EVALUASI PROFIL DISOLUSI TABLET LEPAS LAMBAT...

UIN SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA

EVALUASI PROFIL DISOLUSI TABLET LEPASLAMBAT TEOFILIN YANG BEREDAR DI

MASYARAKAT

SKRIPSI

HERLINA PERTIWI

1111102000027

FAKULTAS KEDOKTERAN DAN ILMU KESEHATANPROGRAM STUDI FARMASI

JAKARTAJUNI 2015

ii

UIN SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA

EVALUASI PROFIL DISOLUSI TABLET LEPASLAMBAT TEOFILIN YANG BEREDAR DI

MASYARAKAT

SKRIPSI

Diajukan sebagai salah satu syarat memperoleh gelar Sarjana Farmasi

HERLINA PERTIWI

1111102000027

FAKULTAS KEDOKTERAN DAN ILMU KESEHATANPROGRAM STUDI FARMASI

JAKARTAJUNI 2015

vi

ABSTRAK

Nama : Herlina PertiwiProgram Studi : FarmasiJudul : Evaluasi Profil Disolusi Tablet Lepas Lambat Teofilin yang

Beredar di Masyarakat

Uji disolusi merupakan suatu alat yang sangat penting untuk menggambarkankesamaan antara formulasi yang berbeda dari zat aktif. Beberapa produk berbedadengan zat aktif yang sama dapat memberikan laju pelepasan yang berbedasehingga dapat mebahayakan kesehatan pasien, khusunya untuk obat denganindeks terapi yang sempit. Evaluasi profil penting dilakukan untuk memberikangambaran mengenai lama waktu obat dilepaskan dari sediaan dan mengetahuikinetika pelepasan dari suatu produk. Dua nama dagang tablet lepas lambatteofilin yaitu obat A dan obat B di uji disolusi dengan metode uji disolusi tes 1yang tercantum dalam United State of Pharmacopeia XXX (USP XXX) yaitumenggunakan 900 ml medium dapar HCl pH 1,2 untuk satu jam pertama dandapar fosfat pH 6,0 untuk tujuh jam berikutnya, apparatus tipe 2 dengan kecepatanpengadukan 50 rpm selama 8 jam. Kadar teofilin yang terdisolusi diukur denganspektrofotometer UV-vis. Hasil uji disolusi menunjukkan bahwa obat A dan obatB tidak memenuhi kriteria penerimaan persyaratan pelepasan metode disolusi tessatu yang tercantum dalam USP XXX. Persentase kumulatif teofilin yang terlepasdari obat A pada jam pertama melebihi rentang penerimaan persyaratan pelepasan,sedangkan persentase kumulatif teofilin yang terlepas dari obat B kurang darirentang penerimaan syarat pelepasan pada jam ke-2, 4, 6, dan 8. Persentasekumulatif teofilin yang terlepas pada jam ke delapan dari obat A dan obat Bberturut-turut adalah 86,30% dan 68,86%. Kinetika pelepasan obat A cenderungmengikuti kinetika model Higuchi, sedangkan obat B cenderung mengikutikinetika orde nol. Mekanisme pelepasan obat A dan obat B terjadi secara difusinon-Fick. Analisa statistik data persentase kumulatif teofilin yang terlepas dariobat A dan obat B menunjukkan bahwa kedua obat tersebut berbeda secarabermakna. Berdasarkan profil disolusi, obat A memiliki profil disolusi yang lebihbaik dibandingkan dengan obat B.

Kata kunci: tablet lepas lambat teofilin, uji disolusi, spektrofotometri UV-vis.

vii

ABSTRACT

Name : Herlina PertiwiProgram Study : PharmayTitle : Evaluation of Dissolution Profiles of Theophylline Sustained

Release Tablets Available in The Market

Dissolution testing is a very important tool used to demonstrate the similaritybetween different formulations. The rate of release of the same active substancecould differ between the products, so that it can endangered patient's health,especially for drugs with a narrow therapeutic range. Evaluation of dissolutionprofile can overview of how long the drug will be released from the dosage formand to know drug release kinetics from the products. Two brands of theophyllinesustained release which are named drug A and drug B were tested for dissolutionusing dissolution test methods 1 that is listed in United State of PharmacopeiaXXX (USP XXX) using 900 ml medium buffer HCl pH 1.2 for first hour danbuffer fosfat pH 6.0 for the next seven hours, apparatus type 2 with speed ofstirring 50 rpm during 8 hours. The content of theophillyne that has beendissolved was measured using UV-vis spectrophotometer. The results ofdissolution test showed that drug A and drug B do not meets the range ofacceptances of the requirements released dissolution test methods 1 that is listedin United State of Pharmacopeia XXX. The cumulative percentage released oftheophylline drug A in first hour more than the range of acceptance of therequirements released, while drug B the cumulative percentage realesed oftheophylline less than the range of acceptances at 2nd, 4th, 6th, and 8th hours. Thecumulative percentage released of theophylline at the eighth hour of drug A anddrug B respectively were 86.30%, and 68.86%. The release kinetics of drug Atend to follow the kinetics model of Higuchi, while drug B tend to follow thekinetic of zero-order. The release mechanism of drug A and drug B that occurredaccording non-Fick diffusion. Statistical analysis of the cumulative percentagerelease of theophyllnine showed that drug A was significantly different with drugB. Based on the dissolution profiles, drug A has a better dissolution profilecompared to drug B.

Keyword: sustained release tablets of theophylline, dissolution test, UV-visspectrophotometer

viii

KATA PENGANTAR

Alhamdulillah, Puji syukur penulis panjatkan kehadirat Allah SWT yang

telah melimpahkan berbagai macam nikmat, karunia serta kasih sayang-Nya

sehingga penulis dapat menyelesaikan penelitian dan penyusunan skripsi dengan

judul “Evaluasi Profil Disolusi Tablet Lepas Lambat Teofilin yang Beredar di

Masyarakat”. Skripsi ini disusun untuk memenuhi salah satu syarat menyelesaikan

program pendidikikan Strata 1 (S1) pada Program Studi Farmasi, Fakultas

Kedokteran dan Ilmu Kesehatan, Universitas Islam Negeri (UIN) Syarif

Hidayatullah Jakarta.

Dalam proses perkuliahan hingga penelitian dan penyusunan skripsi ini,

penulis menyadari adanya beberapa pihak yang memberikan kontribusi kepada

penulis. Oleh karena itu, penulis mengucapkan rasa terima kasih kepada :

1. Ibu Yuni Anggraeni, M.Farm., Apt. selaku pembimbing pertama dan Bapak

Drs. Umar Mansur, M.Sc., Apt selaku pembimbing kedua, yang telah

meluangkan waktu, pikiran dan tenaga serta memberikan ilmu terbaik yang

dimiliki sehingga penulis dapat menyelesaikan skripsi ini.

2. Bapak Dr. Arief Sumantri, S.KM., M.Kes selaku Dekan Fakultas Kedokteran

dan Ilmu Kesehatan, Universitas Islam Negeri (UIN) Syarif Hidayatullah

Jakarta.

3. Bapak Yardi, Ph.D., Apt selaku ketua Program Studi Farmasi, Fakultas



4. Ibu Nelly Suryani, Ph.D., Apt selaku sekertaris Program Studi Farmasi,

Fakultas Kedokteran dan Ilmu Kesehatan, Universitas Islam Negeri (UIN)

Syarif Hidayatullah Jakarta.

5. Bapak dan Ibu staf pengajar yang telah memberikan ilmu pengetauan selama

penulis menempuh pendidikan di Program Studi Farmasi, Fakultas



ix

6. Kedua orang tua, yang selalu memberikan kasih sayang, semangat, dukungan,

do’a dan nasihat tak terhingga yang tak akan pernah mampu penulis

membalas semua itu, dan saudara-saudaraku yang memberikan do’a dan

dukungan kepada penulis untuk menyelesaikan penelitian ini.

7. Laboran Farmasi UIN Syarif Hidayatullah Jakarta, Kak Rahmadi, Kak Eris,

Kak Rani, Kak Lisna, dan Kak Tiwi yang dengan sabar membantu keseharian

penulis di laboratorium selama penelitian.

8. Teman seperjuangan penelitian, Mufidah dan Wardah, atas kebersamaan,

bantuan serta motivasinya sejak awal penelitian hingga akhir penyelesaian

skripsi ini.

9. Temanku Mufidah, Monic, Asrul, Nanda,Vina, Lela, Titis, Puspita, Nuha,

Wina, Ni’mah, Mida, Nurul, dan Sutar yang telah menemaniku selama di

perantauan dan di bangku perkuliahan, serta telah memberikan dukungan,

motivasi, hiburan dan masukan kepada penulis selama pengerjaan skripsi dan

selama masa perkuliahan.

10. Teman-teman Tableters, Kingdom, dan PBB yang telah berbagi semangat,

motivasi, canda dan tawa selama melakukan penelitian.

11. Teman-teman Farmasi 2011, terima kasih atas persaudaraan dan kebersamaan

kita dari awal masuk sampai akhir ini, semoga silahturahmi kita biasa tetap

terjaga.

12. Semua pihak yang tidak dapat disebutkan satu persatu, yang turut

memberikan bantuan dan dukungan dalam penyelesaian skripsi.

Penulis sadar bahwa dalam penulisan skripsi ini masih banyak kelemahan

dan kekurangan, kritik dan saran pembaca diharapkan penulis untuk memperbaiki

kemampuan penulis. Semoga skripsi ini membawa manfaat bagi pengembangan

ilmu.

Ciputat, 29 Juni 2015

Penulis

xi

DAFTAR ISI

Halaman

HALAMAN JUDUL ........................................................................................ iiHALAMAN PERNYATAAN ORISINALITAS ........................................... iiiHALAMAN PERSETUJUAN PEMBIMBING ............................................ ivHALAMAN PENGESAHAN .......................................................................... vABSTRAK ........................................................................................................ viABSTRACT ...................................................................................................... viiKATA PENGANTAR....................................................................................... viiiHALAMAN PERNYATAAN PERSETUJUAN PUBLIKASI...................... xDAFTAR ISI...................................................................................................... xiDAFTAR GAMBAR......................................................................................... xiiiDAFTAR TABEL ............................................................................................. xivDAFTAR LAMPIRAN ..................................................................................... xv

BAB 1 PENDAHULUAN ................................................................................. 11.1. Latar Belakang ................................................................................. 11.2. Rumusan Masalah ............................................................................ 31.3. Tujuan Penelitian.............................................................................. 31.4. Manfaat Penelitian............................................................................ 3

BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA2.1. Sediaan Lepas Lambat ..................................................................... 4

2.1.1. Tujuan Sediaan Lepas lambat .............................................. 52.1.2. Keuntungan dan Kerugian Sediaan lepas Lambat ............... 62.1.3. Klasifikasi Sediaan Lepas Lambat ...................................... 7

2.2. Disolusi ............................................................................................ 82.2.1. Definisi ................................................................................ 82.2.2. Uji Disolusi In vitro ............................................................. 92.2.3. Kriteria Hasil Disolusi Sediaan Lepas Lambat .................... 122.2.4. Uji Disolusi Tablet Lepas Lambat Teofilin ......................... 13

2.3. Kinetika Pelepasan Obat Berdasarkan Persamaan Matematika ...... 142.3.1. Kinetika Orde Nol ............................................................... 152.3.2. Kinetika Orde Satu .............................................................. 152.3.3. Model Higuchi ..................................................................... 162.3.4. Model Korsmeyer-Peppas ................................................... 16

2.4. Teofilin ............................................................................................ 182.4.1. Sifat Fisikokimia ................................................................. 182.4.2. Mekanisme Kerja ................................................................ 182.4.3. Farmakokinetik .................................................................... 192.4.4. Dosis dan Cara Pemberian .................................................. 192.4.5. Efek samping........................................................................ 192.4.6. Stabilitas Penyimpanan ........................................................ 20

2.5. Spektrofotometri............................................................................... 202.5.1. Spektrofotometer UV-Vis ................................................... 20

xii

2.5.2. Hukum Lambert-Beer .......................................................... 22

BAB 3 METODE PENELITIAN..................................................................... 243.1. Tempat dan Waktu ........................................................................... 243.2. Alat dan Bahan ................................................................................ 243.3. Prosedur Kerja.................................................................................. 24

3.3.1. Pemilihan Sampel ................................................................ 243.3.2. Penentuan Panjang Gelombang Maksimum Teofilin........... 253.3.3. Pembuatan Kurva Kalibrasi Teofilin................................. 253.3.4. Penetapan Kadar .................................................................. 253.3.5. Keseragaman Sediaan .......................................................... 263.3.6. Uji Disolusi Tablet Lepas Lambat Teofilin.......................... 273.3.7. Analisa Kinetika Pelepasan Teofilin dari Tablet ................. 283.3.8. Analisa Statistik ................................................................... 29

BAB 4 HASIL DAN PEMBAHASAN............................................................. 304.1. Pemilihan Sampel ............................................................................ 304.2. Penentuan Panjang Gelombang Maksimum Teofilin ...................... 304.3. Penentuan Kurva Kalibrasi Teofilin ................................................ 314.4. Penetapan Kadar Teofilin dalam Tablet........................................... 314.5. Keseragaman Sediaan Tablet Lepas Lambat Teofilin ..................... 32

4.5.1. Keragaman Bobot ................................................................ 334.5.2. Keseragaman Kandungan .................................................... 33

4.6. Uji Disolusi Tablet Lepas Lambat Teofilin .................................... 344.7. Analisa Kinetika Pelepasan Tablet Lepas Lambat Teofilin ............ 424.8. Analisa Statistik................................................................................ 43

BAB 5 KESIMPULAN DAN SARAN............................................................. 455.1. Kesimpulan ...................................................................................... 455.2. Saran................................................................................................. 45

DAFTAR PUSTAKA ....................................................................................... 47

LAMPIRAN ...................................................................................................... 51

xiii

DAFTAR GAMBAR

Gambar Halaman2.1. Profil kadar obat dalam darah terhadap waktu dari bentuk sediaan

lepas lambat yang ideal ...................................................................... 42.2. Rumus Struktur Teofilin ................................................................... 184.1. Profil Disolusi Teofilin Obat A dan Obat B ..................................... 364.2. Profil Disolusi Quibron-T/SR dan Theo SR 300 mg......................... 414.3. Profil Farmakokinetik Konsentrasi Teofilin dalam Saliva dari

Quibron-T/SR dan Theo SR 300mg ................................................. 41

xiv

DAFTAR TABEL

Tabel Halaman2.1. Kondisi yang Dapat Mempengaruhi Pelarutan dan Pelepasan Obat ... 102.2. Penerimaan Hasil Uji Disolusi Sediaan Lepas Lambat........................ 132.3. Peralatan dan Kondisi Uji Disolusi Tablet Lepas Lambat Teofilin

Pendosisan Tiap 12 jam Menurut USP 30 ........................................... 142.4. Rentang Penerimaan Kadar Hasil Uji Disolusi Tablet Lepas Lambat

Teofilin Pendosisan Tiap 12 jam Menurut USP 30.............................. 142.5. Rumus Perhitungan Kinetika Obat....................................................... 152.6. Hubungan Eksponen Pelepasan (n) dengan Mekanisme Pelepasan..... 172.7. Syarat Obat Terlarut Sediaan Lepas Terkendali................................... 174.1. Persamaan Regresi Linear Kurva Kalibrasi Teofilin .......................... 314.2. Kadar Teofilin dari Obat A dan Obat B .............................................. 324.3. Keragaman Bobot Obat A ................................................................... 334.4. Keseragaman Kandungan Obat B ....................................................... 344.5. Hasil Analisis Kesesuaian Pelepasan Teofilin dari Obat A dengan

Persyaratan USP XXX ........................................................................ 384.6. Hasil Analisis Kesesuaian Pelepasan Teofilin dari Obat A dengan

Persyaratan USP XXX ........................................................................ 384.7. Kinetika Pelepasan Teofiln dari Obat A dan Obat B ........................... 42

xv

DAFTAR LAMPIRAN

Lampiran Halaman1. Bagan Alur Penelitian ......................................................................... 522. Sertifikat Analisis Standar Teofilin ..................................................... 533. Alat Disolusi......................................................................................... 544. Prosedur Pembuatan Larutan NaOH 0,1 N, Dapar HCl pH 1,2, dan

Dapar Fosfat pH 6,0 ............................................................................. 545. Panjang Gelombang Maksimum Teofilin ........................................... 556. Kurva Kalibrasi Teofilin ..................................................................... 567. Data Kurva Kalibrasi Teofilin ............................................................. 578. Data Penetapan Kadar Teofilin Obat A dan Obat B ........................... 589. Keragaman Bobot Obat A .................................................................... 5910. Keseragaman kandungan Obat B ........................................................ 6011. Kurva Kinetika Pelepasan Teofilin ..................................................... 6212. Data Hasil Analisa Kinetika Pelepasan Teofilin dari Obat A dan

Obat B ................................................................................................. 6413. Data Persentase Kumulatif Teofilin yang Terlepas dari Hasil Uji

Disolusi Obat A.................................................................................... 6514. Data Persentase Kumulatif Teofilin yang Terlepas dari Hasil Uji

Disolusi Obat B .................................................................................... 6615. Data Analisa Statistik Hasil Uji Disolusi Obat A dan Obat B ............. 68

1 UIN Syarif Hidayatullah Jakarta

BAB 1

PENDAHULUAN

1.1. Latar Belakang

Sediaan padat yang merupakan sediaan konvensional seperti tablet,

kapsul dan granul dirancang untuk melepaskan zat aktif dengan segera sehingga

diabsorbsi masuk kedalam sirkulasi sistemik dengan cepat dan sempurna (Nixon,

1984; Shargel dan Andrew, 1988; Voight, 1994), namun pada beberapa tahun

terakhir telah dikembangkan bentuk sediaan baru dengan memodifikasi laju

pelepasan obat secara terkendali. Salah satu produk pelepasan termodifikasi

adalah sediaan lepas lambat (Sustained release). Bentuk sediaan lepas lambat

yang ideal hendaknya melepaskan suatu dosis terapeutik awal (dosis awal) yang

diikuti oleh suatu pelepasan obat yang lambat dan konstan (dosis penjagaan).

Dosis muatan diberikan untuk mendapatkan kadar aman maksimal sehingga

memberikan efek terapi yang cepat dan kemudian diikuti dengan pelepasan obat

secara konstan sampai akhirnya obat tersebut dieksresikan, sehingga konsentrasi

obat dalam plasma yang konstan dapat dipertahankan dengan fluktuasi yang

minimal (Shargel, Wu-Pong & Yu, 2005).

Fokus utama dari formulasi sediaan lepas lambat adalah pengendalian

laju pelepasan obat dari suatu produk (Wolny, Gruchlik, Codurek, Szara, et al.,

2012), karena pengontrolan pelepasan obat dari produk yang tidak tepat dapat

mengakibatkan berkurangnya efikasi atau dapat meningkatkan toksisitas (Mei, et

al., 2010) dan beberapa produk berbeda dengan zat aktif yang sama dapat

memberikan laju pelepasan yang berbeda sehingga dapat membahayakan

kesehatan pasien, khusunya untuk obat dengan indeks terapi yang sempit. Selain

itu, suatu sediaan lepas lambat juga memiliki risiko terjadinya kegagalan sistem

yang menyebabkan terjadinya dose dumping (Wolny, Gruchlik, Codurek, Szara,

et al., 2012).

Uji disolusi in vitro merupakan uji yang digunakan untuk mengetahui

profil pelepasan obat yang dapat menggambarkan profil farmakokinetika obat di

dalam tubuh (Lachman, 1994), di mana laju pelepasan obat dalam cairan saluran

2

UIN Syarif Hidayatullah Jakarta

cerna merupakan salah satu tahapan penentu (rate limiting step) absorpsi sistemik

obat (Sutriyo, dkk., 2005). Dalam bidang farmasi, uji disolusi sangat penting dan

bermanfaat untuk mengkarakterisasi kinerja suatu produk obat, misalnya untuk

menggambarkan kesamaan antara formulasi yang berbeda dari zat aktif dan

produk obat referensi. Selain itu, terdapat korelasi antara uji in vitro dan in vivo

sehingga disolusi dapat digunakan sebagai uji untuk menggambarkan

bioavaibilitas obat pada manusia dan untuk menentukan bioekivalensi produk

berbeda dengan zat aktif yang sama pada suatu sediaan (Wolny, Gruchlik,

Codurek, Szara, et al., 2012).

Profil pelepasan merupakan salah satu bagian yang penting untuk menilai

keberhasilan suatu formulasi sediaan, terutama untuk formulasi sediaan lepas

lambat, di mana pengontrolan laju pelepasan obat merupakan fokus utamanya,

sehingga dengan adanya informasi profil pelepasan obat dapat diketahui kinetika

laju pelepasan obat dan berapa lama waktu yang dibutuhkan obat untuk lepas dari

sediannya. Namun selama ini masih jarang sekali produsen obat yang

memberikan informasi mengenai profil disolusi dalam lembar informasi obat

maupun dalam media lainnya.

Salah satu obat yang banyak dikembangkan dalam bentuk sediaan lepas

lambat dan tersedia di pasaran adalah teofilin. Teofilin (golongan metilxantin)

merupakan terapi lini pertama dalam terapi asma yang berkhasiat dalam terapi

asma bronkial kronik dan reaksi bronkospasme (Riahi S &Mousavi MF, 2005;

Elis EF, 2004). Sediaan teofilin lepas lambat diindikasikan untuk penderita asma

kronik karena gejala asma ini dapat muncul setiap hari. Saluran pernafasan para

penderita asama kronik sangat hiperaktif sehingga memerlukan stabilisasi

sepanjang waktu. Dengan pemberian sediaan teofilin lepas lambat diharapkan

kadar teofilin dalam dalam darah tetap terjaga sepanjang waktu (Krowczynski,

1987). Teofilin merupakan obat dengan indeks terapi yang sempit, yaitu pada

kadar plasma 10-20 μg/ml, sementara pada kadar teofilin lebih dari 20 μg/ml

dapat menimbulkan efek toksik dan fluktuasi konsentrasi plasma teofilin yang

dapat menyebabkan variasi respon klinis pada pasien (Boswell-Smith, Cazzola,

Page, 2006; Siepmann-Peppas, 2001; Parvesz et al., 2004). Hal tersebut

menandakan bahwa konsentrasi plasma obat akan berpengaruh terhadap

3


efektifitas terapi dan toksisitas, di mana profil pelepasan obat mempengaruhi

absorpsi obat serta pencapaian obat ke sirkulasi sistemik sehingga dapat

mempengaruhi konsentrasi plasma obat.

Berdasarkan uraian diatas, evaluasi profil disolusi penting dilakukan

untuk memberikan informasi mengenai profil disolusi tablet lepas lambat teofilin

yang beredar di masyarakat baik kepada instansi terkait dan tenaga kesehatan

maupun masyarakat. Dalam hal ini, evaluasi profil disolusi dilakukan terhadap

dua nama dagang tablet lepas lambat teofilin yang beredar di masyarakat, yaitu

obat A dengan kandungan 300 mg teofilin dan obat B dengan kandungan 250 mg

teofilin untuk mengetahui apakah kedua produk tersebut memiliki profil disolusi

yang sama dan memenuhi syarat pelepasan tablet lepas lambat teofilin menurut

USP XXX, yaitu berdasarkan metode uji disolusi tes satu.

1.2. Rumusan Masalah

1. Bagaimana profil disolusi tablet lepas lambat teofilin yang beredar di

masyarakat?

2. Bagaimana kinetika dan mekanisme pelepasan tablet lepas lambat teofilin

yang beredar di masyarakat?

3. Tablet lepas lambat teofilin manakah yang memiliki profil disolusi yang lebih

baik?

3.1. Tujuan

Penelitian ini bertujuan untuk mengevaluasi dan membandingkan profil

disolusi tablet lepas lambat teofilin yang beredar di masyarakat dengan

menggunakan metode yang ditetapkan USP XXX tahun 2007, yaitu berdasarkan

metode uji disolusi tes satu.

3.2. Manfaat

Penelitian ini diharapkan dapat memberikan informasi mengenai profil

disolusi sediaan lepas lambat teofilin yang beredar di mayarakat dan memberikan

masukan kepada instansi terkait dan masyarakat mengenai mutu sediaan lepas

lambat teofilin yang beredar di masyarakat.


BAB 2

TINJAUAN PUSTAKA

2.1. Sediaan Lepas Lambat

Sediaan obat lepas lambat merupakan suatu sediaan obat yang

memungkinkan paling sedikit pengurangan dua kali frekuensi dosis dibandingkan

obat yang ada sebagai suatu sediaan lepas segera. Suatu sediaan lepas lambat

didesain untuk memberikan suatu dosis zat aktif sebagai terapi awal (dosis

muatan) dan diikuti oleh pelepasan zat aktif yang lebih lambat dan konstan (dosis

penjagaan). Dosis muatan diberikan untuk mendapatkan kadar aman maksimal

sehingga memberikan efek terapi yang cepat dan kemudian diikuti dengan

pelepasan obat secara konstan sampai akhirnya obat tersebut diekskresikan.

Kecepatan pelepasan dosis pemeliharaan didesain sedemikian rupa agar jumlah

zat aktif yang hilang dari tubuh karena eliminasi diganti secara konstan. Dengan

memberikan sediaan lepas lambat, konsentrasi zat aktif dalam plasma dapat

dipertahankan selalu konstan dengan fluktuasi minimal (Shargel, Wu-Pong & Yu,

2005; Siregar dan Wikarsa, 2010).

Profil kadar obat dalam darah terhadap waktu pada sediaan konvensional

dan pada sediaan lepas lambat dapat digambarkan sebagai berikut.

[Sumber: Lachman et al., 1986]

Gambar 2.1. Profil Kadar Obat Dalam Darah Terhadap Waktu dari BentukSediaan Lepas Lambat yang Ideal

5


Karakteristik obat yang dapat diproduksi sebagai sediaan pelepasan

dimodifikasi adalah sebagai berikut (Lee et al., 1987):

1. Tidak memiliki absorpsi dan ekskresi yang sangat lambat atau sangat cepat,

dan tidak memiliki waktu paruh terlalu cepat (kurang dari dua jam)

2. Dapat diabsorbsi dengan baik pada jalur gastrointestinal, memiliki kelarutan

yang baik, tidak boleh terlalu larut atau terlalu tidak larut

3. Memiliki dosis terapi yang relatif kecil atau harus lebih kecil dari 0,5 gram

4. Memiliki indeks terapeutik yang lebar antara dosis efektif dan dosis toksik,

sehingga obat dapat dikategorikan aman

5. Tidak menimbulkan dose dumping, yaitu lepasnya sejumlah besar obat

dalam sediaan secara serentak

6. Digunakan lebih baik untuk pengobatan penyakit kronik daripada penyakit

akut.

2.1.1. Tujuan Sediaan Lepas Lambat

Tujuan dari sediaan lepas lambat antara lain (Krowcynsk, 1987;

Remington, 2006):

1. Untuk mengurangi frekuensi pemberian dosis dalam satu hari sehingga

meningkatkan kepatuhan pasien.

2. Peda pemberian obat secara parenteral, maka dapat mengurangi frekuensi

injeksi yang seringkali menyakitkan dan dapat menyebabkan injeksi.

3. Untuk mempertahankan kadar terapi obat untuk jangka waktu yang lebih

lama.

4. Mencegah fluktuasi obat di dalam darah

5. Untuk mengurangi efek samping yang tidak diinginkan akibat konsentrasi

obat yang terlalu tinggi di dalam darah.

6. Pada sediaan oral, dapat mengurangi iritasi mukosa yang terjadi karena

konsentrasi obat yang tinggi di dalam saluranan pencernaan.

Namun, tujuan pembuatan bentuk sediaan lepas lambat pada umumnya

adalah mempertahankan konsentrasi zat aktif dalam darah atau jaringan untuk

periode waktu yang diperpanjang. Hal tersebut dapat dicapai dengan mencoba

memperoleh bentuk sediaan dengan kinetika orde nol. Kinetika pelepasan orde nol

6


menunjukkan pelepasan zat aktif dari bentuk sediaan tidak bergantung pada

jumlah zat aktif dalam sistem pemberian, atau dapat dikatakan kecepatan

pelepasaannya konstan. Sistem lepas lambat pada umumnya tidak menunjukkan

tipe pelepasan ini, tetapi biasanya meniru kinetika pelepasan orde nol dengan

menyediakan zat aktif dengan pelepasan orde satu yang lambat, yaitu bergantung

pada konsentrasi (Banker dan Rhodes, 1990).

2.1.2. Keuntungan dan Kerugian Sediaan Lepas Lambat

Kelebihan atau manfaat sediaan lepas lambat antara lain (Shargel, Wu-

Pong & Yu, 2004; Robinson and Lee, 1987):

1. Memberikan konsentrasi dan menghasilkan respon klinis yang diperpanjang

dan konstan pada pasien. Hal tersebut dapat memperbaiki efisiensi

pengobatan, yakni optimasi terapi.

2. Memperbesar jarak waktu pemberian yang diperlukan, sehingga dapat

mengurangi jumlah total dosis yang diperlukan per hari dan mengurangi

jumlah total dosis yang diperlukan per hari dan menghindari pemberian obat

pada malam hari. Hal tersebut dapat meningkatkan kepatuhan pasien

3. Mengurangi fluktuasi konsentrasi obat dalam darah.

4. Mengurangi iritasi saluran cerna dan efek samping lain yang berkaitan

dengan dosis.

5. Memberikan keuntungan ekonomis bagi pasien.

Selain itu, bentuk sediaan lepas lambat juga memiliki kekurangan,

diantaranya (Shargel, Wu-Pong & Yu, 2004; Aulton, 1990):

1. Harga per unit yang pada umumnya lebih mahal daripada bentuk sediaan

konvensional dengan bahan aktif yang sama.

2. Memperlihatkan abosorbsi obat yang berubah-ubah karena berbagai interaksi

obat dengan kandungan saluran cerna dan mengubah motilitas saluran cerna.

3. Jika terjadi reaksi obat yang merugikan (adverse drug reaction) atau

keracunan, pembersihan obat lebih sulit daripada sediaan konvensional.

7


4. Hanya didesain untuk populasi normal, sehingga keadaan penyakit yang

mengubah disposisi obat (ekskresi dan metabolisme) serta variasi pasien yang

signifikan tidak diperhitungkan.

5. Tidak semua jenis zat aktif dapat diformulasi ke dalam bentuk sediaan lepas

lambat.

2.1.3. Klasifikasi Sediaan Lepas Lambat

Berdasarkan mekanisme pelepasan zat aktif, maka sediaan lepas lambat

dapat diklasifikasikan sebagai berikut (Sulistiawati, 2006).

1. Sistem pelepasan dengan difusi terkendali

Pada sistem ini kecepatan pelepasan obat melalui membran penghalang inert.

Ada dua tipe yang dikenal yaitu sistem depot (reservoir) dan sistem matriks.

Sistem depot terdiri dari suatu inti obat dan suatu depot yang dikelilingi oleh

membran polimer. Sedangkan sistem matriks terdiri dari obat yang terdispersi

homogen dalam matriks. Ada dua jenis matriks yaitu matriks lipofilik (tidak

mengembang) dan matriks hidrofilik (mengembang).

2. Sistem pelepasan dengan disolusi terkendali

Sistem ini bekerja dengan mengendalikan laju pelarutan obat. Umumnya hal

tersebut dicapai dengan mengurangi laju pelarutan melalui pembentukan

garam atau turunannya, menyalut obat dengan bahan yang lambat larut atau

memuat bentuk sediaan dengan bahan yang lambat melarut.

3. Sistem pelepasan dengan erosi matriks (bioerodibel) dan kombinasi difusi

dan erosi

4. Sistem pelepasan berdasarkan respon terhadap rangsang

5. Sistem ini dibagi menjadi dua. Pertama, sistem pelepasan terkendali

berdasarkan respon terhadap rangsang dari luar. Pada sistem ini laju

pelepasan obat dikendalikan oleh pengaruh lingkungan, seperti tekanan

osmotik, tekanan uap, gaya mekanik, sifat magnetik, perbedaan medan

listrik, pH, ion, enzim, proses hidrasi dan hidrolisis. Kedua, sistem pelepasan

terkendali dengan mekanisme umpan balik. Pada sistem ini pelepasan obat

diatur oleh konsentrasi zat-zat biologis tertentu dalam tubuh melalui

8


mekanisme umpan balik. Contoh: pengendalian pelepasan insulin oleh kadar

glukosa darah.

2.2. Disolusi

2.2.1. Definisi

Disolusi merupakan proses dimana sutu bahan kimia atau obat menjadi

terlarut dalam suatu pelarut. Dalam sistem biologis, disolusi obat di dalam

medium cair merupakan kondisi yang mempengaruhi absorbsi sistemik. Laju

disolusi obat-obat dengan kelarutan dalam air yang sangat kecil akan

mempengaruhi laju absorbsi sistemik obat (Shargel, Wu-Pong & Yu, 2005).

Noyes dan Whitney menyatakan bahwa tahap disolusi meliputi proses

pelarutan obat pada permukaan partikel padat, yang membentuk larutan jenuh di

sekeliling partikel. Obat yang terlarut dalam larutan jenuh, yang disebut stagnant

layer, berdifusi ke pelarut dari daerah dengan konsentrasi obat tinggi ke daerah

dengan konsentrasi rendah. Keseluruhan laju disdolusi dapat digambarkan oleh

Persamaan Noyes-Whitney (Shargel, Wu-Pong & Yu, 2005):

dM/dt = (D S / h) ( Cs-Cb) ................................................................. (2.1.)

Keterangan: dM/dt = laju pelarutan obat pada waktu t

M = jumlah masa terlarut (mg atau mmol) terhadap t waktu (detik)

D = koefisien laju difusi (cm2/s)

S = luas permukaan partikel (cm2)

h = ketebalan dari lapisan film cair (stagnant layer) yang terbentuk

Cs =konsentrasi obat (sama dengan kelarutan obat) dalam stagnant layer

Cb =konsentrasi obat dalam bagian terbesar pelarut

Dalam banyak uji disolusi kosentrasi pada bulk medium selalu jauh lebih

kecil dibandingkan dengan larutan jenuh (Cs>>Cb). Kondisi ini disebut kondisi

hilang atau sink condition (Mansoor & Beverly, 2003), sehingga Cb bisa

dihilangkan dari persamaan 2.1., sehingga persamaan Noyes-Whitney menjadi

sama dengan persamaan hukum difusi Fick pertama.

dM/dt = DSCs / h ..................................................................... (2.2.)

9


Persamaan Noyes-Whitney memperlihatkan bahwa pelarutan dalam labu

dapat dipengaruhi oleh sifat fisikokimia obat, formulasi, dan pelarut. Obat dalam

tubuh, terutama dalam saluran cerna dianggap melarut dalam suatu lingkungan

“aqueous”. Penetrasi obat melintasi dinding usus dipengaruhi oleh kemampuan

obat berdifusi (D) dan partisi antar membran lipid. Suatu koefisien partisi yang

mendukung (Kminyak/air) akan memudahkan absorpsi obat. Faktor-faktor yang

mempengaruhi disolusi obat dari suatu bentuk sediaan oral padat meliputi (1) sifat

fisika dan kimia bahan obat aktif, (2) sifat bahan tambahan, dan (3) metode

fabrikasi (Shargel, Wu-Pong & Yu, 2005).

2.2.2. Uji Disolusi In vitro

Uji disolusi merupakan suatu prosedur kendali kualitas yang penting

untuk produk obat dan sering dikaitkan dengan tampilan produk in vitro. Uji

disolusi dan pelepasan obat merupakan uji in vitro yang mengukur kecepatan dan

tingkat disolusi atau pelepasan komponen obat dari sediaan, biasanya pada

medium cair di bawah kondisi spesifik (Shargel, Wu-Pong & Yu, 2005).

Uji disolusi secara in vitro dapat digunakan untuk meramalkan

ketersediaan hayati dan dapat digunakan untuk membedakan perumusan faktor-

faktor yang mempengaruhi bioavailabilitas obat dan sering digunakan untuk

pemantauan stabilitas produk obat dan pengendalian kualitas proses fabrikasisuatu

produk obat (Shargel, Wu-Pong & Yu, 2005).

USP-NF (United States Pharmacopeia) mengatur standar untuk uji

disolusi dan pelepasan obat dari sebagian besar produk obat dari sebagian besar

produk obat. Idealnya, metode disolusiin vitroyang digunakan untuk suatu produk

obat tertentu berkorelasi dengan bioavabilitas obat in vivo. Selain itu, metode

disolusi hendaknya mampu membedakan perubahan dalam formulasi produk obat,

di mana uji disolusi dan pelepasan obat menjadi komponen yang penting dalam

pengendalian kualitas dalam proses fabrikasi suatu produk obat yang digunakan

untuk (Shargel, Wu-Pong & Yu, 2005):

1. Keseragaman pelepasan obat dari batch ke batch

2. Stabilitas

10


3. Scale up dan perubahan setelah persetujuan (SUPAC-scale up and

postapproval changes)

4. Prediksi tampilan in vivo

Uji disolusi merupakan suatu alat yang penting dalam pengembangan

formulasi, karena suatu metode disolusi yang sesuai dapat mengungkap suatu

masalah formulasi pada suatu produk obat yang dapat mengakibatkan

permasalahan bioavabilitas. Setiap metode disolusi spesifik untuk produk obat dan

formulasinya, sehingga uji disolusi hendaknya mampu membedakan antara

formulasi obat yang dapat diterima dan tidak dapat diterima sebagaimana teramati

oleh perbedaan laju disolusi obat di bawah kondisi percobaan yang sama dan

mampu menggambarkan perubahan formulasi, proses fabrikasi, dan karakteistik

fisika dan kimia obat, seperti ukuran partikel, polimorf dan luas pemukaan.

Pengembangan uji disolusi yang tepat mengharuskan peneliti untuk

mencoba laju pengadukan yang berbeda, media yang berbeda (mencakup volume

dan pH media), dan macam alat pelarutan yang berbeda (Tabel 2.1.). USP-NF

terkini mencantumkan alat disolusi resmi. Setelahhasil uji disolusi yang diperoleh,

kriteria disolusi yang dapat diterima dikembangkan untuk produk obat dan

formulasinya. Kriteria atau spesifikasi ini digunakan untuk menyelidiki masalah

formulasi (Shargel, Wu-Pong & Yu, 2005).

Tabel 2.1. Kondisi yang Dapat Mempengaruhi Pelarutan dan Pelepasan Obat

Bahan obat- Ukuran partikel- Polimorf

- Luas permukaan- Stabilitas kimia dalam media pelarutan

Media- Volume- pH

- Molaritas- Ko-solven, enzim/surfaktan yang

ditambahkanSuhu mediaPeralatanFormulasi produk obat

- Bahan tambahan (lubrikan, bahanpensuspensi, dll)

Hidrodinamika- Laju pengadukan- Bentuk wadah pelarutan

- Penempatan tablet dalam wadah“Sinker” (untuk produk obat “floating” danproduk yang menempel pada sisi wadah)

[Sumber: Shargel, Wu-Pong & Yu, 2005]

11


Ukuran dan bentuk wadah dapat mempengaruhi laju dan tingkat

pelarutan. Sebagai contoh, wadah dapat mempunyai rentang ukuran dari beberapa

mililiter sampai beberapa liter. Bentuk wadah dapat mempunyai alas bulat atau

datar, sehingga dalam percobaan yang berbeda, tablet dapat berada dalam posisi

yang berbeda. Volume media yang lazim 500-1000 ml. Obat-obat dengan

kelarutan dalam air yang kecil memerlukan penggunaan wadah yang berkapasitas

sangat besar (sampai 2000 ml) untuk mengamati pelarutan/disolusi yang

bermakna. Pada beberapa kasus, 1% natrium lauril sulfat (SLS) dapat digunakan

sebagai media disoluai untuk obat yang tidak larut air. Kondisi sink adalah suatu

istilah yang merujuk pada suatu volume media yang berlebih yang memungkinkan

obat padat untuk melarut secara terus-menerus. Jika larutan obat menjadi jenuh,

pelarutan obat lebih lanjut tidak akan terjadi. Menurut USP-NF, jumlah media

yang digunakan hendaknya tidak lebih dari tiga kali dari yang diperlukan untuk

membentuk larutan jenuh dari bahan obat (Shargel, Wu-Pong & Yu, 2005).

Jumlah pengadukan dan sifat pengaduk mempengaruhi hidrodinamika

sistem, sehingga mempengaruhi laju disolusi. Kecepatan pengadukan harus

dikendalikan dan produk obat memiliki spesifikasi berbeda. Laju pengadukan

rendah (50-75 rpm) lebih membedakan faktor formulasi yang mempengaruhi

pelarutan dibanding laju pengadukan yang lebih tinggi. Akan tetapi, laju

pengadukan yang lebih tinggi diperlukan untuk beberapa formulasi khusus untuk

memperoleh laju pelarutan reprodusibel. Suspensi yang mengandung bahan kental

atau pengental dapat mengendap dalam suatu daerah cone shape difusi terkendali

dalam labu bila laju pengadukan terlalu lambat. Suhu media pelarutan harus

dikendalikan, dan perbedaan suhu harus dihindarkan. Sebagian besar uji disolusi

dilakukan pada 37oC. Namun, untuk produk transdermal, suhu yang

direkomendasikan adalah 32oC (Shargel, Wu-Pong & Yu, 2005).

Sifat media disolusi juga akan mempengaruhi uji disolusi. Kelarutan

maupun jumlah obat dalam sediaan harus dipertimbangkan. Media pelarutan

hendaknya tidak jenuh dengan obat. Dalam uji seperti itu biasanya digunakan

suatu volume media yang lebih besar daripada jumlah pelarut yang diperlukan

untuk melarutkan obat secara sempurna. Media mana yang terbaik merupakan

suatu persoalan yang diperdebatkan. Media disolusi dalam beberapa uji pelarutan

12


USP adalah air yang mengalami deaerasi atau jika didukung oleh karakteristik

kelarutan obat atau formulasi (pH 4-8) atau HCl encer. Kemaknaan dari deaerasi

media harus ditetapkan. Beberapa peneliti telah menggunakan HCl 0,1 N, dapar

fosfat, cairan lambung tiruan, air dan cairan usus tiruan tergantung pada sifat

produk obat dan lokasi dalam saluran cerna di mana diperkirakan obat akan

melarut (Shargel, Wu-Pong & Yu, 2005).

Rancangan alat disolusi, bersama faktor-faktor yang digambarkan di atas,

mempunyai pengaruh pada hasil uji disolusi. Tidak satu pun alat uji yang dapat

digunakan untuk seluruh produk obat. Tiap produk obat harus diuji secara

individual dengan uji disolusi yang memberikan korelasi yang paling baik dengan

biavabilitas in vivo (Shargel, Wu-Pong & Yu, 2005).

Biasanya, laporan uji disolusi akan menyatakan suatu persentase tertentu

dari jumlah obat yang tertera dalam label produk obat yang harus melarut dalam

suatu selang waktu tertentu. Dalam praktik, jumlah absolut obat dalam produk

obat dari tablet yang satu dengan yang lain dapat bervariasi. Oleh karena itu,

untuk mendapatkan suatu laju pelarutan yang mewakili produk biasanya diuji

sejumlah tablet dari tiap lot (Shargel, Wu-Pong & Yu, 2005).

2.2.3. Kriteria Penerimaan Hasil Uji Disolusi

Kecuali dinyatakan lain dalam masing-masing monografi, persyaratan

dipenuhi jika jumlah zat aktif terlarut dari unit yang diuji memenuhi Tabel

penerimaan. Pengujian dilanjutkan hingga tiga tahap kecuali jika hasil sudah

memenuhi pada tingkat L1 atau L2. Batas jumlah zat aktif terlarut dinyatakan

dalam batasan persentase terhadap jumlah yang tertera pada etiket. Batas meliputi

tiap harga Q1, jumlah zat aktif terlarut pada tiap interval penetapan fraksi terlarut

yang ditetapkan (Ditjem POM, 1995 & The United State Pharmacopeia

Convention, 2014).

13


Tabel 2.2. Penerimaan Hasil Uji Disolusi Sediaan Lepas Lambat

Tingkat

Pengujian

Jumlah

yang DiujiKriteria

L1 6

Tidak satu nilaipun yang terletak di luar rentang penerimaan yang

dinyatakan dan tidak satupun nilai yang kurang dari jumlah yang

dinyatakan pada waktu penetapan akhir.

L2 6

Nilai rata-rata dari 12 unit sediaan (L1 + L2) terletak dalam tiap

rentang penerimaan yang dinyatakan dan tidak kurang dari jumlah

yang dinyatakan pada waktu pengujian akhir; tidak satupun yang

lebih 10% dari jumlah yang tertera pada etiket di luar tiap rentang

penerimaan yang dinyatakan; dan tidak ada satupun yang lebih 10%

dari jumlah yang tertera pada etiket di bawah jumlah yang

dinyatakan pada waktu pengujian akhir.

L3 12

Nilai rata-rata dari 24 unit sediaan (L1 + L2 + L3) terletak dalam tiap

rentang penerimaan yang dinyatakan dan tidak kurang dari jumlah

yang dinyatakan pada waktu pengujian akhir; tidak lebih dari 2 dari

24 unit sediaan yang diuji lebih dari 10% dari jumlah yang tertera

pada etiket di bawah jumlah yang dinyatakan pada waktu pengujian

akhir; dan tidak satupun dari seluruh unit yang diuji lebih dari 20%

dari jumlah yang tertera pada etiket di luar tiap rentang yang

dinyatakan atau lebih dari 20% dari jumlah yang tertera pada etiket

di bawah jumlah yang dinyatakan pada pengujian akhir.

[Sumber: Ditjem POM, 1995& The United State Pharmacopeia Convention, 2014]

2.2.4. Uji Disolusi Sediaan Lepas Lambat Teofilin

USP 30 (2007) telah mengatur peralatan, kondisi dan penerimaan uji

disolusi tablet lepas lambat teofilin untuk pendosisan tiap 12 jam dan 24 jam.

Tercatat sebanyak 10 metode uji disolusi tablet lepas lambat teofilin yang

ditetapkan USP 30 untuk memenuhi salah satu persyaratan izin edar sebagaimana

yang ditetapkan oleh FDA. Untuk peralatan, kondisi dan penerimaan uji disolusi

tablet lepas lambat teofilin dengan pendosisan tiap 12 jam lebih rinci dijelaskan

dalam Tabel 2.3. dan 2.4.

14


Tabel 2.3. Peralatan dan Kondisi Uji Disolusi Tablet Lepas Lambat Teofilin

Pendosisan Tiap 12 Jam menurut USP 30

Tes MediumpH

medium

Volumemedium

(ml)

Suhumedium

(oC)Apparatus

Kecepatanpengadukan

(rpm)

DetectorUV(nm)

1HCl (jam ke-1)Fosfat (jam ke 2-8)

1,26,0

900 37±0,5 2 50 271

2 Fosfat 4,5 900 37±0,5 2 75 271

3HCl (jam ke-1)Fofat (jam ke 2-8)

1,27,5

900 37±0,5 2 50 271

4Fosfat ( 3,5 jam)Fosfat (jam ke 3,6-5)

3,07,4

900 37±0,5 2 50 271

5Fosfat ( 3,5 jam)Fosfat (jam ke 3,6-10)

3,07,4

900 37±0,5 2 50 271

7 Fosfat + octocynol 9 4,5 900 37±0,5 2 50 271

8 Fosfat 7,5 900 37±0,5 1 100 271

9HCl 0,1 N (jam ke-1)Fosfat (jam ke 2-6)

7,5 900 37±0,5 1 50 271

10HCl (jam ke-1)Fofat (jam ke 2-8)

1,27,5

900 37±0,5 2 50 271

Tabel 2.4. Rentang penerimaan kadar hasil uji disolusi tablet lepas lambatteofilin pendosisan tiap 12 jam menurut USP 30

Waktu(jam)

Tes1 2 3 4 5 7 8 9 10

1 3-15 10-30 1-17 13-38 10-30 10-40 3-30 5-15 6-272 20-40 30-55 30-60 25-50 35-70 15-50 25-45 25-503 50-90 50-65

3,5 37-65 30-60 60-90 45-80 65-854 50-75 55-80 ≥ 65 ≥ 705 85-115 50-806 65-100 ≥ 70 ≥ 857 ≥ 80 ≥ 658 ≥ 80 ≥ 80 ≥ 85 ≥ 85 ≥ 809

10 ≥ 80Keterangan: penerimaan kadar dalam satuan persen (%)

2.3. Kinetika Pelepasan Obat

Kinetika pelepasan zat aktif dari suatu sediaan yang pelepasannya

dimodifikasi dapat diperoleh dengan menggunakan persamaan Higuchi, orde nol,

orde satu, dan Korsmeyer-Peppas (Koester, Ortega, Mayorga, dan Bassani, 2004).

15


Rangkuman rumus keempat model matematika ditunjukkan pada tabel 2.5

berikut.

Tabel 2.5. Rumus Perhitungan Kinetika Obat

Persamaan y = a + bxOrde nol Mt/Mo = k0.tOrde satu Log (100- Mt/Mo) = log 100 – k1.t/2,303Higuchi Mt/Mo= kH.t

1/2

Korsmeyer-Peppas ln Mt/Mo= log k + n log t[Sumber: Wicaksono, Hendradi & Radjaram, 2005; Siepmann & Peppas, 2001; Dash et al., 2010]

Keterangan: Mt = jumlah obat terlarut pada waktu tertentu (%)

Mo = jumlah obat mula-mula dalam larutan, biasanya M0=0 (%)

Mt/Mo = Jumlah obat yang dilepaskan pada waktu t (%)

k0, k1, kH, k = konstanta pelepasan obat

t = waktu (menit)

n = eksponen difusi obat

2.3.1. Kinetika Pelepasan Orde Nol

Disolusi obat dari bentuk sediaan lepas lambat idealnya mengikuti

kinetika orde nol yaitu pelepasan obatnya konstan dari awal sampai akhir (Dash et

al., 2010). Pelepasan obat yang mengikuti kinetika orde nol terjadi melalui

mekanisme erosi. Kinetika ini menggambarkan suatu sistem dimana kecepatan

pelepasan zat aktif yang konstan dari waktu ke waktu tanpa dipengaruhi oleh

konsentrasi zat aktif. Persamaan orde nol diperoleh dari plot persen obat

terdisolusi sebagai fungsi waktu (Wicaksono, Hendradi & Radjaram, 2005;

Koester, Ortega, Mayorga, dan Bassani, 2004).

Kinetika pelepasan orde nol terjadi pada sediaan yang tidak mengalami

disintegrasi seperti sistem penghantaran transdermal, implan, serta sistem

penghantaran lepas terkontrol secara oral (Sinko, 2006).

2.3.2. Kinetika Pelepasan Orde Satu

Pelepasan obat yang mengikuti kinetika orde satu terjadi secara difusi.

Persamaan orde satu diperoleh dari plot log persen sisaobatsebagai fungsi

waktu(Wicaksono, Hendradi & Radjaram, 2005). Kinetika ini menggambarkan

16


sistem dimana pelepasan zat aktif bergantung pada konsentrasi di dalamnya

(Koester, Ortega, Mayorga, dan Bassani, 2004).

Profil kinetika orde satu ini misalnya dapat dijumpai pada bentuk sediaan

farmasetik yang berisi obat larut air dalam matriks berpori (Mulye dan Turco,

1995), dimana obat yang terlepas sebanding dengan jumlah obat mula-mula dalam

sediaan (Mouzam et al., 2011).

2.3.3. Kinetika Model Higuchi

Higuchi mendeskripsikan pelepasan obat yang terdispersi dalam matriks

tidak larut air sebagai proses difusi. Pelepasan obat yang mengikuti mekanisme

difusi terdapat hubungan linear antara jumlah obat yang dilepaskan terhadap akar

waktu, yang berarti bahwa pelepasan zat aktif dipengaruhi oleh waktu, sehingga

semakin lamazat aktif akan dilepaskan dengan kecepatan rendah yang disebabkan

oleh jarak difusi zat aktif semakin panjang (Siepmann & Peppas, 2001; Banakar,

1992). Jika plot akar waktu terhadap jumlah kumulatif obat terdisolusi

menghasilkan garis lurus dan slopenya (KH)1 atau lebih dari 1, pelepasan obat dan

bentuk sediaan khusus diasurnsikan mengikuti kinetika Higuchi (Mouzam et al.,

2011).

2.3.4. Kinetika Model Korsmeyer-Peppas

Korsmeyer menurunkan hubungan sederhana yang mendeskripsikan

pelepasan obat dari sistem polimer. Dalam menemukan mekanisme pelepasan

obat, data pelepasan obat 60% yang pertama dimasukkan dalam persamaan

Korsmeyer-Peppas. Persamaan Korsmeyer-Peppas diperoleh dari plot log persen

obat terdisolusi sebagai fungsi log waktu (Dash et al., 2010). Pada persamaan

Korsmeyer-Peppas, harus diperhatikan nilai n (eksponen pelepasan) yang

menggambarkan mekanisme pelepasan. Untuk sediaan dengan matriks silindris

seperti tablet, hubungan n dengan mekanisme pelepasan obat dapat dilihat pada

tabel 2.6.

17


Tabel 2.6. Hubungan Eksponen Pelepasan (n) dengan Mekanisme Pelepasan

n (eksponen pelepasan) Mekanisem Pelepasan< 0,45 Fickian diffusion

0,45 <n< 0,89 Anomalous (non-fickian) transport> 0,89 Super case-II transport

[Sumber: Shoaib, Merchat, Tazeen, dan Yousuf, 2006]

Kinetika Korsmeyer Peppas bergantung nilai n. Untuk tablet dengan

matriks silindris, jika nilai n<0,45 maka pelepasan obat terjadi berdasarkan

mekanisme difusi fickian. Akan tetapi jika 0,45<n<0,89 maka pelepasan obat

berdasarkan difusi non-fickian atau anomali, yang menggambarkan pelepasan

obat dikendalikan oleh gabungan difusi dan erosi. Jika nilai n = 0,89 maka

mekanisme pelepasan obat mengikuti orde nol atau disebut juga case II transport,

yang menggambarkan pelepasan obat terjadi akibat erosi polimer matriks. Jika

n>0,89 maka pelepasan obat disebut dengan mekanisme pelepasan obat disebut

dengan mekanisme super case II transport (Shoaib, Merchant, Tazeen, dan

Yousuf, 2006).

Pada sediaan dengan pelepasan dimodifikasi, terdapat aturan untuk

menyatakan jumlah obat terlarut dengan penggunaan sediaan suatu obat yang

dihubungkan melalui frekuensi atau interval pemberian obat, yaitu seperti

ditunjukkan pada Tabel 2.7. Kriteria penerimaan uji disolusi untuk tablet lepas

terkendali adalah sebagai berikut (Banakar, 1992):

1. Pada waktu yang setara dengan 0,25 D : 20-45% terlarut (Q0,25)

2. Pada waktu yang setara dengan 0,5 D: 45-75% terlarut (Q0,5)

3. Pada waktu hingga 1,0 D : tidak kurang dari 75% terlarut (Q1,0)

Dimana D adalah frekuensi dosis lazim yang tertera pada label atau

interval pemberian dosis.

Tabel 2.7. Syarat Obat Terlarut Sediaan Lepas Terkendali

Q Persen Obat TerlarutQ0,25 20–45%Q0,5 45–75%Q1,0 > 75%

18


2.4. Teofilin

2.4.1. Sifat Fisikokimia

[Sumber: Ditjen POM, 1995]

Gambar 2.2 Struktur Teofilin

Teofilin mengandung satu molekul air hidrat atau anhidrat. Teofilin

memiliki nama kimia 1,3–dimethyl-3,7–dihydro-1H–purine-2,6-dione dengan

berat molekul 180,17. Mengandung tidak kurang dari 97% dan tidak lebih dari

102,0% C7H8N4O2dihitung terhadap zat yang telah dikeringkan. Teofilin

merupakan serbuk hablur putih, tidak berbau, rasa pahit danmantap di udara.

Teofilin sukar larut dalam air tetapi lebih mudah larut dalam air panas, mudah

larut dalam larutan alkali hidroksida dan dalam amonium hidroksida, agak sukar

larut dalam etanol dalam kloroform dan dalam eter. Teofilin memiliki nilai pKa

sebesar 8,6. Penyimpanannya dilakukan dalam wadah tertutup rapat (Ditjen POM,

1995; Merck and Co, 1983).

2.4.2. Mekanisme Kerja

Mekanisme kerja teofillin menghambat enzim nukleotida siklik

fosfodiesterase (PDE). PDE mengkatalisis pemecahan AMP siklik menjadi 5’-

AMP dan GMP siklik menjadi 5’-GMP. Penghambatan PDE menyebabkan

penumpukan AMP siklik dan GMP siklik, sehingga meningkatkan tranduksi

sinyal melalui jalur ini. Teofilin merupakan suatu antagonis kompetitif pada

reseptor adenosin, kaitan khususnya dengan asma adalah pengamatan bahwa

adenosin dapat menyebabkan bronkokonstriksi pada penderita asma dan

memperkuat mediator yang diinduksi secara imunologis dari sel must paru-paru

(Goodman & Gilman, 2007). Teofilin merupakan perangsang SSP yang kuat,

merelaksasi otot polos terutama bronkus (Ganiswarna, 1995).

19


2.4.3. Farmakokinetik

Teofilin [(3,7-dihidro-1,3-di-metilpurin-2,6-(1H)-dion] atau 1,3-

dimetilxantin salah satu obat yang memiliki indeks terapi sempit yaitu 8-15 mg/L

darah. Potensi toksisitasnya telah diketahui berhubungan dengan kadar teofilin

utuh dalam darah yaitu >20 mg/L (Dollery, 1991). Rasio ekstraksi hepatik teofilin

termasuk rendah, yakni 0,09 (Shargel, Wu-Pong& Yu, 2005), oleh karena itu,

efek potensialnya ditentukan oleh keefektifan sistem oksidasi sitokrom P450 di

dalam hati (Dollery, 1991). Menurut Rahmatini,dkk. (2004) teofilin

dimetabolisme oleh enzim mikrosom hepar sitokrom P450 CYP 1A2.

Teofilin diabsorbsi dengan cepat dan sempura, sehingga kadar puncak

serum dicapai kira-kira hanya 1-2 jam setelah penggunaan oral. Volume

distribusinya mencapai 0,5 L/kg dan mengikuti model 2 kompartemen. Pada berat

badan ideal, klirens teofilin rata-rata 0,04 L/kg/hari. Tetapi, sebenarnya angka ini

sangatlah bervariasi karena banyak hal yang dapat meningkatkannya, seperti

kondisi obesitas, merokok, diet dan penyakit hati. Begitu juga dengan t1/2 nya,

dimana pada pasien dewasa mencapai 8 jam (Winter, 2004).

2.4.4. Dosis dan Cara Pemberian Obat

Sediaan lepas lambat teofilin diberikan dengan cara: (1) Sediaan dalam

bentuk kapsul lepas lambat dapat dibuka dan dapat dicampurkan dengan makanan

yang lunak dan tidak panas, misalnya: puding, telan segera dan jangan dikunyah,

tidak direkomendasikan untuk membagi-bagi isi kapsul. (2) Jangan memecah atau

mengunyah sediaan lepas lambat. (3) Untuk menjaga konsistensi kadar obat

dalam darah, sediaan lepas lambat harus selalu diminum sebelum makan, atau

selalu setelah makan.

Dosis pemeliharaan untuk teofilin non-sustained release adalah 200-300

mg, 3-4 kali sehari atau 200-400mg, 2 kali sehari untuk sediaan sustained

released (Winter, 2004).

2.4.5. Efek Samping

Efek samping teofilin merupakan kelanjutan dari efek farmakologik.

Pada kadar serum sekitar 10 μg/ml yang merupakan efek terapi, pada beberapa

20


orang telah timbul efek samping ringan seperti mual, kadang- kadang muntah atau

sakit kepala. Pada kadar di atas 15 μg/ml efek samping menjadi lebih berat,

seperti takikardi, sedangkan di atas 20 μg/ml dapat terjadi konvulsi (Sukasediati,

1988).

Efek samping terpenting berupa mual dan muntah, baik pada penggunaan

oral maupun rektal atau parenteral. Pada dosis berlebih terjadi efek-efek sentral

(gelisah, sukar tidur, tremor,dan konvulsi) dan gangguan pernafasan, juga efek

kardiovaskuler seperti takikardia, aritmia, dan hipotensi. Anak kecil sangat peka

terhadap efek samping teofilin(Tjay dan Raharja, 2007).

2.4.6. Stabilitas Penyimpanan

Stabilitas: sediaan eliksir dan tablet atau kapsul lepas lambat harus

disimpan dalam suhu 25°C. Jangan gunakan larutan jika terjadi perubahan warna

atau terdapat kristal dalam larutan (Drug Information Handbook International

2008-2009)

2.5. Spektrofotometer

2.5.1. Spektrofotometer UV-Vis

Spektrofotometer serapan merupakan pengukuran suatu interaksi antara

radiasi elektromagnetik dan molekul atau atom dari suatu zat kimia. Teknik yang

sering digunakan dalam analisis farmasi meliputi spektrofotometri ultraviolet,

cahaya tampak, infra merah dan serapan atom. Jangkauan panjang gelombang

untuk daerah ultraviolet adalah 190-380 nm, daerah cahaya tampak 380-780 nm,

daerah inframerah dekat 780-3000 nm, dan daerah inframerah 2,5-40 μm atau

4000-250 cm-1 (Ditjen POM, 2014).

Radiasi ultraviolet dan sinar tampak diabsorpsi oleh molekul organik

aromatik, molekul yang mengandung elektron-π terkonjugasi dan atau atom

dengan elektron-n yang menyebabkan transisi elektron di orbital terluarnya dari

tingkat energi elektron dasar ke tingkat energi elektron tereksitasi lebih tinggi.

Besarnya serapan radiasi tersebut sebanding dengan banyaknya molekul analit

yang mengabsorpsi sehingga dapat digunakan untuk analisis kuantitatif

(Satiadarma, dkk., 2004).

21


Gugus fungsi yang menyerap radiasi di daerah ultraviolet dekat dan

daerah tampak disebut gugus kromofor dan hampir semua gugus ini mempunyai

ikatan tak jenuh. Pada kromofor jenis ini transisi terjadi dari π → π*, yang

menyerap pada panjang gelombang maksimum kecil dari 200 nm, misalnya pada

>C=C< dan –C ≡ C–. Kromofor ini merupakan tipe transisi dari sistem yang

mengandung elektron π pada orbital molekulnya. Untuk senyawa yang

mempunyai sistem konjugasi, perbedaan energi antara keadaan dasar dan keadaan

tereksitasi menjadi lebih kecil sehingga penyerapan terjadi pada panjang

gelombang yang lebih besar (Dachriyanus, 2004).

Gugus fungsi seperti –OH, -O, -NH2, -Cl, dan –OCH3 yang mempunyai

elektron-elektron valensi bukan ikatan (memberikan transisi n → π*) disebut

gugus auksokrom yang tidak dapat menyerap radiasi ultraviolet-sinar tampak,

tetapi apabila gugus ini terikat pada gugus kromofor mengakibatkan pergeseran

panjang gelombang ke arah yang lebih besar (pergeseran batokromik) dengan

intensitas yang lebih kuat. Efek hipsokromik adalah suatu pergeseran pita serapan

ke panjang gelombang lebih pendek, yang sering kali terjadi bila muatan positif

dimasukkan ke dalam molekul dam bila pelarut berubah dari non-polar ke pelarut

polar (Dachriyanus, 2004; Rohmandan Sudjaji, 2007).

Menurut Rohman dan Sudjaji (2007), hal-hal yang harus diperhatikan

dalam analisis spektofotometri ultraviolet adalah:

1. Pemilihan panjang gelombang

Panjang gelombang yang digunakan untuk analisis kuantitatif adalah

panjang gelombang yang mempunyai absorbansi maksimal. Untuk

memperoleh panjang gelombang maksimum, dilakukan dengan membuat

kurva hubungan antara absorbansi dengan panjang gelombang dari suatu

larutan baku pada konsentrasi tertentu. Ada beberapa alasan mengapa harus

menggunakan panjang gelombang maksimal, yaitu :

a. Pada panjang gelombang maksimal, kepekaannya juga maksimal karena

pada panjang gelombang maksimal tersebut, perubahan absorbansi untuk

setiap satuan konsentrasi adalah yang paling besar.

b. Disekitar panjang gelombang maksimal, bentuk kurva absorbansi datar

dan pada kondisi tersebut hukum Lambert-Beer akan terpenuhi.

22


c. Jika dilakukan pengukuran ulang maka kesalahan yang disebabkan oleh

pemasangan ulang panjang gelombang akan kecil sekali, ketika digunakan

panjang gelombang maksimal.

2. Pembuatan kurva baku

Dibuat seri larutan baku dari zat yang akan dianalisis dengan berbagai

konsentrasi. Masing-masing absorbansi larutan dengan berbagai konsentrasi

diukur, kemudian dibuat kurva yang merupakan hubungan antara absorbansi

dengan konsentrasi.Bila hukum Lambert-Beer terpenuhi maka kurva kalibrasi

merupakan garis lurus.

3. Pembacaan absorbsi sampel atau cuplikan

Absorban yang terbaca pada spektrofotometer hendaknya antara 0,2

sampai 0,8. Anjuran ini berdasarkan anggapan bahwa kesalahan dalam

pembacaan T adalah 0,005 atau 0,5% (Rohman dan Sudjaji, 2007).

2.5.2. Hukum Lambert-Beer

Menurut Hukum Lambert, serapan berbanding lurus terhadap ketebalan

sel yang disinari. Menurut Hukum Beer, yang hanya berlaku untuk cahaya

monokromatik dan larutan yang sangat encer, serapan berbanding lurus dengan

konsentrasi (banyak molekul zat). Kedua pernyataan ini dapat dijadikan satu

dalam Hukum Lambart-Beer, sehingga diperoleh bahwa serapan berbanding lurus

terhadap konsentrasi dan ketebalan sel, yang dapat ditulis dalam persamaan:

A = a.b.c g/liter atau A = ε.b.c .......................................................... (2.3.)

Keterangan : A = serapan (tanpa dimensi)

a = absoptivitas (g-1 cm-1)

b = ketebalan sel (cm)

C = konsentrasi (g.l-1)

ε = absorptivitas molar (M-1 cm-1)

Jadi dengan Hukum lambert-Beer konsentrasi dapat dihitung dari

ketebalan sel serapan. Absorptivitas merupakan suatu tetapan dan spesifik untuk

setiap molekul pada panjang gelombang dan pelarut tertentu.

23


Menurut Roth dan Blaschke (1981), absorptivitas spesifik juga sering

digunakan sebagai ganti absorptivitas. Harga ini memberikan serapan larutan 1%

(b/v) dengan ketebalan sel 1 cm, sehingga diperoleh persamaan:

A = . b. C ..................................................................................... (2.4.)

Keterangan : = absorptivitas spesifik (ml g-1 cm-1)

b = ketebalan sel

C = konsentrasi senyawa terlarut (g/100 ml larutan)


BAB 3

METODOLOGI PENELITIAN

3.1. Lokasi dan Waktu Pelaksanaan Penelitian

Penelitian dilaksanakan di Laboratorium Formulasi Sedian Padat,

Laboratorium Farmakologi, dan Laboratorium Peneltian II Fakultas Kedokteran

dan Ilmu Kesehatan Universitas Islam Negeri (UIN) Syarif Hidayatullah Jakarta

dari bulan Maret hingga Mei 2015.

3.2. Alat

Alat-alat yang digunakan dalam penelitian ini meliputi seperangkat alat

disolusi (Erweka), spektrofotometer UV-Vis (Hitachi), termometer (Erweka), pH-

meter (Horiba), timbangan analitik (Precisa), magnetic stirer (Nuova Strirer),

mikropipet 100-1000 μl (Bio Rad), spuit injeksi 5 ml (Terumo), membran

filterukuran 0,45 μm (Sartorius), dan alat-alat gelas skala laboratorium.

3.3. Bahan

Bahan-bahan yang digunakan dalam penelitian ini yaitu teofilin standar

(PT.Kimia Farma), dua merk tablet lepas lambat teofilin dengan pendosisan setiap

12 jam (Apotek K, Ciputat), kalium dihidrogen fosfat, natrium hidroksida, asam

klorida, kalium klorida, dan aquadest.

3.4. Prosedur Penelitian

3.4.1. Pemilihan Sampel

Sampel obat yang diteliti adalah tablet lepas lambat teofilin dengan

pendosisan setiap 12 jam yang beredar di masyarakat. Kriteria pemilihan sampel

berdasarkan tahun kadaluwarsa yang sama dan berasal dari Apotek yang sama.

25


3.4.2. Penentuan Panjang Gelombang Maksimum Teofilin

Penentuan panjang gelombang maksimum teofilin dilakukan dengan

menggunakan tiga jenis pelarut, yaitu dalam pelarut NaOH 0,1 N, dapar HCl pH

1,2, dan dapar fosfat pH 6,0.

Teofilin ditimbang seksama sebanyak 50 mg dan dilarutkan dalam 100 ml

pelarut, sehingga diperoleh larutan induk dengan konsentrasi 500 ppm. Dari

larutan induk ini, dibuat larutan 50 ppm dengan mengambil 5 ml dan diencerkan

dengan pelarut hingga 50 ml. Dari larutan 50 ppm kemudian dibuat larutan 12

ppm dengan mengambil 2,4 ml dan diencerkan dengan pelarut hingga 10 ml.

Larutan diamati absorbansinya dengan spektrofometer UV-Vis pada

panjang gelombang 400-200 nm dan ditentukan panjang gelombang

maksimumnya (Mariyam, R., 2011, telah diolah kembali).

3.4.3. Pembuatan Kurva Kalibrasi Teofilin

Pembuatan kurva kalibrasi teofilindilakukan dengan tiga jenis pelarut,

yaitu pelarut NaOH 0,1 N, dapar HCl pH 1,2, dan dapar fosfat pH 6,0.

Kurva kalibrasi dibuat dengan larutan teofilin dengan konsentrasi 1 ppm,

2 ppm, 4 ppm, 8 ppm, 12 ppm, 16 ppm, 18 ppm, dan 20 pmm, yaitu dengan cara

mengambil 0,2 ml; 0,4 ml; 0,8 ml; 1,6 ml; 2,4 ml; 3,2 ml; 3,6 ml; dan 4ml dari

larutan teofilin 50 ppm; masing-masing diencerkan dengan pelarut hingga 10 ml.

Masing-masing larutan diukur serapannya dengan spektrofotometer UV-

Vis pada panjang gelombang 274,4 nm untuk pelarut NaOH 0,1 N, panjang

gelombang 269,8 untuk pelarut dapar HCl pH 1,2, dan panjang gelombang 271,2

nm untuk pelarut dapar fosfat pH 6,0; kemudian dibuat kurva regresi linear antara

kadar teofilin dan serapannya sehingga diperoleh persamaan regresi linear y = a +

bx(Mariyam, R., 2011, telah diolah kembali).

3.4.4. Penetapan Kadar Tablet Teofilin Lepas Lambat

Ditimbang 20 tablet teofilin lepas lambat dan dihitung berat rata-ratanya.

Tablet diserbukkan, ditimbang setara lebih kurang 100 mg teofilin kemudian

dimasukkan ke dalam labu ukur 100 ml dan ditambahkan NaOH 0,1 N hingga

garis batas. Larutan dikocok hingga larut dan disaring. Dari filtrat hasil

26


penyaringan diambil 1 ml, kemudian diencerkan dengan NaOH 0,1 N hingga 100

ml. Larutan ini mengandung kurang lebih 10 µg/ml teofilin (±10 ppm). Serapan

larutan diukur pada panjang gelombang 274,4 nm (Ditjem POM, 1995, telah

diolah kembali). Penetapan kadar ini dilakukan tiga kali.

Tiap tablet teofilin lepas lambat mengandung tidak boleh kurang dari

90,0% dan tidak boleh lebih dari 110,0% teofilin anhidrat dari jumlah teofilin

yang tertera pada etiket (USP XXX,2007).

3.4.5. Keseragaman Sediaan Tablet Teofilin Lapas Lambat

Keseragaman sediaan dapat ditetapkan dengan salah satu dari dua

metode, yaitu keragaman bobot atau keseragaman kandungan. Persyaratan

keragaman bobot dapat diterapkan pada produk yang mengandung zat aktif 50 mg

atau lebih yang merupakan 50% atau lebih dari bobot satuan sediaan.

Keseragaman dari zat aktif lain, jika dalam jumlah lebih kecil, ditetapkan dengan

persyaratan keseragaman kandungan. Untuk penetapan keseragaman sediaan

dipilih tidak kurang dari 30 satuan (Ditjen POM., 1995)

a. Keragaman bobot

Sebanyak 10 tablet lepas lambat teofilin ditimbang seksama satu per satu, dan

bobot rata-rata dihitung. Dari hasil penetapan kadar yang diperoleh, jumlah

zat aktif dalam masing-masing 10 tablet dihitung dengan anggapan zat aktif

terdistribusi homogen.

b. Keseragaman kandungan

Sebanyak 10 tablet lepas lambat teofilin ditetapkan kadarnya satu per satu

dengan menggunakan prosedur penetapan kadar.

Persyaratan keseragaman sediaan dipenuhi, jika jumlah zat aktif 10 satuan

sediaaan seperti yang ditetapkan dari cara keragaman bobot atau dalam

keseragaman kandungan terletak antara 90% hingga 110% dari yang tertera pada

etiket dan simpangan baku relatif kurang dari atau sama dengan 6%. Jika satu

satuan terletak di luar rentang 90% hingga 110% seperti yang tertera pada etiket,

atau jika simpangan baku relatif lebih besar dari 6% atau jika kedua kondisi tidak

dipenuhi, uji 20 satuan tambahan dilakukan. Persyaratan dipenuhi jika tidak lebih

27


dari 1 satuan dari 30 terletak di luar rentang 75% hingga 125% dari yang tertera

pada etiket dan simpangan baku relatif dari 7,8%.

3.4.6. Uji Disolusi Tablet Lepas Lambat Teofilin

Uji disolusi tablet lepas lambat teofilin dilakukan sesuai cara yang

tercantum dalam The United States of Pharmacopeia XXX (USP XXX)

berdasarkan tes 1, karena di dalam Farmakope Indonesia edisi IV belum

tercantum prosedur uji disolusi tablet lepas lambat teofilin. Uji disolusi tes 1

dilakukan menggunakan alat uji disolusi tipe 2 (tipe dayung) pada suhu 37° ±

0,5°C dengan kecepatan 50 rpm selama 8 jam. Uji disolusi dilakukan pada media

900 ml larutan dapar HCl pH 1,2 selama 1 jam pertama kemudian dilanjutkan

pada medium 900 ml larutan dapar fosfat pH 6,0 selama 7 jam berikutnya.

Larutan dapar HCl pH 1,2 dimasukkan ke dalam enam wadah disolusi dan

dibiarkan hingga suhu 37 ± 0,5 0C. Dari masing-masing tablet lepas lambat

teofilin (obat A dan B), diambil enam tablet dan dimasukkan ke dalam wadah

disolusi yang telah berisi larutan dapar HCl pH 1,2. Setelah satu jam, medium

disaring dengan kertas saring berukuran 0,45μm sehingga partikel yang belum

larut dapat tersaring dan meminimalisir kadar yang hilang akibat pergantian

medium. Tablet dan partikel yang tersaring kemudian dimasukkan ke dalam

wadah yang telah berisi larutan dapar fosfat pH 6,0 yang suhunya 37 ± 0,5 0C dan

didisolusi selama tujuh jam.

Proses pengambilan cuplikan sampel dilakukan pada menit ke 15, 30, 45,

60, 120, 240, 300, 360, 420, dan 480 sebanyak 5 ml dengan menggunakan spuit

yang sebelumnya telah dikalibrasi.Setelah pencuplikan sampel dilakukan

penggantian medium disolusi, yaitu dengan menambahkan 5 ml medium disolusi

ke dalam wadah disolusi dengan menggunakan spuit dan kertas penyaring

berukuran 0,45 μm bekas mencuplik sampel sebelumnya. Sampel yang telah

dicuplik disaring dengan memasangkan kertas penyaring ke spuit, sebanyak ±1 ml

sampel awal dibuang dan sisanya di tampung di dalam tabung reaksi yang bersih.

Kemudian masing-masing sampel dari tiap waktu diencerkan dengan medium

HCl pH 1,2 (untuk sampel cuplikanjam pertama) dan medium fosfat pH 6,0

28


(untuk sampel cuplikan jam ke 2-7) hingga kadarnya masuk ke dalam rentang

konsentrasi kurva baku teofilin dalam masing-masing pelarut.

Masing-masing sampel larutan yang telah diencerkan diukur serapannya

dengan spektrofotometer UV-Vis pada panjang gelombang 269,8 nm untuk

sampel dengan medium dapar HCl pH 1,2 dan pada panjang gelombang 271,2 nm

untuk sampel dengan medium dapar fosfat pH 6,0. Jumlah kumulatif obat yang

dilepaskan dihitung dengan menggunakan persamaan kurva baku teofilin dalam

medium dapar HCl pH 1,2 dan dapar fosfat pH 6,0, kemudian data persen

kumulatif teofilin yang terdisolusi tiap waktu dianalisa dengan uji statistik untuk

mengetahui apakah terdapat perbedaan persentase pelepasan teofilin tiap waktu

antara obat A dan obat B.

3.4.7. Analisa Kinetika Pelepasan Obat

Untuk mengetahui mekanisme dan kinetika pelepasan teofilin dari tablet

di dalam tubuh dilakukan dengan cara memplotkan hasil disolusi dengan

persamaan kinetika orde nol, kinetika orde satu, Higuchi, dan Korsmeyer-Peppas

(Patel, D.M., Patel, N.M. Patel, N.N. Pandya, P.D. Jogani, 2007)

Persamaan garis regresi linear untuk setiap model kinetika dibuat dengan

cara (Reza, Md Selim, M.A. Quadir, S.S. Haider, 2003):

a. Kinetikaordenol

Hubungan linear untuk pelepasan orde nol ditunjukkan antara jumlah

kumulatif yang dilepaskan matriks dengan waktu.

b. Kinetikaordesatu

Hubungan linear untuk pelepasan orde satu ditunjukkan antara logaritma

persentase kumulatif obat yang tersisa dengan waktu.

c. Kinetika model Higuchi

Hubungan linear untuk pelepasan model Higuchi ditunjukkan

antarapersentase kumulatif obat yang dilepaskan dengan akar waktu disolusi.

d. Kinetika model Korsmeyer-Peppas

Hubungan linear untuk pelepasan Korsmeyer-Peppas ditunjukkan

antaralogaritma persentase kumulatif obat yang dilepaskan <60% dengan

29


logaritma waktu yang ditunjukkan oleh nilai koefien korelasi mendekati satu

(r2> 0,98).

Untuk menentukan kinetika pelepasan suatu obat, dapat dilihat dari harga

R2 dari persamaan regresi linier yang didapatkan darimasing-masing tablet.

Apabila R2mendekatisatu, maka dianggap kinetikanya mengikut pelepasan dari

persamaan regresi dari orde yang bersangkutan (Wicaksono, Hendradi &

Radjaram, 2005).

3.4.8. Analisa Satatistik

Pengolahan data dilakukan secara statistik dengan menggunakanmetode

uji komparatif Independent Sample Test dengan program SPSS 16. Analisis

statistik dilakukan terhadap data persentase kadar teofilin yang terdisolusi tiap

waktu dari kedua sampel obat, yaitu obat A dan obat B. Sebelum dilakukan uji

komparatif Independent Sample Test, data persentase kadar teofilin yang

terdisolusi tiap waktu dari kedua sampel obat di lakukan uji normalitas distribusi

dengan uji Saphiro Wilk dan uji homogenitas data antar kelompok dengan metode

Levene’s Test. Data dikatakan terdistribusi normal dan homogen jika nilai sig

>0,05. Uji komparatif Independent Sample Test dilakukan pada derajat

kepercayaan 0,95 (p = 0,05). Dalam hal rancangan ini dapat diuji data persentase

kadar teofilin yang terdisolusi tiap antar sampel terdapat perbedaan bermakna. Hal

ini dapat diketahui dengan melihat nilai signifikansi (p). Bila nilai p yang

dihasilkan <0,05, maka terdapat perbedaan yang bermakna antar data persentase

kadar teofilin yang terdisolusi tiap waktu antara kedua sampel obat.


BAB 4

HASIL DAN PEMBAHASAN

4.1. Pemilihan Sampel

Sampel yang digunakan dalam penelitian ini yaitu tablet lepas lambat

teofilin dengan pendosisan dua kali sehari yang beredar di masyarakat, di mana

terdapat dua merek tablet lepas lambat teofilin yang beredar di masyarakat yaitu

obat A dengan kandungan zat aktif 300 mg dan obat B dengan kandungan zat

aktif sebesar 250 mg. Kriteria pemilihan sampel berdasarkan tempat pembelian

dan tahun kadaluwarsa yang sama, di mana kedua sampel berasal dari Apotek K

di daerah Ciputat dan memiliki tahun kadaluwarsa yang sama, yaitu tahun 2019.

Tempat dan tahun kadaluwarsa yang sama dipilih untuk meminimalkan faktor

kesalahan luar.

4.2. Penentuan Panjang Gelombang Maksimum Teofilin

Penentuan panjang gelombang maksimum teofilin dilakukan dalam tiga

pelarut berbeda, yaitu NaOH 0,1 N, dapar HCl pH 1,2 dan dapar fosfat pH 6,0.

Pengukuran panjang gelombang dilakukan dengan cara scanning pada panjang

gelombang 200-400 nm. Diantara rentang panjang gelombang tersebut dicari

panjang gelombang dengan absorbansi yang paling tinggi.

Dari hasil scanning diperoleh panjang gelombang maksimum teofilin

dalam ketiga pelarut, yaitu 274,4 nm dalam NaOH 0,1 N, 269,8 nm dalam dapar

HCl pH 1,2 dan 271,2 nm dapar fosfat pH 6,0. Panjang gelombang maksimum

teofilin dalam ketiga pelarut tersebut dapat dilihat pada lampiran 5.

Teofilin di dalam dapar HCl pH 1,2 dan dapar fosfat pH 6,0 memiliki

panjang gelombang maksimum 271 nm (USP XXX, 2007), sedangkan teofilin

dalam NaOH 0,1 N memiliki panjang gelombang 274 nm (Florey, 1975).

Berdasarkan hasil pengukuran yang diperoleh, panjang gelombang teofilin dalam

NaOH 0,1 N dan dapar fosfat pH 6,0 mengalami pergeseran batokromik, yaitu

pergeseran panjang gelombang ke arah lebih besar, sedangkan panjang gelombang

teofilin dalam dapar HCl mengalami pergeseran hipsokromik, di mana serapan

31


bergeser ke panjang gelombang yang lebih pendek, yaitu dari 271 nm menjadi

269,8 nm. Pergeseran panjang gelombang dapat terjadi karena adanya pengaruh

dari pelarut, di mana pelarut sering memberikan pengaruh yang besar pada

kualitas dan bentuk dari spektrum, hal ini dikaitkan dengan perubahan pH dari

pelarut yang digunakan (Moffat et al., 2005).

4.3. Pembuatan Kurva Kalibrasi Teofilin

Kurva kalibrasi digunakan untuk penetapan kadar teofilin dalam tablet

lepas lambat, yang kadarnya dapat dihitung melalui persamaan regresi linier.

Kurva kalibrasi standar teofilin dibuat dalam tiga pelarut, yaitu larutan

NaOH 0,1 N, dapar HCl pH 1,2 dan dapar fosfat pH 6,0. Dari pembuatan kurva

kalibrasi teofilin diperoleh persamaan regresi linear y = a + bx dan koefisien

korelasi (r), di mana y menggambarkan absorbansi dan x menggambarkan

konsentrasi. Persamaan regresi linear teofilin dapat dilihat pada tabel 4.1.,

sedangkan kurva kalibrasi dan data kurva kalibrasiyang lebih lengkap dapat

dilihat pada lampiran 6 dan 7.

Tabel 4.1. Persamaan Regresi Linear Kurva Kalibrasi Teofilin

Pelarut Persamaan Regresi Linear Koefisien Korelasi (r)NaOH 0,1 N y = 0,0662x + 0,0003 1,0000Dapar HCl pH 1,2 y = 0,053x + 0,004 0,9994Dapar Fosfat pH 6,0 y = 0,057x + 0,002 1,0000

Persamaan regresi linear tersebut kemudian digunakan untuk

menetapkan kadar teofilin dalam sampel. Tabel diatas menunjukkan bahwa ketiga

kurva kalibrasi teofilin tersebut memiliki koefisien korelasi (r) yang memenuhi

syarat linearitas yaitu r ≥ 0,999 (Snyder, Kirkland dan Glajch, 1997).

4.4. Penetapan Kadar Teofilin dalam Tablet Lepas Lambat

Penetapan kadar zat aktif bertujuan untuk mengetahui apakah kadar zat

aktif yang terkandung didalam suatu sediaan sesuai dengan yang tertera pada

etiket dan memenuhi syarat seperti yang tertera pada masing-masing monografi

(Syamsuni, 2007).

32


Penetapan kadar dilakukan dengan menggunakan spektrofometer UV-Vis

dalam pelarut NaOH 0,1 N. Penetapan kadar teofilin dapat dilakukan dengan

spektrofotometri karena memiliki guguskromofor yang berupa ikatan rangkap

terkonjugasi dan gugus auksokrom, sedangkan NaOH 0,1 N digunakan karena

teofilin mudah larut dalam alkali hidroksida. Penggunaan NaOH untuk penetapan

kadar teofilin juga didukung oleh penelitian yang dilakukan oleh T.N Syaifullah,

dkk. (2006), yang digunakan untuk menetapkan kadar teofilin dalam

mikropartikel.

Hasil penetapan kadar obat A antara 92,30% - 97,82% dan obat B antara

97,76% - 101,17%, sehingga obat A dan obat B memenuhi syarat yang tercantum

pada USP XXX (2007), yaitu tablet lepas lambat teofilin mengandung tidak

kurang dari 90,0% dan tidak lebih dari 110,0% teofilin anhidrat dari jumlah yang

tertera pada etiket. Persyaratan penetapan kadar yang digunakan berdasarkan

USP, hal ini dikarenakan di dalam FI V belum tercantum monografi tablet lepas

lambat teofilin. Hasil penetapan kadar teofilin dari obat A dan B dapat dilihat

pada tabel 4.2.

Tabel 4.2. Kadar Teofilin Obat Adan Obat B

Merek Kadar (%) Rata-rata kadar (%) SD RSD (%)A 97,82 94,55 2,89 3,07

93,5392,30

B 97,760 99,57 1,715 1,722101,1799,78

4.5. Keseragaman Sediaan Tablet Lepas Lambat Teofilin

Keseragaman sediaan merupakan salah satu uji yang dipersyarakan untuk

suatu sediaan yang mengandung satu zat aktif dan sediaan mengandung dua atau

lebih zat aktif. Keseragaman sediaan dapat ditetapkan dengan salah satu dari dua

metode, yaitu keragaman bobot atau keseragaman kandungan (Ditjem POM,

1995). Hal ini bertujuan untuk memastikan bahwa kandungan zat aktif pada

sampel obat seragam.

33


4.5.1. Keragaman Bobot

Metode keragaman bobot digunakan untuk menetapkan keseragaman

sediaan obat A, karena obat A yang mengandung 300 mg teofilin memiliki bobot

rata-rata 398,08 mg, sehingga kandungan teofilindalam obat A lebih dari 50% dari

bobot satuan tablet A, yaitu 75,36%. Hasil keragaman bobot obat A dapat dilihat

pada tabel 4.3 dibawah ini.

Tabel 4.3. Keragaman Bobot Obat A

Tablet Bobot Tablet (mg) Kadar Zat Aktif (%)1 396,6 93,792 394,9 93,393 407,3 96,324 396,8 94,845 396,4 94,736 399,5 94,477 392,8 92,898 401,3 94,909 400,1 94,6210 395,1 93,43

Rata-rata 398,08 94,14SD 0,98RSD 1,04

Keterangan : Kadar (%) =( )× (%)( )

Dari hasil keragaman bobot, dapat diketahui bahwa kesepuluh tablet

yang telah ditimbang memiliki kadar yang sesuai dengan persyaratan keragaman

sediaan yang ditetapkan oleh FI IV, yaitu kadar teofilin terletak antara 90%

hingga 110% dari yang tertera pada etiket, dan memiliki simpangan baku relatif

yang kurang dari 6%, yaitu 1,04%.

4.5.2. Keseragaman Kandungan

Keseragaman sediaan obat B ditetapkan dengan metode keseragaman

kandungan, karena obat B yang mengandung 250 mg teofilin memiliki bobot

satuan rata-rata 591,7 mg yang berarti kandungan teofilin dalam tablet B kurang

dari 50%. Selain itu, obat B merupakan tablet bersalut, dimana metode

keseragaman kandungan digunakan untuk sediaan tablet bersalut untuk penetapan

34


keseragaman sediaan (Ditjen POM, 1995). Hasil uji keseragaman kandungan

dapat dilihat pada tabel 4.4 dan data selengkapnya dapat dilihat pada lampiran 10.

Tabel 4.4. Keseragaman Kandungan Obat B

Tablet Kadar (%) Rata-Rata Kadar (%) SD RSD (%)1 102,08 96,34 3,50 3,632 98,453 95,59

4 95,875 96,776 92,627 90,868 97,099 100,67

10 93,41

Dari hasil uji keseragaman kandungan yang dilakukan, menunjukkan

bahwa kesepuluh tablet B memiliki kadar antara 90,86% - 102,08% yang masuk

dalam persyaratan keseragaman kandungan yang ditetapkan oleh FI IV yaitu

kadar terletak antara 90% hingga 110% dari yang tertera pada etiket, dan memiliki

simpangan baku relatif kurang dari 6%, yaitu 3,63%.

Berdasarkan hasil uji keragaman bobot dan keseragaman kandungan,

dapat disimpulkan bahwa obat A dan obat B telah memenuhi persyaratan

keseragaman sediaan. Dengan terpenuhinya persyaratan keseragaman sediaan,

faktor kesalahan yang menyebabkan variasi profil disolusi darisetiap tablet dapat

diminimalkan, di mana faktor perbedaan kadar dari tiap tablet tidak dapat

dijadikan suatu alasan ketika hasil uji disolusi dari tiap tablet bervariasi. Dengan

demikian, obat A dan obat B dapat dilanjutkan ke uji disolusi yang hasilnya dapat

dianalisis tanpa mempertimbangkan besarnya dosis.

4.6. Uji Disolusi Tablet Lepas Lambat Teofilin

Penelitian ini bertujuan untuk mengevaluasidan membandingkan profil

disolusi tablet lepas lambat teofilin yang beredar di pasaran sehingga dapat

diketahui apakah profil disolusi sediaan tersebut memiliki persamaan dan telah

sesuai dengan syarat yang ditentukan oleh USP XXX, dan melalui profil disolusi

35


juga dapat diketahui kinetika dan mekanisme pelepasannya. Uji disolusi in vitro

merupakan uji yang digunakan untuk mengetahui profil pelepasan obat yang dapat

menggambarkan profil farmakokinetika obat didalam tubuh (Lachman, 1994), di

mana laju pelepasan obat dalam cairan saluran cerna merupakan salah satu

tahapan penentu (rate limiting step) absorpsi sistemik obat (Sutriyo, dkk., 2005).

Uji disolusi dilakukan berdasarkan metode yang ditetapkan USP XXX.

Dimana di dalam USP terdapat 9 tes metode uji disolusi dengan persyaratan

pelepasan yang bervariasi untuk setiap metodenya. Namun, pada penelitian ini

digunakan metode uji disolusi tes satu, di mana pada tes satu ini menggunakan

alat disolusi tipe 2 (dayung), medium disolusi cairan lambung tiruan (dapar HCl

pH 1,2) dan cairan usus tiruan (dapar fosfat pH 6,0) tanpa enzim sebanyak 900

ml, kecepatan pengadukan 50 rpm, dan suhu 37±0,5°C. Uji disolusi dilakukan

selama delapan jam untuk obat A, di mana satu jam pertama dilakukan pada

medium cairan lambung tiruan dan tujuh jam berikutnya pada medium cairan usus

tiruan, sedangkan untuk obat B dilakukan hingga menit ke-660, yaitu sampai

persentase kadar teofilin yang terdisolusi mencapai 80%. Pencuplikan sampel

dilakukan setiap 15 menit pada satu jam pertama dan setiap 60 menit untuk jam

berikutnya. Volume pencuplikan diambil sebanyak 5 ml dan segera digantikan

dengan medium disolusi baru yang sama sejumlah volume yang dicuplik untuk

menjagaagar volume disolusi tetap, kemudian sampel diukur serapannya pada

panjang gelombang maksimum dan dihitung kadarnya dengan menggunakan

persamaan regresi yang telah ditentukan sebelumnya. Uji disolusi dilakukan

dengan menggunakan 6 tablet pada setiap obat, baik obat A maupun obat B.

Medium uji disolusi yang digunakan berdasarkan medium disolusi yang

tercantum dalam metode uji disolusi tes satu USP XXX, yaitu cairan lambung

tiruan (dapar HCl pH 1,2) dan medium cairan usus tiruan (dapar fosfat pH 6,0)

tanpa enzim. Selain kedua medium tersebut menggambarkan keadaan fisiologis

saluran cerna, sifat medium disolusi merupakan salah satu faktor yang

dipertimbangkan dalam uji disolusi. Media yang digunakan tergantung sifat zat

aktif obat dan lokasi di dalam saluran cerna di mana diperkirakan obat akan

melarut. Zat aktif yang bersifat asam lemah kecepatan disolusinya akan

meningkat di dalam medium dengan pH tinggi, sedangkan zat aktif yang bersifat

36


basa lemah, kecepatan disolusinyapun akan meningkat di dalam medium dengan

pH rendah (Martin dan Alfred, 1993). Teofilin merupakan golongan alkaloid

derivat xantin yang bersifat basa lemah (Aulton, 1990), sehingga kelarutannya

dipengaruhi oleh sifat medium. Oleh karena itu, penggunaan kedua medium

disolusi dapat digunakan karena hubungannya dengan sifat zat aktif.

(a)

(b)Keterangan: a) Jumlah kumulatif teofilin terdisolusi (%)

b) Jumlah kumulatif teofilin terdisolusi (mg)

Gambar 4.1. Profil Disolusi Teofilin Obat A dan Obat B

Berdasarkan hasil uji disolusi, kedua sampel obat tablet lepas lambat teofilin

memiliki profil disolusi yang berbeda yang dapat dilihat pada gambar 4.1., dimana

laju disolusi obat A lebih cepat dibandingkan laju disolusi obat B yang terlihat

dari kurva jumlah kumulatifteofilin yang terdisolusi baik dalam bentuk

0102030405060708090

100

0 200 400 600 800

Jum

lah

Kum

ulat

ifT

eofi

linT

erdi

solu

si(%

)

Waktu (menit)

Obat A

Obat B

0

50

100

150

200

250

300

0 200 400 600 800

Jum

lah

Kum

ulat

if T

eofi

linT

erdi

solu

si(m

g)

Waktu (menit)

Obat A

Obat B

37


persentasemaupun kadar (mg) yang tidak saling berimpit. Kurva jumlah kumulatif

teofilin yang terdisolusi obat A dalam bentuk persentase lebih tinggi dari kurva

yang dimiliki oleh obat B dan perbedaan ketinggian kurva kedua obat makin

terlihat tajam bila dilihat dari kurva jumlah kumulatif teofilin yang terdisolusi

dalam bentuk kadar (mg). Perbedaan ketinggian antara kurva dalam bentuk

persentase dan kadar (mg) antara kedua obat disebabkan oleh jumlah kandungan

zat aktif kedua sampel obat yang berbeda, di mana obat A mengandung 300 mg

teofilin dan obat B hanya mengandung 250 mg teofilin, sehingga berpengaruh

terhadap bentuk kurva jumlah kumulatif teofilin yang terdisolusi dalam bentuk

kadar (mg). Namun perbedaan kandungan zat aktif ini masih berada dalam

rentang dosis terapi teofilin untuk sediaan lepas lambat, yaitu 200-400 mg

(Winter, 2004).

Dalam hal ini, perbedaan profil disolusi dapat disebabkan oleh faktor

formulasi, yang merupakan salah satu faktor yang mempengaruhi laju disolusi

suatu obat. Menurut Iskandarsyah, dkk. (2010), perbedaan bahan baku penyusun

matrix dapat menyebabkan perbedaan laju disolusi obat. Adanya perbedaan profil

disolusi dari obat A dan obat B dapat memberikan profil farmakokinetik dan

efektivitas terapi yang berbeda di antara kedua obat.

Hasil uji disolusi berupa persentase kumulatif kadar teofilin yang terdisolusi

dari masing-masing sampel obat kemudian dianalisis untuk mengetahui apakah

pelepasan teofilin dari sampel obat A dan B sesuai denganpersyaratan pelepasan

tablet lepas lambat teofilin yang disyaratkan oleh USP XXX metode disolusi tes

satu.

Berdasarkan hasil analisis pada tabel 4.5., dapat diketahui bahwa keenam

tablet uji obat A tidak memenuhi persyaratan profil disolusi yang sesuai dengan

persyaratan profil disolusi tablet lepas lambat teofilin menurut USP XXX metode

disolusi tes satu. Hal ini terlihat dari persentase kumulatif teofilin yang terdisolusi

pada jam pertama dari keenam tablet uji obat A yang melepaskan zat aktif lebih

besar dari rentang penerimaan persyaratan pelepasanyang telah ditetapkan oleh

USP XXX, yaitu diantara 3-15%, di mana keenam obat A memiliki persentase

kumulatif teofilin yang terdisolusi pada jam pertama antara 15,75-21,58% dengan

rata-rata 18,67%. Namun untuk persentase kumulatif teofilin yang terdisolusi

38


pada jam ke-2, 4, 6, dan 8 dari obat A, keenam tablet uji memenuhi rentang

penerimaan persyaratan pelepasan yang ditetapkan oleh USP XXX.

Tabel 4.5. Hasil analisis kesesuaian pelepasan teofilin dari obat A denganpersyaratan USP XXX

JamKadar Teofilin yang Terlepasi (%)

RentangPenerimaan

(%)

KesesuaianPersyaratanTablet Uji

Rata-rata1 2 3 4 5 6

1 15,75 16,63 21,58 17,90 20,75 19,44 18,67 3-15 x2 29,43 32,11 36,99 35,08 30,50 30,48 32,43 20-40 √3 40,26 43,78 49,63 44,99 41,81 40,10 43,43 - -4 52,08 54,47 63,24 54,97 53,55 51,32 54,94 50-75 √5 64,00 65,93 70,39 61,31 64,52 61,05 64,53 - -6 69,88 73,79 79,84 71,64 74,81 71,15 73,52 65-100 √7 82,56 81,69 89,55 76,14 83,41 75,73 81,51 - -8 88,76 84,75 94,55 82,46 84,69 82,59 86,30 >80 √

Keterangan: √ = sesuai dengan persyaratan pelepasanx = tidak sesuai dengan persyaratan pelepasan- = tidak ada rentang penerimaan persyaratan pelepasan pada jam tersebut

Tabel 4.6. Hasil Analisis Kesesuaian Pelepasan Teofilin dari Obat B denganPersyaratan USP XXX

Jam

Kadar teofilin yang terlepas (%) Rentangpenerimaan

(%)

KesesuaianpersyaratanTablet Uji

1 2 3 4 5 6 Rata-rata

1 12,36 11,12 12,59 14,49 12,19 11,69 12,41 3–15 √2 23,98 22,97 24,40 26,11 22,87 22,15 23,75 20-40 √3 31,64 29,82 31,94 34,32 29,23 29,64 31,10 - -

4 39,29 37,32 40,32 42,51 35,79 38,59 38,97 50-75 x

5 46,49 45,71 48,03 50,85 43,86 45,94 46,81 - -

6 54,60 53,56 57,29 60,23 49,76 53,37 54,64 65-100 x

7 63,76 59,10 65,18 68,52 55,38 58,08 61,67 - -

8 68,41 67,12 71,94 75,01 63,07 67,59 68,86 ≥80 x

Keterangan: √ = sesuai dengan persyaratan pelepasanx = tidak sesuai dengan persyaratan pelepasan- = tidak ada rentang penerimaan persyaratan pelepasan pada jam tersebut

Berbanding terbalik dengan obat A yang tidak memenuhi rentang

penerimaan persyaratan pelepasan pada jam pertama namun memenuhi rentang

penerimaan persyaratan pada jam ke-2, 4, 6, dan 8, berdasarkan hasil analasis

39


pada tabel 4.6. diatas, obat B hanya memenuhi rentang penerimaan persyaratan

pelapasan pada jam pertama dan kedua, yaitu dengan rata-rata persentase

kumulatif teofilin yang terdisolusi secara berturut-turut 12,41% dan 23,75%,

sedangkan untuk persentase kumulatif teofilin yang terdisolusi pada jam ke- 4, 6,

dan 8 dari keenam tablet uji lebih kecil dari rentang penerimaan persyaratan

pelepasan yang ditetatapkan oleh USP XXX. Pelepasan zat aktif sebesar 80% dari

obat B tercapai pada jam ke sebelas untuk lima tablet uji, dengan persentase

kumulatif teofilin yang terdisolusi dari tablet uji 1 84,58%, tablet uji 2 85,09%,

tablet uji 3 84,47%, tablet uji 4 84,55%, dan tablet uji 6 88,76% , sedangkan

untuk tablet uji 5 pada jam kesebelas hanya melepas 77,32%. Data lebih lengkap

mengenai persentase kumulatif teofilin yang telepas dari obat B dapat dilihat pada

lampiran 14.

Berdasarkan hasil uji disolusi obat A menunjukkan bahwa pada jam

pertama terjadi pelepasan yang melebihi rentang penerimaan persyaratan

pelepasan, yaitu lebih dari 15%. Pelepasan yang tinggi (burst release) ini terjadi

pada pada medium cairan lambung buatan, di mana teofilin yang merupakan basa

lemah kelarutannya akan meningkat pada pH rendah, kelarutan yang meningkat

akan meningkatkan laju disolusi suatu obat (Martin dan Alfred, 1993).Peristiwa

burst release sering terjadi pada pelepasan awal obat setelah sediaan berada dalam

medium disolusi dan biasanya terjadi dalam waktu yang singkat sebelum laju

pelepasan mencapai profil yang stabil. Peristiwa burst release dapat dianggap

sebagai hal yang tidak diharapkan dalam pembuatan sediaan pelepasan terkendali

jangka panjangdan dalam situasi tertentu merupakan hal yang diharapkan untuk

mendapatkan pelepasan awal yang tinggi (Xiaou dan Christopher, 2001).

Dalam hal ini, teofilin yang merupakan sampel obat yang digunakan untuk

evaluasi profil disolusi merupakan contoh obat dengan indeks terapi yang

sempit,sehingga peristiwa burst release pada obat A diperlukan monitoring untuk

mencapai efek terapi dan mengurangi toksisitas karena pada kadar teofilin lebih

dari 20 μg/ml dapat menimbulkan efek toksik dan fluktuasi konsentrasi teofilin

plasma dapat menyebabkan variasi respon klinis pada pasien (Boswell-Smith,

Cazzola, Page, 2006; Siepmann-Peppas, 2001; Parvesz et al., 2004). Namun

berdasarkan uji in vitro/in vivoyang dilakukan oleh Ghorab, et al. (2012) terhadap

40


produk lepas lambat teofilin Quibron-T/SR dan Theo SR memberikan informasi

bahwa kedua obat tersebut telah melepas obat lebih dari 80% selama 8 jam

dengan konsentrasi maksimum sebesar 7,5±0,5 μg/ml dan 6,3±0,4 μg/ml, di mana

konsentrasi tersebut masih dalam rentang indeks terapi teofilin yaitu 5-20 μg/ml,

sehingga jika pada satu jam pertama obat A mengalami burst release maka tidak

akan menyebabkan tooksisitas karena masih berada dalam rentang indeks terapi.

Tidak tercapainya pelepasan hingga 80% pada akhir waktu pengujian yaitu

pada jam kedelapan pada keenam tablet uji obat B dapat disebabkan oleh adanya

perbedaan faktor formulasi yang menyebabkan laju disolusi obat B lebih lambat

dibandingkan dengan laju disolusi obat A, seperti yang telah dijelaskan

sebelumnya, menurut penelitian yang dilakukan oleh Iskandarsyah, dkk. (2010),

di mana perbedaan bahan baku penyusun matrix dapat menyebabkan perbedaan

laju disolusi obat. Selain itu, bila ditinjau dari analisa kinetika pelepasannya,

konstanta laju disolusi obat B lebih kecil dari obat A sehingga menyebabkan

tingkat pelepasan teofilin dari obat B juga menjadi lebih lambat bila dibandingkan

dengan obat A. Hal tersebutlah yang kemungkinan yang menyebabkan tidak

tercapainya pelepasan zat aktif sebesar 80% pada akhir waktu pengujian.

Pelepasan obat B yang kurang dari rentang penerimaan persyaratan pelepasan,

diperlukan adanya monitoring konsentrasi obat dalam plasma untuk mengetahui

apakah jumlah konsentrasi teofilin di dalam sudah mencapai indeks terapeutik,

karena dikhawatirkan dengan jumlah obat yang terlepas kurang dari rentang

persyaratan makakonsentrasi teofilin plasma tidak dapat mencapai kadar efektif

obat sehingga efek terapi yang diinginkan tidak dapat tercapai.

Berdasarkan jumlah obat yang dilepas, yaitu obat A sebesar 94,93% selama

8 jam dan obat B sebesar 84,13% selama sebelas jam maka dapat diketahui bahwa

tablet lepas lambat teofilin obat A dan B didesain untuk dilepaskan dalam waktu

0-12 jam, sesuai dengan informasi pada lebar informasi obat bahwa kedua obat

tersebut digunakan setiap 12 jam, sehingga setelah 12 jam tidak ada lagi teofilin

yang diabsorbsi dan diperlukan pemberian teofilin dosis kedua. Kurva

farmakokinetik yang dapat diramalkan yaitu, setelah 12 jam pemberian obat akan

terjadi penurunan konsentrasi teofilin dalam plasma yang cukup signifikan.

Konsentrasi teofilin akan terus mengalami penurunan sampai dosis kedua

41


diberikan yaitu setelah 12 jam dosis pertama diberikan. Hal ini didukung dengan

hasil uji in vitro dan in vivo obat teofilin lepas lambat, yaitu Quibron-T/SR dan

Theo SR 300 mg di Mesir (Ghorab, et al.., 2012). Profil disolusi dan kurva

farmakokinetik dari produk Quibron-T/SR dan Theo SR 300 mg dapat dilihat

pada gambar 4.2. dan gambar 4.3.

[Sumber: Ghorab,M., Khafagy, E., Kamel, M., dan Gad, S., 2012]

Gambar 4.2. Profil Disolusi Quibron-T/SR dan Theo SR 300 mg

[Sumber: Ghorab,M., Khafagy, E., Kamel, M., dan Gad, S ., 2012]

Gambar 4.3. Profil Farmakokinetik Konsentrasi Teofilin dalam Saliva dariQuibron-T/SR dan Theo SR 300mg

Berdasarkan hasil penelitian pada gambar 4.2., kedua produk lepas

lambat yaitu Quibron T/SR dan Theo SR selama 8 jam telah melepas teofilin lebih

dari 80%, sesuai dengan syarat pelepasan tablet lepas lambat teofilin menurut

USP metode disolusi tes satu. Dengan pelepasan obat lebih dari 80% selama 8

42


jam, kedua obat memberikan konsentrasi maksimum teofilin sebesar 7,5±0,5

μg/ml dan 6,3±0,4 μg/ml yang konsentrasinya semakin menurun setelah tmaks (5

jam untuk Quibron-T/SR dan 5,7 jam untuk Theo Sr) tercapai.

FI IV dan USP memberikan kriteria penerimaan hasil uji disolusi tablet

lepas lambat, yaitu dari keenam tablet uji tidak satu pun tablet yang kadarnya

terletak diluar rentang persyaratan kadar yang telah ditetapkan dan kadarnya

kurang dari persyaratan kadar pada waktu penetapan akhir. Berdasarkan kriteria

penerimaan tersebut,obat A dan obat B tidak memenui persyaratan disolusi tes

satu.Obat A tidak memenuhi persyaratan uji disolusi tes satu, karena keenam

tablet obat A persentase kumulatif teofilin yang terdisolusi lebih dari rentang

penerimaan persyaratan pelepasan sedangkan untuk obat B tidak memenuhi

persyaratan uji disolusi tes satukarena persentase kumulatif teofilin yang

terdisolusi pada jam ke-4, 6, dan 8 kurang dari rentang penerimaan persyaratan

pelepasan.

4.7. Analisa Kinetika Pelepasan Tablet Lepas Lambat Teofilin

Berdasarkan hasil uji disolusi obat, dapat diketahui mekanisme pelepasan

obat dari sediaan. Data pelepasan obat yang diperoleh dimasukkan ke dalam

persamaan model matematika, yaitu persamaan orde nol, orde satu, persamaan

higuchi, dan persamaan kosmeyer-peppas (Mouzam et al.., 2011).

Tabel 4.7. Kinetika Pelepasan Teofilin dari Obat A dan Obat B

Obat ParameterKinetika Pelepasan Obat

Orde Nol Orde Satu Higuchi Kosmeyer-Peppas

Ar2 0,986 0,985 0,993 0,995

Difusi dan Erosi(0,45<n<0,89)

k 0,175 0,00043 4,486 5,333n - - - 0,727

Br2 0,996 0,991 0,985 0,994

Difusi dan Erosi(0,45<n<0,89)

k 0,137 0,00043 3,560 5,728n - - - 0,758

Keterangan:r2 = koefisien korelasi; k = konstanta pelepasan obat; n = nilai eksponen

Berdasarkan nilai koefisien korelasi (r2) tertinggi pada tabel 4.7.,

menunjukkan bahwa kinetika pelepasan obat A cenderung mengikuti kinetika

Higuchi (r2= 0,993), sedangkan untuk obat B kinetika pelepasannya cenderung

43


mengikuti kinetika orde nol (r2 = 0,996). Kinetika pelepasan Higuchi

menggambarkan pelepasan obat dari matriks bergantung pada akar waktu

didasarkan difusi fickian, sedangkan pelepasan obat yang mengikuti kinetika orde

nol memiliki kecepatan pelepasan obat yang tidak bergantung pada konsentrasi

obat dalam sediaan dan selalu konstan dari waktu ke waktu (Mathew, S.T. dan

Devi, S.G., 2007; Prabakaran, D., dkk., 2003).

Hasil ini menunjukkan bahwa profil kinetika pelepasan kedua obat lepas

lambat teofilin yang beredar di masyarakat memiliki perbedaan. Berdasarkan

kinetika laju disolusi, obat A memiliki laju pelepasan obat yang lebih cepat

dibandingkan dengan obat B yang dapat dilihat dari nilai k, sedangkan

berdasarkan pelepasan yang ideal untuk sediaan lepas lambat, obat B yang

pelepasannya cenderung mengikuti kinetika orde nol, memiliki profil kinetika

pelepasan yang lebih baik untuk sediaan lepas lambat dibandingkan dengan obat

A yang pelepasannya berdasarkan kinetika Higuchi. Hal ini karena secara ideal

sediaan lepas lambat hendaknya melepaskan obat pada suatu laju yang konstan,

atau laju orde nol (Shargel, Wu-Pong& Yu, 2004).

Berdasarkan hasil yang ditampilkan pada tabel 4.8., dapat diketahui

bahwa mekanisme pelepasan obat A dan obat B memiliki nilai n berada pada

rentang 0,45< n < 0,89 yang mengidentifikasikan bahwa mekanisme pelepasan

obat mengikuti mekanisme difusi non-Fickian yang menggambarkan pelepasan

obat dikendalikan dengan mekanisme gabungan difusi-erosi, meskipun untuk obat

B yang berdasarkan nilai koefisien korelasi tertinggi kinetika pelepasannya

cenderung mengikuti kinetika Higuchi, di mana pelepasan obat dari matriks

bergantung pada akar waktu didasarkan difusi fickian. (Mathew, S.T. dan Devi,

S.G., 2007; Prabakaran, D., dkk., 2003).

4.8. Analisa Statistik

Analisis statistik dilakukan dengan memasukkan data persentase teofilin

yang terdisolusi tiap waktu dari obat A dan obat B. Sebelum dilakukan uji statistik

komparatif Independent Sample Test dilakukan uji normalitas Saphiro-Wilk untuk

menilai distribusi data dan uji homogenitas dengan metode Levene’s Test untuk

mengetahui variasi data antarkelompok, karena syarat dapat dilakukannya uji

44


komparatif Independent Sample Test adalah data harus terdistribusi normal dan

terdapat kesamaan varians antarkelompok.

Berdasarkan hasil uji normalitas Saphiro-Wilk, semua data kecuali pada

menit ke-15 dan menit ke-180 menunjukkan nilai p>0,05 yang berarti bahwa

semua data pada tiap waktu memiliki data yang terdistribusi normal. Untuk hasil

uji homogenitas data dengan metode Levene’s Test menunjukkan nilai p>0,05

pada semua data kecuali pada menit ke-60 yang menandakan bahwa terdapat

kesamaan varians antarkelompok atau yang berarti semua data homogen. Data

yang memiliki distribusi data yang normal dan kesamaan varians antar kelompok

dilanjutkan ke uji Independent Sample Test untuk melihat ada tidaknya perbedaan

yang bermakna antara persentase teofilin yang terlepas diantara kedua obat,

sedangkan untuk data yang tidak terdistribusi normal dan tidak homogen, yaitu

data pada menit ke-15, 60, dan 180 di gunakan uji non-parameterik Mann-

Whitney untuk melihat adanya perbedaan antarkelompok.

Dari uji komparatif Independent Sample Test dan uji non-parameterik

Mann-Whitney terhadap data persentase teofilin yang terdisolusi tiap waktu dari

obat A dan obat B dihasilkan nilai p<0,05 yang berarti bahwa persentase teofilin

yang terdisolusi tiap waktu antara obat A dan obat B berbeda secara signifikan.

Berdasarkan hasil statistik ini, dapat disimpulkan bahwa profil disolusi teofilin

obat A dan B berbeda secara signifikan. Data hasil uji statistik dapat dilihat pada

lampiran 15.


BAB 5

KESIMPULAN DAN SARAN

5.1. Kesimpulan

1. Profil disolusi obat A berbeda dengan profil disolusi obat B dilihat dari

persentase kumulatif teofilin yang terdisolusi, di mana persentase kumulatif

teofilin yang terdisolusi pada jam ke delapan obat A dan B berturut-turut

adalah 94,926% dan 68,861%.

2. Profil disolusi obat A dan B tidak memenuhi rentang penerimaan persyaratan

pelepasan tablet lepas lambat teofilin menurut metode disolusi tes satu yang

tertera pada USP XXX tahun 2007, di mana keenam tablet obat A memiliki

persentase kumulatif teofilin yang terdisolusi lebih dari rentang penerimaan

pada jam pertama, sedangkan pada obat B keenam tablet memiliki persentase

kumulatif teofilin yang terdisolusi kurang dari rentang penerimaan pada jam

ke- 4, 6, dan 8.

3. Profil kinetika pelepasan teofilin dari tablet menunjukkan bahwa kinetika

pelepasan obat A cenderung mengikuti kinetika pelepasan model Higuchi,

sedangkan obat B cenderung mengikuti kinetika orde nol.

4. Mekanisme pelepasan teofilin dari tablet obat A dan obat B cenderung

mengikuti mekanisme pelepasan difusi non-Fick yang menggambarkan

pelepasan obat dikendalikan melalui gabungan mekanisme difusi dan erosi.

5. Hasil uji statistik menunjukkan bahwa tablet lepas lambat teofilin obat A dan

B memiliki perbedaan yang signifikan dilihat dari persentase kadar teofilin

yang terdisolusi tiap waktu.

6. Obat A memiliki profil disolusi yang lebih baik dibandingkan dengan obat B

berdasarkan pemenuhan rentang penerimaan persyaratan pelepasan menurut

USP XXX metode disolusi tes satu

5.2. Saran

1. Perlu dilakukan uji disolusi dengan menggunakan metode uji disolusi tes

lainnya yang tertera pada USP XXX tahun 2007 untuk mengetahui profil

46


disolusi tablet lepas lambat teofilin yang beredar di masyarakat memenuhi

persyaratan metode uji disolusi tes berapa.

2. Untuk produsen obat perlu mencantumkan profil disolusi pada lembar

informasi obat mengingat pentingnya profil disolusi terutama untuk produk

sediaan lepas lambat.

3. Perlu dilakukan penelitian mengenai pengaruh waktu penyimpanan terhadap

profil disolusi untuk mengetahui apakah waktu penyimpanan mempengaruhi

profil disolusi suatu sediaan lepas lambat, mengingat pentingnya profil

disolusi pada formulasi sediaan lepas lambat.

47


DAFTAR PUSTAKA

Aulton, M.E. (1990) Pharmaceutics: The Science of Dosage Form Design.Churchill Livingstone.

Auterhoff H dan K. H. Kovar. (2002). Identifikasi Obat terbitan ke-5. Terjemahanoleh : Sugiarso N. C. Bandung: ITB.

Banakar, U.V. (1992). Pharmaceutical Dissolution Testing. New York: marcelDekker, Inc.

Banker, G.S. and Rhodes, C.T. (1990). Modern Pharmaceutics Second EditionRevised and Expanded. Marcel Dekker, Inc.

Boswell-Smith, V., Cazzola, D., Page, C.P. (2006). Are Phosphodiesterase 4Inhibitors Just More Theophylline. J. Allergy Clin. Immunol, v. 117, p.1237-1234,.

Cohen, J.L.,(1975), Theophylline, in Florey, K., Analytical of Drug SubstancesVol.4, Academic Press, New York, p.483.

Dachriyanus. (2004). Analisis Struktur Senyawa Organik Secara Spektroskopi.Cetakan I. Padang: Andalas University Press.

Dash, S., Murthy, P.N., Nath, L., Chowdhury, P. (2010). Kinetic Modeling onDrug Release from Controlled Drug Delivery Systems.Acta PoloniaePharmaceutics-Drug Research,67(3), 217-223.

Ditjem POM. (1995). Farmakope Indonesia edisi IV. Jakarta: Depkes RI

Ditjen POM. (2014). Farmakope Indonesia Edisi V. Jakarta: Depkes RI

Dollery, C. (1991). Therapeutic Drugs. Edinburgh: Churchill Livingstone.

Elis EF. (2004). Theophylline. In: Lieberman P, Anderson JA, editors. CurrentClinical Practice: Allergic Disease: Diagnosis and Treatment. NewJersey: Humana Press. P. 344-359.

Ganiswarna, Sulistia G. (1995). Farmakologi dan Terapi. Jakarta: UI Press.

Ghorab,M., Khafagy, E., Kamel, M., dan Gad, S. (2012). Formulation,Characterization And Comparative In Vitro In Vivo Evaluation OfSustained Release Theophylline Tablets. Int J Pharm Pharm Sci, Vol 4,Issue 3, 721-728

Goodman & Gilman. (2007). Dasar Farmakologi Terapi, Edisi 10. diterjemahkanoleh Amalia. Jakarta: EGC.

Krowczynski, L. (1987). Extended Release Dosage Form. Boca Raton: CRCPress, 39.

48


Lachman, L., H.A. Lieberman, & J.L. Ksning. (1986). The Theory and Practice ofIndustrial Pharmacy. Philadelpia: Lea & Febringer. Page: 317-324.

Lee, V.H. & J.R. Robinson. (1987). Controlled Drug Delivery: Fundamentals andApplication. Ed 2. Resvised and Expanded. Marcel New York: DekkerInc. Page: 6-7, 97-103, 119.

Mansoor, M. & Beverly, J.S. (2003). The Applied Physical PharmacyMcGraw-Hill Professional.

Mariyam, Rina. (2011). Preparasi dan Karakterisasi Kitosan SuksinatsebagaiMatriks pada Tablet Enterik Lepas Lambat. Skripsi Sarjana Farmasi.FMIPA, Universitas Indonesia, Depok.

Mathew, S.T. & Devi, S.G. (2007). Formulation and Evaluation of KetorolacTromethamineloaded Albumin Microspheres for Potential IntramuscularAdministration. AAPS PharmSciTech. 8(1): Artikel 14.

Mei, Ling, Chen., et al. (2010). Challenges and Opportunities in EstablishingScientific and Regulatory Standards for Assuring Therapeutic Equivalenceof Modified Release Products : Workshop Summary Report. The AAPSJournal, Vol.12 No.3.

Moffat, Anthony C, M. Osselton, D & Widdo, B. (2005). Clarke’s Analysis ofDruds and Poisons 3rd Edition. London: Pharmaceutical Press.

Mouzam, I., Dehghan, M. H. G., Asif, S., Sahuji, T., Chudiwal, P. (2011).Development of a Novel Floating Ring Capsule-Type Dosage Form forStomach Spesific Delivery.Saudi Pharmaceutical Journal.

Mulye, N.V., & Turco, S.J. (1995). A Simple Model Based on First OrderKinetics to Explain Release of Highly Water Soluble Drugs From PorousDicalciumphosphate Dihydrate Matrices. Drug Dev. Ind. Pharm., 21,843-953.

Nixon, J.R. (1984). Release Characteristics of Microencapsules. Dalam:Biomedical Application of Microencapsulation. Editor. Franklin, Lim.Florida: CRC Press.

Patel, D.M., N.M. Patel, N.N. Pandya, P.D. Jogani. (2007). Formulation andOptimization of Carbamazepine Floating Tablets. Indian J. Of Pharm.Sci. 69 (6): 763-767

Prabakaran, D., Singh, P., Kanaujia, P. And Vyas, S.P. (2003). Effect ofHydrophyllic Polymer on The Release Diltiazem Hydrochloride fromelementary Osmotic Pumps. International Journal of Pharmaceutics,173-179.

Rahmatini, dkk., 2004, dalam dalam Wulandari, Retno. (2009). ProfilFarmakokinetik Teofilin yang Diberikan secara Bersamaan dengan JusJambu Bji (Psidium Guajava L.) pada Kelinci Jantan. Skripsi Sarjana

49


Farmasi. Fakultas Farmasi, Universitas Muhammadiyah Surakarta,Surakarta

Remington, J.P. (2000). The Science and Practice of Pharmacy. Maryland:Lippncott William & Wilsinki.

Reza, Md Selim, M.A. Quadir, S.sS. Haider. (2003). Comparative Evaluation ofPlastic, Hydrofobic, and Hydrophilic Polymers as Matrices forControlled-Release Drug Delivery. J. Of Pharm. Sci. 6(2): 274-291

Riahi S, Mousavi MF. (2005). A Novel Potentiometric Sendor for SelectiveDetermination of Theophylline: Theoritical and Practical Investigation.Anal Chem Acta. 548: 192-198.

Robinson, J.R. and Lee, V.H.L. (1987). Controlled Drug Delivery, Fundamental,and Aplications Second edition. Resived and Expanded. Marcel Dekker.

Rohman dan Sudjadi. (2007). Kimia Farmasi Analisis. Yogyakarta: PustakaPelajar.

Sinko, P.J. (2006). Martin’s Physical Pharmacy and Pharmaceutical Sciences:Physical Chemical and Biopharmaceutical Principles in ThePharmaceutical Sciences. 5thEd. Philadelphia: Williams dan Wilkins.Page: 337-351.

Shargel, L., Wu-Pong, Susanna, & Yu, B.C. Andrew. (2004). Biofarmasetika danFarmakoknetika Terapan Edisi Kelima. Alih Bahasa: Fasich, BudiSuprapti. Pusat penerbitan dan Percetakan Universitas Airlangga:Surabaya.

Shoaib, H.M., Merchant, H.A., Tazee, J., dan Yousuf, R.I. (2006). Once-dailytablet formulation and in vitro release evaluation of cefpodoxime usinghydroxipropyl methylcellulose: A technical note. AAPS PharmSciTech; 7(3) Article 78.

Siregar, C. J. P. Dan Wikarsa, S. (2010). Optimasi Formula Sediaan Tablet LepasLambat Teofilin dengan Bahan Matrix HPMC, NA CMC, dan XanthanGum. Majalah Farmasi Indonesia, 3, No. 2, 143-148.

Snyder, L.R., J.J. Kirkland, and J.L. Glajch. (1997). Practical HPLC MethodDevelopment. 2nd Edition. New York: John Willey & Sons, Inc. p. 119-144, 643-728, 736.

Sukasediati, 1988, dalam Wulandari, Retno. (2009). Profil Farmakokinetik Teofiliyang Diberikan secara Bersamaan dengan Jus Jambu Bji (PsidiumGuajava L.) pada Kelinci Jantan. Skripsi Sarjana Farmasi. FakultasFarmasi, Universitas Muhammadiyah Surakarta, Surakarta.

Sulistiawati, F. (2006). Evaluasi karakteristik Sediaan Granul MukoadhesifMenggunakan Gelatin Ikan Tuna (Thunnus Alalunga) sebagai Pembawa.Tesis. FMIPA Universitas Indonesia, Depok.

50


The United States Pharmacopeial Convention. (2007). The United StatesPharmacopeia., Ed 30. Canada: Webcom Limited.

Tjay, Drs. Tan Hoan dan Rahardja, Drs. Kirana. (2007). Obat-Obat Penting :Khasiat, Penggunaan dan Efek-Efek Sampingnya. Jakarta: PT. Gramedia.

T.N. Syaifullah, Lisa Andina, dan Siti Zahliyatul. (2006). MiroenkapsulasiTeofilin dengan Protein Kedelai Hitam (Glycine max) sebagai PenyalutMenggunakan Metode Denaturasi. Jurnal Bahan Alam Indonesia ISSN1412-2855 Vol. 6, No. 1.

Voight, R. (1994). Buku Pelajaran Teknologi Farmasi Edisi V. Yogyakarta: GajahMada University Press.

Watson, David. (2010). Analisis Farmasi. Jakarta: EGC.

Wicaksono, Y., Hendradi, E., & Radjaram, A. (2005). Analisis Proses LepasLambat Na diklofenak dari Tablet Matrik Berbasis Etilselulosa-Polivinilpirolidon K-30. Seminar Nasional MIPA.

Winter (2004) dalam Wulandari, Retno. (2009). Profil Farmakokinetik Teofiliyang Diberikan secara Bersamaan dengan Jus Jambu Bji (PsidiumGuajava L.) pada Kelinci Jantan. Skripsi Sarjana Farmasi. FakultasFarmasi, Universitas Muhammadiyah Surakarta, Surakarta.

Xiaou, Huang and Christopher S.Brazel. (2001). On the importance andmechanism of burst release in matrix-controlled drug delivery systems.USA : Journal of Controlled Release 73 ; 121-136.

51


LAMPIRAN

52


Lampiran 1. Bagan Alur Penelitian

Kinetika Orde Nol

Kinetika Orde Satu

Kinetika ModelHiguchi

Kinetika modelKorsmeyer-Peppas

Evaluasi ProfilKinetika

Pelepasan Obat

Analisa StatistikPelepasan Obat

Tablet Lepas Lambat Teofilin(A dan B)

Penentuan Panjang Gelombang Maksimum

Uji Disolusi

Pelarut dapar HCl pH 1,2

Pembuatan Kurvak Kalibrasi

Penetapan Kadar

Uji Keseragaman Sediaan

Pelarut NaOH 0,1 N

Pelarut dapar HCl pH 1,2

Pelarut NaOH 0,1 N

Pelarut dapar fosfat pH 6,0

Pelarut dapar fosfat pH 6,0

53


Lampiran 2. Sertifikat Analisis Standar Teofilin

53



53



54


Lampiran 3. Alat Disolusi

Lampiran 4. Prosedur Pembuatan Larutan NaOH 0,1 N, Dapar HCl pH 1,2 dan

Dapar Fosfat pH 6,0

(a) Larutan NaOH 0,1 N

Sebanyak 4 gram NaOH ditimbang, kemudian dilarutkan dengan aquadest

sebanyak 1 L.

(b) Larutan dapar HCl pH 1,2

Sebanyak 250 ml KCl 0,2 M dicampurkan dengan 425 ml HCl 0,2 M,

kemudian ditambahkan aquadest hingga 1 L.

(c) Larutan dapar fosfat pH 6,0

Sebanyak 250 ml KH2PO4 0,2 M dicampurkan dengan 28 ml NaOH 0,2 M,

kemudian ditambahkan aquadest hingga 1 L.

55


Lampiran 5. Panjang Gelombang Maksimum Teofilin

(a) Panjang gelombang maksimum teofilin dalam NaOH 0,1N

(b) Panjang gelombang maksimum teofilin dalam dapar HCl pH 1,2

(c) Panjang gelombang maksimum teofilin dalam dapar fosfat 6,0

56


Lampiran 6. Kurva Kalibrasi Teofilin

(a) Kurva kalibrasi teofilin dalam NaOH 0,1N

(b) Kurva kalibrasi teofilin dalam dapar HCl pH 1,2

(c) Kurva kalibrasi teofilin dalam dapar fosfat pH 6,0

y = 0,0662x + 0,0003R² = 1,0000R = 1,0000

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

1,4

0 5 10 15 20

Abso

rban

si

Konsentrasi (ppm)

y = 0,053x + 0,004R² = 0,9997R = 0,9994

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

0 5 10 15 20

Abso

rban

si

Konsentrasi (ppm)

y = 0,057x + 0,002R² = 1,0000R = 1,0000

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

0 5 10 15 20

Abso

rban

si

Konsentrasi (ppm)

57


Lampiran 7. Data Kurva Kalibrasi Teofilin

(a) Data kurva kalibrasi teofilin dalam medium NaOH 0,1N

Konsentrasi Absorbansi0,0 0,0001,0 0,0682,0 0,1334,0 0,2648,0 0,52912,0 0,79416,0 1,05618,0 1,194

(b) Data kurva kalibrasi teofilin dalam medium dapar HCl pH 1,2


(c) Data kurva kalibrasi teofilin dalam medium dapar fosfat pH 6,0


58


Lampiran 8. Data Penetapan Kadar Tablet Lepas Lambat Teofilin

MerekAbsorbansi

(A)C

(ppm)Kadar(mg)

Kadar(%)

Rata-rataKadar (%)

SDRSD(%)

A 0,648 9,782 97,82 97,82 94,55 2,898 3,0650,619 9,353 93,53 93,530,611 9,230 92,30 92,30

B 0,647 9,776 97,760 97,760 99,57 1,715 1,7220,670 10,117 101,17 101,170,661 9,978 99,78 99,78

Perhitungan persen kadar uji penetapan kadar

Perhitungan penetapan kadar obat A:

Hasil absorbansi yang diperoleh dari penetapan kadar obat A(1) adalah 0,648 dan

persamaan regresi linier yang didapatkan dari kurva kalibrasi teofilin dalm NaOH

0,1 N adalah y = 0,0662x + 0,0003.

Kadar terbaca (μg/ml)

y = 0,0662x + 0,0003

0,648 = 0,0662x + 0,0003

x = 0,6477 / 0,0662

x = 9,782 μg/ml

Kadar sebenarnya (kadar sebelum pengenceran)

Kadar = Kadar terbaca x Faktor pengenceran

= 9,782 μg/ml x 100

Kadar = 978,2 μg/ml

Kadar dalam 100 ml

Kadar = Kadar sebenarnya x 100 ml

= 978,2 μg/ml x 100 ml

Kadar = 97.820 μg

Kadar = 97,82 mg

Kadar dalam satu tablet

Kadar =( )( ) x Kadar dalam 100 ml

=,, x 97,82 mg

Kadar = 293,467 mg

Kadar teofilin dalam tablet (%)

Kadar =( )( ) x 100 %

=,

x 100 %

Kadar = 97,82 %


Kadar =( )( ) 100 %

=,

x 100 %

Kadar = 97,82 %

59


Lampiran 9. Keragaman Bobot Obat A

Tablet Bobot Tablet (mg) Kadar Zat Aktif (%)1 396,6 93,792 394,9 93,393 407,3 96,324 396,8 94,845 396,4 94,736 399,5 94,477 392,8 92,898 401,3 94,909 400,1 94,6210 395,1 93,43

Rata-rata 398,08 94,14SD 0,98RSD (%) 1,04

Perhitungan kadar pada keragaman bobot obat A

Contoh perhitungan kadar pada keragaman bobot obat A tablet 1:

Hasil penimbangan tablet 1 yaitu 396,6 mg dan dengan bobot rata-rata 20 tablet

pada penetapan kadar yaitu 399,82 mg. Diketahui kadar teofilin pada penetapan

kadar obat A adalah 94,55 %, sehingga kadar (%) dapat dihitung dengan cara

sebagai berikut:

Kadar (%) =( )× (%)( )

Kadar (%) =,, x 94,55 %

Kadar (%) = 93,79 %

Kadar (%) =( )× (%)( )

60


Lampiran 10. Keseragaman Kandungan Obat B

TabletAbsorbansi

(A)C

(ppm)Kadar(%)

Rata-ratakadar(%)

1-1 0,682 10,297 102,97 102,081-2 0,670 10,118 101,182-1 0,646 9,76 97,60 98,452-2 0,657 9,929 99,293-1 0,634 9,574 95,74 95,593-2 0,632 9,544 95,444-1 0,631 9,538 95,38 95,874-2 0,638 9,636 96,365-1 0,657 9,931 99,31 96,775-2 0,624 9,432 94,236-1 0,604 9,123 91,23 92,626-2 0,622 9,401 94,017-1 0,598 9,039 90,39 90,867-2 0,605 9,133 91,338-1 0,652 9,850 98,50 97,098-2 0,633 9,568 95,689-1 0,659 9,955 99,55 100,679-2 0,674 10,178 101,7810-1 0,627 9,471 94,71 93,4110-2 0,613 9,210 92,10

Rata-rata 96,34SD 3,50

RSD (%) 3,63

61


(Lanjutan)

Perhitungan kadar uji keseragaman kandungan obat B

Perhitungan kadar uji keseragaman kandungan obat B tablet 1-1:

Hasil absorbansi yang diperoleh dari penetapan kadar obat A(1) adalah 0,682 dan

persamaan regresi linier yang didapatkan dari kurva kalibrasi teofilin dalm NaOH

0,1 N adalah y = 0,0662x + 0,0003.

Kadar terbaca (μg/ml)

y = 0,0662x + 0,0003

0,682 = 0,0662x + 0,0003

x = 0,6817 / 0,0662

x = 10,297 μg/ml

Kadar sebenarnya (kadar sebelum pengenceran)

Kadar = Kadar terbaca x Faktor pengenceran

= 10,297 μg/ml x 100

Kadar = 1.029,7 μg/ml

Kadar dalam 100 ml

Kadar = Kadar sebenarnya x 100 ml

= 1.029,7 μg/ml x 100 ml

Kadar = 102.970 μg

Kadar = 102,97 mg\

Kadar dalam satu tablet

Kadar =( )( ) x Kadar dalam 100 ml

=,, x 102,97 mg

Kadar = 257,425 mg


Kadar =( )( ) x 100 %

=,

x 100%

Kadar = 102,97%


Kadar =( )( ) 100%

=,

x 100%

Kadar = 102,97%

62


Lampiran 11. Kurva Kinetika Pelepasan Teofilin

(a) Kurva kinetika orde nol

(b) Kurva kinetika orde satu

y = 0,175x + 8,620R² = 0,986

y = 0,137x + 4,782R² = 0,996

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 100 200 300 400 500 600

FT

T (

%)

Waktu (menit)

Obat A Obat B Linear (Obat A) Linear (Obat B)

y = -0,001x + 2,024R² = 0,985

y = -0,001x + 2,004R² = 0,991

0,00

0,50

1,00

1,50

2,00

2,50

0 100 200 300 400 500 600

Log

FST

(%

)

Waktu (menit)


63


(c) Kurva kinetika model Higuchi

(d) Kurva kinetika model Korsmeyer-Peppas

Keterangan: FTT = Fraksi Teofilin Terdisolusi; FST = Fraksi Sisa Teofilin

y = 4,586x - 14,9R² = 0,993

y = 3,560x - 13,22R² = 0,985

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0,000 5,000 10,000 15,000 20,000 25,000

FT

T (

%)

Akar waktu (menit1/2)


y = 0,727x - 0,006R² = 0,995

y = 0,758x - 0,215R² = 0,994

0,000

0,200

0,400

0,600

0,800

1,000

1,200

1,400

1,600

1,800

2,000

0,000 0,500 1,000 1,500 2,000 2,500 3,000

Log

FT

T (

%)

Log waktu (menit)


64


Lampiran 12. DataHasil Analisa Kinetika Pelepasan Teofilin Obat A & Obat B

Kinetika Obat A Obat BOrde nol y = 0,175x + 8,620 y = 0,137x + 4,782

r2 = 0,986 r2 = 0,996k = 0,175 k = 0,137

Orde satu y = -0,001x + 2,024 y = -0,001x + 2,004r2 = 0,985 r2 = 0,991k = 0,00043 k = 0,00043

Higuchi y = 4,586x -14,39 y = 3,560x – 13,22r2 = 0,993 r2 = 0,985k = 4,586 k = 3,560

Korsmeyer-Peppas y = 0,727x + 0,006 y = 0,758x - 0,215r2 = 0,995 r2 = 0,994k = 5,333 k = 5,728

Perhitungan Nilai Koefisien dari Beberapa Model Kinetika

Persamaan y = a + bxOrde nol Mt/Mo = k0.tOrde satu Log (100- Mt/Mo) = log 100 – k1.t/2,303Higuchi Mt/Mo= kH.t

1/2

Korsmeyer-Peppas ln Mt/Mo= log kkp + n log t

Dengan mengolah data hasil disolusi menjadi persmaan y = a + bx, maka dapat

dihitung nilai koefisien laju pelepasan (k) dan eksponen difusi (n) sebagai berikut:

Orde nol : k0 = b

Orde satu: : k1 = -b / 2,303

Higuchi : kH = b

Korsmeyer-Peppas : kkp = 10n ; n = b

65


Lampiran 13. Data Persentase Kumulatif Teofilin yang Tedisolusi Tiap Waktu dari Hasil Uji Disolusi Obat A

Waktu(menit)

Kadar teofilin yang terdisolusi (%)Rentang Penerimaan

Tes 1 (USP XXX)SD RSD (%)Tablet Uji

Rata-rata1 2 3 4 5 6

15 5,77 6,29 9,28 7,67 8,47 8,54 7,67 - 1,38 14,8330 9,00 9,61 12,77 11,02 12,35 11,97 11,12 - 1,53 12,0045 12,43 12,40 17,68 14,87 16,43 15,70 14,92 - 2,15 12,1560 15,75 16,63 21,58 17,90 20,75 19,44 18,67 3-15% 2,31 10,71

120 29,43 32,11 36,99 35,08 30,50 30,48 32,43 20-40% 2,98 8,06180 40,26 43,78 49,63 44,99 41,81 40,10 43,43 - 3,60 7,25240 52,08 54,47 63,24 54,97 53,55 51,32 54,94 50-75% 4,30 6,80300 64,00 65,93 70,39 61,31 64,52 61,05 64,53 - 3,43 4,88360 69,88 73,79 79,84 71,64 74,81 71,15 73,52 65-100% 3,58 4,49420 82,56 81,69 89,55 76,14 83,41 75,73 81,51 - 5,13 5,73480 88,76 84,75 94,55 82,46 84,69 82,59 86,30 ≥80% 4,64 4,91

*Kadar (%) teofilin yang terdisolusi > syarat pelepasan pada menit ke 60, sehingga tablet A tidak memenuhi tes 1

66


Lampiran 14. Data Persentase Kumulatif Teofilin yang Terdisolusi Tiap Waktu dari Hasil Uji Disolusi Obat B

*Kadar (%) teofilin yang terdisolusi < syarat pelepasan pada menit ke-240, 360, dan 480 sehingga tablet B tidak memenuhi tes 1

Waktu(menit)

Kadar teofilin yang terdisolusi (%)Rentang PenerimaanTes 1 (USP XXX)

SD RSD (%)Tablet UjiRata-rata

1 2 3 4 5 615 5,50 5,13 4,86 6,72 4,96 5,04 5,37 - 2,13 39,6130 7,71 7,63 7,70 8,89 7,60 6,51 7,64 - 0,75 9,8645 10,29 9,66 10,54 11,59 9,67 9,35 10,18 - 0,82 8,0460 12,36 11,12 12,59 14,50 12,19 11,69 12,41 3-15% 1,15 9,27

120 23,98 22,97 24,40 26,11 22,87 22,15 23,75 20-40% 1,41 5,95180 31,64 29,82 31,94 34,32 29,23 29,64 31,10 - 1,93 6,21240 39,29 37,32 40,32 42,51 35,80 38,60 38,97 50-75% 2,34 6,01300 46,49 45,71 48,03 50,85 43,86 45,94 46,81 - 2,39 5,11360 54,60 53,56 57,29 60,23 49,76 53,37 54,64 65-100% 3,60 6,58420 63,76 59,10 65,18 68,52 55,38 58,08 61,67 - 4,95 8,03480 68,41 67,12 71,94 75,01 63,07 67,59 68,86 ≥80% 4,14 6,01540 71,22 75,18 77,94 80,30 68,51 75,25 74,73 - 4,31 5,77600 80,21 81,24 80,22 82,81 72,61 84,75 80,31 - 4,15 5,17660 84,58 85,09 84,47 84,55 77,32 88,76 84,13 - 3,72 4,42

67


Perhitungan % jumlah kumulatif teofilin yang terlepas dari tablet

Keterangan :

Xt = Jumlahkumulatif teofilin yang terdisolusi pada waktu t

Xo = Jumlah teofilin yang terterapadaetiket

(Obat A = 300 mg; Obat B = 250 mg)

C = Konsentrasi teofilin yang terdisolusi pada waktu t

V1 = Volume medium disolusi (900 ml)

V2 = Volume cairan yang disampling (5 ml)

% KPA = % kumulatif pelepasan teofilin

Contoh perhitungan % kumulatif teofilin yang terlepas dari tablet 1 Obat A:

Waktu(menit)

C(ppm)

Xt

(mg)15 19,240 (19,24 ppm × 900 ml) + × 0 = 17,316

30 29,880 (29,88 ppm × 900 ml) + × (0 + 17,316) = 26,988

45dst

41,145 (41,145 ppm × 900 ml) + × (0 + 17,316 + 26,988) = 37,031

% kumulatif pelepasan teofilin pada menit ke-15:

% KPA =Xt

Xo×100%

=, × 100%

% KPA = 5,77 %

Xt=(V1. C)+(V2. ∑ C(n-1)0 )

% KPA =Xt

Xo×100%

68


Lampiran 15. Data Hasil Analisa Statistik Uji Disolusi Obat A dan Obat B

(a) Uji Normalitas Saphiro-Wilk

Tests of Normality

Merek_Obat

Kolmogorov-Smirnova Shapiro-Wilk

Statistic df Sig. Statistic df Sig.

Menit_15 Obat A .219 6 .200* .921 6 .515

Obat B .299 6 .102 .754 6 .022

Menit_30 Obat A .210 6 .200* .915 6 .467

Obat B .314 6 .065 .865 6 .207

Mneit_45 Obat A .210 6 .200* .914 6 .464

Obat B .234 6 .200* .907 6 .417

Menit_60 Obat A .149 6 .200* .953 6 .763

Obat B .272 6 .189 .898 6 .361

Menit_120 Obat A .241 6 .200* .891 6 .325

Obat B .210 6 .200* .941 6 .664

Menit_180 Obat A .178 6 .200* .899 6 .367

Obat B .398 6 .004 .687 6 .004

Menit_240 Obat A .330 6 .039 .793 6 .051

Obat B .116 6 .200* .995 6 .998

Menit_300 Obat A .176 6 .200* .914 6 .465

Obat B .221 6 .200* .944 6 .689

Menit_360 Obat A .200 6 .200* .906 6 .413

Obat B .189 6 .200* .970 6 .896

Menit_420 Obat A .189 6 .200* .920 6 .504

Obat B .198 6 .200* .960 6 .822

Menit_480 Obat A .298 6 .105 .841 6 .132

Obat B .210 6 .200* .967 6 .872

a. Lilliefors Significance Correction

69


(b) Uji Homogenitas Metode Levene’s Test

Test of Homogeneity of Variance

Levene Statistic df1 df2 Sig.

Menit_15 Based on Mean 3.261 1 10 .101

Based on Median 2.664 1 10 .134

Based on Median and withadjusted df

2.664 1 9.305 .136

Based on trimmed mean 3.326 1 10 .098




3.955 1 9.115 .078


Mneit_45 Based on Mean 4.798 1 10 .053



4.177 1 6.774 .082





5.106 1 9.772 .048





1.843 1 6.608 .219



Based on Median .408 1 10 .537


.408 1 5.721 .548


Menit_240 Based on Mean .590 1 10 .460



.360 1 6.615 .569

Based on trimmed mean .468 1 10 .509




.455 1 9.386 .516


70


Levene Statistic df1 df2 Sig.




.002 1 9.992 .967





.098 1 8.241 .762





.004 1 9.336 .950


71


(c) Uji Komparatif Independent Sample Test

Independent Samples Test

Levene's Test forEquality of Variances t-test for Equality of Means

F Sig. t df Sig. (2-tailed)Mean

DifferenceStd. ErrorDifference

95% Confidence Interval of the Difference

Lower Upper

Menit_15 Equal variances assumed 3.261 .101 3.653 10 .004 2,30483 ,63088 ,89915 3,71052

Equal variances not assumed 3.653 7.406 .007 2,30483 ,63088 ,82946 3,78020

Menit_30 Equal variances assumed 4.749 .054 4.945 10 .001 3,44717 ,69706 1,89403 5,00031

Equal variances not assumed 4.945 7.281 .001 3,44717 ,69706 1,81169 5,08264

Mneit_45 Equal variances assumed 4.798 .053 5.048 10 .001 4,73617 ,93825 2,64561 6,82672

Equal variances not assumed 5.048 6.423 .002 4,73617 ,93825 2,47650 6,99583

Menit_60 Equal variances assumed 5.129 .047 5.949 10 .000 6,26700 1,05338 3,91993 8,61407

Equal variances not assumed 5.949 7.338 .000 6,26700 1,05338 3,79925 8,73475





Menit_240 Equal variances assumed .590 .460 7.993 10 .000 15,96700 1,99761 11,51605 20,41795






72






73


(d) Uji Komparatif Non-Parametrik Mann-Whitney

Ranks

Merek_Obat N Mean Rank Sum of Ranks

Menit_15 Obat A 6 9.17 55.00

Obat B 6 3.83 23.00

Total 12

Menit_60 Obat A 6 9.50 57.00

Obat B 6 3.50 21.00

Total 12

Menit_180 Obat A 6 9.50 57.00

Obat B 6 3.50 21.00

Total 12

Test Statisticsb

Menit_15 Menit_60 Menit_180

Mann-Whitney U 2.000 .000 .000

Wilcoxon W 23.000 21.000 21.000

Z -2.562 -2.882 -2.882

Asymp. Sig. (2-tailed) .010 .004 .004

Exact Sig. [2*(1-tailed Sig.)] .009a .002a .002a

a. Not corrected for ties.

b. Grouping Variable: Merek_Obat

EVALUASI PROFIL DISOLUSI TABLET LEPAS LAMBAT...

Documents

Transcript of EVALUASI PROFIL DISOLUSI TABLET LEPAS LAMBAT...