Evaluasi Ketersediaan Hayati - · PDF filedisolusi. a. Tablet lepas cepat ... KRITERIA UNTUK...

34
12/1 1/2012 @Dh Pwt EVALUASI KETERSEDIAAN hadhang_WK J KETERSEDIAAN HAYATI Jurusan Farm Metode uji ketersediaan hayati Perhitungan parameter ketersediaan hayati 1 asi FKIK Uns oed

Transcript of Evaluasi Ketersediaan Hayati - · PDF filedisolusi. a. Tablet lepas cepat ... KRITERIA UNTUK...

Page 1: Evaluasi Ketersediaan Hayati -  · PDF filedisolusi. a. Tablet lepas cepat ... KRITERIA UNTUK UJI c. Tablet lepas lambat ... gg yg sama dalam kadar molar yang sama dan eksipien

12/11/2012@

Dh

Pwt

EVALUASI KETERSEDIAAN

hadhang_WK

JKETERSEDIAAN HAYATI

Jurusan Farm

•Metode uji ketersediaan hayati•Perhitungan parameter ketersediaan hayati

1

asi FKIK

Unsoed

Page 2: Evaluasi Ketersediaan Hayati -  · PDF filedisolusi. a. Tablet lepas cepat ... KRITERIA UNTUK UJI c. Tablet lepas lambat ... gg yg sama dalam kadar molar yang sama dan eksipien

PENDAHULUANBadan Pengawas Obat dan Makanan (Badan POM) berkewajiban menilai semua produk obat sebelum di k b ik i i d

12/11/20dipasarkan, memberikan izin pemasaran, dan melakukan pengawasan terhadap produk obat tersebut setelah dipasarkan.

012@

Dhadh

Unsoed

Produk obat yang mengandung zat aktif berupa zat kimia baru (new chemical entity = NCE) dibutuhkan penilaian mengenai efikasi keamanan dan mutu

hang_WK

Juru Pw

t

penilaian mengenai efikasi, keamanan dan mutu secara lengkap. NCE yang dipatenkan oleh pabrik penemunya disebut obat inovator.

usan Farmasi

Produk obat yang merupakan produk “copy” hanya dibutuhkan standar mutu antara lain berupa bioekivalensi dengan produk obat innovator sebagai

FKIK

bioekivalensi dengan produk obat innovator sebagai produk pembanding (reference product) yang merupakan baku mutu.

2

Page 3: Evaluasi Ketersediaan Hayati -  · PDF filedisolusi. a. Tablet lepas cepat ... KRITERIA UNTUK UJI c. Tablet lepas lambat ... gg yg sama dalam kadar molar yang sama dan eksipien

BEBERAPA DEFINISI

Bioavailabilitas (ketersediaan hayati)

12/11/20( y )adalah persentase dan kecepatan zat aktif dalam suatu produk obat yang mencapai/tersedia dalam sirkulasi sistemik dalam bentuk utuh/aktif

012@

Dhadh

Unsoedsirkulasi sistemik dalam bentuk utuh/aktif

setelah pemberian produk obat tersebut, diukur dari kadarnya dalam darah terhadap waktu atau

hang_WK

Juru Pw

t

dari ekskresinya dalam urinBioavailabilitas absolut: bila dibandingkan dengan sediaan intravena yang

usan Farmasi dengan sediaan intravena yang

bioavailabilitasnya 100 %Bioavailabilitas relatif: Bila dibandingkan

FKIK

dengan sediaan bukan intravena 3

Page 4: Evaluasi Ketersediaan Hayati -  · PDF filedisolusi. a. Tablet lepas cepat ... KRITERIA UNTUK UJI c. Tablet lepas lambat ... gg yg sama dalam kadar molar yang sama dan eksipien

BEBERAPA DEFINISI

Ekivalensi farmaseutik: dua produk obat

12/11/20pmempunyai ekivalensi farmaseutik jika keduanya mengandung zat aktif yang sama dalam jumlah yang sama dan bentuk sediaan

012@

Dhadh

Unsoeddalam jumlah yang sama dan bentuk sediaan

yang sama.Alternatif farmaseutik: dua produk obat

hang_WK

Juru Pw

t

merupakan alternatif farmaseutik jika keduanya mengandung zat aktif yang sama tetapi berbeda dalam bentuk kimia (garam ester dsb) atau

usan Farmasi dalam bentuk kimia (garam, ester, dsb) atau

bentuk sediaan atau kekuatan.

FKIK

4

Page 5: Evaluasi Ketersediaan Hayati -  · PDF filedisolusi. a. Tablet lepas cepat ... KRITERIA UNTUK UJI c. Tablet lepas lambat ... gg yg sama dalam kadar molar yang sama dan eksipien

BEBERAPA DEFINISI

Bioekivalensi: Dua produk obat disebut

12/11/20pbioekivalen jika keduanya mempunyai ekivalensi farmaseutik atau merupakan alternatif farmaseutik dan pada pemberian dengan dosis

012@

Dhadh

Unsoedfarmaseutik dan pada pemberian dengan dosis

molar yang sama akan menghasilkan bioavailabilitas yang sebanding sehingga efeknya

f

hang_WK

Juru Pw

t

akan sama, dalam hal efikasi maupun keamanan.Jika bioavailabilitas tidak memenuhi kriteria

usan Farmasi Jika bioavailabilitas tidak memenuhi kriteria

bioekivalen maka kedua produk obat tersebut disebut bioinekivalen

FKIK

5

Page 6: Evaluasi Ketersediaan Hayati -  · PDF filedisolusi. a. Tablet lepas cepat ... KRITERIA UNTUK UJI c. Tablet lepas lambat ... gg yg sama dalam kadar molar yang sama dan eksipien

BEBERAPA DEFINISI

Ekivalensi terapeutik: Dua produk obat

12/11/20p pmempunyai ekivalensi terapeutik jika keduanya mempunyai ekivalensi farmaseutik atau merupakan alternatif farmaseutik dan pada

012@

Dhadh

Unsoedmerupakan alternatif farmaseutik dan pada

pemberian dengan dosis molar yang sama akan menghasilkan efikasi klinik dan keamanan yang

hang_WK

Juru Pw

t

sebanding. Dengan demikian, ekivalensi/inekivalensi terapeutik seharusnya ditunjukkan dengan uji

usan Farmasi terapeutik seharusnya ditunjukkan dengan uji

klinik.

FKIK

6

Page 7: Evaluasi Ketersediaan Hayati -  · PDF filedisolusi. a. Tablet lepas cepat ... KRITERIA UNTUK UJI c. Tablet lepas lambat ... gg yg sama dalam kadar molar yang sama dan eksipien

EKIVALENSI TERAPETIKU t k d k b t b k j i t ik ji kli ik Untuk produk obat yang bekerja sistemik, uji klinik mempunyai kendala berikut:

pada penyakit ringan tidak terlihat, pada penyakit berat

12/11/20

tidak etis;endpoint yang diukur seringkali kurang akurat sehingga variabilitasnya besar sekali, dengan akibat dibutuhkan

012@

Dhadh

Unsoedy , g

sampel yang besar;sebagai uji klinik untuk menunjukkan ekivalensi dibutuhkan sampel yang besar sekali.

hang_WK

Juru Pw

t

dibutuhkan sampel yang besar sekali.Sebagai alternatif dilakukan uji bioekivalensi yang endpointnya sangat akurat (yakni kadar obat dalam plasma) sehingga variabilitasnya rendah sampel yang

usan Farmasi plasma) sehingga variabilitasnya rendah sampel yang

dibutuhkan jauh lebih kecil. Jika terdapat perbedaan yang bermakna secara klinik

FKIK

dalam bioavailabilitasnya, maka kedua produk obat tersebut dinyatakan inekivalen secara terapeutik (inekivalensi terapeutik).

7

Page 8: Evaluasi Ketersediaan Hayati -  · PDF filedisolusi. a. Tablet lepas cepat ... KRITERIA UNTUK UJI c. Tablet lepas lambat ... gg yg sama dalam kadar molar yang sama dan eksipien

PRODUK OBAT PEMBANDING (REFERENCEPRODUCT)PRODUCT)

Produk obat inovator yang telah diberi izin pemasaran di Indonesia berdasarkan penilaian dossier lengkap

12/11/20p g pyang membuktikan efikasi, keamanan dan mutu. Hanya jika produk obat inovator tidak dipasarkan di Indonesia atau tidak lagi dikenali yang mana karena

012@

Dhadh

UnsoedIndonesia atau tidak lagi dikenali yang mana karena

sudah terlalu lama beredar di pasar, maka dapat digunakan produk obat inovator dari primary market (Negara dimana produsennya menganggap bahwa

hang_WK

Juru Pw

t

(Negara dimana produsennya menganggap bahwa efikasi, keamanan dan kualitas produknya terdokumentasi paling baik) atau produk yang

k k t l d t l h dib i i i

usan Farmasi merupakan market leader yang telah diberi izin

pemasaran di Indonesia dan telah lolos penilaian efikasi, keamanan dan mutu.

FKIK

Produk obat pembanding yang akan digunakan harus disetujui oleh Badan POM.

8

Page 9: Evaluasi Ketersediaan Hayati -  · PDF filedisolusi. a. Tablet lepas cepat ... KRITERIA UNTUK UJI c. Tablet lepas lambat ... gg yg sama dalam kadar molar yang sama dan eksipien

PRODUK OBAT “COPY”Produk obat yang mempunyai ekivalensi

12/11/20y g p yfarmasetik atau merupakan alternative farmaseutik dengan produk obat inovator/pembandingnya dapat dipasarkan

012@

Dhadh

Unsoedinovator/pembandingnya, dapat dipasarkan

dengan nama generik atau dengan nama dagang.

hang_WK

Juru Pw

tusan Farm

asi FKIK

9

Page 10: Evaluasi Ketersediaan Hayati -  · PDF filedisolusi. a. Tablet lepas cepat ... KRITERIA UNTUK UJI c. Tablet lepas lambat ... gg yg sama dalam kadar molar yang sama dan eksipien

KRITERIA UNTUK UJI EKIVALENSI YG PERLU UJI IN VIVO

Produk obat yang memerlukan uji

12/11/20Produk obat yang memerlukan uji ekivalensi in vivo

Uji ekivalensi in vivo dapat berupa studi

012@

Dhadh

Unsoed

bioekivalensi farmakokinetik, studi farmakodinamik komparatif, atau uji klinik komparatif

hang_WK

Juru Pw

t

komparatif. Dokumentasi ekivalensi in vivo diperlukan jika ada risiko bahwa perbedaan

usan Farmasi

bioavailabilitas dapat menyebabkan inekivalensi terapi.

FKIK

10

Page 11: Evaluasi Ketersediaan Hayati -  · PDF filedisolusi. a. Tablet lepas cepat ... KRITERIA UNTUK UJI c. Tablet lepas lambat ... gg yg sama dalam kadar molar yang sama dan eksipien

KRITERIA UNTUK UJI

Produk obat oral lepas cepat yang bekerja

12/11/20

EKIVALENSI YG PERLU UJI IN VIVO

p p y g jsistemik, jika memenuhi satu atau lebih kriteria berikut ini:

Ob t b t t k k di i i

012@

Dhadh

Unsoed

a. Obat-obat untuk kondisi yang serius yang memerlukan respons terapi yang pasti (critical use drugs), misal : antituberkulosis, antiretroviral, antimalaria antibakteri antihipertensi

hang_WK

Juru Pw

t

antimalaria, antibakteri, antihipertensi, antiangina, obat gagal jantung, antiepilepsi, antiasma.B t k /i d k t i it k

usan Farmasi

b. Batas keamanan/indeks terapi yang sempit; kurva dosis-respons yang curam, misal : digoksin, antiaritmia, antikoagulan, obat-obat sitostatik, liti f it i ikl i lf il t fili

FKIK

litium, fenitoin, siklosporin, sulfonilurea, teofilin. 11

Page 12: Evaluasi Ketersediaan Hayati -  · PDF filedisolusi. a. Tablet lepas cepat ... KRITERIA UNTUK UJI c. Tablet lepas lambat ... gg yg sama dalam kadar molar yang sama dan eksipien

KRITERIA UNTUK UJI

c. Terbukti ada masalah bioavailabilitas atau

12/11/20

EKIVALENSI YG PERLU UJI IN VIVO

bioinekivalensi dengan obat yang bersangkutan atau obat-obat dengan struktur kimia atau formulasi yang mirip (tidak berhubungan dengan

012@

Dhadh

Unsoedy g p ( g g

masalah disolusi), misal :absorpsi bervariasi atau tidak lengkap;li i i i t ik ti i

hang_WK

Juru Pw

t

eliminasi presistemik yang tinggi;farmakokinetik nonlinear;sifat-sifat fisiokimia yang tidak

usan Farmasi y g

menguntungkan (misal: kelarutan rendah, permeabilitas rendah, tidak stabil, dsb.).

d Eksipien dan proses pembuatannya diketahui

FKIK

d. Eksipien dan proses pembuatannya diketahui mempengaruhi bioekivalensi

12

Page 13: Evaluasi Ketersediaan Hayati -  · PDF filedisolusi. a. Tablet lepas cepat ... KRITERIA UNTUK UJI c. Tablet lepas lambat ... gg yg sama dalam kadar molar yang sama dan eksipien

KRITERIA UNTUK UJI

Produk obat non-oral dan non-parenteral yang

12/11/20

EKIVALENSI YG PERLU UJI IN VIVO

p y gdidesain untuk bekerja sistemik, misal: sediaan transdermal, supositoria, permen karet nikotin, gel testosteron dan kontraseptif bawah kulit

012@

Dhadh

Unsoedgel testosteron dan kontraseptif bawah kulit.

Produk obat lepas lambat atau termodifikasi yang bekerja sistemik.

hang_WK

Juru Pw

t

Produk kombinasi tetap untuk bekerja sistemik, yang paling sedikit salah satu zat aktifnya memerlukan studi in vivo

usan Farmasi memerlukan studi in vivo. FK

IK

13

Page 14: Evaluasi Ketersediaan Hayati -  · PDF filedisolusi. a. Tablet lepas cepat ... KRITERIA UNTUK UJI c. Tablet lepas lambat ... gg yg sama dalam kadar molar yang sama dan eksipien

KRITERIA UNTUK UJI

Produk obat bukan larutan untuk penggunaan

12/11/20

EKIVALENSI YG PERLU UJI IN VIVO

nonsistemik (oral, nasal, okular, dermal, rektal, vaginal, dsb.) dan dimaksudkan untuk bekerja lokal (tidak untuk diabsorpsi sistemik). Untuk produk demikian, bi ki l i h di j kk d di kli ik

012@

Dhadh

Unsoed

bioekivalensi harus ditunjukkan dengan studi klinik atau farmakodinamik, dermatofarmakokinetik komparatif dan/atau studi in vitro.

hang_WK

Juru Pw

t

Pada kasus-kasus tertentu, pengukuran kadar obat dalam darah masih diperlukan dengan alasan keamanan untuk melihat adanya absorpsi yang tidak diinginkan.

usan Farmasi

Pengukuran kadar obat dalam plasma versus waktu biasanya cukup untuk membuktikan efikasi dan keamanan. Jika tidak, studi klinik atau farmakodinamik d t di k t k b ktik ki l i

FKIK

dapat digunakan untuk membuktikan ekivalensi. 14

Page 15: Evaluasi Ketersediaan Hayati -  · PDF filedisolusi. a. Tablet lepas cepat ... KRITERIA UNTUK UJI c. Tablet lepas lambat ... gg yg sama dalam kadar molar yang sama dan eksipien

KRITERIA UNTUK UJI

Produk obat yang cukup dilakukan uji ekivalensi in vitro (uji disolusi terbanding)

12/11/20

EKIVALENSI CUKUP UJI IN VITRO

ekivalensi in vitro (uji disolusi terbanding)Produk obat yang tidak memerlukan studi in vivo (tidak termasuk yang dijelaskan di atas).

012@

Dhadh

Unsoed

Produk obat “copy” yang hanya berbeda kekuatan– uji disolusi terbanding dapat diterima untuk kekuatan yang lebih rendah berdasarkan perbandingan profil

hang_WK

Juru Pw

t

disolusi.a. Tablet lepas cepat

Produk obat “copy” dengan kekuatan berbeda yang

usan Farmasi Produk obat copy dengan kekuatan berbeda, yang

dibuat oleh pabrik obat yang sama di tempat produksi yang sama, jika :

semua kekuatan mempunyai proporsi zat aktif dan inaktif yang

FKIK

p y p p y gpersis sama atau untuk zat aktif yang sangat poten ( sampai 10 mg per satuan dosis), zat inaktifnya sama banyak untuk semua kekuatan;

15

Page 16: Evaluasi Ketersediaan Hayati -  · PDF filedisolusi. a. Tablet lepas cepat ... KRITERIA UNTUK UJI c. Tablet lepas lambat ... gg yg sama dalam kadar molar yang sama dan eksipien

KRITERIA UNTUK UJI

a. Tablet lepas cepat (lanjutan)

12/11/20

EKIVALENSI CUKUP UJI IN VITRO

p p ( j )studi ekivalensi telah dilakukan sedikitnya pada salah satu kekuatan (biasanya kekuatan yang tertinggi kecuali untuk alasan keamanan dipilih

012@

Dhadh

Unsoedtertinggi, kecuali untuk alasan keamanan dipilih

kekuatan yang lebih rendah);profil disolusinya mirip antar kekuatan, f2 > 50.

K l b i i b i b i l l b

hang_WK

Juru Pw

t

b. Kapsul berisi butir-butir lepas lambatJika kekuatannya berbeda hanya dalam jumlah butiryang mengandung zat aktif, maka perbandingan

usan Farmasi

profil disolusi (f2 > 50) dengan satu kondisi uji yang direkomendasi sudah cukup.

FKIK

16

Page 17: Evaluasi Ketersediaan Hayati -  · PDF filedisolusi. a. Tablet lepas cepat ... KRITERIA UNTUK UJI c. Tablet lepas lambat ... gg yg sama dalam kadar molar yang sama dan eksipien

KRITERIA UNTUK UJI

c. Tablet lepas lambat

12/11/20

EKIVALENSI CUKUP UJI IN VITRO

pJika produk uji dalam bentuk sediaan yang sama tetapi berbeda kekuatan, dan mempunyai proporsi zat aktif dan inaktif yang persis sama atau untuk zat

012@

Dhadh

Unsoedzat aktif dan inaktif yang persis sama atau untuk zat

aktif yang sangat poten (sampai 10 mg per satuan dosis) zat inaktifnya sama banyak, dan mempunyai mekanisme pelepasan obat yang sama, kekuatan

hang_WK

Juru Pw

t

mekanisme pelepasan obat yang sama, kekuatan yang lebih rendah tidak memerlukan studi in vivo jika menunjukkan profil disolusi yang mirip, f2 > 50, dalam 3 pH yang berbeda (antara pH 1.2 dan 7.5)

usan Farmasi dalam 3 pH yang berbeda (antara pH 1.2 dan 7.5)

dengan metode uji yang direkomendasi.

FKIK

17

Page 18: Evaluasi Ketersediaan Hayati -  · PDF filedisolusi. a. Tablet lepas cepat ... KRITERIA UNTUK UJI c. Tablet lepas lambat ... gg yg sama dalam kadar molar yang sama dan eksipien

KRITERIA UNTUK UJI

Berdasarkan sistem klasifikasi biofarmaseutik

12/11/20

EKIVALENSI CUKUP UJI IN VITRO

(Biopharmaceutic Classification System = BCS) dari zat aktif* serta karakteristik disolusi** dan profil disolusi*** dari produk obat.

012@

Dhadh

Unsoedprofil disolusi dari produk obat.

Berlaku untuk produk obat oral lepas cepat, tetapi tidak berlaku untuk produk obat oral lepas cepat

hang_WK

Juru Pw

t

seperti yang disebutkan di atas.a. zat aktif memiliki kelarutan dalam air yang tinggi

dan permeabilitas dalam usus yang tinggi (BCS kelas

usan Farmasi p y g gg (

1), serta :produk obat memiliki disolusi yang sangat cepat, atau ;

FKIK

atau ;produk obat memiliki disolusi yang cepat dan profil disolusinya mirip dengan produk pembanding.

18

Page 19: Evaluasi Ketersediaan Hayati -  · PDF filedisolusi. a. Tablet lepas cepat ... KRITERIA UNTUK UJI c. Tablet lepas lambat ... gg yg sama dalam kadar molar yang sama dan eksipien

KRITERIA UNTUK UJI

b. Zat aktif memiliki kelarutan dalam air yang

12/11/20

EKIVALENSI CUKUP UJI IN VITRO

y gtinggi tetapi permeabilitas dalam usus yang rendah (BCS kelas 3), serta :

d k b t iliki di l i t

012@

Dhadh

Unsoed

produk obat memiliki disolusi yang sangat cepat, dan;produk obat tidak mengandung zat inaktif

hang_WK

Juru Pw

t

produk obat tidak mengandung zat inaktif yang diketahui mengubah motilitas dan/atau permeabilitas saluran cerna.

usan Farmasi FK

IK

19

Page 20: Evaluasi Ketersediaan Hayati -  · PDF filedisolusi. a. Tablet lepas cepat ... KRITERIA UNTUK UJI c. Tablet lepas lambat ... gg yg sama dalam kadar molar yang sama dan eksipien

KRITERIA UNTUK UJI

c. Zat aktif memiliki permeabilitas dalam usus

12/11/20

EKIVALENSI CUKUP UJI IN VITRO

pyang tinggi tetapi kelarutan dalam air yang rendah (kelarutan dalam air tinggi hanya padapH 6 8; BCS kelas 2 asam lemah) serta :

012@

Dhadh

UnsoedpH 6.8; BCS kelas 2 asam lemah), serta :

produk obat memiliki disolusi yang cepat pada pH 6.8, dan ;

hang_WK

Juru Pw

t

produk obat memiliki profil disolusi yang miripdengan produk pembanding (juga berlaku jikadisolusi < 10% pada salah satu pH).

usan Farmasi FK

IK

20

Page 21: Evaluasi Ketersediaan Hayati -  · PDF filedisolusi. a. Tablet lepas cepat ... KRITERIA UNTUK UJI c. Tablet lepas lambat ... gg yg sama dalam kadar molar yang sama dan eksipien

PRODUK OBAT YANG TIDAKMEMERLUKAN UJI EKIVALENSIMEMERLUKAN UJI EKIVALENSI

Produk obat “copy” untuk penggunaan intravena sebagai larutan dalam air yang mengandung zat

12/11/20sebagai larutan dalam air yang mengandung zat aktif yang sama dalam kadar molar yang sama dengan produk pembanding.

012@

Dhadh

Unsoed

Produk obat ”copy” untuk penggunaan parenteral yang lain (misal : intramuskular, subkutan) sebagai larutan dalam air dan mengandung zat aktif yang

hang_WK

Juru Pw

t

g g y gsama dalam kadar molar yang sama dan eksipien yang sama atau mirip (similar) dalam kadar yang sebanding seperti dalam produk pembanding

usan Farmasi sebanding seperti dalam produk pembanding.

Eksipien tertentu (misal : bufer, pengawet, antioksidan) boleh berbeda asalkan perubahan

FKIK

eksipien ini diperkirakan tidak mempengaruhi keamanan dan/atau efikasi produk obat tersebut.

21

Page 22: Evaluasi Ketersediaan Hayati -  · PDF filedisolusi. a. Tablet lepas cepat ... KRITERIA UNTUK UJI c. Tablet lepas lambat ... gg yg sama dalam kadar molar yang sama dan eksipien

PRODUK OBAT YANG TIDAK

Produk obat “copy” berupa larutan untuk

12/11/20

MEMERLUKAN UJI EKIVALENSI

py ppenggunaan oral (termasuk sirup, eliksir, tingtur atau bentuk larutan lain tetapi bukan suspensi), yang mengandung zat aktif dalam kadar molar

012@

Dhadh

Unsoedyang mengandung zat aktif dalam kadar molar

yang sama dengan produk pembanding, dan hanya mengandung eksipien yang diketahui

f

hang_WK

Juru Pw

t

tidak mempunyai efek terhadap transit atau permeabilitas dalam saluran cerna dan dengan demikian terhadap absorpsi atau stabilitas zat

usan Farmasi p p

aktif dalam saluran cerna.Produk obat “copy” berupa bubuk untuk dil tk d l t hi k it i

FKIK

dilarutkan dan larutannya memenuhi kriteria tersebut di atas.

22

Page 23: Evaluasi Ketersediaan Hayati -  · PDF filedisolusi. a. Tablet lepas cepat ... KRITERIA UNTUK UJI c. Tablet lepas lambat ... gg yg sama dalam kadar molar yang sama dan eksipien

PRODUK OBAT YANG TIDAK

Produk obat “copy” berupa gas.

12/11/20

MEMERLUKAN UJI EKIVALENSI

py p gProduk obat “copy” berupa sediaan obat mata atau telinga sebagai larutan dalam air dan

d t ( t) ktif d l

012@

Dhadh

Unsoed

mengandung zat (-zat) aktif yang sama dalam kadar molar yang sama dan eksipien yang praktis sama dalam kadar yang sebanding.

hang_WK

Juru Pw

t

Eksipien tertentu (misal: pengawet, buffer, zat untuk menyesuaikan tonisitas atau zat pengental) boleh berbeda asalkan penggunaaan

usan Farmasi pengental) boleh berbeda asalkan penggunaaan

eksipien ini diperkirakan tidak mempengaruhi keamanan dan/atau efikasi produk obat tersebut.

FKIK

23

Page 24: Evaluasi Ketersediaan Hayati -  · PDF filedisolusi. a. Tablet lepas cepat ... KRITERIA UNTUK UJI c. Tablet lepas lambat ... gg yg sama dalam kadar molar yang sama dan eksipien

PRODUK OBAT YANG TIDAKMEMERLUKAN UJI EKIVALENSIProduk obat “copy” berupa sediaan obat topikal sebagai larutan dalam air dan mengandung zat (-

12/11/20

MEMERLUKAN UJI EKIVALENSI

g g g (zat) aktif yang sama dalam kadar molar yang sama & eksipien yang praktis sama dalam kadar yg sebanding

012@

Dhadh

Unsoedsebanding.

Produk obat “copy” berupa larutan untuk aerosol atau produk inhalasi nebulizer atau semprot

hang_WK

Juru Pw

t

hidung, yg digunakan dg atau tanpa alat yg praktis sama, sebagai larutan dalam air & mengandung zat(-zat) aktif yg sama dalam kadar yg sama &

usan Farmasi zat( zat) aktif yg sama dalam kadar yg sama &

eksipien yg praktis sama dalam kadar yg sebanding. Produk obat tersebut boleh memasukkan eksipien l i lk di ki k tid k

FKIK

lain asalkan penggunaannya diperkirakan tidak akan mempengaruhi keamanan dan/atau efikasi produk obat tersebut

24

Page 25: Evaluasi Ketersediaan Hayati -  · PDF filedisolusi. a. Tablet lepas cepat ... KRITERIA UNTUK UJI c. Tablet lepas lambat ... gg yg sama dalam kadar molar yang sama dan eksipien

DESAIN DAN PELAKSANAAN BIOEKIVALENSI

Studi bioekivalensi (BE) adalah studi

12/11/20( )bioavailabilitas (BA) komparatif yang dirancang untuk menunjukkan bioekivalensi antara produk uji (suatu produk obat ”copy”) dengan produk

012@

Dhadh

Unsoeduji (suatu produk obat copy ) dengan produk

obat inovator/pembandingnya. Caranya dengan membandingkan profil kadar obat dalam darah

hang_WK

Juru Pw

t

atau urin antara produk-produk obat yang dibandingkan pada subyek manusia. Karena itu desain dan pelaksanaan studi BE harus

usan Farmasi p

mengikuti Pedoman Cara Uji Klinik yang Baik (CUKB), termasuk harus lolos Kaji Etik.

FKIK

25

Page 26: Evaluasi Ketersediaan Hayati -  · PDF filedisolusi. a. Tablet lepas cepat ... KRITERIA UNTUK UJI c. Tablet lepas lambat ... gg yg sama dalam kadar molar yang sama dan eksipien

DESAIN DAN PELAKSANAAN BIOEKIVALENSI

Kaji EtikOleh karena studi BA/BE dilakukan pada subyek

12/11/20

BIOEKIVALENSI

Oleh karena studi BA/BE dilakukan pada subyek manusia (suatu uji klinik) maka protokol studi harus lolos kaji etik terlebih dahulu sebelum studi d t di l i

012@

Dhadh

Unsoed

dapat dimulai.DesainStudi biasanya dilakukan pada subyek yang sama

hang_WK

Juru Pw

t

Studi biasanya dilakukan pada subyek yang sama (dengan desain menyilang) untuk menghilangkan variasi biologik antarsubyek (karena setiap subyek

j di k t l di i) h l i i t

usan Farmasi menjadi kontrolnya sendiri), hal ini sangat

memperkecil jumlah subyek yang dibutuhkan. Jadi untuk membandingkan 2 produk obat,

FKIK

gdilakukan studi menyilang 2-way (2 periode untuk pemberian 2 produk obat pada setiap subyek).

26

Page 27: Evaluasi Ketersediaan Hayati -  · PDF filedisolusi. a. Tablet lepas cepat ... KRITERIA UNTUK UJI c. Tablet lepas lambat ... gg yg sama dalam kadar molar yang sama dan eksipien

DESAIN DAN PELAKSANAAN BIOEKIVALENSI DESAIN Pemberian produk obat yang pertama harus dilakukan secara acak agar efek urutan (order effect) maupun efek

12/11/20

BIOEKIVALENSI DESAIN

g ( ) pwaktu (period effect), bila ada, dibuat seimbang.Kedua perlakuan dipisahkan oleh periode washout yang cukup untuk eliminasi produk obat yang pertama

012@

Dhadh

Unsoedcukup untuk eliminasi produk obat yang pertama

diberikan (biasanya lebih dari 5 x waktu paruh terminal dari obat, atau lebih lama jika mempunyai metabolit aktif dengan waktu paruh yang lebih panjang Jika obat

hang_WK

Juru Pw

t

aktif dengan waktu paruh yang lebih panjang. Jika obat mempunyai kecepatan eliminasi yang sangat bervariasi antarsubyek, periode washout yang lebih lama di l k t k hit k k t

usan Farmasi diperlukan untuk memperhitungkan kecepatan

eliminasi yang lebih rendah pada beberapa subyek. Karena itu, untuk obat dengan waktu paruh eliminasi

j ( 24 j ) d t di ti b k

FKIK

yang panjang (> 24 jam), dapat dipertimbangkan penggunaan desain 2 kelompok paralel.

27

Page 28: Evaluasi Ketersediaan Hayati -  · PDF filedisolusi. a. Tablet lepas cepat ... KRITERIA UNTUK UJI c. Tablet lepas lambat ... gg yg sama dalam kadar molar yang sama dan eksipien

DESAIN DAN PELAKSANAAN

Pada umumnya, studi dosis tunggal sudah

12/11/20

BIOEKIVALENSI DESAIN y , gg

cukup, tetapi studi dalam keadaan tunak (steady-state)

ki di l k t k

012@

Dhadh

Unsoed

mungkin diperlukan untuk :obat dengan kinetik yang non-linear (eliminasinya bergantung pada dosis atau

hang_WK

Juru Pw

t

(eliminasinya bergantung pada dosis atau mengalami kejenuhan pada dosis terapi), misal : difenilhidantoin, fluoksetin, paroksetin;

usan Farmasi paroksetin;

obat dengan kinetik yang bergantung pada waktu pemberian obat (kronofarmakologi),

FKIK

p ( g )misal: kortikosteroid, siklosporin, teofilin; 28

Page 29: Evaluasi Ketersediaan Hayati -  · PDF filedisolusi. a. Tablet lepas cepat ... KRITERIA UNTUK UJI c. Tablet lepas lambat ... gg yg sama dalam kadar molar yang sama dan eksipien

DESAIN DAN PELAKSANAAN

beberapa bentuk sediaan lepas

12/11/20

BIOEKIVALENSI DESAIN p p

lambat/terkendali (studi dosis tunggal lebih sensitif untuk menjawab pertanyaan utama BE yakni penglepasan zat aktif dari produk

012@

Dhadh

UnsoedBE, yakni penglepasan zat aktif dari produk

obat ke dalam sirkulasi sistemik, karena itu studi keadaan tunak umumnya tidak

A

hang_WK

Juru Pw

t

dianjurkan oleh FDA, bahkan jika kinetiknya nonlinear sekalipun).

usan Farmasi FK

IK

29

Page 30: Evaluasi Ketersediaan Hayati -  · PDF filedisolusi. a. Tablet lepas cepat ... KRITERIA UNTUK UJI c. Tablet lepas lambat ... gg yg sama dalam kadar molar yang sama dan eksipien

DESAIN DAN PELAKSANAAN BIOEKIVALENSI DESAIN dapat dipertimbangkan untuk :

b d k d l k

12/11/20

BIOEKIVALENSI DESAIN

obat dengan kadar plasma atau kecepatan eliminasi intra-subyek yang sangat bervariasi sehingga tidak memungkinkan untuk

012@

Dhadh

Unsoedgg g

menunjukkan bioekivalensi dengan studi dosis tunggal, sekalipun pada jumlah subyek yang cukup banyak dan variasi ini berkurang pada

hang_WK

Juru Pw

t

cukup banyak, dan variasi ini berkurang pada keadaan tunak.obat yang metode penetapan kadarnya dalam

usan Farmasi

plasma tidak cukup sensitif untuk mengukur kadarnya dalam plasma pada pemberian dosis tunggal (sebagai alternatif dari penggunaan

FKIK

tunggal (sebagai alternatif dari penggunaan metode penetapan kadar yang lebih sensitif), misal loratadin.

30

Page 31: Evaluasi Ketersediaan Hayati -  · PDF filedisolusi. a. Tablet lepas cepat ... KRITERIA UNTUK UJI c. Tablet lepas lambat ... gg yg sama dalam kadar molar yang sama dan eksipien

DESAIN DAN PELAKSANAAN

Pada studi keadaan tunak, jadwal pemberian

12/11/20

BIOEKIVALENSI DESAIN , j p

obat harus mengikuti aturan dosis lazim yang dianjurkan. Pada studi ini, menurunnya kadar obat yang pertama terjadi bersamaan dengan

012@

Dhadh

Unsoedobat yang pertama terjadi bersamaan dengan

meningkatnya kadar obat yang kedua, sehingga periode washout dapat diperpendek menjadi

hang_WK

Juru Pw

t

sedikitnya 3 x waktu paruh eliminasi obat.

usan Farmasi FK

IK

31

Page 32: Evaluasi Ketersediaan Hayati -  · PDF filedisolusi. a. Tablet lepas cepat ... KRITERIA UNTUK UJI c. Tablet lepas lambat ... gg yg sama dalam kadar molar yang sama dan eksipien

DESAIN DAN PELAKSANAAN

Subyek

12/11/20

BIOEKIVALENSI SUBYEK y

Kriteria seleksiKriteria inklusi dan eksklusi harus dinyatakan

012@

Dhadh

Unsoed

dengan jelas dalam protokol :Sukarelawan sehat (untuk mengurangi variasi antarsubyek);

hang_WK

Juru Pw

t

y );Sedapat mungkin pria dan wanita (jika wanita pertimbangkan risiko pada wanita usia subur;Umur antara 18 55 tahun;

usan Farmasi Umur antara 18 – 55 tahun;

Berat badan dalam kisaran normal:

FKIK

32

Page 33: Evaluasi Ketersediaan Hayati -  · PDF filedisolusi. a. Tablet lepas cepat ... KRITERIA UNTUK UJI c. Tablet lepas lambat ... gg yg sama dalam kadar molar yang sama dan eksipien

DESAIN DAN PELAKSANAAN BIOEKIVALENSI SUBYEK (KRITERIA

Kriteria sehat berdasarkan uji laboratorium klinis b k (h l i i f i h i f i

12/11/20

SELEKSI)

yang baku (hematologi rutin, fungsi hati, fungsi ginjal, gula darah, dan urinalisis), riwayat penyakit, dan pemeriksaan fisik;

012@

Dhadh

Unsoedp ;

Pemeriksaan khusus mungkin harus dilakukan sebelum, selama dan setelah studi selesai, b t d k l t i d fil k

hang_WK

Juru Pw

t

bergantung pada kelas terapi dan profil keamanan obat yang diteliti. Misalnya, untuk obat dari kelas fluorokuinolon yang diketahui dapat memperpanjang

usan Farmasi

interval QT, harus dilakukan pemeriksaan EKG;Sebaiknya bukan perokok. Jika perokok sedang (kurang dari 10 batang sehari) diikutsertakan harus

FKIK

(kurang dari 10 batang sehari) diikutsertakan, harus disebutkan dan efeknya pada hasil studi harus didiskusikan;

33

Page 34: Evaluasi Ketersediaan Hayati -  · PDF filedisolusi. a. Tablet lepas cepat ... KRITERIA UNTUK UJI c. Tablet lepas lambat ... gg yg sama dalam kadar molar yang sama dan eksipien

DESAIN DAN PELAKSANAAN BIOEKIVALENSI SUBYEK (KRITERIA

Tidak mempunyai riwayat ketergantungan pada

12/11/20

SELEKSI)

p y y g g palkohol atau penyalahgunaan obat;Tidak kontraindikasi atau hipersensitif terhadap b t di ji

012@

Dhadh

Unsoed

obat yang diuji;Untuk obat yang terlalu toksik untuk diberikan kepada sukarelawan sehat (misal : sitostatik,

hang_WK

Juru Pw

t

kepada sukarelawan sehat (misal : sitostatik, antiaritmia), maka digunakan penderita dengan indikasi yang sesuai;Uji l i h d H i i B (HB A )

usan Farmasi

Uji serologis terhadap Hepatitis B (HBsAg), Hepatitis C (anti-HCV) dan HIV (anti-HIV) optinal B.

FKIK

p34