Farmakodinamik

Sebagai obat antiaritmia kelas IB (penyekat kanal natrium) lidokain dapat menempati reseptornya pada protein kanal sewaktu teraktivasi (fase 0) atau inaktivasi (fase 2), karena pada kedua fase ini afinitas lidokain terhadap reseptornya tinggi sedangkan pada fase istirahat afinitasnya rendah. Bila resptornya ditempati maka ion Na+ tidak dapat masuk ke dalam sel (Gambar 2-b). Lidokain menempati reseptornya dan terlepas selama siklus perubahan konformasi kanal Na+ . Kanal sel normal yang dihambat lidokain selama siklus aktivasi-inaktivasi akan cepat terlepas dari reseptornya pada dalam fase istirahat. Sebaliknya kanal yang dalam keadaan depolarisasi kronis yaitu potensial istirahatnya (Vm) lebih positif, bila diberi lidokain (atau penyekat kanal Na+ lainnya) akan pulih lebih lama. Dengan cara demikian, maka lidokain menghambat aktivitas listrik jantung berlebihan pada keadaan misalnya takikardi.20 istirahat

LIDOKAIN

FARMAKODINAMIK

Lidokain (Xilokain) adalah anestetik local yang kuat yang digunakan secara luas dengan pemberian topical dan suntikan. Anestesi terjadi lebih cepat, lebih kuat, lebih lama dan lebih ekstensif daripada yang ditimbulkan oleh prokain. Lidokain merupakan aminoetilamid. Pada larutan 0,5% toksisitasnya sama, tetapi pada larutan 2% lebih toksik daripada prokain. Larutan lidokain 0,5% digunakan untuk anesthesia infiltrasi, sedangkan larutan 1,0-2% untuk anesthesia blok dan topical. Anesthesia ini efektif bila digunakan tanpa vasokonstriktor, tetapi kecepatan absorbs dan toksisitasnya bertambah dan masa kerjanya lebih pendek. Lidokain merupakan obat terpilih bagi mereka yang hipersensitif terhadap prokain dan juga epinefrin. Lidokain dapat menimbulkan kantuk sediaan berupa larutan 0,5%-5% dengan atau tanpa epinefrin. (1:50.000 sampai 1: 200.000).           

FARMAKOKINETIK

Lidokain mudah diserap dari tempat suntikan, dan dapat melewati sawar darah otak. Kadarnya dalam plasma fetus dapat mencapai 60% kadar dalam darah ibu. Di dalam hati, lidokain mengalami deakilasi oleh enzim oksidase fungsi ganda (Mixed-Function Oxidases ) membentuk monoetilglisin xilidid  dan glisin xilidid. Kedua metabolit monoetilglisin xilidid maupun glisin xilidid ternyata masih memiliki efek anestetik local. Pada manusia 75% dari xilidid akan disekresi bersama urin dalam membentuk metabolit akhir, 4 hidroksi-2-6 dimetil-anilin.

EFEK SAMPING.

Efek samping lidokain biasanya berkaitan dengan efeknya terhadap SSP, misalnya mengantuk, pusing, parestesia, gangguan mental, koma, dan seizures. Mungkin sekali metabolit lidokain yaitu monoetilglisin xilidid dan glisin xilidid ikut berperan dalam timbulnya efek samping ini.

Lidokain dosis berlebihan dapat menyebabkan kematian akibat fibrilasi ventrikel, atau oleh hentijantung

INDIKASI

Lidokain sering digunakan secara suntikan untuk anesthesia infiltrasi, blockade saraf, anesthesia epidural ataupun anesthesia selaput lender. Pada anesthesia infitrasi biasanya digunakan larutan 0,25% – 0,50% dengan atau tanpa adrenalin. Tanpa adrenalin dosis total tidak boleh melebihi 200mg dalam waktu 24 jam, dan dengan adrenalin tidak boleh melebihi 500 mg untuk jangka waktu yang sama. Dalam bidang kedokteran gigi, biasanya digunakan larutan 1 – 2 % dengan adrenalin; untuk anesthesia infiltrasi dengan mula kerja 5 menit dan masa kerja kira-kira satu jam dibutuhkan dosis 0,5 – 1,0 ml. untuk blockade saraf digunakan 1 – 2 ml.

Lidokain dapat pula digunakan untuk anesthesia permukaan. Untuk anesthesia rongga mulut, kerongkongan dan saluran cerna bagian atas digunakan larutan 1-4% dengan dosis maksimal 1 gram sehari dibagi dalam beberapa dosis. Pruritus di daerah anogenital atau rasa sakit yang menyertai wasir dapat dihilangkan dengan supositoria atau bentuk salep dan krem 5 %. Untuk anesthesia sebelum dilakukan tindakan sistoskopi atau kateterisasi uretra digunakan lidokain gel 2 % dan selum dilakukan bronkoskopi atau pemasangan pipa endotrakeal biasanya digunakan semprotan dengan kadar 2-4%.

Lidokain juga dapat menurunkan iritabilitas jantung, karena itu juga digunakan sebagai aritmia.

ANESTETIK LOKAL LIDOKAIN

Anestetik lokal atau zat-zat penghalang rasa adalah obat yang pada penggunaan lokal merintangi secara reversibel penerusan impus-impuls saraf ke sistem saraf pusat dan demikian menghilangkan rasa nyeri, gatal-gatal, rasa panas, atau dingin. Anestetik lokal pertama adalah kokain, yaitu suatu alkaloid yang diperoleh dari daun suatu tumbuhan alang-alang di pegunungan Andes (Peru), yang pertama kali digunakan sebagai penghilang rasa nyeri pada pengobatan mata, kemudian pada kedokteran gigi. Sejak tahun 1892 dikembangkan anestetik lokal secara sintesis dan ditemukan prokain dan benzokain pada tahun 1905, yang disusul oleh banyak derivat lain seperti tetrakain, butkain, dan chincokain. Kemudian muncul anestetik lokal seperti lidokain (1947), mepivakain (1957), prilokain (1963), dan bupivakain (1967).

Lidokain adalah derivat asetanilida yang merupakan obat pilihan utama untuk anestesi permukaan maupun infiltrasi. Lidokain adalah anestetik lokal kuat yang digunakan secara luas

dengan pemberian topikal dan suntikan. Anestesi terjadi lebih cepat, lebih kuat, lebih lama, dan lebih ekstensif daripada yang ditimbulkan oleh prokain.

Lidokain ialah obat anestesi lokal yang banyak digunakan dalam bidang kedokteran oleh karena mempunyai awitan kerja yang lebih cepat dan bekerja lebih stabil dibandingkan dengan obat – obat anestesi lokal lainnya. Obat ini mempunyai kemampuan untuk menghambat konduksi di sepanjang serabut saraf secara reversibel, baik serabut saraf sensorik, motorik, maupun otonom.Kerja obat tersebut dapat dipakai secara klinis untuk menyekat rasa sakit dari – atau impuls vasokonstriktor menuju daerah tubuh tertentu.

Lidokain mampu melewati sawar darah otak dan diserap secara cepat dari tempat injeksi. Dalam hepar, lidokain diubah menjadi metabolit yang lebih larut dalam air dan disekresikan ke dalam urin. Absorbsi dari lidokain dipengaruhi oleh beberapa faktor, antara lain tempat injeksi, dosis obat, adanya vasokonstriktor, ikatan obat – jaringan, dan karakter fisikokimianya.

Apoteker sebagai drug informer dalam hal ini dapat membantu dalam penggunaan lidokain sebagai anestetik lokal, memberikan informasi dan konseling serta membantu dalam pencatatan untuk pelaporan.

Anestetik Lokal

Absorpsi anestetik lokal yang diinjeksikan dari tempat pemberian dimodifikasi oleh beberapa faktor, meliputi dosis, daerah injeksi, ikatan obat jaringan, adanya senyawa yang menyebabkan vasokonstriksi dan karateristik fisiko kimia obat yang bersangkutan. Penggunaan anestetik lokal pada daerah-daerah yang sangat kaya pembuluh darah misalnya mukosa trakea menyebabkan absorpsi yang lebih cepat dan menghasilkan kadar obat dalam darah yang tinggi dari jika anestetik lokal tersebut diinjeksikan ke daerah yang miskin pembuluh darah misalnya tendon. Untuk anestesi regional yang meliputi penyekatan saraf besar, kadar anestetik lokal maksimum di dalam darah akan menurun sesuai dengan tempat pemberian sesuai dengan tingkatan sebagai berikut : interkostal (tertinggi) > kaudal > epidural > pleksus brakhialis > nervus skiatikus (terendah).

Anestetik lokal golongan amida seperti lidokain didistribusikan secara luas di dalam tubuh setelah pemberian bolus intravena. Adanya kenyataan bahwa sekuestrasi terjadi pada tempat

penimbunan, kemungkinan jaringan lemak. Setelah fase distribusi permulaan yang sangat cepat, yang menunjukkan adanya ambilan menuju organ-organ yang kaya pembuluh darah misalnya otak, hati, ginjal dan jantung maka fase distribusi yang lebih lambat terjadi dengan adanya ambilan menuju jaringan-jaringan yang mendapatkan perfusi aliran darah sedang, seperti otot dan usus.

Anestesi lokal diubah di dalam hati atau plasma menjadi metabolit-metabolit  yang larut air, kemudian diekskresikan dalam urin. Oleh karena anestetika lokal dalam bentuk yang tidak bermuatan berdifusi dengan cepat melalui lipid, maka sedikit sekali atau tidak sama sekali dari bentuk netral yang akan diekskresi dalam urin. Pengasaman urin akan meningkatkan ionisasi dari basa tersier menjadi bentuk bermuatan yang lebih larut air, yang lebih mudah diekskresi karena tidak mudah mengalami reabsorpsi oleh tubulus ginjal.

Mekanisme Kerja Anestetik Lokal

Anestesi lokal mengganggu fungsi saluran ion di dalam membran sel neuron mencegah transmisi potensial aksi saraf. Hal ini diduga terjadi melalui pengikatan spesifik dari molekul anestesi lokal (dalam bentuk terionisasi mereka) untuk saluran natrium, menahan mereka dalam keadaan tidak aktif sehingga depolarisasi lebih lanjut dapat terjadi. Efek ini dimediasi dari dalam sel, sehingga anestesi lokal harus melintasi membran sel sebelum dapat mengerahkan efeknya. Mekanisme kedua juga berpikir untuk beroperasi, melibatkan gangguan fungsi saluran ion oleh penggabungan molekul anestesi lokal ke dalam membran sel (teori ekspansi membran). Ini adalah pemikiran yang akan dimediasi terutama oleh bentuk serikat bertindak dari luar neuron. Serat saraf berbeda dalam kepekaan mereka untuk anestesi lokal. Serabut saraf kecil lebih sensitif dari serabut saraf besar sementara serat myelinated diblokir sebelum serat non-myelinated dari diameter yang sama. Dengan demikian hilangnya fungsi saraf sebagai hasil hilangnya rasa sakit, temperatur, sentuhan, proprioception, dan kemudian otot rangka. Inilah sebabnya mengapa orang masih dapat merasakan sentuhan tetapi tidak sakit saat menggunakan anestesi lokal.

LIDOCAINE

Lidocaine (XYLOCAINE, dan lain-lain), yang diperkenalkan pada tahun 1948, sekarang merupakan anestesik lokal yang paling banyak digunakan dalam bidang kedokteran dan kedokteran gigi. Merupakan anestetika lokal yang berguna untuk infiltrasi dan memblokir syaraf (nerve block).

Aksi Farmakologi

Lidokain cepat menghasilkan, lebih intens, lebih tahan lama dan merupakan anastesi lebih luas daripada prokain dengan konsentrasi yang sama. Tidak seperti prokain, senyawa ini merupakan suatu senyawa aminoetilamida dan merupakan anggota prototipikal golongan anestetik lokal amida. Lidokain adalah pilihan alternatif untuk individual yang sensitif terhadap anestesi lokal

tipe ester. Lidokain digunakan pada perawatan ventricular cardiac arrhytmias dan tahanan jantung dengan fibrilasi ventrikular, khususnya dengan iskemia akut, tetapi tidak digunakan pada perawatan atrial arrhytmia.

Farmakodinamik

Lidokain di absorbsi secara cepat setelah pemberian parenteral serta dari saluran gastrointestinal dan pernafasan. Walaupun senyawa ini efektif jika  digunakan tanpa vasokonstriktor, dengan adanya epinephrine menurunkan laju absorbsinya, sehingga toksisitasnya menurun dan lama kerjanya diperpanjang. Disamping sediaan untuk injeksi, tersedia sistem pengantaran obat bebas jarum (needle-free drug-delivery system) untuk larutan dari lidocaine dan epinephrine (IONTOCAINE). Sistem ini secara umum digunakan untuk prosedur dermal dan menghasilkan anestesi sampai kedalaman 10 mm.

Lidocaine bagian transdermal (LIDODERM) digunakan untuk nyeri yang berhubungan dengan postherpetic neuralgia. Kombinasi dari lidocaine (2.59%) and prilocaine (2.5%) digunakan sebagai anestesi sebelum venipuncture, skin graft harvesting, dan infiltrasi dari anestesi ke dalam genitalia.

Lidocaine didealkylasi pada hati oleh CYPs menjadi monoethylglycine xylidide dan glycine xylidide, yang dapat dimetabolisme lebih lanjut menjadi monoethylglycine dan xylidide. Keduanya, monoethylglycine xylidide dan glycine xylidide menahan aktivitas anastesi lokal. Pada manusia, sekitar 75% dari xylidide diekskresikan lewat urin sebagai metabolit lebih lanjut 4-hydroxy-2, 6-dimethylaniline.

Toksisitas

Efek samping dari lidokain diperlihatkan dengan adanya peningkatan dosis diantaranya mengantuk, tinnitus, dysgeusia, pusing, dan kejang (berkedut). Jika dosis meningkat, akan terjadi serangan jantung, koma, serta depresi dan henti pernafasan. Depresi kardiovaskular yang signifikan  secara klinik biasanya terjadi pada level serum lidocaine yang menghasilkan efek SSP yang nyata. Metabolit dari monoethylglycine xylidide dan glycine xylidide dapat berperan pada beberapa efek samping tersebut.

Penggunaan Klinik

Lidokain memiliki indeks terapi yang luas dari penggunaan klinik sebagai anestesi lokal ; ini digunakan pada sebahagian besar aplikasi ketika diperlukan anestesi lokal dari durasi tingkat menengah. Lidocain sering digunakan sebagai agen antiarrhytmia.

Inkompabilitas

Lidokain dilaporkan inkompatibel dengan larutan amfoterisin B, na Sulfadiazin, na metohexital, na fenitoin dan na cefazolin.

Efek samping

1. Pada SSP

Adanya reaksi psikotik dilaporkan terjadi pada 6 pasien dengan pemberian lidokain IV untuk pengobatan penyakit jantung. Pada kasus lain pasien mengalami gejala ataxia serebral setelah penggunaan lidokain topikal untuk endoskopi.

2. Pada kulit

Eritema dan pigmentasi pada bibir atas terjadi pada anak-anak setelah infiltrasi dental lokal dari lidokain. Eritema juga terjadi setelah pemberian topikal pada beberapa formula lidokain seperti transdermal patch.

3. Kehamilan

Efek samping serius dari anestesi epidural jarang terjadi tetapi lidokain mungkin memberikan efek transientpada sistem auditory neonatal.

PERHATIAN

Sebagai anestesi lokal

Umumnya lidokain tidak diberikan pada pasien yang hipovolaemia, dan seharusnya menjadi perhatian pada jika digunakan pada pasien dengan gagal jantung kongestif, bradikardi atau depresi pernapasan. Lidokain dimetabolisme dihati dan harus diperhatikan pemberian pada pasien yang mengalami kerusakan hati. T1/2 lidokain mungkin diperpanjang pada kondisi kurangnya aliran darah hati seperti gagal jantung atau gagal sirkulasi. Metabolit lidokain mungkin berakumulasi dengan pasien yang mengalami kerusakan ginjal. Injeksi IM lidokain mungkin meningkatkan konsentrasi kreatinin fosfokinase yang dapat mengganggu diagnosa dari Infark myocard akut.

Ibu menyusui

Tidak ditemukan efek samping pada bayi yang ibunya menggunakan lidokain.

Kerusakan serebrovaskular

Lidokain 5 mg/kg infus IV sekitar 30 menit menyebabkan berkurangnya aliran darah otak sebanyak 12% dan akan kembali normal dalam 60 menit. Aliran darah otak pada pasien dengan diabetes lebih rendah dari pada orang yang sehat tetapi kurang berefek dengan infus lidokain, terjadi penurunan reaktivitas serebrovaskular.

Gangguan ginjal

Farmakokinetik lidokain dan metabolitnya monoetilglisinlidid tidak berefek pada pasien dengan gangguan ginjal tetapi akumilasinya terjadi selama infus 12 jam atau lebih.

Merokok

Efek merokok terhadap lidokain belum jelas. Penelitian pada beberapa pasien menunjukkan penurunan bioavailabilitas sistemik.

INTERAKSI

Klirens lidokain dapat berkurang oleh propranolol dan simetidin. Efek depresi jantung lidokain bersifat aditif dengan beberapa beta bloker dan antiaritmia. Efek aditif kardiak dapat terjadi ketika lidokain diberikan dengan fenitoin IV. Bagaimanapun penggunaan jangka panjang fenitoin dan penginduksi enzim lainnya dapat meningkatkan pemberian dosis lidokain. Hipokalemia terjadi pada penggunaan lidokain dengan asetazolamid, diuretik loop, dan antagonis tiazid.

Antiaritmia

Toksisitas lidokain muncul pada penggunaan sediaan oral mengandung lidokain pada pasien yang mendapatkan mexiletin.

Antiepilepsi

Studi pada subjek sehat dan pasien epilepsi menunjukkan bahwa penggunaan lama dari obat fenitoin atau barbiturat dapat meningkatkan pemberian dosis lidokain karena induksi enzim mikrosomal. Fenitoin juga dapat meningkatkan konsentrasi plasma dari α1-acid glycoprotein dan hal tersebut mengurangi konsentrasi obat bebas lidokain dalam plasma. Efek depresi kardiak lidokain sangat berbahaya dengan adanya fenitoin IV.

Beta blockers

Peningkatan signifikan konsentrasi lidokain dalam plasma terjadi dengan propranolol,karena mengurangi klirens lidokain dari plasma. Interaksi sama terjadi pada nadolol dan metoprolol meskipun pada beberapa studi metoprolol tidak mempengaruhi farmakokinetik lidokain.

Antagonis H2

Simetidine mengurangi metabolisme hepatik lidokain. Juga dapat mengurangi klirens lidokain karena penurunan aliran darah hepatik. Peningkatan signifikan dari konsentrasi lidokain dalam plasma telah dilaporkan.

Anestesi Lokal

Bupivacin dapat mengurangi jumlah lidokain yang berikatan pada α1-acid glycoprotein.

PENGGUNAAN

Lidokain digunakan pada pemberian injeksi, seperti pada sediaan yang mengandung  kortikosteroid, untuk menghilangkan rasa sakit, rasa gatal, dan iritasi lokal lainnya. Lidokain sodium juga digunakan pada injeksi intramuskular dari beberapa antibakterial untuk mengurangi rasa sakit pada saat injeksi.

Lidokain juga merupakan obat antiaritmik golongan Ib yang digunakan pada pengobatan aritmia ventrikular, terutama setelah infark miokard. Lidokain juga tersedia dalam infus intravena untuk pengobatan epilepsi yang sulit dikendalikan.

Penggunaan dosis dari lidokain hidroklorida pada anestetik lokal bergantung pada tempat injeksi dan prosedur penggunaan. Dosis penggunaan lidokain secara spesifik untuk individual tidak selalu tersedia pada UK, meskipun produk dari US sering menyediakan informasi tentang penggunaannya. Ketika diberikan dengan adrenalin, dosis maksimum lidokain yang disarankan adalah 500 mg; tanpa adrenalin yang direkomendasikan oleh UK adalah 200 mg dan USA 300 mg, kecuali pada anestesi pada spinal.  Larutan Lidocaine HCl mengandung adrenalin 1 dalam 200.000 digunakan untuk infiltrasi anestetik dan memblok nervus termasuk blok epidural. Konsentrasi tinggi dari adrenalin jarang dibutuhkan, kecuali pada dokter gigi. Sedangkan larutan lidokain HCL dengan adrenalin 1 dalam 80.000 banyak digunakan. Dosis seharusnya dikurangi pada anak-anak, orang tua dan pasien yang lemah. Dosis percobaan,biasanya dengan adrenalin, seharusnya diberikan sebelum memulai blok epidural untuk mendeteksi dosis intravaskular yang kurang hati-hati atau dosis subaraknoid.

Berikut ini dosis yang direkomendasikan untuk penatalaksanaan anestesi lokal secara individu di USA :

Untuk anestesi infiltrasi perkutan, 5 sampai 300 mg ( 1 dalam 60 mL dari 0,5% larutan, atau 0,5 sampai 30 mL dari 1% larutan).

Dosis untuk memblok saraf perifer tergantung oleh rute penggunaan. Untuk memblok plexus brankial 225 sampai 300 mg (15 sampai 20 mL) dalam larutan 1,5%.

Untuk memblok saraf simpatis larutan 1% direkomendasikan. Dosis 50 mg(5 mL) untuk blok servical dan 50 sampai 100mg (5 sampai 10 mL) untuk blok lumbal.

Untuk anestesi epidural 2 sampai 3 mL larutan dibutuhkan. Untuk anestesi epidural lanjutan,dosis maksimum sebaiknya tidak diulangi terus-menerus lebih dari 90 menit.

Larutan hiperbarik 1,5% atau 5% lidokain HCL dalam glukosa 7,5% tersedia untuk anestesi spinal ; adrenalin tidak bisa digunakan. Dosis sampai 75 mg (1,5 mL) dalam larutan 5% digunakan dalam operasi caesar. Dan 75 sampai 100 mg (1,5 sampai 2 mL) untuk prosedur operasi lainnya.

Untuk anestesi regional IV larutan 0,5% tanpa adrenalin dapat digunakan dalam dosis 50 sampai 300 mg (10 sampai 60 mL) ; dosis maksimum 4 mg/kg direkomendasikan untuk dewasa.

Lidokain juga dapat digunakan dalam berbagai jenia formulasi anestesi permukaan.

Lidokain salep digunakan untuk anestesi pada kulit dan membran mukosa dengan dosis yang direkomendasikan sebesar 20 g dalam 5% salep (setara 1 g lidokain basa) dalam 24 jam.

Gels digunaan untuk anestesi pada saluran kemih dan dosisnya bermacam-macam tiap negara. Di UK diberikan dosis 2% gel.

Larutan topikal digunakan untuk anestesi permukaan dari membran mukosa mulut, tenggorokan, dan saluran kemih atas. Untuk mulut dan tenggorokan digunakan larutan 2%, dapat ditingkatkan 300 mg (15mL). Untuk sakit faringeal obat kumur dibutuhkan, tidak lebih dari 3 jam sekali. Dosis yang direkomendasikan di USA untuk larutan oral topikal adalah 2,4 g.  Lidokain dalam konsentrasi 10% digunakan sebagai spray untuk mencegah sakit pada membran mukosa.

Lidokain digunakan secara rektal sebagai supositoria, spray, salep, dan krim untuk mengobati hemoroid dan kondisi perianal lainnya.

Tetes mata mengandung lidokain HCL 4% dengan fluoresin.

Penggunaan pada Aritmia

Untuk pengobatan aritmia ventrikular lidokain diberikan secara IV sebagai lidokain HCl. Untuk dewasa, dosis biasanya sekitar 1 sampai 1,5 mg/kg dapat diberikan dan diulangi sampai 3 mg/kg.

Lidokain juga digunakan untuk aritmia ventrikular lainnya pada pasien dengan kondisi yang kurang stabil. Infus IV lanjutan biasa direkomendasikan setelah dosis awal sekitar 1 sampai 4 mg/menit. Jarang dibutuhkan infus lanjutan lebih lama dari 24 jam. Pada situasi gawat,lidokain HCl diberikan sebagai injeksi IM 300mgdiulangi bila perlu setelah 60 sampai 90menit.

DAFTAR PUSTAKA

Catterall w & Mackie K. Anestetik lokal. Di dalam : Goodman & Gilman, editor. Dasar Farmakologi Terapi. Ed.10, vol.1.

Katzung BG & Miller RD. Anestetik Lokal. Di dalam : Katzung BG, editor. Farmakologi Dasar dan Klinik. Ed. 8, vol.2. Salemba Medika. Jakarta. 2002. Hal.162-163

Martindale. The Complete Drug Reference. 35th ed. Pharmaceutical Press, London. 2007. Available as compiled HTML file, e-book

Ganiswarna. S. A. Farmakologi dan Terapi. Edisi IV. Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. Jakarta. 2005. Hal.332

Tan HT dan Rahardja K. Obat-obat penting. Ed. 5. Kelompok Gramedia. Jakarta. 2002. hal. 308,311

Tim penyusun : Sandra Aulia M., Welmi Zulfiani Djafar, Widyasari Djafar, Rosni  Ahmad

Ketamin

Ketamine (Ketalar or Ketaject) merupakan arylcyclohexylamine yang

memiliki struktur mirip dengan phencyclidine. Ketamin pertama kali

disintesis tahun 1962, dimana awalnya obat ini disintesis untuk

menggantikan obat anestetik yang lama (phencyclidine) yang lebih sering

menyebabkan halusinasi dan kejang. Obat ini pertama kali diberikan pada

tentara amerika selama perang Vietnam.

Ketamin hidroklorida adalah golongan fenil sikloheksilamin, merupakan

“rapid acting non barbiturate general anesthesia”. Ketalar sebagai nama

dagang yang pertama kali diperkenalkan oleh Domino dan Carson tahun

1965 yang digunakan sebagai anestesi umum.

Ketamin kurang digemari untuk induksi anastesia, karena sering

menimbulkan takikardi, hipertensi , hipersalivasi , nyeri kepala, pasca

anasthesi dapat menimbulkan muntah – muntah , pandangan kabur dan

mimpi buruk.

Ketamin juga sering menebabkan terjadinya disorientasi, ilusi sensoris dan

persepsi dan mimpi gembira yang mengikuti anesthesia, dan sering disebut

dengan emergence phenomena.

2.2.1 Mekanisme kerja

Beberapa kepustakaan menyebutkan bahwa blok terhadap reseptor opiat

dalam otak dan medulla spinalis yang memberikan efek analgesik,

sedangkan interaksi terhadap reseptor metilaspartat dapat menyebakan

anastesi umum dan juga efek analgesik.

2.2.2 Efek farmakologis

Efek pada susunan saraf pusat

Apabila diberikan intravena maka dalam waktu 30 detik pasien akan

mengalami perubahan tingkat kesadaran yang disertai tanda khas pada

mata berupa kelopak mata terbuka spontan dan nistagmus. Selain itu

kadang-kadang dijumpai gerakan yang tidak disadari, seperti gerakan

mengunyah, menelan, tremor dan kejang. Apabila diberikan secara

intramuskular, efeknya akan tampak dalam 5-8 menit, sering

mengakibatkan mimpi buruk dan halusinasi pada periode pemulihan

sehingga pasien mengalami agitasi. Aliran darah ke otak meningkat,

menimbulkan peningkatan tekanan darah intrakranial.

Efek pada mata

Menimbulkan lakrimasi, nistagmus dan kelopak mata terbuka spontan,

terjadi peningkatan tekanan intraokuler akibat peningkatan aliran darah

pada pleksus koroidalis.

Efek pada sistem kardiovaskular.

Ketamin adalah obat anestesia yang bersifat simpatomimetik, sehingga bisa

meningkatkan tekanan darah dan jantung. Peningkatan tekanan darah

akibat efek inotropik positif dan vasokonstriksi pembuluh darah perifer.

Efek pada sistem respirasi

Pada dosis biasa, tidak mempunyai pengaruh terhadap sistem respirasi.

dapat menimbulkan dilatasi bronkus karena sifat simpatomimetiknya,

sehingga merupakan obat pilihan pada pasien ashma.

2.2.3 Dosis dan pemberian

Ketamin merupakan obat yang dapat diberikan secara intramuskular

apabila akses pembuluh darah sulit didapat contohnya pada anak – anak.

Ketamin bersifat larut air sehingga dapat diberikan secara I.V atau I.M.

dosis induksi adalah 1 – 2 mg/KgBB secara I.V atau 5 – 10 mg/Kgbb I.M ,

untuk dosis sedatif lebih rendah yaitu 0,2 mg/KgBB dan harus dititrasi

untuk mendapatkan efek yang diinginkan.

Untuk pemeliharaan dapat diberikan secara intermitten atau kontinyu.

Emberian secara intermitten diulang setiap 10 – 15 menitdengan dosis

setengah dari dosis awal sampai operasi selesai.

2.2.4 Farmakokinetik

Absorbsi

Pemberian ketamin dapat dilakukan secara intravena atau intramuscular

Distribusi

Ketamin lebih larut dalam lemak sehingga dengan cepat akan

didistribusikan ke seluruh organ.10 Efek muncul dalam 30 – 60 detik

setelah pemberian secara I.V dengan dosis induksi, dan akan kembali sadar

setelah 15 – 20 menit. Jika diberikan secara I.M maka efek baru akan

muncul setelah 15 menit.

Metabolisme

Ketamin mengalami biotransformasi oleh enzim mikrosomal hati menjadi

beberapa metabolit yang masih aktif.

Ekskresi

Produk akhir dari biotransformasi ketamin diekskresikan melalui ginjal.

2.2.5 Efek samping

Dapat menyebabkan efek samping berupa peningkatan sekresi air liur pada

mulut,selain itu dapat menimbulkan agitasi dan perasaan lelah , halusinasi

dan mimpi buruk juga terjadi pasca operasi, pada otot dapat menimbulkan

efek mioklonus pada otot rangka selain itu ketamin juga dapat

meningkatkan tekanan intracranial. Pada mata dapat menyebabkan

terjadinya nistagmus dan diplopia.

2.2.6 Kontra indikasi

Mengingat efek farmakodinamiknya yang relative kompleks seperti yang

telah disebutkan diatas, maka penggunaannya terbatas pada pasien normal

saja. Pada pasien yang menderita penyakit sistemik penggunaanya harus

dipertimbangkan seperti tekanan intrakranial yang meningkat, misalnya

pada trauma kepala, tumor otak dan operasi intrakranial, tekanan

intraokuler meningkat, misalnya pada penyakit glaukoma dan pada operasi

intraokuler. Pasien yang menderita penyakit sistemik yang sensitif terhadap

obat – obat simpatomimetik, seperti ; hipertensi tirotoksikosis, Diabetes

militus , PJK dll.

KETAMINE

Ketamin adalah suatu “rapid acting non barbiturat general anesthethic” termasuk golongan fenyl

cyclohexylamine dengan rumus kimia 2-(0-chlorophenil) – 2 (methylamino) cyclohexanone

hydrochloride. Pertama kali diperkenalkan oleh Domino dan Carsen pada tahun 1965. ( 1 )

Ketamin mempuyai efek analgesi yang kuat sekali akan tetapi efek hipnotiknya kurang (tidur

ringan) yang disertai penerimaan keadaan lingkungan yang salah (anestesi disosiasi). ( 1 )

Ketamin merupakan zat anestesi dengan aksi satu arah yang berarti efek analgesinya akan hilang

bila obat itu telah didetoksikasi/dieksresi, dengan demikian pemakaian lama harus dihindarkan.

Anestetik ini adalah suatu derivat dari pencyclidin suatu obat anti psikosa. ( 2 )

Induksi ketamin pada prinsipnya sama dengan tiopental. Namun penampakan pasien pada saat

tidak sadar berbeda dengan bila menggunakan barbiturat. Pasien tidak tampak “tidur”. Mata

mungkin tetap terbuka tetapi tidak menjawab bila diajak bicara dan tidak ada respon terhadap

rangsangan nyeri. Tonus otot rahang biasanya baik setelah pemberian ketamin. Demikian juga

reflek batuk. ( 3, 6 )Untuk prosedur yang singkat ketamin dapat diberikan secara iv / im setiap

beberapa menit untuk mencegah rasa sakit. ( 3 )

II.1.Farmakologi Ketamin

Sifat-sifat Ketamin 

a. Larutan tidak berwarna

b. Stabil pada suhu kamar

c. Suasana asam (pH 3,5 – 5,5). ( 2, 6 )

Farmakokinetik :

Sebagian besar ketamin mengalami dealkilasi dan hidrolisis dalam hati, kemudian

dieksresi terutama dalam bentuk metabolik dan sedikit dalam bentuk utuh. ( 6 )

II.2. Dosis dan Pemberian

iv : dosis 1-4 mg/kgBB, dengan dosis rata-rata 2 mg/kgBB dengan lama kerja ± 15-20

menit, Dosis tambahan 0,5 mg/kgBB sesuai kebutuhan.

im : dosis 6-12 mg/kgBB, dosis rata-rata 10 mg/kgBB dengan lama kerja ± 10-25 menit,

Terutama untuk anak dengan ulangan 0,5 dosis permulaan. ( 1, 2, 3, 5, 6 ) pulih sadar

pemberian ketamin kira-kira tercapai antara 10 – 15 menit, tetapi sulit untuk menentukan

saatnya yang tepat, seperti halnya sulit menentukan permulaan kerjanya. ( 1 ).

II.3. Efek Ketamin

a. Analgesi

Merupakan analgesi yang sangat kuat, sehingga meskipun penderita sudah sadar, efek

Analgesiknya masih ada. Rasa nyeri yang terutama dihambat adalah nyeri somatik, untuk

analgesik nyeri viseral hampir tidak ada sehingga tidak efektif untuk operasi organ-organ

viseral. Pada anak analgesi viseral cukup baik sehingga dapat dipakai untuk operasi

seperti hernia atau batu ginjal, walaupun terjadi rangsangan pada peritoneum. ( 2 )

Baik untuk analgesi pada bayi/anak tanpa menyebabkan efek hipnotik – sedasi

(menggunakan subdose 2,5 mg/kgBB, IM)

b. Relaksasi 

Anastetik ini tidak mempunyai daya pelemas otot, kadang-kadang malah tonus otot

meningkat disertai gerakan-gerakan yang tidak terkendali, sehingga ketamin tidak begitu

baik bila digunakan sebagai obat tunggal, seperti pada operasi intra abdominal dan

operasi lain yang membutuhkan penderita diam. ( 2, 6 )

c. Hipnotik 

Anestesi ini sering digunakan untuk induksi dan disusul dengan pemberian eter atau

N2O. Dalam keadaan tidur dapat terjadi gerakan-gerakan spontan dari lengan, tungkai,

bibir, mulut bahkan sampai bersuara, walaupun dosisnya ditingkatkan sampai dosis yang

mendepresi pernafasan. Karena anastetik ini menimbulkan nistgmus, maka tidak dapat

digunakan untuk operasi mata khususnya strabismus. ( 2 )

d. Anestesi Disosiatif

Anestesi yang menggunakan ketamin menyebabkan desosiasi karena obat ini

mempengaruhi asosiasi di korteks serebri. ( 2 )

Eksitasi dapat terjadi pada pemberian ketamin (seperti mimpi yang menakutkan),

pencegahannya dengan pemberian obat tranquilizer. Ketamin juga berefek gangguan

psikis setelah siuman dan gejala kejang sewaktu dalam anestesi. Efek ini dapat dicegah

dengan pemberian valium. ( 1, 2, 3 )

e. Sirkulasi

Ketamin akan merangsang pelepasan katekolamin andogen dengan akibat terjadi

peningkatan denyut nadi, tekanan darah dan curah jantung. Karena itu efeknya

menguntungkan untuk anestesi pada pasien syok/renjatan. ( 2 )

f. Pernafasan 

Depresi pernafasan kecil sekali dan hanya sementara kecuali dosis terlalu besar dan

adanya obat-obat depresan sebagai premedikasi. Ketamin menyebabkan dilatasi bronkhus

dan bersifat antagonis terhadap efek kontraksi bronkhus oleh histamin. Baik untuk

penderita asma dan untuk mengurangi spasme bronkhus pada anestesi umum yang

ringan. ( 1, 2, 4, 5, 6 )

g. Kardiovaskuler

Tekanan darah akan naik baik sistole maupun diastole. Kenaikan rata-rata antara 20-25 %

dari tekanan darah semula, mencapai maksimal beberapa menit setelah suntikan dan akan

turun kembali dalam 15 menit kemudian. Denyut nadi juga meningkat. ( 1, 3, 4, 5 )

h. Efek Lainnya

Ketamin dapat meningkatkan gula darah 15 % dari keadaan normal, walaupun demikian

bukan merupakan kontraindikasi mutlak untuk penderita dengan DM. Ketamin juga dapat

menyebabkan hipersalivasi, tapi efek ini dapat dikurangi dengan pemberian premedikasi

antikolinergik.

Aliran darah ke otak, tekanan intrakaranial dan tekanan intra okuler meningkat pada

pemberian ketamin. Karena itu sebaiknya jangan digunakan pada pembedahan pasien

dengan tekanan intrakranial yang meningkat (edema serebri, tumor intracranial) dan

pasien pada pembedahan mata. ( 1 )

II.4. Indikasi Pemakaian Ketamin

Ketamin dipakai baik sebagai obat tunggal maupun sebagai induksi pada anestesi umum :

1. Untuk prosedur dimana pengendalian jalan nafas sulit, misalnya pada koreksi jaringan

sikatrik daerah leher, disini untuk melakukan intubasi kadang-kadang sukar.

2. Untuk prosedur diagnostik pada bedah syaraf/radiologi (arteriografi)

3. Tindakan orthopedi (reposisi, biopsi)

4. Pada pasien dengan resiko tinggi : ketamin tidak mendepresi fungsi vital. Dapat

dipakai untuk induksi pada shock.

5. Untuk tindakan operasi kecil.

6. Di tempat di mana alat-alat anestesi tidak ada.

7. Pada asma, merupakan obat pilihan untuk induksinya. ( 1 )

II.5. Kontraindikasi pemakaian Ketamin

1. Pasien hipertensi dengan sistolik 160 mmHg pada istirahat dan diastolik 100 mmHg.

2. Pasien dengan riwayat CVD.

3. Dekompensasi cordis.

4. Penyakit dengan peningkatan tekanan intrakranial (edema serebri) atau peningkatan

tekanan intra okuler.

Harus hati-hati pada :

1. Pasien dengan riwayat kelainan jiwa.

2. Operasi-operasi pada daerah faring karena refleks masih baik. ( 1 )

DAFTAR PUSTAKA

1. Staf Pengajar Bagian Anesteiologi dan Terapi Intensif FK UI Jakarta, “Anestesiologi”,

Bagian Anestesiologi dan Terapi Intensif, FK UI, Jakarta, 1989, hal. 67-69.

2. Drajat, M.T, “Kumpulan Kuliah Anestesiologi”, Aksara Medisina, Salemba, Jakarta,

1986, hal 99-102.

3. Dobson, M.B, “Penuntun Praktis Anestesi”, Penerbit Buku Kedokteran EGC, Jakarta,

1988, hal 56,84.

4. Dripps, R.D, et al, “Introduction to Anesthesia The Principles of Safe Practice,” sixth

edition, W.B. Saunders Company, Philadelphia, 1982, hal 155.

5. Boulton, T.B, “Anestesiologi”, Penerbit Buku Kedokteran EGC, Jakarta, 1994, hal 90.

6. Gan, S, “Farmakologi dan Terapi”, edisi 3, Bagian Farmakologi FK UI, Jakarta, 1987,

hal 113

http://medlinux.blogspot.com/2009/02/ketamin.html

Ketamin

Ketamin pertama kali disintesis pada tahun 1961 oleh Calvin Stevens

di Universitas Wayne. Stevens melakukan penelitian tentang ketamin

lebih lanjut di laboratorium Parke, pada tahun 1962 ketamin diciptakan

sebagai CL369 dan disebut sebagai CI-581 yang berubah nama menjadi

ketamin dan ini adalah obat yang umum digunakan sebagai anestesi

dalam manajemen mengurangi rasa sakit ( Ketamin, 2009)

Rumus bangun Ketamin (Ketalar, Vetalar, Ketanest) [2-(2-

chlorophenyl) -2-(methylamino)-cyclohexanone] ( Wikipedia, 2009)

. Farmakokinetik

Ketamin dapat diberikan secara oral, intramuskular, rectal, nasal

dan epidural. Ketamin memiliki bioavaibilitas pada oral sebesar 20%,

intramuscular 90%, rectal sebesar 25%, epidural 77% dan nasal

sebesar 50%. Suatu dosis intravena 2 mg/kgBB biasanya menghasilkan

anastesi bedah dalam waktu 30s dengan efek anestesi biasanya

berlangsung antara 5-10s (Metrohealthanesthesia, 2009).

Ketamin diserap cepat melalui parental administrasi. Ketamin

dengan cepat didistribusikan ke jaringan tubuh, dengan konsentrasi

yang relatif cukup tinggi muncul dalam lemak tubuh, hati, paru-paru,

dan otak. Dan dapat di temukan pada konsentrasi yang rendah dijantung, kerangka otot, dan darah plasma. Ketamine dimetabolisme

oleh sistem microsomal hepatik terutama oleh CYP3A4. Metabolit ini

mempunyai afinitas besar terhadap reseptor opioid, yaitu hydroxlyated

untuk hydoxynorketamine, dan dikonjugasikan oleh glucuronate

kemudian diekskresikan dalam urin (Metrohealthanesthesia , 2009).

Biotransformasi dari Ketamin tersebut adalah N-dealkylation

(metabolit I), hidroksilasi dari cyclohexone cincin (metabolit III dan

IV), konjugasi dengan asam glucuronic dan dehidrasi dari metabolit

hydroxylated untuk membentuk turunan cyclohexene(metabolit II).

(Rxlist, 2009).

b. Farmakodinamik

Ketamin diklasifikasikan sebagai antagonis reseptor NMDA, dan

telah ditemukan untuk mengikat opioid reseptor µ dan reseptor sigma.

Ketamine dan metabolit aktif norketamine non-kompetitif adalah

antagonis dari N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptor. NMDA

antagonis dapat menekan gejala penarikan opioid. Menekan reseptor

NMDA meningkatkan aktivitas reseptor lain, AMPA, NMDA. AMPA

adalah reseptor untuk neurotransmitter glutamat. Dan mempunyai

efek pada serotonin dan norefrinefrin (Gilies et al,2007).

dapus

Ketamine. 2009. dissociative-anaesthetic. Disitasi dari:

http://www.ketamine.com/dissociative-anaesthetic. (28 september

2009).

Metrohealthanesthesia 2009. Ketamine. Disitasi dari

:http://www.metrohealthanesthesia.com/edu/ivanes/ ketamine3.htm. (29

September 2009).

Ketamin

Mekanisme kerja

Ketamin menghambat refleks polisinaptik pada korda spinalis dan menginhibisi efek

neurotransmiter eksitatorik pada area-area tertentu otak. Ketamin secara fungsional mendisosiasi

daerah talamus (yang mengarahkan impuls sensorik dari RAS ke korteks serebri) dari korteks

limbik (yang terlibat dengan kesadaran sensasi).4 Walaupun sebagian neuron otak dihambat,

neuron lain dieksitasi secara tonik. Secara klinis, keadaan anestesia disosiatif ini menyebabkan

pasien tampak sadar (seperti pembukaan mata, gerakan menelan, kontraktur otot) namun tidak

mampu memproses atau merespon terhadap input sensorik. Ketamin telah didemonstrasikan

sebagai antagonis reseptor N-metil-D-aspartat (suatu subtipe reseptor glutamat). Eksistensi

reseptor ketamin spesifik dan interaksi dengan reseptor opioid telah dipostulasikan.3

Farmakokinetik

Absorpsi

Ketamin diberikan secara intravena atau intramuskular. Kadar puncak plasma biasa

dicapai dalam 10-15 menit setelah injeksi intramuskular.3

Distribusi

Ketamin lebih larut dalam lemak dan kurang terikat protein dibanding thiopental, ia

mengalami ionisasi yang sama pada pH fisiologis. Karakteristik ini, bersama dengan peningkatan

aluran darah serebral dan curah jantung terinduksi-ketamin, berujung pada ambilan otak yang

cepat dan redistribusi yang mengikutinya (waktu paruh distribusi adalah 10-15 menit).3

Biotransformasi

Produk akhir biotransformasi diekskresikan oleh ginjal.3

Efek pada sistem organ

Kardiovaskular

Sangat berkebalikan dengan agen anestetik lain, ketamin meningkatkan tekanan darah

arteri, denyut jantung, dan curah jantung. Efek-efek kardiovaskular tidak langsung ini

disebabkan oleh stimulasi sentral sistem saraf simpatik dan inhibisi pengambilan kembali

norepinefrin. Karena itu, ketamin harus dihindari pada pasien dengan penyakit arteri koroner,

hipertensi tidak terkontrol, gagal jantung kongestif, dan aneurisma arteri. Pada sisi lain, efek

stimulatorik tidak langsung ketamin sering menguntungkan bagi pasien dengan shok

hipovolemik akut.3

Respiratorik

Pada dosis normal pengaruh ketamin terhadap ventilasi adalah minimal.4 Pemberian bolus

intravena cepat atau persiapan dengan opioid terkadang berujung pada apneu. Ketamin

merupakan bronkodilator poten, yang membuatnya menjadi agen induksi yang baik bagi pasien

asma. Walaupun refleks jalan napas atas sebagian besar tetap utuh, pasien yang mengalami

peningkatan risiko untuk terjadinya pneumonia aspirasi harus diintubasi. Peningkatan salivasi

yang terkait dengan ketamin dapat dikurangi oleh premedikasi dengan agen antikolinergik.3

Otak

Ketamin meningkatkan konsumsi oksigen otak, aliran darah otak, dan tekanan

intrakranial.3,4 Efek-efek ini menyingkirkan penggunaannya pada pasien dengan lesi intrakranial

yang menyita ruang. Dari agen-agen non volatil, ketamin mungkin merupakan pilihan obat yang

menghasilkan “complete anesthetic”(analgesia, amnesia dan hilang kesadaran).3

Interaksi obat

Agen-agen penyekat neuromuskular nondepolarisasi dipotensiasi oleh ketamin.

Kombinasi teofilin dan ketamin merupakan predisposisi terjadinya seizure. Diazepam

mengurangi efek kardiostimulatorik ketamin dan memperpanjang waktu paruh eliminasinya.

Propranolol, phenoxybenzamine, dan antagonis simpatik lain mempunyai efek depresan

miokardium langsung dari ketamin. Ketamin menghasilkan depresi miokardium ketika diberikan

pada pasien yang dianestesi dengan halotan atauanestetik volatil lain. Litium dapat

memperpanjang durasi kerja ketamin.3

1. Morgan GE, Mikhail SM, Murray JM. Nonvolatile Anesthetic Agent in: Clinical

Anesthesiology. 4th ed. New York: McGraw-Hill Company; 2006.

2. Ezekiel MR. Handbook of Anesthesiology. Ed 2004-2005. California: Current Clinical

Strategies Publishing.

Propofol

Propofol adalah zat subsitusi isopropylphenol (2,6 diisopropylphenol) yang digunakan secara intravena sebagai 1% larutan pada zat aktif yang terlarut, serta mengandung 10% minyak kedele, 2,25% gliserol, dan 1,2% purified egg phosphatide. Obat ini secara struktur kimia berbeda dari obat sedative-hipnotik yang digunakan secara intravena lainnya. Penggunaan propofol 1,5 – 2,5 mg/kgBB (atau setara dengan thiopental 4-5 mg/kgBB atau methohexital 1,5 mg/kgBB) dengan penyuntikan cepat (< 15 detik) menimbulkan turunnya kesadaran dalam waktu 30 detik. Propofol lebih cepat dan sempurna mengembalikan kesadaran dibandingkan obat anestesia lain yang disuntikan secara cepat. Selain sepat mengembalikan kesadaran, propofol memberikan gejala sisa yang minimal pada SSP. Nyeri pada tempat suntikan lebih sering apabila obat disuntikan pada pembuluh darah vena yang kecil. Rasa nyeri ini dapat dikurangi dengan peimilihan tempat masuk obat di daerah vena yang lebih besar dan penggunaan lidokain 1%.

Propofol adalah larutan yang tidak larut dalam air sehingga membutuhkan pelarut untuk larut dalam lemak sehingga terjadi emulsifikasi. Saat ini digunakan larut kacang kedele sebagai pelarut lemak dan egg lechitinsebagai zat pengemulsi yang dikomposisikan dengan rantai panjang trigliserida. Komposisi seperti ini mendukung perkembangan bakteri dan meningkatkan kandungan trigliserida plasma ketika diberikan melalui cairan infus yang lama. Diprivan® menggunakan disodium edenate (0,005%) dan sodium hydroxide dan meningkatkan pH 7-8,5. Kandungan generik propofol sodium metabisulfite (0,25mg/mnl) mengubah menjadi pH 4,5-6,4. Propofol tidak seperti thiopental, etomide, dan ketamin, tidak memiliki komponen chiral.

Campuran propofol dan obat lain tidak dianjurkan walau penggunaan lidokain sering ditambahkan untuk mengurangi nyeri pada tempat suntikan. Pencampuran lidokain dan propofol dapat menimbulkan gabungan pada droplet minyak dan bentuk yang lain sehingga meningkatkan risiko embolisasi pulmonal.

Emulsi propofol yang rendah lemak (Ampofol®)mengandung 5% minyak kedelai dan 0,6% egg lechitindan tidak memerlukan bahan pengawet atau zat yang meretardasi pertumbuhan mikroba.

Suatu alternatif dalam memecahkan masalah formulasi emulsi propofol dan masalah efek samping obat (nyeri pada tempat suntikan, risiko infeksi, hipertrigliseridemia, emboli paru) adalah dengan menggunakan bentuk prodrug dengan melepaskan suatu gugus sehingga meningkatkan kelarutan pada air (phosphate monoester, hemisuccinates). Propofol dibebaskan setelah dihidrolisa oleh alkaline phosphatase di permukaan sel endotel. Dibandingkan dengan propofol, bentuk prodrug ini didistribusi lebih besar dan lebih poten.

Bentuk propofol yang tidak larut lemak menggunakan cyclodextrins sebagai zat pelarut. Cyclodextrins adalah molekul cincin gula sehingga larut dalam air. Setelah disuntikan, cyclodextrins dipisahkan dengan propofol di dalam darah.

1. Mekanisme Kerja

Propofol relatif bersifat selektif dalam mengatur reseptor gamma aminobutyric acid (GABA) dan tampaknya tidak mengatur ligand-gate ion channel lainnya. Propofol dianggap memiliki efek sedatif hipnotik melalui interaksinya dengan reseptor GABA. GABA adalah salah satu neurotransmiter penghambat di SSP. Ketika reseptor GABA diaktivasi, penghantar klorida transmembran meningkat dan menimbulkan hiperpolarisasi di membran sel post sinaps dan menghambat fungsi neuron post sinaps. Interaksi propofol (termasuk barbiturat dan etomidate) dengan reseptor komponen spesifik reseptor GABA menurunkan neurotansmitter penghambat. Ikatan GABA meningkatkan durasi pembukaan GABA yang teraktifasi melaui chloride channel sehingga terjadi hiperpolarisasi dari membran sel.

2. Farmakokinetik

Propofol didegradasi di hati melalui metabolisme oksidatif hepatik oleh cytochrome P-450. Namun, metabolisme tidak hanya dipengaruhi hepatik tetapi juga ekstrahepatik. Metabolisme hepatik lebih cepat dan lebih banyak menimbulkan inaktivasi obat dan terlarut air sementara metabolisme asam glukoronat diekskresikan melalui ginjal. Propofol membentuk 4-hydroxypropofol oleh sitokrom P450. Propofol yang berkonjugasi dengan sulfat dan glukoronide menjadi tidak aktif dan bentuk 4 hydroxypropofol yang memiliki 1/3 efek hipnotik. Kurang dari 0,3% dosis obat diekskresikan melalui urin. Waktu paruh propofol adalah 0,5 – 1,5 jam tapi yang lebih pentingsensitive half time dari propofol yang digunakan melalui infus selama 8 jam adalah kurang dari 40 menit. Maksud dari sensitive half time adalah pengaruh minimal dari durasi infus karena metabolisme propofol yang cepat ketika infus dihentikan sehingga obat kembali dari tempat simpanan jaringan ke sirkulasi. Propofol mirip seperti aldentanil dan thiofentanil, yang memiliki efek singkat di otak setelah pemberian melalui intravena.

Total body clearance dari propofol sebanding dengan aliran darah ke hati dan bersihan ekstahepatik (pulmonary uptake dan eliminasi awal. Pulmonary uptakedari propofol dipengaruhi avaibilitas propofol. Di paru propofol diubah ke dalam bentuk 2,6-diisoprpyl- 1,4 quiniol dan kebanyakan kembali lagi ke dalam sirkulasi. Glukoronidasi adalah jalur metabolisme utama dari propofol dan UDP-glukoronidase sehingga ginjal juga memegang peranan penting dalam mengekresikan propofol.

Meskipun metabolisme propofol cepat tidak ada bukti yang menunjukan adanya gangguan eliminasi pada pasien sirosis hepatis.Konsentrasi propofol di plasma sama antara pasien yang meminum alkohol dan yang tidak. Eliminasi ekstrahepatik propofol terjadi secara ekstrahepatik selama fase anhepatik dari orhtopik transplantasi hati. Disfungsi ginjal tidak mempengaruhiclearance propofol dan selama pengamatan lebih dari 34 tahun metabolisme propofol dimetabolisme di urin hanya 24 jam pertama. Pasien yang berusia lebih dari 60 tahun menunjukan penurunan bersihan plasma propofol dibandingkan pasien dewasa. Kecepatan bersihaan propofol mengkonfirmasi bahwa obat ini dapat digunakan secara terus menerus intravena tanpa efek kumulatif. Propofol mampu melewati sirkulasi plasenta namun secara cepat dibersihkan dari sikulasi fetus.

3. Penggunaan Klinis

Propofol menjadi pilihan obat induksi terutama karena cepat dan efek mengembalikan kesadaran yang komplit. Infus intravena propofol dengan atau tanpa obat anestesia lain menjadi metode yang sering digunakan sebagai sedasi atau sebagai bagian penyeimbang atau anestesi total iv. Penggunaan propofol melalui infus secara terus menerus sering digunakan di ruang ICU.

a. Induksi Anestesia

Dosis induksi propofol pada pasien dewasa adalah 1,5 – 2,5 mg/kgBB intravena dengan kadar obat 2-6 μg/ml menimbulkan turunnya kesadaran yang bergantung pada usia pasien. Mirip seperti barbiturat, anak-anak membutuhkan dosis induksi yang lebih besar tiap kilogram berat badannya yang mungkin disebabkan volum distribusi yang besar dan kecepatan bersihan yang lebih. Pasien lansia membutuhkan dosis induksi yang lebih kecil (25% - 50%) sebagai akibat penurunan volume distribusi dan penurunan bersihan plasma. Kesadaran kembali saat kadar propofol di plasma sebesar 1,0 – 1,5 μg/ml. Kesadaran yang komplit tanpa gejala sisa SSP merupakan karakter dari propofol dan telah menjadi alasan menggantikan thiopental sebagai induksi anestesi pada banyak situasi klinis.

b. Sedasi Intravena

Sensitive half time dari propofol walau diberikan melalui infus yang terus menerus, kombinasi efek singkat setara memberikan efek sedasi. Pengembalian kesadaran yang cepat tanpa gejala sisa serta insidens rasa mual dan muntah yang rendah membuat propofol diterima sebagai metode sadasi. Dosis sedasinya adalah 25-100μg/kgBB/menit secara intravena dapat menimbulkan efek analgesik dan amnestik. Pada beberapa pasien, midazolam atau opioid dapat dikombinasikan dengan propofol melalui infus. Sehingga intensitas nyeri dan rasa tidak nyaman menurun.

Propofol yang digunakan sebagai sedasi selama ventilasi mekanik di ICU pada beberapa populasi termasuk pasien post operasi (bedah jantung dan bedah saraf) dan pasien yang mengalami cedera kepala. Propofol juga memiliki efek antikonvulsan, dan amnestik Setelah pembedahan jantung, sedasi propofol mengatur respon hemodinamik post operasi dengan menurunkan insiden dan derajat takikardia dan hipertensi. Asidosis metabolik,

lipidemia, bradikardia, dan kegagalan myokardial yang progresif pada beberapa anak yang mendapat sedasi propofol selama penanganan gagal napas akut di ICU.

c. Maintenance Anestesia

Dosis tipikal anestesia 100-300 μg/kgBB/menit iv sering dikombinasikan dengan opioid kerja singkat. Walaupun propofol diterima sebagai anestesi prosedur bedah yang singkat, tetapi propofol lebih sering digunakan pada operasi yang lama ( < 2 jam) dipertanyakan mengingat harga dan efek yang sedikit berbeda pada waktu kembalinya kesadaran dibandingkan standar teknik anestesi inhalasi. Anestesi umum dengan propofol dihubungkan dengan efek yang minimal pada rasa mual dan muntah post operasi, pengembalian kesadaran.

d. Aplikasi Terapeutik Nonhipnotik1) Efek Antiemetik

Insiden mual dan muntah post-operasi menurun pada pasien yang diberikan propofol. Dosis subhipnotik propofol (10-15 mg iv) mungkin digunakan untuk mengobati mual dan muntah terutama jika bukan yang disebabkan rangsangan nervus vagus. Selama masa postoperasi, keuntungan propofol adalah onset kerja yang cepat dan tidak ada efek samping obat yang serius. Propofol memiliki efek umum dalam menatalaksana mual dan muntah pada konsentrasi yang tidak menimbulkan efek sedasi. Efek antiemetik timbul pada pemberian propofol 10 mg diikuti dengan 10 μg/kgBB/menit. Dosis subhipnotik propofol efektif menatalaksana rasa mual dan muntah akibat kemoterapi. Ketika induksi dan mempertahankan anestesi, penggunaan propofol lebih efektif daripada pemberian ondansentron.

2) Efek Anti Pruritus

Propofol 10 mg intravena efektif untuk menatalaksana pruritus yang dihubungkan dengan opioid neuraxis atau kolestasis. Kualitas analgesia tidak dipengaruhi propofol. Mekanisme efek antipruritus berhubungan kemampuan obat menekan aktifitas spinal. Terdapat suatu penelitian yang menunjukan bahwa intratekal opioid menimbulkan pruritus melalui eksitasi segmental dari sum-sum tulang.

c) Aktifitas Antikonvulsan

Propofol merupakan antiepileptik dengan merefleksi GABA mediated presinaps dan postsinaps inhibition dari kanal ion klorida. Dosis propofol > 1 mg/kgBB intravena menurunkan durasi kejang 35%-45% pada pasien yang mengalami terapi elektrokonvulsif.

d) Attenuation Bronkokonstriksi

Dibandingkan thiopental, propofol menurunkan prevalensi wheezing setelah induksi dengan anestesia dan intubasi trakea pada pasien tanpa riwayat asma dan pasien dengan riwayat asma. Formula baru propofol yang menggunakan metabisulfit sebagai pengawet. Metabisulfit menimbulkan bronkokontriksi pada pasien asma. Pada studi di hewan, propofol tanpa metabisulfit menimbulkan stimulus ke nervus vagus yang menginduksi bronkokonstriksi dan metabisulfit sendiri dapat meningkatkat kurang responnya saluran

pernapasan. Setelah intubasi trakea, pasien dengan riwayat merokok, resistensi saluran pernapasan meningkat pada pasioen yang mendapat propofol dan metabisulfit serta ethyl enediaminetetraacetic (EDTA). Sehingga penggunaan bahan pengawet propofol meningkatkan risiko terjadinya bronkokonstriksi. Propofol yang menginduksi bronkokonstriksi pernah dilaporkan pada psien dengan riwayat alergi dan penggunaan Diprivan® yang mengandung susu kedele, gliserin, egg lechitin , sodium edetate.

e) Efek Pada Organ- Sistem Saraf Pusat

Propofol menurunkan Cerebral Metabolism Rate terhadap oksigen (CRMO2), aliran darah, serta tekanan intra kranial (TIK). Penggunaan propofol sebagai sedasi pada pasien dengan lesi yang mendesak ruang intra kranial tidak akan meningkatkan TIK. Dosis besaar propofol mungkin menyebabkan penurunan tekanan darah yang diikuti penurunan tekanan aliran darah ke otak. Autoregulasi cerebral sebagai respon gangguan tekanan darah dan aliran darah ke otak yang mengubah PaCO2tidak dipengaruhi oleh propofol. Akan tetapi, aliran darah ke otak dipengaruhi oleh PaCO2 pada pasien yang mendapat propofol dan midazolam. Propofol menyebabkan perubahan gambaran electroencephalograpic (EEG) yang mirip pada pasien yang mendapat thiopental. Cortical somatosensory evoked potentials yang digunakan sebagai alat monitoring fungsi sum-sum tulang belakang menunjukan tidak terdapat perbedaan hasil (penurunan amplitudo) antara pasien yang mendapat propofol saja dan yang mendapat propofol, N2O, atau zat volatil lainnya. Propofol tidak mengubah gambaran EEG pasien kraniotomi. Mirip seperti midazolam, propofol menyebabkan gangguan ingatan yang mana thipental memiliki efek yang lebih sedikit serta fentanyl yang tidak memiliki efek gangguan ingatan.

- Sistem Kardivaskular

Propofol lebih menurunkan tekanan darah sistemik daripada thiopental. Penurunan tekanan darah ini juga dipengaruhi perubahan volume kardiak dan resistensi pembuluh darah. Relaksasi otot polos pembuluh darah disebabkan hambatan aktivitaas simpatis vasokontriksi. Suatu efek negatif inotropik yang disebabkan penurunan avaibilitas kalsium intrasel akibat penghambatan influks trans sarcolemmal kalsium. Stimulasi langsung laringoskop dan intubasi trakea membalikan efek propofol terhadap tekanan darah. Propofol juga menghambat respon hipertensi selama pemasangan laringeal mask airway. Pengaruh propofol terhadap desflurane mediated sympathetic nervous system activation masih belum jelas. Suatu laporan menunjukan propofol sebanyak 2 mg/kgBB intravena meningkatkan konsentrasi epinefrin diikuti peningkatan mendadak konsentrasi desfluran > 1 MAC tetapi tidak menyebabkan peningkatan respon jantung. Berbeda dengan laporan lainnya, bahwa propofol dan zat penginduksi lainnya (selain etomidate) menyebabkan peningkatan aktifitas saraf simpatis, hipertensi, dan peningkatan konsentrasi inhalasi desfluran. Efek ini mungkin berlebihan bagi pasien hipovolemia, lansia, dan pasin dengan gangguan ventrikel kiri yang terkompensasi yang disebabkan gangguan padar pembuluh darah arteri koroner (PJK). Hidrasi yang cukup disarankan untuk meminimalisir gangguan tekanan darah.

Sebagai tambahan, N2O tidak mengubah respon tekanan darah pada pasien yang diberikan propofol. Suatu penekan respon misalnya ephedrin dapat dimanfaatkan pada pasien ini.

Bradikardi dan asisitol pernah dilaporkan pada pasien yang mendapat propofol sehingga disarankan obat antikolinergik untuk mengatasi stimulasi ke nervus vagus. Propofol sebenarnya juga meningkatkan respon saraf simpatis dalam skala ringan dibandingkan saraf parasimpatis sehingga terjadi dominasi saraf parasimpatis.

Terdapat bukti yang menyatakan propofol menyababkan perubahan fungsi sinoatrial dan ventrikular node pada pasien normal dan pasien dengan Wolff Parkinsonn White sehingga penggunaan propofol dapat diterima. Namun terdapat suatu laporan yang menyatakan bahwa timbulnya gelombang delta pada pasien dengan sindrom WPW pada EKG selama pemberian infus propofol. Tidak seperti sevofluran, propofol tidak menimbulkan gelombang QT yang memanjang. Kontrol barorefleks juga tertekan pada pasien yang mendapat propofol.

- Bradycardia- Related Death

Ditemukan bradikardia dan asistol setelah pemberian propofol telah pada pasien dewasa sehat sebagai propilaksis antikolinergik. Risiko bradycardia-related death selama anestesia propofol sebesar 1,4 / 100.000. Bentuk bradikardi yang parah dan fatal pada anak di ICU ditemukan pada pemberian sedasi propofol yang lama. Anestesi propofol dibandingkan anestesi lain meningkatkan refleks okulokardiak pada pembedahan strabismus anak selama pemberian antikolonergik.

Respon denyut jantung selama pemberian atrofin intravena berbeda tipis pasien yang mendapat propofol dan pasien yang sadar. Penurunan respon atropin terjadi karena propofol menekan aktifitas saraf simpatis. Pengobatan propofol yang menginduksi bradikardia adalah dengan pemberian beta agonis contohnya insoproterenol.

- Paru

Terdapat risiko apnea sebesar 25-35% pada pasien yang mendapat propofol. Pemberian agen opioid sebagai premedikasi meningkatkan risiko ini. Stimulasi nyeri pada saat pembedahan juga meningkatkan risiko apnea. Infus propofol menurunkan volume tidal dan frekuensi pernapasan. Respon pernapasan menurun terhadap keadaan peningkatan karbon diokasida dan hipoksemia. Propofol menyebabkan bronkokontriksi dan menurunkan risiko terjadinya wheezing pada pasien asma. Konsetrasi sedasi propofol menyebabkan penurunan respon hiperkapnia akibat efek terhadap kemoreseptor sentral.

- Fungsi Hepar dan Ginjal

Propofol tidak menggangu fungsi hepar dan ginjal yang dinilai dari enzim transamin hati dan konsentrasi kreatinin. Infus propofol yang lama menimbulkan luka pada sel hepar akibat asidosis laktat, bradidisritmia, dan rhabdomyolisis. Infus propifol yang lama menyebabkan urin yang berwarna kehijauan akibat adanya rantai phenol. Namun perubahan warna urin ini tidak

mengganggu fungsi ginjal. Namun ekskresi asam urat meningkat pada pasien yang mendapat propofol yang ditandai dengan urin yang kerug, terdapat kristal asam urat, pH dan suhu urin yang rendah. Efek ini menendai gangguan ginjal akibat propofol.

- Tekanan Intraokular

Pembedahaan laparoskopi dinilai berhubungan dengan peningkatak TIO dan posisi pasien saat laparoskopi meingkatkan risiko hipertensi okular. Pada kasus ini propofol menurunkan TIO segera setelah induksi dan selama tindakan intubasi trakea. Penurunan TIO ini meningkat pada pasien yang juga mendapat isofluran.

- Koagulasi

Propofol tidak mengganggu koagulasi dan fungsi trombosit. Namun ada laporan yang menunjukan bahwa emulsi propofol yang bersifat hidrofobil mempengaruhi koagulasi darah dan menghambat agregasi trombosiy melalui pengaruh mediator inflamasi lipid termasuk tromboksan A2 dan platelet-activating factor (PAF).

B. Ketamin

Ketamin adalah derivat phencyclidine yang menyebabkan “disosiative anesthesia” yang ditandai dengan disosiasi EEG pada talamokortikal dan sistem limbik. Disosiative anesthesia ini menyerupai kedaan kataleptik dimana mata pasien terbuka dan diikuti nistagmus yang lambat. Berbagai derajat hnipertonus dan perpindahan otot yang tanpa tujuan sering terjadi pada p[roses pembedahan. Namun pasin tetap dalam keadaan amnesia dan analgesia. Ketamin memiliki keuntungan dimana tidak seperti propofol dan etomidate, ketamine larut di dalam air dan dapat menyebabkan analgesik pada dosis subsnaestetik. Namun ketamin sering hanya menyebabkan delirium. Ketamin sering disalahgunakan.

1. Struktur Kimia Ketamin

Ketamin larut di dalam air karena memiliki struktur phenecyclidine. Terdapat karbon asimetris menimbulkan dua isomer ketamine (S(+)-ketamine dan R(-)-ketamin). Kebanyakan ketamin yang beredar dalam bentuk S(+)-Ketamine. Ketamine S(+) memiliki efek analgesia yang lebih, lebih cepat dimetablisme, dan masa recovery lebih singkat, salivasi lebih sedikit, dan menimbulkan efek emergensi lebih sedikit. Isomer ketamin menimbulkan rasa lelah dan gangguan kognitif daripada ketamin. Baik isomer ketamin maupun ketamin menghambat ambilan katekolamin ke ujung saraf bebas ganglion post-sinaps. Zat pengawetnya adalah zethonium chloride.

2. Mekanisme Kerja Ketamin

Ketamin bersifat non-kompetitif phenycyclidine di reseptor N-Methyl D Aspartat (NMDA). Ketamin juga memiliki efek pada resetor lain termasuk reseptor opioid, reseptor muskarinik, reseptor monoaminergik, kanal kalsium tipe L dan natrium sensitif voltase. Tidak seperti propofol dan etomidate, katamin memiliki efek lemah pada reseptor GABA. Mediasi inflamasi

juga dihasilkan lokal melalui penekanan pada ujung saraf yang dapat mengaktifasi netrofil dan mempengaruhi aliran darah. Ketamin mensupresi produksi netrofil sebagai mediator radang dan peningkatan aliran darah. Hambatan langsung sekresi sitokin inilah yang menimbulkan efek analgesia.

Reseptor NMDA (famili glutamate reseptor) adalahligand gated ion channel yang unik dimana pengaktifannya memerlukan neurotransmiter eksitatori, glutamat dengan glisin sebagai coagonis obligatnya. Ketamin menghambat aktifasi reseptor NMDA oleh glutamat, menurunkan pelepasan glutamat dari post sinaps, efek potensiasi dari neurotransmiter penghambat, gama aminobutyric acid. Interaksi dengan phencyclidine menyebabkan efek stereoselektif dimana isomer S(+) memiliki afinitas terbesar.

Ketamin dilaporkan memiliki interaksi dengan reseptor opioid mu, delta, dan kappa. Namun, studi lain menyatakan ketamin memiliki efek antagonis pada reseptor mu namun memiliki efek agonis pada reseptor kappa. Ketamin juga berinteraksi dengan reseptor sigma, walaupun reseptor ini masih belum jelas apakah merupakan reseptor opioid dan ikatannya masih lemah.

Aksi antinosiseptif ketamindihubungkan efeknya terhadap penurunan jalur penghambat nyeri monoaminergik. Anestesia ketamin sebagian berantagonis dengan obat antikolinergik. Sebagai kenyataannya, ketamin memiliki efek dengan gejala antikolinergik (delirium emergensi, bronkodilatasi, aksi simpatomimetik) sehingga efek antagonis terhadap reseptor muskarinik lebih tampak nyata daripada efek agonisnya.

Mirip seperti anestesia lokal, ketamin berinteraksi dengan kanal sodium.

3. Pharmakokinetik

Farmakokinetik ketamin mirip seperti thiopental yang memiliki aksi kerja singkat, memiliki aksi kerja yang relatif singkat, kelarutan lemak yang tinggi. pK ketamin adalah 7,5 pada pH yang fisiologik. Konsentrasi puncak ketamin terjadi pada 1 menit post injeksi ketamin secara intravena dan 5 menit setelah injeksi intramuskular. Ketamin tidak terlalu berikatan kuat dengan protein plasma namun secara cepat dilepaskan ke jaringan misalnya ke otak dimana konsentrasinya 4-5 kali dari pada konsetrasi di plasma. Kelarutan yang tinggi di dalam lemak (5-10 kali lebih tinggi dari pada thiopental) memudahkan ketamin melewati sawar darah di otak. Ketamin menginduksi peningkatan aliran darah ke otak yang memfasilitasi distribusi obat ini ke otak ditambah sifatnya yang mempermudah melewati sawar darah otak. Ketamin diredistribusi dari otak dan jaringan lain yang memiliki konsentrasi tinggi ketamin ke jaringan lain yang memiliki konsetrasi ketamin yang lebih rendah. Ketamin memilikihepatic clearance yang tinggi (1 liter per menit), dan Vd yang besar (3 liter/kgBB) sehingga waktu paruhnya sekitar 2-3 jam. Rasio ekstraksi yang tinggi di hati disebabkan perubahan aliran darah ke hati.

4. Metabolisme

Ketamin dimetabolisme secara ekstensif oleh enzim microsomal hati. Bagian terpenting dari metabolisme ini adalah demetilasi ketamin oleh sitokrom p-450 sehingga terbentuk norketamin. Pada hewan, norketamin lebih kuat 1/5 – 1/3 daripada ketamin. Metabolit aktif ini lah yang juga menambah efek panjang ketamin, terutama pada dosis yang diulang atau administrasi lewat infus. Norketamin sering terhidroxilasi kemudian berkonjugasi sehingga lebih larut dalam air dan metabolisme dengan glukoronidase diekskresikan di ginjal. Penggunaan infus ketamin <4% memungkinkan ketamin diekskresikan di urin sebagai bentuk yang tak diubah. Ekskresi lewat feses ditemukan <5%. Penggunaan yang sering menstimulasi enzim yang memetabolismenya sehingga sering terjadi toleransi terhadap efek analgesia ketamin. Selain terjadi peningkatan toleransi ketamin terjadi pula efek ketergantungan ketamin.

5. Penggunaan Secara Klinis

Ketamin adalah obat yang memiliki efek analgesia pada pemberian dengan dosis subanestesia dan menimbulkan induksi pada pemberian intravena dan dosis yang lebih besar. Ketamin juga memiliki efek menurunkan refleks batuk, laringospasm yang disebabkan ketamineinduced salivary secretions. Glycopyrrolatr lebih disukai daripada atropin dan scopolamin karena dapat melewati sawar darah otak dan meningkatkan insiden delirium emergensi.

a. Analgesia

Intensitas analgesia pada dosis subanestesia yakni 0,2 – 0,5 mg/kgBB secara intravena. Konsentrasi plasma ketamin memiliki efek analgesia lebih rendah dari pada pemakaian secara oral daripada intramuskular yang dinilai dari konsentrasi norketamin akibat metabolisme awal di hati yang terjadi pada pemakaian secara oral. Efek analgesia ini lebih nyata pada nyeri somatik dibandingkan nyeri viseral. Efek ketamin ini disebabkan aktifitasnya pada talamus dan sistem limbik yang bertanggung jawab terhadap interpretasi nyeri. Dosis yang lebih rendah dapat juga digunakan sebagai tambahan analgesia opioid.

Sum-sum tulang belakang bertanggung jawab terhadap nyeri yang disebabkan sentuhan dan perpindahan posisi saat proses operasi. Aktifasi reseptor NMDA di sum-sum tulang belakang terjadi pada kornu dorasal. Reseptor NMDA merupakan reseptor dari asam amino eksitatori yang penting terhadap proses nyeri dan modulasi nyeri. Penghambatan reeptor NMDA oleh obat seperti obat ketamin, dextromethorpan, magnesium berguna untuk tatalaksana nyeri termasuk penurunan konsumsi analgesia. S(+) memiliki afinitas 4 kali dari pada isomer R(-), efek anagesi 2 kali lebih tinggi daripada recemik ketamin. Pada proses persalinan, ketamin memiliki efek analgesi tanpa mendepresi janin. Perubahan neurobehavioral lebih rendah pada bayi yang dilahirkan secara per vaginam dibandingkan bayi yang lahir dengan anestesia epidural, namun lebih tinggi dari pada bayi yang dilahirkan dengan anestesia thiopental-N2O. Dosis sedasi post operasi pada pasien jantung lansia adalah 2-4 mg/kgBB/jam. Penggunaan nya sebagai tatalaksana nyeri kronik tergolong moderate-lemah sehingga tidak direkomendasikan.

b. Analgesia Neuraxis

Efek ekstradural analgesia masih dipertanyakan. Walaupun ketamin pernah dilaporkan memiliki interaksi dengan reseptor opioid, namun afinitas terhadap reseptor nya 10.000 kali lebih rendah dari pada morfin. Sehingga efek ekstradural baik efek spinal maupun efek sistemik saling berinteraksi dengan anestesi lokal yang mempengaruhi kanal ion sodium. Sehingga efek epidural ketamin lebih rendah namun pada pemakaian yang dikombinasikan dengan obat opiod memiliki efek sinergis.

c. Induksi Anestesia

Induksi ketamin didapatkan dari pemakaian ketamin 1-2 mg/kgBB secara intravena dan 4-8 mg/kgBB pada pemakaian secara intramuskular. Suntikan ketamin tidak menimbulkan nyeri dan iritasi pada vena. Dosis yang lebih besar meningkatkan metabolisme katamin. Kesadaran hilang 30-60 detik setelah pemakaian secara intravena dan 2-4 menit pemakaian secara intramuskular. Penurunan kesadaran sebading atau berbeda sedikit terhadap penurunan refleks faring dan laring. Pengembalian kesadaran terjadi 10-20 menit seletal dosis induksi ketamin, namun orientasi kembali sepenuh nya setelah 60-90 menit. Amnesia terjadi pada menit ke 60- 90 setelah pemulihan kesadaran namun ketamin tidak menimbulkan amnesia retrograde.

Karena aksi kerjanya cepat, ketamin pernah digunakan secara intramuskular pada anak dan padaa pasien yang mengalami gangguan retardasi mental. Ketamin digunakan sebagai obat pada pasien luka bakar, debridemen, skin-grafting. Keuntungan penggunaan ketamin adalah mampu memberikan efek analgesia yang baik serta mampu mempertahankan ventilasi spontan. Toleransi mungkin terjadi pada pasien luka bakar yang mendapat ulangan dosis ketamin, anestesia interval cepat.

Induksi anestesia pada pasien hipovolemik memberikan efek positif terhadap stimulasi kardiovaskular. Namun, seperti semua obat anestesia, bisa saja menyebabkan depresi myokardiak, terutama jika penyimpanan katekolamin endogen berkurang dan respon saraf simpatis berubah.

Penggunaan ketamin pada pasien PJK meningkatkan kebutuhan oksigen otot jantung yang berhubungan dengan efek simpatomimetik ketamin. Hilangnya refleks kardioprotektif yang hilang seringdihubungkan dengan racemik ketamin terutama pada pasien yang memiliki riwayat PJK. Penggunaan diazepam 0,5mg/kgBB intravena dan ketamin 0,5 mg/kgBB diikuti infus ketamin 15-30 μg/kgBB/menit sering digunakan pada pasien yang memiliki riwayat PJK. Kombinasi propofol dan ketamin menimbukan efek hemodinamik yaang lebih stabil daripada kombinasi propofol dan fentanil ketika menghindari efek emergensi yang disertai penggunaan ketamin dengan dosis yang lebih.

Keuntungan ketamin pada resistensi saluran napas disebabkan bronkodilatasi yang disebabkan obat sangat berguna pada induksi cepat pasien asma. Ketamin harus diperhatikan penggunaannya atau dihindari pada pasien hipertensi pulmonal atau sistemik dan pada pasien dengan peningkatan TIK. Nistagmus sering terjadi pada pemakaian ketamin.

d. Pengembali Toleransi Opioid

Dosis subanestesi menghambat dan mengembalikan toleransi morfin. Walau mekanismenya belum jelas, namun interaksi dengan reseptor NMDA, dan jalur N2O, dan reseptor μ opioid. Penggunaan ketamin pada dosis subanestesi(0,3 mg/kgBB/jam) menurunkan toleransi opioid dan meningkatkan efek analgesia.

e. Meningkatkan Depresi Mental

Reseptor NMDA terhadap glutamat mengganggu fisiologi tubuh terhadap mekanisme antidepresan. Sebagai NMDA antagonis, ketamin pada dosis rendah meningkatkan depresi pasien pasca operasi pada pasien depresi mental.

f. Restless Leg Syndrome

Suatu studi yang menggambarkan peningkatan kondisi pada pasien dengan restless leg syndrome. Hal ini mungkin karena ketamin menghambat neuroinflamasi pada sum-sum tulang dan pada sistem saraf yang lebih tinggi.

1. Pharmacology And.....

2. Nelson., M.H, 2006. Sedative Hipnotic Drugs. (Dikutip dari :http://pharmacy.wingate.edu/faculty/mnelson/PDF/Sedative_Hypnotics.pdf tanggal 16 Agustus 2010)

Propofol

merupakan obat anestesi intravena yang bekerja cepat dengan karakter recovery

anestesi yang cepat tanpa rasa pusing dan mual-mual. Propofol merupakan cairan emulsi

minyak-air yang berwarna putih yang bersifat isotonik dengan kepekatan 1% (1ml=10 mg) dan

mudah larut dalam lemak. Propofol menghambat transmisi neuron yang dihantarkan oleh

GABA. Propofol adalah obat anestesi umum yang bekerja cepat yang efek kerjanya dicapai

dalam waktu 40 detik.

Sifat Fisik dan Kimia Propofol

Propofol sedikit larut dalam air, memiliki pKa 11, serta memiliki koefisien partisi 6761:1 pada pH 6-

8,5.Propofol memiliki nama kimia 2,6-diisopropilfenol dengan bobot molekul 178,27 dan struktur kimia

sebagai berikut :

Propofol biasa tersedia dalam sediaan emulsi injeksi steril dan bebas pirogen (DIPRIVAN®). Propofol

injeksi biasa digunakan secara intravena

Farmakologi

Propofol merupakan obat sedative-hipnotik yang digunakan dalam induksi dan pemeliharaan anestesi

maupun sedasi. Injeksi secara intravena pada dosis terapetik memberikan efek hipnotik dengan cepat,

biasanya dalam waktu 40 detik dari awal pemberian injeksi. Serupa dengan obat anestesi dengan aksi

cepat yang lain, waktu paruh dalam darah otak ± 1-3 menit, dihitung untuk induksi cepat pada anestesi.

Farmakokinetik

Propofol dengan cepat diabsorbsi tubuh dan didistribusikan dari darah ke jaringan. Distribusi propofol

melalui 2 fase, dengan fase kedua merupakan fase yang lebih lambat karena terjadi metabolisme di hati

yang signifikan (konjugasi) sebelum diekskresi lewat urin. Konjugat inaktif dari profopol terbentuk dan

berhubungan dengan quinol. Senyawa yang juga terdeteksi dalam urin antara lain adalah obat utuh,

propofol glukoronid, 1- glucoronid, 4- glukoronid, dan konjugat 4-sulfat dari 2,6-diisopropil-1,4-quinol.

Lebih kurang 2 % dari dosis yang diberikan diekskresi lewat feses. Propofol dapat menembus plasenta

dan diekskresi melalui susu.

Profil farmakokinetik propofol digambarkan dengan modek kompartemen 3. Setelah dosis bolus

diberikan, terjadi keseimbangan dengan cepat antara plasma dan otak yang menggambarkan kecepatan

onset pada anestesi.Distribusi propofol tidak konstan, tetapi menurun jika terjadi keseimbangan antara

jaringan tubuh dengan plasma dan menjadi jenuh. Tingkat dimana keseimbangan terjadi merupakan

tingkat dan durasi infus.

Pemutusan dosis setelah pemeliharaan anestesi selama lebih kurang 1 jam atau untuk sedasi pasien ICU

selama 1 hari, menyebabkan penurunan cepat konsentrasi propofol dalam darah. Pemberian infuse

jangka panjang (10 hari pada sedasi pasien ICU) menyebabkan akumulasi signifikan propofol dalam

jaringan, maka sedasi propofol menjadi lambat dan waktu untuk sadar kembali menjadi meningkat.

Dewasa : klirens propofol antara 23-50 mL/kg/ml (1,6-3,4 L/menit pada 70 kg manusia dewasa).

Eliminasi obat utama terjadi melalui konjugasi hepar menjadi metabolit inaktof yang kemudian

diekskresi lewat ginjal. Konjugat glukoronid sebanyak ± 50 % dari dosis yang diberikan .

Geriatri : dengan semakin tingginya usia pasien, dosis propofol yang dibutuhkan untuk mencapai efek

anestesi semakin turun. Tidak nampak adanya hubungan usia dengan perubahan farmakodinamik dan

sensitifitas, melainkan tampak pada adanya perubahan farmakokinetik. Pada pemberian dosis bolus IV,

terjadi konsentrasi puncak plasma yang lebih tinggi, maka dibutuhkan penurunan dosis. Konsentrasi

plasma yang tinggi dapat menyebabkan pasien mengalami efek kardiorespiratori meliputi hipotensi,

apnea, obstruksi saluran nafas, dan atau desaturasi oksigen. Dosis yang lebih rendah direkomendasikan

untuk inisiasi dan pemeliharaan sedasi/anestesi pada geriatric.

Pediatri : Distribusi dan klirens propofol pada anak sama dengan dewasa.

Kegagalan organ : Tidak ada perbedaan farmakokinetik propofol pada pasien dengan serosis hapatik

kronik atau gagal ginjal kronik maupun dengan orang normal.

Konsentrasi terapetik sedasi dapat dipelihara pada konsentrasi serum 0,001-0,009 mgL

Toksisitas konsentrasi toksik dalam darah adalah 0,22 mg/L

Waktu paruh propofol 2-4 menit (Fase I), 30-60 menit (Fase II), 3-12 jam (waktu paruh)

Volume distribusi : steadi state 171-349 L, elimination 209-1008 L. Juga dilaporkan dengan Vd 2-11 L/kg

dan 60 L/kg

Klirens total 94-139 Lh

Ikatan protein > 95% (hemoglobin, eritrosit, serum protein yang lain), hipoalbumin dapat meningkatkan

fraksi bebas.

Indikasi dan Penggunaan

Propofol merupakan obat injeksi IV sedative dan hipnotik yang dapat digunakan pada induksi maupun

pemeliharaan pada anestesi. Propofol tidak direkomendasikan untuk induksi anestesi pasien dibawah

usia 3 tahun maupun pemeliharaan anestesi pada usia dibawah 2 bulan karena keamanan dan

efektifitasnya tidak dipastikan.

Pada pasien dewasa, propofol yang diberikan secara intravena dapat digunakan cepat untuk

menginisiasi atau pemeliharaan sedasi Monitoring Anesthesia Care (MAC) selama diagnostic. Propofol

bisa digunakan untuk sedasi MAC bersama anestetik local pada pasien yang mengalami pembedahan.

Propofol tidak diindikasikan untuk pasien pediatric ICU sedasi, orang yang baru melahirkan terutama

yang melalui operasi cesar, ibu menyusui.

Propofol tidak mempunyai sifat analgesik. Dan pada dosis rendah, propofol memiliki efek antiemetik.

Propofol tidak disarankan untuk pasien dengan peningkatan tekanan intrakranial. Pada pasien dengan

riwayat epilepsi juga harus diberikan hati-hati.

Efek Samping

Efek samping pada sistem pernapasan antara lain depresi pernapasan, sesak nafas (apnea),

bronkospasme dan laringospasme. Pada sistem kardiovaskuler berupa hipotensi, aritmia, takikardia,

bradikardia, hipertensi. Pada susunan saraf pusat adanya sakit kepala, pusing, euforia, kebingungan,

gerakan klonik mioklonik, opistotonus, kejang, mual, muntah. Pada daerah penyuntikan dapat terjadi

nyeri sehinggan dicampurkan lidokain pada saat pemberiannya.

Overdosis

Jika terjadi overdosis, pemberian injeksi harus segera dihentikan karena kemungkinan besar dapat

menyebabkan depresi kardiorespiratori. Depresi respiratori harus ditangani dengan ventilasi

menggunakan oksigen. Depresi kardiovaskular mungkin memerlukan pengubahan posisi pasien dengan

menaikkan kaki pasien, meningkatkan laju aliran infuse, dan pemberian obat antikolinergik.

Kontraindikasi

Propofol dikontraindikasikan bagi pasien dengan hipersensitivitas pada obat atau bahan penyusun obat.

Propofol injeksi juga dikontraindikasikan bagi pasien yang alergi terhadap telur, produk telur, kedelai

atau produk kedelai.

Dosis

Dosis dan laju/kecepatan pemberian harus ditetapkan secara individual dan harus berdasarkan respon

klinis. Persyaratan keselamatan dan dosis untuk induksi anestesi pada pasien pediatrik hanya ditetapkan

untuk anak-anak usia 3 tahun atau lebih. Persyaratan keselamatan dan dosis pemeliharaan anestesi

hanya ditetapan untuk anak-anak usia 2 bulan lebih atau lebih.

INDIKASI DOSIS DAN ADMINISTRASI

Induksi Anestesi Umum Orang dewasa yang sehat kurang dari 55 tahun : 40 mg setiap 10 detik

sampai induksi onset (2 hingga 2,5 mg / kg).

Diatas 55 tahun, lemah, atau Pasien ASA-PS III atau IV: 20 mg setiap 10

detik sampai induksi awal (1 sampai 1,5 mg / kg).

Anestesi jantung: 20 mg setiap 10 detik sampai induksi awal (0,5-1,5

mg / kg).

Pasien bedah saraf: 20 mg setiap 10 detik sampai induksi awal (1

sampai 2 mg / kg)

Pasien pediatrik - sehat, dari 3 tahun sampai 16 tahun : 2,5-3,5 mg / kg

diberikan selama 20-30 detik.

Pemeliharaan Anestesi

Umum

Infusion

Orang dewasa yang sehat dibawah 55 tahun: 100-200 mcg / kg / menit

(6 sampai 12 mg / kg / jam).

Diatas 55 tahun, lemah, Pasien ASA-PS III atau IV: 50-100 mcg / kg /

min (3 sampai 6 mg / kg / jam).

Anestesi jantung: Sebagian besar pasien memerlukan: Propofol Primer

dengan Sekunder Opioid Emulsi 100-150 mcg / kg / min

Dosis rendah injeksi propofol dengan Opioid Primer 50-100 mcg / kg /

min

Pasien bedah saraf: 100 to 200 mcg/kg/min (6 to 12 mg/kg/h). 100-200

mcg / kg / menit (6 sampai 12 mg / kg / jam).

Pasien pediatrik - sehat, usia 2 bulan sampai 16 tahun: 125-300 mcg /

kg / menit (7,5-18 mg / kg / jam)

Pemeliharaan Anestesi

Umum

Intermiten bolus

Orang dewasa yang sehat kurang dari 55 tahun: penambahan 20

hingga 50 mg sesuai kebutuhan

Inisiasi dari MAC Sedasi: Orang dewasa yang sehat dibawah 55 tahun: Lambat infus atau lambat

teknik injeksi direkomendasikan untuk menghindari apnea atau

hipotensi. Kebanyakan pasien memerlukan infus 100-150 mcg / kg /

menit (6 sampai 9 mg / kg / jam) selama 3 sampai 5 menit atau suntikan

lambat 0,5 mg / kg lebih dari 3 sampai 5 menit segera diikuti oleh infus

pemeliharaan.

Diatas 55 tahun, lemah, Pasien ASA-PS III atau IV: Sebagian besar pasien

memerlukan dosis yang mirip dengan orang dewasa yang sehat. Boluses

cepat harus dihindari.

Pemeliharaan dari MAC

Sedasi

Orang dewasa yang sehat dibawah 55 tahun: Variabel tingkat teknik

infus lebih baik melalui teknik bolus intermiten. Kebanyakan pasien

memerlukan infus 25-75 mcg / kg / menit (1,5-4,5 mg / kg / jam) atau

inkremental bolus dosis 10 mg atau 20mg.

Pada lanjut usia, lemah, Neurosurgical, atau Pasien ASA-PS III atau IV:

Sebagian besar pasien memerlukan 80% dari dosis lazim dewasa. Dosis

bolus cepat (tunggal atau berulang) jangan digunakan.

Inisiasi dan Pemeliharaan Sedasi ICU, ventilasi mekanik

Pasien dewasa - Karena efek residual dari agen anestesi atau sedasi

sebelumnya, kebanyakan pasien infuse harus diawali 5 μg / kg / menit

(0,3 mg / kg / jam) selama sedikitnya 5 menit. Selanjutnya ditingkatkan

menjadi 5-10 mcg / kg / menit (0,3-0,6 mg / kg / jam) selama 5 sampai

10 menit dapat digunakan hingga efek klinis yang diinginkan tercapai..

Laju pemeliharaan 5-50 mcg / kg / menit (0,3-3 mg / kg / jam) atau yang

lebih tinggi mungkin diperlukan.

Evaluasi efek klinis dan penilaian fungsi SSP harus dilakukan setiap

hari selama perawatan untuk menentukan dosis minimum propofol

yang diperlukan untuk obat penenang.

Daftar Pustaka

Moffat, Anthony C., dkk. 2004. Chlarke`s Analysis of Drugs and Poisons in Pharmaceuticals, Body Fluids

and Post Mortem Material. Edisi ke III. Halaman 1494-1495. USA : The Pharmaceutical Press

Tjay, Tan Hoan. Rahardja, Kirana. 2007. Obat-Obat Penting.Edisi ke VI. Halaman 400 dan 404. Jakarta : PT

Elex Media Komputindo

www1.astrazeneka-us.com/pi/diprivan.pdf

http://www.scribd.com/doc/11534339/Anestesi-Umum

Wirjoatmodjo, Karjadi. 1999/2000. ANESTESIOLOGI DAN REANIMASI MODUL DASAR UNTUK PENDIDIKAN S1 KEDOKTERAN. Halaman 158 dan 159. Direktorat Jenderal Pendidikan Tinggi Departemen Pendidikan Nasional.

Propofol

Propofol adalah zat subsitusi isopropylphenol (2,6 diisopropylphenol) yang digunakan secara intravena sebagai 1% larutan pada zat aktif yang terlarut, serta mengandung 10% minyak kedele, 2,25% gliserol, dan 1,2% purified egg phosphatide. Obat ini secara struktur kimia berbeda dari obat sedative-hipnotik yang digunakan secara intravena lainnya. Penggunaan propofol 1,5 – 2,5 mg/kgBB (atau setara dengan thiopental 4-5 mg/kgBB atau methohexital 1,5 mg/kgBB) dengan penyuntikan cepat (< 15 detik) menimbulkan turunnya kesadaran dalam waktu 30 detik. Propofol lebih cepat dan sempurna mengembalikan kesadaran dibandingkan obat anestesia lain yang disuntikan secara cepat. Selain sepat mengembalikan kesadaran, propofol memberikan gejala sisa yang minimal pada SSP. Nyeri pada tempat suntikan lebih sering apabila obat disuntikan pada pembuluh darah vena yang kecil. Rasa nyeri ini dapat dikurangi dengan peimilihan tempat masuk obat di daerah vena yang lebih besar dan penggunaan lidokain 1%.

Propofol adalah larutan yang tidak larut dalam air sehingga membutuhkan pelarut untuk larut dalam lemak sehingga terjadi emulsifikasi. Saat ini digunakan larut kacang kedele sebagai pelarut lemak dan egg lechitinsebagai zat pengemulsi yang dikomposisikan dengan rantai panjang trigliserida. Komposisi seperti ini mendukung perkembangan bakteri dan meningkatkan kandungan trigliserida plasma ketika diberikan melalui cairan infus yang lama. Diprivan® menggunakan disodium edenate (0,005%) dan sodium hydroxide dan meningkatkan pH 7-8,5. Kandungan generik propofol sodium metabisulfite (0,25mg/mnl) mengubah menjadi pH 4,5-6,4. Propofol tidak seperti thiopental, etomide, dan ketamin, tidak memiliki komponen chiral.

Campuran propofol dan obat lain tidak dianjurkan walau penggunaan lidokain sering ditambahkan untuk mengurangi nyeri pada tempat suntikan. Pencampuran

lidokain dan propofol dapat menimbulkan gabungan pada droplet minyak dan bentuk yang lain sehingga meningkatkan risiko embolisasi pulmonal.

Emulsi propofol yang rendah lemak (Ampofol®)mengandung 5% minyak kedelai dan 0,6% egg lechitindan tidak memerlukan bahan pengawet atau zat yang meretardasi pertumbuhan mikroba.

Suatu alternatif dalam memecahkan masalah formulasi emulsi propofol dan masalah efek samping obat (nyeri pada tempat suntikan, risiko infeksi, hipertrigliseridemia, emboli paru) adalah dengan menggunakan bentuk prodrug dengan melepaskan suatu gugus sehingga meningkatkan kelarutan pada air (phosphate monoester, hemisuccinates). Propofol dibebaskan setelah dihidrolisa oleh alkaline phosphatase di permukaan sel endotel. Dibandingkan dengan propofol, bentuk prodrug ini didistribusi lebih besar dan lebih poten.

Bentuk propofol yang tidak larut lemak menggunakan cyclodextrins sebagai zat pelarut. Cyclodextrins adalah molekul cincin gula sehingga larut dalam air. Setelah disuntikan, cyclodextrins dipisahkan dengan propofol di dalam darah.1. Mekanisme Kerja

Propofol relatif bersifat selektif dalam mengatur reseptor gamma aminobutyric acid (GABA) dan tampaknya tidak mengatur ligand-gate ion channel lainnya. Propofol dianggap memiliki efek sedatif hipnotik melalui interaksinya dengan reseptor GABA. GABA adalah salah satu neurotransmiter penghambat di SSP. Ketika reseptor GABA diaktivasi, penghantar klorida transmembran meningkat dan menimbulkan hiperpolarisasi di membran sel post sinaps dan menghambat fungsi neuron post sinaps. Interaksi propofol (termasuk barbiturat dan etomidate) dengan reseptor komponen spesifik reseptor GABA menurunkan neurotansmitter penghambat. Ikatan GABA meningkatkan durasi pembukaan GABA yang teraktifasi melaui chloride channel sehingga terjadi hiperpolarisasi dari membran sel.

2. Farmakokinetik

Propofol didegradasi di hati melalui metabolisme oksidatif hepatik oleh cytochrome P-450. Namun, metabolisme tidak hanya dipengaruhi hepatik tetapi juga ekstrahepatik. Metabolisme hepatik lebih cepat dan lebih banyak menimbulkan inaktivasi obat dan terlarut air sementara metabolisme asam glukoronat diekskresikan melalui ginjal. Propofol membentuk 4-hydroxypropofol oleh sitokrom P450. Propofol yang berkonjugasi dengan sulfat dan glukoronide menjadi tidak aktif dan bentuk 4 hydroxypropofol yang memiliki 1/3 efek hipnotik. Kurang dari 0,3% dosis obat diekskresikan melalui urin. Waktu paruh propofol adalah 0,5 – 1,5 jam tapi yang lebih pentingsensitive half time dari propofol yang digunakan melalui infus selama 8 jam adalah kurang dari 40 menit. Maksud dari sensitive half time adalah pengaruh minimal dari durasi infus karena metabolisme propofol yang cepat ketika infus dihentikan sehingga obat kembali dari tempat simpanan jaringan ke sirkulasi. Propofol mirip seperti

aldentanil dan thiofentanil, yang memiliki efek singkat di otak setelah pemberian melalui intravena.

Total body clearance dari propofol sebanding dengan aliran darah ke hati dan bersihan ekstahepatik (pulmonary uptake dan eliminasi awal. Pulmonary uptakedari propofol dipengaruhi avaibilitas propofol. Di paru propofol diubah ke dalam bentuk 2,6-diisoprpyl- 1,4 quiniol dan kebanyakan kembali lagi ke dalam sirkulasi. Glukoronidasi adalah jalur metabolisme utama dari propofol dan UDP-glukoronidase sehingga ginjal juga memegang peranan penting dalam mengekresikan propofol.

Meskipun metabolisme propofol cepat tidak ada bukti yang menunjukan adanya gangguan eliminasi pada pasien sirosis hepatis.Konsentrasi propofol di plasma sama antara pasien yang meminum alkohol dan yang tidak. Eliminasi ekstrahepatik propofol terjadi secara ekstrahepatik selama fase anhepatik dari orhtopik transplantasi hati. Disfungsi ginjal tidak mempengaruhiclearance propofol dan selama pengamatan lebih dari 34 tahun metabolisme propofol dimetabolisme di urin hanya 24 jam pertama. Pasien yang berusia lebih dari 60 tahun menunjukan penurunan bersihan plasma propofol dibandingkan pasien dewasa. Kecepatan bersihaan propofol mengkonfirmasi bahwa obat ini dapat digunakan secara terus menerus intravena tanpa efek kumulatif. Propofol mampu melewati sirkulasi plasenta namun secara cepat dibersihkan dari sikulasi fetus.

3. Penggunaan Klinis

Propofol menjadi pilihan obat induksi terutama karena cepat dan efek mengembalikan kesadaran yang komplit. Infus intravena propofol dengan atau tanpa obat anestesia lain menjadi metode yang sering digunakan sebagai sedasi atau sebagai bagian penyeimbang atau anestesi total iv. Penggunaan propofol melalui infus secara terus menerus sering digunakan di ruang ICU.

a. Induksi Anestesia

Dosis induksi propofol pada pasien dewasa adalah 1,5 – 2,5 mg/kgBB intravena dengan kadar obat 2-6 μg/ml menimbulkan turunnya kesadaran yang bergantung pada usia pasien. Mirip seperti barbiturat, anak-anak membutuhkan dosis induksi yang lebih besar tiap kilogram berat badannya yang mungkin disebabkan volum distribusi yang besar dan kecepatan bersihan yang lebih. Pasien lansia membutuhkan dosis induksi yang lebih kecil (25% - 50%) sebagai akibat penurunan volume distribusi dan penurunan bersihan plasma. Kesadaran kembali saat kadar propofol di plasma sebesar 1,0 – 1,5 μg/ml. Kesadaran yang komplit tanpa gejala sisa SSP merupakan karakter dari propofol dan telah menjadi alasan menggantikan thiopental sebagai induksi anestesi pada banyak situasi klinis.

b. Sedasi Intravena

Sensitive half time dari propofol walau diberikan melalui infus yang terus menerus, kombinasi efek singkat setara memberikan efek sedasi. Pengembalian

kesadaran yang cepat tanpa gejala sisa serta insidens rasa mual dan muntah yang rendah membuat propofol diterima sebagai metode sadasi. Dosis sedasinya adalah 25-100μg/kgBB/menit secara intravena dapat menimbulkan efek analgesik dan amnestik. Pada beberapa pasien, midazolam atau opioid dapat dikombinasikan dengan propofol melalui infus. Sehingga intensitas nyeri dan rasa tidak nyaman menurun.

Propofol yang digunakan sebagai sedasi selama ventilasi mekanik di ICU pada beberapa populasi termasuk pasien post operasi (bedah jantung dan bedah saraf) dan pasien yang mengalami cedera kepala. Propofol juga memiliki efek antikonvulsan, dan amnestik Setelah pembedahan jantung, sedasi propofol mengatur respon hemodinamik post operasi dengan menurunkan insiden dan derajat takikardia dan hipertensi. Asidosis metabolik, lipidemia, bradikardia, dan kegagalan myokardial yang progresif pada beberapa anak yang mendapat sedasi propofol selama penanganan gagal napas akut di ICU.

c. Maintenance Anestesia

Dosis tipikal anestesia 100-300 μg/kgBB/menit iv sering dikombinasikan dengan opioid kerja singkat. Walaupun propofol diterima sebagai anestesi prosedur bedah yang singkat, tetapi propofol lebih sering digunakan pada operasi yang lama ( < 2 jam) dipertanyakan mengingat harga dan efek yang sedikit berbeda pada waktu kembalinya kesadaran dibandingkan standar teknik anestesi inhalasi. Anestesi umum dengan propofol dihubungkan dengan efek yang minimal pada rasa mual dan muntah post operasi, pengembalian kesadaran.

d. Aplikasi Terapeutik Nonhipnotik1) Efek Antiemetik

Insiden mual dan muntah post-operasi menurun pada pasien yang diberikan propofol. Dosis subhipnotik propofol (10-15 mg iv) mungkin digunakan untuk mengobati mual dan muntah terutama jika bukan yang disebabkan rangsangan nervus vagus. Selama masa postoperasi, keuntungan propofol adalah onset kerja yang cepat dan tidak ada efek samping obat yang serius. Propofol memiliki efek umum dalam menatalaksana mual dan muntah pada konsentrasi yang tidak menimbulkan efek sedasi. Efek antiemetik timbul pada pemberian propofol 10 mg diikuti dengan 10 μg/kgBB/menit. Dosis subhipnotik propofol efektif menatalaksana rasa mual dan muntah akibat kemoterapi. Ketika induksi dan mempertahankan anestesi, penggunaan propofol lebih efektif daripada pemberian ondansentron.2) Efek Anti Pruritus

Propofol 10 mg intravena efektif untuk menatalaksana pruritus yang dihubungkan dengan opioid neuraxis atau kolestasis. Kualitas analgesia tidak dipengaruhi propofol. Mekanisme efek antipruritus berhubungan kemampuan obat menekan aktifitas spinal. Terdapat suatu penelitian yang menunjukan bahwa intratekal opioid menimbulkan pruritus melalui eksitasi segmental dari sum-sum tulang.c) Aktifitas Antikonvulsan

Propofol merupakan antiepileptik dengan merefleksi GABA mediated presinaps dan postsinaps inhibition dari kanal ion klorida. Dosis propofol > 1 mg/kgBB intravena menurunkan durasi kejang 35%-45% pada pasien yang mengalami terapi elektrokonvulsif.d) Attenuation Bronkokonstriksi

Dibandingkan thiopental, propofol menurunkan prevalensi wheezing setelah induksi dengan anestesia dan intubasi trakea pada pasien tanpa riwayat asma dan pasien dengan riwayat asma. Formula baru propofol yang menggunakan metabisulfit sebagai pengawet. Metabisulfit menimbulkan bronkokontriksi pada pasien asma. Pada studi di hewan, propofol tanpa metabisulfit menimbulkan stimulus ke nervus vagus yang menginduksi bronkokonstriksi dan metabisulfit sendiri dapat meningkatkat kurang responnya saluran pernapasan. Setelah intubasi trakea, pasien dengan riwayat merokok, resistensi saluran pernapasan meningkat pada pasioen yang mendapat propofol dan metabisulfit serta ethyl enediaminetetraacetic (EDTA). Sehingga penggunaan bahan pengawet propofol meningkatkan risiko terjadinya bronkokonstriksi. Propofol yang menginduksi bronkokonstriksi pernah dilaporkan pada psien dengan riwayat alergi dan penggunaan Diprivan® yang mengandung susu kedele, gliserin, egg lechitin , sodium edetate.e) Efek Pada Organ

- Sistem Saraf Pusat

Propofol menurunkan Cerebral Metabolism Rate terhadap oksigen (CRMO2), aliran darah, serta tekanan intra kranial (TIK). Penggunaan propofol sebagai sedasi pada pasien dengan lesi yang mendesak ruang intra kranial tidak akan meningkatkan TIK. Dosis besaar propofol mungkin menyebabkan penurunan tekanan darah yang diikuti penurunan tekanan aliran darah ke otak. Autoregulasi cerebral sebagai respon gangguan tekanan darah dan aliran darah ke otak yang mengubah PaCO2tidak dipengaruhi oleh propofol. Akan tetapi, aliran darah ke otak dipengaruhi oleh PaCO2 pada pasien yang mendapat propofol dan midazolam. Propofol menyebabkan perubahan gambaran electroencephalograpic (EEG) yang mirip pada pasien yang mendapat thiopental. Cortical somatosensory evoked potentials yang digunakan sebagai alat monitoring fungsi sum-sum tulang belakang menunjukan tidak terdapat perbedaan hasil (penurunan amplitudo) antara pasien yang mendapat propofol saja dan yang mendapat propofol, N2O, atau zat volatil lainnya. Propofol tidak mengubah gambaran EEG pasien kraniotomi. Mirip seperti midazolam, propofol menyebabkan gangguan ingatan yang mana thipental memiliki efek yang lebih sedikit serta fentanyl yang tidak memiliki efek gangguan ingatan.

- Sistem Kardivaskular

Propofol lebih menurunkan tekanan darah sistemik daripada thiopental. Penurunan tekanan darah ini juga dipengaruhi perubahan volume kardiak dan resistensi pembuluh darah. Relaksasi otot polos pembuluh darah disebabkan hambatan aktivitaas simpatis vasokontriksi. Suatu efek negatif inotropik yang disebabkan penurunan avaibilitas kalsium intrasel akibat penghambatan influks trans sarcolemmal

kalsium. Stimulasi langsung laringoskop dan intubasi trakea membalikan efek propofol terhadap tekanan darah. Propofol juga menghambat respon hipertensi selama pemasangan laringeal mask airway. Pengaruh propofol terhadap desflurane mediated sympathetic nervous system activation masih belum jelas. Suatu laporan menunjukan propofol sebanyak 2 mg/kgBB intravena meningkatkan konsentrasi epinefrin diikuti peningkatan mendadak konsentrasi desfluran > 1 MAC tetapi tidak menyebabkan peningkatan respon jantung. Berbeda dengan laporan lainnya, bahwa propofol dan zat penginduksi lainnya (selain etomidate) menyebabkan peningkatan aktifitas saraf simpatis, hipertensi, dan peningkatan konsentrasi inhalasi desfluran. Efek ini mungkin berlebihan bagi pasien hipovolemia, lansia, dan pasin dengan gangguan ventrikel kiri yang terkompensasi yang disebabkan gangguan padar pembuluh darah arteri koroner (PJK). Hidrasi yang cukup disarankan untuk meminimalisir gangguan tekanan darah.

Sebagai tambahan, N2O tidak mengubah respon tekanan darah pada pasien yang diberikan propofol. Suatu penekan respon misalnya ephedrin dapat dimanfaatkan pada pasien ini.

Bradikardi dan asisitol pernah dilaporkan pada pasien yang mendapat propofol sehingga disarankan obat antikolinergik untuk mengatasi stimulasi ke nervus vagus. Propofol sebenarnya juga meningkatkan respon saraf simpatis dalam skala ringan dibandingkan saraf parasimpatis sehingga terjadi dominasi saraf parasimpatis.

Terdapat bukti yang menyatakan propofol menyababkan perubahan fungsi sinoatrial dan ventrikular node pada pasien normal dan pasien dengan Wolff Parkinsonn White sehingga penggunaan propofol dapat diterima. Namun terdapat suatu laporan yang menyatakan bahwa timbulnya gelombang delta pada pasien dengan sindrom WPW pada EKG selama pemberian infus propofol. Tidak seperti sevofluran, propofol tidak menimbulkan gelombang QT yang memanjang. Kontrol barorefleks juga tertekan pada pasien yang mendapat propofol.

- Bradycardia- Related Death

Ditemukan bradikardia dan asistol setelah pemberian propofol telah pada pasien dewasa sehat sebagai propilaksis antikolinergik. Risiko bradycardia-related death selama anestesia propofol sebesar 1,4 / 100.000. Bentuk bradikardi yang parah dan fatal pada anak di ICU ditemukan pada pemberian sedasi propofol yang lama. Anestesi propofol dibandingkan anestesi lain meningkatkan refleks okulokardiak pada pembedahan strabismus anak selama pemberian antikolonergik.

Respon denyut jantung selama pemberian atrofin intravena berbeda tipis pasien yang mendapat propofol dan pasien yang sadar. Penurunan respon atropin terjadi karena propofol menekan aktifitas saraf simpatis. Pengobatan propofol yang menginduksi bradikardia adalah dengan pemberian beta agonis contohnya insoproterenol.

- Paru

Terdapat risiko apnea sebesar 25-35% pada pasien yang mendapat propofol. Pemberian agen opioid sebagai premedikasi meningkatkan risiko ini. Stimulasi nyeri pada saat pembedahan juga meningkatkan risiko apnea. Infus propofol menurunkan volume tidal dan frekuensi pernapasan. Respon pernapasan menurun terhadap keadaan peningkatan karbon diokasida dan hipoksemia. Propofol menyebabkan bronkokontriksi dan menurunkan risiko terjadinya wheezing pada pasien asma. Konsetrasi sedasi propofol menyebabkan penurunan respon hiperkapnia akibat efek terhadap kemoreseptor sentral.

- Fungsi Hepar dan Ginjal

Propofol tidak menggangu fungsi hepar dan ginjal yang dinilai dari enzim transamin hati dan konsentrasi kreatinin. Infus propofol yang lama menimbulkan luka pada sel hepar akibat asidosis laktat, bradidisritmia, dan rhabdomyolisis. Infus propifol yang lama menyebabkan urin yang berwarna kehijauan akibat adanya rantai phenol. Namun perubahan warna urin ini tidak mengganggu fungsi ginjal. Namun ekskresi asam urat meningkat pada pasien yang mendapat propofol yang ditandai dengan urin yang kerug, terdapat kristal asam urat, pH dan suhu urin yang rendah. Efek ini menendai gangguan ginjal akibat propofol.

- Tekanan Intraokular

Pembedahaan laparoskopi dinilai berhubungan dengan peningkatak TIO dan posisi pasien saat laparoskopi meingkatkan risiko hipertensi okular. Pada kasus ini propofol menurunkan TIO segera setelah induksi dan selama tindakan intubasi trakea. Penurunan TIO ini meningkat pada pasien yang juga mendapat isofluran.

- Koagulasi

Propofol tidak mengganggu koagulasi dan fungsi trombosit. Namun ada laporan yang menunjukan bahwa emulsi propofol yang bersifat hidrofobil mempengaruhi koagulasi darah dan menghambat agregasi trombosiy melalui pengaruh mediator inflamasi lipid termasuk tromboksan A2 dan platelet-activating factor (PAF).

Propofol

Merupakan derivat fenol dengan nama kimia di-iso profil fenol yang banyak dipakai sebagai obat

anestesia intravena. Pertama kali digunakan dalam praktek anestesi pada tahun 1977 sebagai obat

induksi. Bentuk fisik berupa cairan berwarna putih seperti susu, tidak larut dalam air dan bersifat asam.

Dikemas dalam bentuk ampul, berisi 20 ml/ampul (1ml = 10 mg).2 Suntikan intravena sering

menyebabkan nyeri, sehingga beberapa detik sebelumnya dapat diberikan lidokain 1-2 mg/kg intravena. 7 Preparat propofol dapat ditumbuhi oleh bakteri, oleh karena itu diperlukan teknik yang steril dalam

menggunakan propofol. Preparat propofol juga ditambahi dengan 0,005% disodium edelate atau 0,025

sodium metabisulfite untuk membantu menekan tingkat pertumbuhan bakateri.5

A. Mekanisme Kerja

Propofol bekerja dengan memfasilitasi dari inhibisi neurotransmiter yang diperantarai oleh GABA.5

B. Farmakokinetik

1. Absorbsi

Propofol hanya diberikan secara intravena untuk induksi general anestesia dan untuk sedasi

sedang sampai dalam. 5

2. Distribusi

Kelarutan lemak yang tinggi dari propofol menyebabkan onset kerjanya yang cepat yang hampir

sama cepatnya dengan thiopental tersadar setelah pemberian dosis tunggal juga cepat akibat

paruh waktu distribusinya yang sangat cepat (2-8 menit). 5

3. Metabolisme

Bersihan propofol melewati aliran darah hepar, menyatakan adanya metabolisme ekstrahepatik.

Laju bersihan yang tinggi (10 kali lebih cepat daripada thiopental) mungkin menyebabkan

penyembuhan yang cepat setelah diberikan melalui tetesan infus. Konjugasi di hepar

menghasilkan metabolit yang tidak aktif dan dieliminasi lewat ginjal. 5,10

4. Ekskresi

Walaupun metabolit propofol terutama diekskresi lewat urine namun penyakit ginjal kronis

tidak mempengaruhi obat utamanya. 5

C. Efek pada Sistem Organ

1. Kardiovaskuler

Efek yang utama adalah menurunkan tekanan darah arteri selama induksi anestesi. Penurunan

tekanan arteri diikuti oleh penurunan COP hingga 15 %, stroke volume 25 %, tahanan sistemik

vaskuler sekitar 15-25 %. Vasodilatasi muncul karena penurunan aktivitas simpatis, dan efek

langsung pada mobilisasi Ca intrasel otot polos. Denyut jantung tidak ada perubahan yang

berarti karena propofol juga menghambat barorefleks, menurunkan respon takikardi terhadap

hipotensi, terutama kondisi normokarbi atau hipokarbi. 5

2. Respirasi

Seperti barbiturat, propofol mengakibatkan depresan respiratori yang menyebabkan apnea.

Walaupun dengan dosis subanestetik, infus propofol mencegah arus ventilatori hipoksik dan

menekan respon normal terhadap hiperkarbi.5

Walaupun propofol dapat menyebabkan pelepasan histamin, induksi dengan propofol pada

pasien dengan wheezing pada pasian asma atau nonasma dibandingkan barbiturat tidak

merupakan kontraindikasi. 5

3. Otak

Propofol menurunkan aliran darah otak dan tekanan intrakranial. Pada psien dengan

peningkatan tekanan intrakranial, propofol dapat menyebabkan reduksi CPP (<50 mmHg).

Propofol dan tiophental dapat memproteksi otak selama terjadi iskemia fokal. Uniknya propofol

mempunyai efek antipruritik. Propofol juga menurunkan tekanan intraokuler.5

E. Dosis dan Penggunaan Propofol 5

2.3.2.4 Phencyclidines (Ketamin)

Ketamin hidroklorida adalah golongan fenil siklohksilamin, merupakan rapid acting non barbiturat

general anasthetic yang populer disebut ketalar yang pertama kali digunakan pada tahun 1965. Bentuk

fisik berupa larutan tidak berwarna, bersifat agak asam dan sensitif terhadap cahaya dan udara, oleh

karena itu disimpan dalam btol (vial) berwarna coklat.2

2-(o-chlorophenyl)-2-(methylamino) cyclohexanone (hydrochloride) 5:

A. Mekanisme Kerja

Ketamin berefek multipel melalui sistem saraf pusat, termasuk memblok refleks polisinaptik di medula

spinalis dan efek inhibisi neurotransmiter eksitatori asam glutamat pada subtipe reseptor NMDA.

Walaupun beberapa neuron otak diinhibisi, baberapa masih aktif. Secara klinis, hal ini menyebabkan

anestesia disosiatif, yang ditandai dengan katatonik, amnesia dan analgesia, yang menyebabkan pasien

tampak sadar (seperti membuka mata, menelan dan kontraksi otot) namun tidak mampu memproses

respon terhadap input sensoris.5

B. Farmakokinetik

1. Absorbsi

Ketamin diberikan secara intravena atau intramuskuler dengan puncak level plasma dalam 10-

15 menit setelah injeksi intramuskuler.5

2. Distribusi

Ketamin lebih larut lemak sehingga dengan cepat akan didistribusikan ke seluruh organ yang

banyak vaskularisasinya termasuk otak dan selanjutnya akan didistribusikan kembali ke jaringan

bersama metabolisme hati dan urin serta ekskresi empedu. Dan kurang berikatan dengan

protein daripada thiopental. Paruh waktu distribusinya 10-15 menit. 5

3. Metabolisme

Ketamin dibiotransformasi oleh enzim mikrosomal di hepar menjadi beberapa metabolit,

beberapa masih beraktivitas anestetik. 5,10

4. Ekskresi

Produk akhir dari biotransformasi ketamin diekskresi melalui ginjal. 5

C. Efek pada Sistem Organ

1. Pada sistem saraf pusat

Ketamin menghasilkan keadaan tidak sadar dan analgesik.7 Efek analgesinya sangat kuat, akan

tetapi efek hipnotiknya kurang dan disertai dengan efek disosiasi, artinya pasien mengalami

perubahan persepsi terhadap rangsang dan lingkungannya. Pada dosis lebih besar, efek

hipnotiknya lebih sempurna. Karena ketamin mempunyai berat molekul yang rendah dan relatif

larut dalam lemak tinggi, dapat menyeberang ke sawar darah otak dengan cepat sehingga

mempunyai onset 30 detik. Efek maksimal muncul dalam 1 menit. Sering terjadi lakrimasi dan

salivasi.`10 Pasien akan mengalami perubahan tingkat kesadaran yang disertai tanda khas pada

mata berupa kelopak mata terbuka spontan, pupil berdilatasi sedang dan timbul nistagmus.

Pasien dengan anestesia ketamin masih ada refleks seperti kornea, batuk dan menelan. 5,10

Status anestesinya disebut anestesia disosiasi karena pasien yang mendapatkan ketamin

menunjukan status katalepsi tidak seperti agen anestesi yang lain menimbulkan tidur yang

normal. 10

Selain itu kadang-kadang dijumpai gerakan yang tidak disadari, seperti gerakan mengunyah,

menelan, tremor dan kejang. 5,10 Apabila diberikan secara intramuskuler efeknya akan tampak

dalam 5-8 menit. Sering mengakibatkan mimpi buruk dan halusinasi pada periodik pemulihan

sehingga pasien mengalami agitasi. Aliran darah ke otak meningkat, menimbulkan peningkatan

intrakranial. Efek-efek tersebut dapat dikurangi dengan pemberian diazepam atau obat lain yang

mempunyai khasiat amnesia sebelum diberikan ketamin.2

Durasi anestesi ketamin pada dosis anestesi umum (2 mg/kg intravena) adalah 10-15 menit dan

orientasi penuh kembali dalam 15-30 menit. 10

Ketamin meningkatkan metabolisme serebral, CBF dan tekanan intrakranial. Adanya

peningkatan CBF dan juga peningkatan respon simpatis menimbulkan peningkatan tekanan

intrakranial. 5,10

Sesuai dengan efek kardiovaskulernya, ketamin meningkatkan konsumsi oksigen serebral, CBF

dan tekanan intrakranial. Efek ini menghalangi penggunaannya pada pasien dengan lesi desak

ruang intrakranial. 5

2. Pada mata

Menimbulkan lakrimasi, nistagmus dan kelopak mata terbuka secara spontan. Terjadi

peningkatan tekanan intraokuler akibat peningkatan aliran darah pada pleksus khoroidalis.2

3. Pada kardiovaskuler

Berlawanan dengan obat anestetik lainnya, ketamin adalah obat anestesia yang bersifat

simpatomimetik, stimulasi sentral di sistem saraf simpatis, dan inhibisi ambilan kembali

norepinefrin sehingga bisa meningkatkan tekanan darah dan denyut jantung (efek inotropik

positif dan vasokonstriksi pembuluh darah perifer). Menyertai kondisi ini yaitu peningkatan

tekanan arteri pulmonari dan kerja miokardial. Karena alasan ini, ketamin harus dihindari pada

pasien dengan penyakit arteri koroner, hipertensi tak terkontrol dan aneurisma arterial. 5

4. Pada respirasi

Mempunyai efek minimal terhadap pusat nafas, biasanya dosis tinggi dapat menyebabkan

apnea tapi jarang terjadi. Ketamin adalah suatu relaxan otot bronkus. Efek ini mungkin

disebabkan oleh respon simpatomimetik dari ketamin, namun ada beberapa penelitian yang

menyatakan bahwa ketamin adalah antagonis langsung terhadap efek spasmogenik dari

karbakol dan histamin. 2,10 Ketamin merupakan bronkodilator yang poten dan baik untuk pasien

asma. 2,5,10

Arus ventilatori sedikit terpengaruh oleh dosis induksi ketamin yang berbeda.5

5. Pada otot

Tonus otot bergaris meningkat bahkan bisa terjadi rigiditas sampai kejang-kejang. Keadaan ini

bisa dikurangi dengan pemberian diazepam terlebih dahulu. Kontraksi spontan otot kelopak

mata menyebabkan mata terbuka spontan dan kontraksi ritmis otot bola mata menyebabkan

timbulnya nistagmus. Juga terjadi peningkatan tonus otot uterus yang sesuai dengan dosis yang

diberikan.2

6. Pada refleks-refleks proteksi

Refleks proteksi jalan nafas masih utuh sehingga harus berhati-hati melakukan hisapan-hisapan

pada jalan nafas atas karena tindakan tersebut dapat menimbulkan spasme laring.2

7. Pada metabolisme

Merangsang sekresi hormon-hormon katabolik seperti katekolamin, kortisol, glukagon sehingga

laju katabolisme tubuh meningkat. 2

D. Interaksi Obat

Kombinasi theofilin dengan ketamin dapat menyebabkan pasien kejang, propanolol, penoksibenzamin

dan antagonis simpatis menghilangkan efek langsung depresan miokardial ketamin. Ketamin

mengakibatkan depresi miokardial jika diberikan pada pasien yang dianestesi dengan halotan. 5

E. Dosis dan Penggunaan Ketamin 5

DAFTAR PUSTAKA

1. Sjamsuhidajat, R, dkk. Buku Ajar Ilmu Bedah edisi kedua. Penerbit Buku Kedokteran. EGC. 2005; hal : 240 - 247

2. Mangku G. Diktat Kumpulan Kuliah buku I. Laboratorium Anestesiologi dan Reanimasi FK UNUD, Denpasar 2002; hal : 66-73

3. Nissl, Jan. Intravenous Medication for Anesthesia. Available at : http://health.yahoo.com/ency/healthwise/rt1586. Accesed : 17 June 2007

4. Ting, H. Paul. Intravenous Anesthetic. Available at : http://anesthesiologyinfo.com/articles/01072002.php. Accesed : 17 June 2007

5. Morgan, GD. Et al, Clinical Anesthesiology. 4th edition. Lange Medical Books/McGraw-Hill.2006; hal : 194-204

6. Cole, Daniel J. Adult Perioperative Ansthesia : The Requisites in Anesthesiology. Elsevier Mosby. 2004. hal : 146 - 150

7. Latief SA dkk. Petunjuk Praktis Anestesiologi edisi kedua. Bagian Anestesiologi dan Terapi Intensif FK UI. Jakarta 2002; hal : 46-47

8. Hurford, William E, et all. Clinical Anesthesia Procedures of the Massachusetts General Hospital 6th edition. Massachusetts General Hospital Dept. Of Anesthesia and Critical Care. Lippincott williams & Wilkins Publishers. 2002; hal : Chapter 11 Intravenosu and Inhalation Anasthetic.

9. Barash, Paul G, et al. Clinical Anesthesia 4th edition. Lippincott Williams & Wilkins Publishers. 2001;hal : Chapter 13 Non Opioid Intravenosu Anesthesia

10. Miller, Ronald D. Anesthesia. Fifth ed. Churchill Livingstone; 2000. hal : 228-376.

PROPOFOL

2.1.1. Farmakokinetik

Propofol adalah obat anestesi yang populer karena mempunyai onset yang

cepat, durasi singkat, induksi yang halus tanpa eksitasi, akumulasi obat minimal,

kwalitas pulih sadar baik tanpa sakit kepala dan gejala sisa psikomotor minimal.

Propofol adalah 2,6 diisopropylphenol dengan berat molekul 178 yang merupakan

rapid acting intravenous anesthesi. Merupakan sedatif hipnotik melalui interaksi

dengan reseptor Gamma Amino Butyric Acid (GABA).

23-24

Propofol menyebabkan anestesi dengan kecepatan yang sama dengan

barbiturat intravena, tetapi pemulihannya lebih cepat. Propofol mempunyai sifat

antiemetik. Obat ini tampaknya tidak menimbulkan efek kumulatif ataupun

keterlambatan bangun setelah penggunaan jangka lama.

25

Karakteristik yang

menguntungkan ini menyebabkan penggunaan propofol secara luas sebagai

komponen pada anestesi berimbang dan popularitasnya sebagai anestesi yang

digunakan dalam rawat sehari.

23,25

Obat ini juga efektif untuk memperpanjang

sedasi pasien-pasien dalam kondisi kegawatdaruratan.

26-29

Propofol juga sangat

baik sebagai agen untuk intubasi endotrakea tanpa pelumpuh otot. Oleh karena hal

tsb di atas, propofol diperlukan dan jadi obat pilihan untuk induksi anestesi.

30

Setelah pemberian intravena, distribusi dengan waktu paruh ( t ½ α ) 2-8

menit, waktu paruh eliminasi (t ½ β ) 30-60 menit. Bersifat lipid solubility,

beronset cepat (40 detik), dosis anestesi 1,5-2,5 mg/kgBB, durasi 5-10 menit. Di

metabolisme di hati dengan sangat cepat (10 kali lebih cepat dari penthotal)

melalui konjugasi dengan glukuronid dan sulfat, kemudian di ekskresi melalui

urine. Kurang dari 1 % dari obat ini diekskresi dalam bentuk yang tidak

berubah.

29,31

Propofol bukan merupakan obat analgesi. Efek respirasi dan depresi

miokardial sama dengan penggunaan penthotal pada dosis anestesi biasa. Sekali

pun demikian propofol menyebabkan penurunan tekanan darah sistemik yang kuat

selama induksi anestesi.

30,32

Propofol juga mempunyai efek inotropik negatif pada

jantung lebih besar dibandingkan penthotal atau etomidate. Propofol juga dapat

berguna sebagai anti konvulsan.

33

Efek psikomotor propofol berlangsung hanya 1 jam setelah pemberian

dihentikan, sedangkan penthotal mencapai 5 jam dan kemampuan hipnotik

propofol 1,8 kali lebih besar dari penthotal.

2.1.2. Farmakodinamik

Dengan dosis 2-2,5 mg/kgBB dapat menurunkan tekanan darah hingga

25-40 % melalui penghambatan aktifitas simpatis, sehingga terjadi penurunan

systemic vascular resisten (SVR). Propofol juga berinteraksi dengan reseptor

lipophilik, sehingga menghambat signal lisophosphatide. Dikatakan reseptor ini

bersifat vasokontriktor.

24,30

Propofol bersifat inotropik negatif melalui penurunan kalsium intra sel dan

menghambat influks kalsium trans sarkolemma. Propofol menyebabkan

penurunan volume sekuncup sebesar 20% dan kardiak out put 15-17%. Propofol

menyebabkan baroreseptor terdepresi, sehingga walau pun hipotensi, baroreseptor

tidak berespon meningkatkan laju jantung.

32

Propofol menurunkan oksigen cerebral metabolic rate (CMRO2) hingga

36 %, menurunkan kebutuhan oksigen sehingga dapat memproteksi penurunan

perfusi atau iskemik otak.

36

Propofol dapat menurunkan aliran darah otak,

akibatnya tekanan intrakranial dapat turun 30%-50%. Pada pemberian dosis besar

dapat timbul apneu selama 30-90 detik, penurunan respon ventilasi terhadap CO2

menurun dan juga terjadi depresi diafragma, volume tidal dan frekwensi

pernafasan menurun.

34

Propofol adalah depresan pernafasan yang kuat.

Menyebabkan apneu secara transient setelah injeksi intravena cepat dengan

propofol. Opiat yang diberikan bersamaan dengan propofol kemungkinan akan

memperbesar efek depresi nafas yang terjadi.

24,25

Pemberian propofol intravena

menyebabkan nyeri pada daerah injeksi. Injeksi yang tidak disengaja intraarteri

akan diikuti oleh nyeri yang amat sangat, tetapi tidak diikuti oleh penurunan

fungsi fungsi vaskuler atau sekuele.

33

2.1.3 Propofol In-vitro dan In-vivo

Beberapa laporan dari penelitian menunjukkan bahwa propofol memiliki

efek agregrasi pada whole blood; efek ini tidak terlihat pada platelet-enriched

plasma (PRP) tetapi efek ini semakin diperkuat oleh keberadaan leukosit atau sel

darah merah (RBC). Efek ini terkait dengan dua mekanisme dasar: penghambatan

sintesis tromboksan A2

(TXA2), dan peningkatan sintesis NO oleh sel leukosit.

16

Sebelumnya dari penelitian in-vitro yang menunjukkan bahwa propofol

menghambat agregrasi trombosit dalam kondisi yang bergantung pada

konsentrasi.

10,13

Pada percobaan yang menggunakan sampel whole blood, propofol

menghambat aktivasi trombosit.

35

Efek penghambatan propofol pada prostasiklin yang tampaknya lebih

lemah dibandingkan penghambatan produksi tromboksan. Hal ini

menggambarkan penghambatan propofol pada enzim synthase tromboksan atau

fakta bahwa propofol berperilaku seperti aspirin dosis kecil, contoh,

kecenderungan untuk menghambat sintesis tromboksan hingga lebih luas

dibandingkan dengan sintesis prostasiklin. Penjelasan yang lebih lanjut didukung

oleh fakta kemiripan struktur kimia antara dua persenyawaan ini.

16

Dengan memandang peningkatan produksi NO, hasil tersebut menyatukan

temuan percobaan in-vitro yang lebih dulu. Penelitian mengenai produksi NO

pada leukosit dan hubungannya dalam interaksi leukosit-trombosit yang dilakukan

pada kondisi in-vivo dan in-vitro ; namun, mekanisme ini tampaknya memainkan

peranan pada kondisi in-vivo seperti yang ditunjukkan oleh beberapa peneliti.

Efek ini bersama dengan menghambat sintesis tromboksan, terhitung

berkontribusi pada efek anti agregrasi propofol pada sediaan whole blood.

Studi yang dilakukan oleh Aoki, dkk di Jepan ; Propofol 5 mg/kg/jam

menghambat agregasi trombosit. Studi yang dilakukan oleh De la cruz, dkk

Masia-Spanyol menemukan bahwa propofol mengurangi aktivitas trombosit pada

whole blood secara in-vitro. Studi yang dilakukan oleh Universitas Kyoto Jepang

mengenai komposisi propofol contoh, minyak soya bean, gliserin fosfat telur

terpurifikasi. Mereka menemukan tidak adanya efek dari senyawa-senyawa ini

yang berpengaruh terhadap aktivitas trombosit dan hanya efek yang dimunculkan

oleh kelompok fenil pada propofol.

11,20

Untuk membantu mengklarifikasi mekanisme vasodilatasi yang diinduksi

propofol, De la cruz, dkk meneliti apakah propofol pada range konsentrasi 10(-6)

hingga 10(-3) M, menghambat agregasi trombosit pada whole blood manusia.

Propofol menghambat agregasi trombosit yang diinduksi oleh kolagen adenosin

diphosphat atau asam arakhidonat pada tatanan yang bergantung pada konsentrasi

yang ada, dengan konsentrasi 50 % terhambat sebesar 136+9,8 µM/L untuk

adenosin diphosphat, 77,8+6,6 µM/L untuk kolagen dan efek anti-agregan kecuali

ketika asam arakhidonat digunakan sebagai agregan (konsentrasi 50 % terhambat

105+9,9 µM/L). Efek anti-agregan propofol pada trombosit kaya plasma yang

meningkat dengan keberadaan eritrosit atau leukosit pada tatanan bergantung

jumlah sel. Sehingga disimpulkan bahwa propofol mengurangi aktivitas trombosit

pada whole blood manusia in-vitro.

36

Untuk meningkatkan agregasi primer, berikatnya agonis ini terhadap

reseptor trombosit menginduksi aktivasi sitostolik fosfolipase A2 hingga pada

rilisnya asam arakhidonat. Asam arakhidonat akhirnya dikonversi menjadi

siklooksigenase tipe A1 menjadi TXA2, yang memainkan peranan kunci dalam

agregasi sekunder. Hirakata, dkk menemukan bahwa sebagai respon terhadap

epinefrin atau ADP, propofol hanya menghambat agregasi sekunder dan tanpa

agregasi primer dan mereka menunjukkan bahwa ini sebagai fungsi tromboxan A2

yang terganggu.

37,38

DAFTAR PUSTAKA

1. Catherine M. Baldy. Pembekuan dalam: Price SA, Wilson LM. Patofisiologi

konsep linis proses-proses penyakit. Edisi ke 4. Jakarta: EGC, 1995; 264-5.

2. Guyton and Hall. Buku Ajar fisiologi kedokteran. Edisi ke 9. Jakarta: EGC.

1997; 579-82.

3. Kartono D, Thaib MR. Masalah perdarahan pada pembedahan. Jakarta:

Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. 1986; 20-6.

4. Morgan. GE, Mikhail MS, Murry MJ, Larson CP. Inhalational Anesthetic. In:

Clinical Anesthesiology. 3

th

ed. New York: Lange Medical Books/McGrewHill Medical Publishing Edition, 2002; 127-51.

5. Gepts E, Camu F, Cockshott D, Douglas E.J. Disposition of propofol

administered as constant rate intravenous infusion in humans. Anaesth Analg

1987; 66: 1256-63.

6. Wikipedia. Sodium thiopental. 26 February 2008 [on line]:

URL.http://www.en.wikipedia.org/wiki/barbiturate.

7. Stoelting RK, Hillier SC. Propofol. In: Nonbarbiturate intravenous anesthetic

drug. In: Pharmacology and Physiology in anesthetic Practice, 4

th

ed.

Philadelphia: Lippincott 2006; 156-63.

8. Musacchio E, Rizzoli V, Bianchi M, Bindoli A, Galzigna L. Antioxidant

action of propofol on liver microsomes, mitochondria and brain synaptosomes

in the rat. Pharmacol. Toxicol 1991; 69: 75-7.

9. De la Cruz JP, Villalobos MA, Sedeno G, Sanchez DC. Effect of propofol on

oxidative stress in an in vitro model of anoxia-reoxygenation in the rat brain.

Brain Res 1998; 800: 136-44.

10. Dela cruz JP, Carmona JA, Paez MV, Blanco E, Sanchez DC. Propofol

inhibits in vitro platelet aggregation in human whole blood. Anesth Analg

1997; 84: 919-21.

11. Aoki H, Mizobet, Nozuchi S, Hiramatsu N. In vivo and in vitro studies of the

inhibitory effect of propofol on human platelet aggregation. Anesthesiology

1998; 88: 362-70.

12. Dogan IV, Ovali E, Eti Z, Yayci A, Gogusf Y. The in vitro effect of isofluorane,

sevofluorane, and propofol on platelet aggregation. Anesth Analg 1999; 88:

432-36.

13. De la Cruz JP, Paez MV, Carmona JA, Sánchez DC. Antiplatelet effect of the

anesthetic drug propofol influence of red cells and leucocytes. Br J Pharmacol

1999; 128: 1538-44.

14. De la Cruz JP, Zanca A, Carmona JA, Sanchez DC. Effect of propofol on

oxidative stress in platelets from surgical patients. Anesth Analg 1999; 89:

1050-5.

15. De la Cruz JP, Sedeno G, Carmona JA, Sanchez DC. In vitro effects of

propofol on tissular oxidative stress in the rat. Anesth Analg 1998; 87: 1141-

615.

16. Mendez D, De La Cruz JP, Arrebola MM, Guerrero A, Gonzalez-Correa,

Garcia-Temboury E, and all. The effect of propofol on the interaction of

platelets with leukocytes and erythrocytes in surgical patients. Anesth Analg

2003; 96: 713-19.

17. Dordoni, PL, Frassanito L, Bruno MF, Proietti R, De Cristofaro R, Ciabattoni

G dkk. In vivo and in vitro effects of different anaesthetics on platelet

function. Br J Haematol 2004; 125: 79-82.

18. Parolari A, Guamieri D, Alamanni F, Toscano T, Tantalo V, Gherli T dkk.

Platelet function and anesthetics in cardiac surger. An in vitro and ex vivo

study. Anesth Analg 2007; 89: 26-31.

19. Gries A, Weis S, Herr A, Graf BM, Seelos R, Martin E, Bohrer H. Etomidate

and thiopental inhibit platelet function in patients undergoing infrainguinal

vascular surgery. Acta Anaesthesiol Scand 2001; 45: 449-57.

20. Kassim M. Effect of intravenous infusion of oropofol on platelet function

during ENT procedures for endoscopic carbon dioxide laser, septoplasty and

Endoscopic nasal surgery. Anesthesiology J 2001; 5.

21. Sluand EM, Klein HG. Effect of albumin on the inhibition of trombosit

aggregation by beta lactam antibiotics. Blood J 2002; 79: 2002-27.

22. Lisyani BS. Hasil tes agregasi trpmbosit pada subyek sehat kelompok usia 19-

39 tahun dibandingkandengan 40 tahun ke atas. Media Medika Indonesiana

2006; 41: 69-77. 23. Lucille B .Endotracheal intubation. Safe Anaesthesia intub