TEKS

1

Diagnosis dan Penatalaksanaan Mikosis Paru Ida Bagus Suta

Program Studi Ilmu Penyakit Paru Fakultas Kedokteran Universitas Udayana

Pendahuluan

Penyakit paru yang disebabkan oleh infeksi jamur semakin banyak

ditemukan seiring dengan meningkatnya perhatian klinisi terhadap jamur

paru dan teknik pemeriksaan yang semakin baik. Mikosis paru adalah

gangguan paru (termasuk saluran napas) yang disebabkan oleh infeksi/

kolonisasi jamur atau reaksi hipersensitif terhadap jamur.1,2

Insiden, diagnosis, dan keparahan klinis infeksi jamur pada paru

meningkat secara dramatis dalam beberapa tahun terakhir. Banyaknya

pasien dengan keganasan dan imunkompromis, penyakit hematologi, dan

HIV, serta mereka yang menerima rejimen obat immunosupresif untuk

penatalaksanaan transplantasi organ atau kondisi inflamasi autoimun, telah

memberikan kontribusi yang signifikan terjadinya peningkatan kejadian

infeksi ini.2,3

Secara umum jamur yang menginfeksi paru dibagi menjadi dua

kelompok yaitu jamur pathogen/mikosis endemik (histoplasmosis,

blastomikosis, koksidioidomikosis, parakoksidioidomikosis, spoorotrikosis

dan kriptokokosis) dan infeksi jamur khusus yakni infeksi jamur oportunistik

(aspergilosis, mukormikosis, kandidiasis dan kriptokokosis). Berdasarkan

TEKS

2

kondisi pasien, mikosis paru terjadi pada 2 keadaan : menyertai kelainan

paru kronik yang sudah ada dan keadaaan imunokompromis.1,2,3,5

Distribusi jamur endemik di Amerika Serikat yang lazim di Sungai

Mississippi Valley dan Lembah Sungai Ohio (misalnya H capsulatum, B

dermatitidis), Amerika Serikat barat daya, dan barat laut Mexico (misalnya C

immitis). Jamur telah menyebabkan beberapa wabah pneumonia di

Argentina dan daerah lain Amerika Tengah dan Selatan.2,3

Organisme oportunistik biasanya ditemukan di seluruh dunia, dan

cenderung menyebabkan penyakit pada host dengan penurunan kekebalan.

Mikosis jamur endemik pada host sehat akibat C immitis adalah yang paling

ganas , tetapi 90 % pasien sembuh tanpa pengobatan. Namun, kelainan

paru kronis atau komplikasi yang mungkin ditemukan dapat menjadi

kavitas, efusi pleura dan fistula bronkopleural. Pada pasien dengan AIDS,

angka kematian setinggi 70 %. Aspergillosis pada pasien neutropeni (baik

dari kemoterapi leukemia atau transplantasi sumsum tulang) memiliki

tingkat kematian 50-85 %. Lebih sering, infeksi aspergillosis dan infeksi

kandida atau meningoencephalitis karena kriptokokosis.3

Mikosis paru yang

paling sering dilaporkan dan memerlukan pengobatan adalah aspergilosis,

PCP, kandidiasis dan histoplasmosis. Diagnosis mikosis paru masih sulit

sehingga penatalaksanaan sering terlambat. Walaupun kasusnya relatif

masih jarang bila dibandingkan infeksi bakteri atau virus, infeksi jamur

penting karena dapat diobati dan keterlambatan terapi dapat berakibat

fatal.

Teks

3

Patogenesis

Jamur terdapat di mana-mana dan pajanan terhadap saluran napas

sulit dihindarkan sehingga paru merupakan salah satu target infeksi oleh

jamur. Mikosis primer terjadi bila spora terhirup melalui saluran nafas.

Infeksi jamur terjadi setelah menghirup spora, setelah menghirup konidia,

atau oleh reaktivasi dari infeksi laten. Penyebaran hematogen sering terjadi

terutama pada host imunokompromis. Jika infeksi terjadi pada parenkim

paru disebut pneumonia jamur yang merupakan proses infeksi di paru yang

disebabkan oleh 1 atau lebih jamur endemik atau oportunistik. Timbulnya

kelainan pada paru dipengaruhi oleh faktor virulensi jamur berupa

dimorfisme termal, produksi toksin, kapsul dan faktor adhesi, adanya enzim

hidrolitik, serta stimulasi oleh inflamasi. Pertahanan lokal antijamur pada

tubuh host meliputi integritas mukosa dan silia pernapasan, sedangkan

pertahanan sistemik yang penting adalah imunitas sel, fagositosis, dan reaksi

peradangan. Umumnya spora terinhalasi dan masuk ke saluran napas bawah

kecuali kandidiasis dan sporotirokosis. Selanjutnya jamur dapat masuk

dalam peredaran darah lalu menyebar secara limfogen ke dalam hilus dan

mediastinum kemudian secara hematogen ke organ lain sehingga terjadi

kelainan pada organ tersebut.2,3,5

Jamur patogen endemik (misalnya Histoplasma capsulatum,

Coccidioides immitis, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides

brasiliensis) menyebabkan infeksi pada host sehat dan pada orang

imunokompromis yang terdapat di Amerika dan seluruh dunia. Organisme

jamur oportunistik (misalnya Candida spesies, spesies Aspergillus, Mucor

TEKS

4

spesies, Cryptococcus neoformans) cenderung menyebabkan pneumonia

pada pasien dengan cacat bawaan atau host imunokompromis. Kelompok

jamur oportunistik hanya menginfeksi pejamu dengan gangguan pada

sistem imun atau bila terdapat faktor predisposisi. Pada keadaan normal

spora jamur oportunistik sulit menginvasi mukosa saluran napas. Pada

penderita dengan komorbid atau imunokompromis, spora yang terinhalasi

dan berkolonisasi akan menginvasi jaringan paru dan berkembang sehingga

mengakibatkan kerusakan jaringan paru dan menimbulkan gejala klinis.

Makrofag paru berfungsi membunuh jamur pada keadaan status imun yang

baik, namun bila pertahanan makrofag gagal maka hifa yang berisi

konidiofora dapat melepaskan spora. Hifa sebagai antigen akan

mengaktivasi komplemen dalam serum, meningkatkan faktor kemotaktik,

fagosit dan meningkatkan degranulasi neutrofil serta merangsang kerja sel T

untuk membunuh jamur yang masuk. Imunitas nonspesifik dilakukan oleh

natural killer cell sedang imunitas spesifik diperankan oleh sel T sitotoksik

dalam menghancurkan jamur. Sistem pertahanan tubuh baik spesifik

maupun nonspesifik tidak dapat berfungsi dengan baik pada individu yang

mempunyai status imun buruk, seperti pemakaian kortikosteroid lama,

diabetes mellitus dan usia lanjut.2,3,4

Komplikasi mikosis paru meliputi 1) penyebaran penyakit ke organ

lain ( misalnya otak, meningens, kulit, hati, limpa, ginjal, adrenal, hati, mata)

dan sindrom sepsis dan 2) invasi pembuluh darah, yang dapat menyebabkan

hemoptisis, infark miokard, emboli serebral , infark serebral, atau kebutaan.

Teks

5

Prognosis dihubungkan dengan tingkat keparahan penyakit yang mendasari

dan mungkin dipengaruhi status kekebalan pasien.4,5

Faktor Risiko

Faktor resiko mikosis paru adalah berbagai keadaan yang

mempermudah pasien mengalami mikosis paru. Faktor resiko yang sering

dilaporkan antara lain: kolonisasi jamur, penggunaan jangka panjang

antimikroba berspektrum luas, kortikosteroid sistemik, obat sitostatika,

serta alat-alat kesehatan invasif. Faktor resiko lainnya, pekerja atau petani

dengan paparan berat terhadap burung, kelelawar, atau kotoran hewan

pengerat atau kotoran hewan lainnya di daerah endemik cenderung menjadi

salah satu penyebab pneumonia jamur endemik. C immitis, karena

virulensinya, juga merupakan penyebab mikosis di kalangan pegawai

laboratorium. Kondisi yang mempengaruhi pasien terinfeksi jamur patogen

oportunistik adalah sebagai berikut: Leukemia akut atau limfoma selama

kemoterapi myeloablative sumsum tulang atau transplantasi sel

induk, transplantasi organ padat, pengobatan imunosupresif, terapi

kortikosteroid berkepanjangan, Acquired immunodeficiency

syndrome, Neutropenia berkepanjangan dari berbagai penyebab, sindrom

defisiensi imun, postsplenectomy, dan predisposisi genetik.

Beberapa penyakit meningkatkan resiko mikosis paru dan berperan

penting dalam kriteria diagnosis mikosis paru. Dalam Pedoman Diagnosis

TEKS

6

dan Penatalaksanaan Mikosis Paru di Indonesia, penyakit atau kondisi yang

sering berkaitan dengan risiko mikosis paru sebagai berikut:

- Resiko infeksi Aspergilosis, pasien dengan keganasan darah, pasien yang

menjalani transplantasi sumsum tulang dan organ solid terutama

transplantasi paru, pasien yang menjalani perawatan ICU dengan resiko

sedang (terapi kortikosteroid jangka panjang lebih dari 4 minggu, PPOK

penerima kortikosteroid sistemik, sirosis hati dengan masa rawat lama,

infeksi HIV/AIDS tahap lanjut, pengobatan sitostatika) dan resiko rendah

(luka bakar luas, malnutrisi, transplantasi organ solid selain paru, masa

rawat di ICU lebih dari 21 hari, penerima kortikosteroid sistemik lebih dari

7 hari, pasca bedah jantung), pasien gagal ginjal, diabetes mellitus dan

near drowning (hampir tenggelam). Resiko PCP, kriptokokosis, pasien

terinfeksi HIV dengan nilai hitung CD4+ kurang dari 200 sel/mm3.

- Resiko mukormikosis, pasien transplantasi ginjal.

- Resiko kondidosis, pasien transplantasi jantung, perawaatan ICU,

menggunakan kateter vena central, menerima nutrisi parenteral,

neutropenia, menggunakan alat prostetik implan, menerima terapi

imunosupresif termasuk kortikosteroid, kemoterapi dan

imunomodulator.1,2, 4,5

Gejala Klinik

Gambaran klinis infeksi jamur paru bisa simtomatik atau

asimpomastik. Pada yang simtomatik gejala dapat berupa batuk, batuk

kronik dengan dahak mukoid atau purulen, batuk darah, kadang-kadang

Teks

7

disertai sesak napas, nyeri dada dan demam akut. Keluhan pasien umumnya

sama dengan keluhan penyakit paru pada umumnya. Gejala yang muncul

dapat demam, batuk biasanya produktif, nyeri dada atau nyeri pleiritik.

Dispnea menyebabkan kegagalan pernafasan. Gejala obstruktif dari

adenopati mediastinum dapat ditemukan. Hemoptisis terjadi akibat

aspergillosis invasif atau mucormycosis. Riwayat perjalanan ke daerah

endemik mikosis atau paparan juga penting dalam anamnesis pasien. Pada

pasien neutropenia atau immunocompromised, demam persisten bahkan

sebelum ada temuan paru mungkin merupakan tanda awal infeksi, terutama

jika demam tidak responsif terhadap antibiotik spektrum luas.

Hipersensitivitas atau reaksi alergi termasuk asma bronkial alergi, mikosis

bronkopulmonalis alergi (spesies Aspergillus, Candida).1,2,3,5,

Temuan pemeriksaan fisik pada pasien dengan mikosis paru yang

mungkin adalah: peningkatan suhu, takikardia, gangguan pernapasan, rales,

tanda-tanda konsolidasi paru, nyeri pleura yang sulit dibedakan dengan

penyakit paru lainnya. Kemungkinan temuan diluar paru yang penting

meliputi: Meningitis (kekakuan leher, sakit kepala, perubahan status

mental), Lesi kulit (pustula, papula, plak, nodul, borok, abses, lesi

hemoragik).2,3,4,5

Jumlah sel darah putih mungkin meningkat pada host normal

dengan mikosis endemik. Eosinofilia dapat ditemukan, terutama pada orang

dengan coccidioidomycosis. Pada pasien dengan neutropenia atau

leukopenia, kemungkinan untuk terjadinya infeksi oportunistik Candida atau

TEKS

8

Aspergillus meningkat. Gambaran rontgen toraks pada sebagian besar

mikosis paru tidak menunjukkan ciri khas, dapat ditemukan infiltrat

interstisial, terlokalisir atau difus, konsolidasi, nodul multipel, kavitas, efusi

pleura dan adenopati hilus. Gambaran khas yang dapat terlihat pada

aspergiloma yaitu massa fungus ball dalam kavitas. Hasil laboratorium rutin

yang mungkin berkaitan dengan mikosis paru adalah peningkatan jumlah sel

eosinofil.1,2,5,6

Diagnosis

Diagnosis mikosis paru umumnya didapatkan secara kebetulan atau

terdapat kecurigaan yang tinggi terhadap jamur. Specimen bahan

pemeriksaan didapatkan dari sputum, cairan serebrospinal, bilasan bronkus,

cairan BAL, biopsi paru transbronkial, biopsi transtorakal atau biopsi paru

terbuka. Histoplasmosis primer sering tidak terdiagnosis. Pemeriksaan

sputum langsung tidak terdapat gambaran yang pasti, berbeda bila

pemeriksaan ini dilakukan pada blastinomikosis dan koksidiomikosis.

Pemeriksaan sputum pada aspergilosis, kandidiasis dan kriptokokosis kurang

memberikan manfaat. Uji serologi yang sering digunakan untuk pemeriksaan

jamur paru adalah uji imunodifusi dan uji fiksasi komplemen.2, 6,7

Sebagian besar mikosis paru tidak ada ciri khas pada gambaran foto

toraks, bisa ditemukan infiltrat interstisial, konsolidasi, nodul multipel,

kavitas, dan efusi pleura. Gambaran foto toraks yang khas adalah fungus

ball dalam kavitas pada aspergiloma. Hasil yang lebih baik didapatkan pada

pemeriksaan CT-scan toraks. Hasil laboratorium rutin yang mungkin

Teks

9

berhubungan dengan mikosis paru adalah jumlah sel eosinofil yang

meningkat. Pemeriksaan mikologi merupakan prosedur diagnosis mikosis

paru yang sangat penting. Kualitas pemeriksaan ini ditentukan oleh

pemilihan, pengumpulan dan pengiriman spesimen. Penanganan spesimen

yang tidak memadai dapat mengakibatkan ketidaktepatan diagnosis.

Spesimen bisa didapatkan dari sputum, bilasan bronkus, kurasan

bronkoalveolar (broncho-alveolar lavage/BAL), jaringan biopsi, darah, pus

dan lain-lain.5,6,7

Jaringan hasil biopsi mempunyai arti klinik paling tinggi karena

penemuan jamur dalam jaringan dapat memastikan diagnosis mikosis.

Spesimen biopsi sebaiknya diambil dari tengah dan tepi lesi, selanjutnya

diletakkan di antara kasa steril yang sedikit dibasahi dengan larutan garam

fisiologis untuk mencegah kekeringan. Jangan diberi bahan pengawet karena

akan emematikan jamur dalam jaringan sehingga tidak dapat dilakukan

proses pembiakan serta uji kepekaan jamur terhadap obat anti jamur.

Spesimen darah untuk pemeriksaan serologi sebanyak 2,5 - 5 ml diambil

dengan semprit steril tanpa bahan pengawet lalu dikirim secepatnya ke

laboratorium. Untuk biakan darah saja, diperlukan 5-10 ml darah dan

sebaiknya diberi antikoagulan.8,9,12

Pemeriksaan laboratorium untuk diagnosis mikosis paru dilakukan

dengan tiga metode yaitu mikroskopik, biakan dan serologi1,8

. Prosedur

diagnostik berdasarkan deteksi deoxyribonucleic acid (DNA) jamur saat ini

TEKS

10

sedang dikembangkan, namun biakan spesimen dan hasil biopsi jaringan

masih menjadi baku emas diagnosis mikosis paru.

Pemeriksaan penunjang yang dapat dilakukan dalam diagnosis

mikosis paru adalah sebagai berikut.:

1. Pemeriksaan mikroskopik

Pemeriksaan sputum dan pengecatan Kalium Hidroksida sangat

penting dalam idantifikasi jamur. Pemeriksaan ini dapat menemukan hifa

jamur atau ragi. Namun harus berkorelasi dengan kondisi klinis, karena

infeksi saprophytic pada saluran orofaringeal atau beberapa pasien dan

mungkin tidak selalu menunjukkan infeksi invasif. Hati-hati transportasi,

proses, dan kultur spesimen yang mungkin terkontaminasi oleh bakteri, ragi

mungkin saprophytic endogen ke rongga mulut, dan mungkin konidia jamur

saprofit diudara.

Pemeriksaan spesimen secara langsung maupun dengan

pewarnaan harus selalu dilaksanakan karena dapat mendiagnosis

kemungkinan infeksi jamur secara cepat, mudah dan murah, meskipun nilai

diagnostiknya sangat bervariasi (10-90%) bergantung kepada spesies jamur

yang ditemukan. Pemeriksaan mikroskopik langsung dilakukan dengan

menambahkan larutan garam fisiologis, KOH 10% atau tinta India.

Pemeriksaan langsung sputum, bilasan bronkus, BAL, atau spesimen lain

dapat mendeteksi elemen jamur secara umumberupa spora maupun

hifa. Teknik pewarnaan dapat dilakukan dengan Giemsa, gomori

methenaminsilver (GMS), calcofluor, maupun deteksi antobodi monoklonal

Teks

11

dengan pewarnaan imunoflueresens yang lebih sensitif dibandingkan

dengan pewarnaan biasa. Pemeriksaan langsung cairan serebrospinal,

bilasan bronkus atau BAL dengan tinta India sangat bermanfaat dalam

mendiagnosis kriptokokosis. Pemeriksaan sputum pasien terinfeksi HIV

dengan pewarnaan Giemsa atau GMS menunjukkan sensitivitas 35-60%,

sedangkan BAL menunjukkan sensitivitas 85-95% dalam mendiagnosis

PCP.8,9,12

2. Biakan

Pemeriksaan biakan mempunyai nilai diagnostik tinggi bahkan

menjadi baku emas diagnosis infeksi jamur tertentu. Biakan darah

merupakan baku emas diagnosis infeksi Candida dalam darah (kandidemia),

namun sebaliknya untuk diagnosis PCP karena P.jiroveci sampai saat ini

belum dapat dibiakkan. Sensitivitas biakan pada histoplasmosis akut hanya

15%, sedang pada histoplasmosis diseminata sensitivitasnya bisa >85%.

Meskipun pemeriksaan biakan jamur membutuhkan waktu beberapa hari

sampai minggu, namun perlu dilakukan untuk identifikasi spesies dan uji

kepekaan jamur terhadap obat anti jamur. Kultur darah dan urine

diperlukan untuk mengidentifikasi spesies Candida atau B-dermatitidis jika

terjadi penyebaran hematogen. Kultur jamur urine pada pria untuk

mengidentifikasi spesies Cryptococcus.6, 7, 8.

3. Serologi

Uji serologi digunakan untuk mendeteksi reaksi antibodi pejamu

terhadap elemen-elemen jamur. Nilai diagnostiknya sangat terbatas

TEKS

12

sehingga perlu hati-hati dalam interpretasi hasil. Dewasa ini telah

dikembangkan deteksi antigen yang memiliki nilai diagnostik lebih tinggi. Uji

ini didasarkan atas deteksi komponen dinding jamur yang dilepaskan ke

dalam aliran darah atau cairan tubuh lain pada saat jamur berproliferasi. Uji

antigen cryptococcus spp dari serum atau cairan serebrospinal sangat

bermanfaat dalam diagnosis kriptokokosis karena nilai sensitifitas dan

spesifisitas yang tinggi. Uji antigen Histoplasma spp dalam urin memiliki

sensitivitas >90% dan spesifisitas >95% dalam mendiagnosis histoplasmosis.

Uji antigen galaktomanan Aspergyllus spp menunjukkan sensitivitas 61-71%

dan spesifisitas 89-93% dalam mendeteksi aspergilosis invasif. Perlu

diperhatikan hasil positif palsu pada pasien yang medapatkan terapi

antibiotik golongan beta-laktam dan pasien pasien dengan infeksi

Pencillium karena tyerdapat reaktivitas silang. Metode nonkulture untuk

mendeteksi infeksi jamur memberikan tes yang lebih cepat dan sensitif bila

dibandingkan dengan kultur. Berbagai tes deteksi antigen , seperti

galactomannan enzim immunoassay untuk mendeteksi infeksi invasif

Aspergillus. Untuk Aspergillus, galactomannan ELISA mungkin positif dalam

darah sebelum ditemukan klinis infeksi jamur invasif dan dapat digunakan

dalam pemantauan dan profilaksis pada populasi berisiko tinggi.3,5

4. Polimerase chain reaction (PCR)

Pemeriksaan PCR dan real-time PCR sedang dikembangkan, namun

masih digunakan secara terbatas karena belum ada standarisasi dan validasi.

Polymerase chain reaction (PCR) juga dapat mendeteksi berbagai jamur

patogen, termasuk Aspergillus, Histoplasma, dan spesies Candida.

Teks

13

Perbandingan menggunakan enzyme-linked immunosorbent assay [ELISA]

atau aglutinasi lateks dan deteksi molekuler dengan PCR menunjukkan

spesifisitas yang sama ≥ 97% dalam mendeteksi spesies Candida. PCR yang

paling sensitif dibandingkan dengan ELISA dan aglutinasi lateks (masing-

masing 95%, 75%, dan 25%). PCR Aspergillus adalah yang paling sensitif (

100 % ) jika dilakukan pada cairan lavage bronkial pasien dengan

aspergillosis paru invasif , tetapi hanya 40-66 % yang sensitif ketika

dilakukan PCR pada darah.5, 6, 12

ELISA atau lateks aglutinasi adalah 70-80 %

sensitif untuk mengidentifikasi H capsulatum dan C immitis. PCR untuk H

capsulatum dari cairan bronchoalveolar lavage dapat dideteksi dalam

waktu 24 jam pada pasien dengan AIDS , dan dapat dikonfirmasi 10 hari

kemudian isolasi kultur jaringan.

Diagnosis definitif infeksi jamur paru juga telah meningkat seiring

kemajuan dalam metode dan teknik diagnostik, termasuk penggunaan

computed tomography (CT) dan tomografi emisi positron (PET) scan,

bronkoskopi, mediastinoscopy, dan video-dibantu biopsi thorascopic.

Pemeriksaan mikologi merupakan prosedur diagnosis yang sangat penting,

spesimen dapat diambil dari sputum, bilasan bronkus, kurasan

bronkoalveolar (BAL), jaringan biopsi, darah, cairan pleura, pus. Baku emas

diagnosis mikosis paru berasal dar biakan spesimen maupun hasil biopsi

jaringan.8,9,12

Hal penting dalam diagnosis mikosis paru adalah faktor

pejamu (risiko), gambaran klinis yang muncul dan pemeriksaan mikologi.

Dalam penegakan diagnosis mikosis paru telah dikenal kriteria yang

menentukan derajat diagnosis adalah proven, probable dan possible.

TEKS

14

Kriteria diagnosis proven adalah bila ditemukan faktor pejamu dan

gambaran klinis dan hasil pemeriksaan mikologi positif sebagai berikut:

pemeriksaan histologi atau sitokimia menunjukkan elemen jamur positif dari

hasil biopsi atau aspirasi disertai bukti kerusakan jaringan (secara

mikroskopik atau radiologi); atau biakan positif dari spesimen yang berasal

dari tempat steril serta secara klinis dan radiologi menunjukkan kelainan/lesi

yang sesuai dengan infeksi; atau pemeriksaan mikroskopik/ antigen

Cryptococcus dari likuor serebrospinal. Kriteria diagnosis probable jika

paling sedikit terdapat satu kriteria klinis mayor atau dua kriteria klinis

minor pada lokasi lesi abnormal yang sesuai dengan kondisi infeksi secara

klinis atau radiologi, dan satu kriteria mikologi. Kriteria diagnosis possible

jika paling sedikit terdapat satu kriteria faktor pejamu, dan satu kriteria

klinis mayor atau dua kriteria klinis minor dari lokasi lesi abnormal yang

sesuai dengan kondisi infeksi secara klinis atau radiologi, tanpa kriteria

mikologi atau hasil pemeriksaan mikologi negatif.

Krieria faktor pejamu, gambaran klinis dan hasil pemeriksaan mikologi untuk

menentukan diagnosis mikosis sistemik/invasif adalah :

Faktor pejamu

Neutropenia (netrofil <500/mm3 selama > 10 hari)

Penerima transplantasi sumsum tulang alogenik

Penerima terapi kortikosteroid jangka panjang dengan rerata

dosis minimal setara prednison 0,3 mg/kg/hari selama > 3

minggu

Penerima terapi imunosupresan

Pasien imunodefisiensi primer berat

Kriteria gambaran klinis

Teks

15

Kriteria mayor, bila terdapat salah satu dari tiga kondisi berikut

pada CT-scan : lesi padat dengan atau tanpa halo sign, air-

cresent sign atau kavitas;

Kriteria minor bila didapatkan gejala infeksi saluran napas

bawah (misalnya batuk, nyeri dada, sesak napas, hemoptisis,

dan lain-lain), pemeriksaan fisik ditemukan pleural rub,

gambaran infiltrat baru yang tidak sesuai dengan kriteria

mayor.

Hasil Miologi

Pemeriksaan langsung :

o Ditemukan elemen jamur kapang dari spesimen

sputum, BAL, bilasan bronkus, aspirat sius.

o Pertumbuhan jamur kapang dalam medium biakan

Pemeriksaan tidak langsung :

o Aspergilosis: antigen galaktomanan terdeteeksi dalam

plasma, serum, BAL, liquor serebro spinal.

o Penyakit jamur invasif selain kriptokokus dan

zigomikosis: B-d-glukan terdeteksi dalam serum

Histoplasmosis

Disebabkan oleh Histoplasma capsulatum. Terjadi pada tanah yang

terkontaminasi dengan kelelawar atau burung kotoran. Umumnya

ditemukan di daerah beriklim sedang, subtropis, dan tropis. 50% - 90% dari

penduduk di daerah-daerah tes positif untuk eksposur. Orang-orang yang

tinggal dan bekerja di sekitar kelelawar atau burung kotoran berisiko

terinfeksi. Transmisi adalah melalui inhalasi konidia yang cukup kecil untuk

TEKS

16

mencapai bronkiolus dan alveoli. Amfoterisin B adalah pengobatan pilihan

jika diperlukan dengan amfoterisin B intravena atau itrakonazol.

Setelah terhirup Microconidia mengkonversi ke bentuk ragi, terjadi

fagositosis dan tuberkel terbentuk. Kasus yang parah dapat menyebabkan

menggigil, malaise, nyeri dada, dan infiltrasi paru yang luas. Histoplasma

capsulatum merupakan patogen sejati yang paling umum; penyebab

histoplasmosis biasanya dimorfik. Didistribusikan di seluruh dunia, yang

paling umum di daerah timur dan tengah AS. Tumbuh di tanah yang lembab

tinggi kandungan nitrogen. Inhalasi konidia menghasilkan infeksi paru

primer yang dapat berkembang menjadi keterlibatan sistemik dari berbagai

organ dan penyakit paru kronis.

Kriptokokosis

Kriptokokosis adalah infeksi oportunistik yang sering terjadi pada

pasien acquired immunodeficiency syndrome ( AIDS ), tetapi dapat terjadi

pada pasien imunosupresi lainnya dan kadang-kadang pada pasien tanpa

immunokompromis . Sebagian besar kasus disebabkan Cryptococcus

neoformans, sedangkan Cryptococcus gattii hanya terjadi pada sebagian

kecil kasus, sering pada pasien imunokompeten. Meningoencephalitis parah

merupakan gejala yang paling sering namun bila terjadi kriptokokosis paru

pada pasien seropositif HIV, tanpa pengobatan yang tepat akan menyebar

luas lebih parah. Sedangkan pada pasien imunokompeten infeksi terjadi

bersifat lokal dan self-limiting. Gambaran klinik dan radiologi bervariasi dan

tidak spesifik, dipengaruhi oleh status kekebalan pasien. Diagnosa

Teks

17

didasarkan pada isolasi Cryptococcus atau deteksi antigen kriptokokus pada

spesimen paru, ditambah dengan klinis dan radiologi serta patologi anatomi.

Pengobatan antijamur dengan amfoterisin B + / - flusitosin dianjurkan untuk

penyakit yang parah, sedangkan flukonazol merupakan pilihan terapi untuk

infeksi ringan dan lokal .

Aspergilosis

Disebabkan oleh jamur Aspergillus fumigatus, terdistribusi secara

luas dan ditemukan di seluruh dunia. Penyebaran melalui inhalasi konidia.

Aspergilus fumigatus paling sering menjadi penyebab infeksi oportunistik

serius pada AIDS, leukemia, dan pasien transplantasi. Infeksi biasanya terjadi

di paru berupa spora berkembang diparu dan membentuk bola jamur, dapat

menjajah sinus, kanal telinga, kelopak mata, dan konjungtiva. Aspergilosis

invasif dapat menyebabkan pneumonia nekrotik dan infeksi otak, jantung,

dan organ lainnya, terutama infeksi nosokomial yang terkait dengan sistem

pendingin udara. Kolonisasi dengan Aspergillus menyebabkan invasi

jaringan. Invasi pada jaringan paru menyebabkan penetrasi pembuluh darah

yang menyebabkan hemoptisis dan /atau akut pneumonia. Pneumonia

disertai dengan infiltrat paru multifokal dan demam tinggi. Kematian untuk

aspergillosis invasif adalah 100%. Amfoterisin B dan itraconazole dapat

digunakan tetapi biasanya tidak efektif.

Diagnosis diferensial mikosis paru meliputi: Sindrom gangguan

pernapasan akut, Pneumocystis carinii pneumonia, pneumonia aspirasi,

pneumonia bakteri, edema paru kardiogenik, edema paru neurogenik,

TEKS

18

Idiopathic pulmonary fibrosis, Fibrosis paru interstisial (nonidiopathic),

infeksi tuberkulosis.

Gambaran radiologi paru dapat ditemukan nodul, konsolidasi ,

kavitasi , atau efusi pleura. Limfadenopati dapat unilateral atau bilateral.

Infiltrasi miliaria terjadi pada infeksi yang luas. CT scan resolusi tinggi dapat

memperlihatkan tanda halo pada pasien dengan aspergillosis. Lesi nodular

ini biasanya dikelilingi oleh gambaran halo. Studi menunjukkan 61% dari 235

pasien dengan aspergillosis invasif ditemukan tanda halo.15

Kandidiasis

Kandidiasis pada paru juga bisa terjadi. Hifa terlalu besar untuk

respon fagositosis tetapi rusak oleh PMN dan dengan mekanisme

ekstraseluler (myeloperoxidase dan b-glukuronidase). Sitokin limfosit

diaktifkan dapat menghambat pertumbuhan C. albicans. Resistensi terhadap

infeksi invasif oleh Candida dimediasi oleh fagosit, komplemen dan antibodi,

meskipun imunitas seluler memainkan peran utama. Pasien dengan

kerusakan fungsi fagositosis dan defisiensi myeloperoxidase beresiko untuk

Candidiasis. Faktor risiko untuk kandidiasis adalah keadaan pasca-operasi,

kemoterapi kanker sitotoksik, terapi antibiotik, luka bakar, penyalahgunaan

obat.15,16

Pneumocystis Carinii Pneumonia

Merupakan pneumonia yang mematikan dan umumnya pada

pasien terinfeksi HIV-AIDS. Disebabkan oleh jamur Pneumocystis (carinii)

Teks

19

jiroveci yang merupakan jamur uniseluler yang menyebabkan pneumonia

(PCP), infeksi oportunistik yang paling menonjol pada pasien AIDS.

Pneumonia ini membentuk sekresi di paru yang menghalangi pernapasan

dan dapat fatal jika tidak dikontrol dengan obat-obatan. Jamur ini tidak

pernah tumbuh dalam media kultur. Diagnosis berdasarkan dari temuan

klinis dari pasien. 15,16

Penatalaksanaan

Pengobatan utama untuk mikosis paru mencakup agen antijamur.

Tidak ada perbedaan penggunaan obat anti jamur pada pasien keganasan

dengan pasien tanpa keganasan. Prinsip pengobatan antijamur dapat

diberikan sebagai terapi profilaksis, terapi empirik, terapi pre-emptive dan

terapi definitif. 1)Terapi profilaksis, pemberian anti jamur kepada pasien

dengan faktor risiko, tanpa tanda infeksi dengan tujuan mencegah

timbulnya infeksi jamur. Terapi profilaksis biasanya diberikan pada awal

periode risiko tinggi terkena infeksi. 2) Terapi empirik, pemberian antijamur

kepada pasien dengan faktor risiko disertai tanda infeksi (misalnya demam

persisten engan neutropenia biasanya selama 4-7 hari) yang etiologinya

belum diketahui dan tidak membaik setelah terapi antibiotika adekuat

selama 3-7 hari. Terapi empirik diberikan kepada pasien dengan diagnosis

possible. 3) Terapi pre-emptive (targeted prophylaxis), pemberian

antijamur dengan faktor risiko, disertai gejala klinis dan hasil pemeriksaan

radiologi dan atau laboratorium yang mencurigakan infeksi jamur. Terapi

pre-emptive diberikan kepada pasien dengan diagnosis probable. 4) Terapi

TEKS

20

definitif, pemberian anti jamur kepada pasien yang terbukti proven

mengalami infeksi jamur sistemik.1)

Jenis obat antijamur yang digunakan harus disesuaikan berdasarkan

pada patogen tertentu yang telah diisolasi atau yang secara klinis dicurigai.

Saat ini modalitas pengobatan bertambah banyak dan memperluas pilihan

obat untuk infeksi jamur. Sebagian besar terbatas pada penggunaan

amfoterisin B, flusitosin, dan azol, pilihan pengobatan farmakologis saat ini

meliputi senyawa azol dengan aktivitas antijamur diperpanjang cukup

ampuh, bentuk lipid novel amfoterisin B, dan kelas baru antijamur obat yang

dikenal sebagai echinocandins.1,2,3

Pada infeksi jamur sistemik yang berat dan mengancam jiwa,

pemberian amfoterisin-B dianjurkan sebagai obat utama dan dilanjutkan

dengan flukonazol atau itrakonazol. Obat lain yang juga diandalkan sebagai

pilihan obat anti jamur sistemik adalah flusitosin dan golongan azole seperti

flukonazol, itrakonazol dan ketokonazol. Obat tersebut menjadi pilihan

karena pemberiannya secara oral dan toksisitas relatif kurang. Flukonazol

bisa juga diberikan secara intravena. Penderita histoplasmosis bisa diberikan

itrakonazol dengan dosis 200-400 mg/hari selama 2 – 6 minggu. Ketokonazol

400 mg/hari juga efektif untuk penderita tersebut disamping harganya yang

relative lebih murah. Penderita yang tidak respons dengan terapi azol oral

dapat diterapi dengan amfoterisin-B dengan dosis 2,5 mg/kgBB selama 12-

16 minggu. Blastinomikosis dan koksidiomikosis bisa diberikan ketokonazol

oral dengan dosis 400 mg/hari sebelum makan. Bila penderita

Teks

21

koksidiomikosis disertai meningitis ringan bisa dberikan flukonazol 400

mg/hari.

Anti jamur Amfoterisin B adalah digunakan sebagai terapi awal

kasus mikosis akut. Pada pasien dengan aspergillosis invasif, termasuk

aspergillosis paru , varikonazol adalah standar baru perawatan, berdasarkan

keunggulannya atas amfoterisin B sebagai terapi utama.16,17

Variasi dosis

dan durasi pengobatan tergantung pada patogen penyebab pneumonia.

Beberapa dokter menawarkan terapi empiris dengan amfoterisin B untuk

infeksi jamur pada pasien dengan demam neutropenia ( misalnya kanker,

transplantasi sumsum tulang, transplantasi organ padat) dan pasien dengan

demam berkepanjangan setelah terapi antibiotik spektrum luas selama

beberapa hari. Obat lain yang dapat digunakan adalah itrakonazol dan

echinocandin, yaitu caspofungin. Terapi dilanjutkan sampai neutropenia

membaik dan pasien tidak ditemukan infeksi jamur atau radiografi

membaik. Terapi profilaksis dengan amfoterisin B digunakan terhadap

kekambuhan atau relaps coccidioidomycosis, kriptokokosis, atau

histoplasmosis pada individu yang terinfeksi dengan human

immunodeficiency virus ( HIV ) yang telah menerima perawatan yang

memadai untuk infeksi.10

Selain amfoterisin B, Posaconazole dapat digunakan dalam

profilaksis invasif Aspergillus dan infeksi Candida pada pasien

immunocompromised yang menerima transplantasi sel induk hematopoietik

dan pada pasien dengan keganasan hematologi dengan neutropenia yang

TEKS

22

diinduksi kemoterapi. Agen anti jamur lain yang digunakan dalam

pengobatan pneumonia jamur flukonazol, itrakonazol, flusitosin, dan

ketokonazol. Agen antijamur yang lebih baru, seperti triazoles generasi

ketiga atau echinocandins, lebih ditoleransi daripada amfoterisin B dan

mungkin lebih efektif dalam pengobatan lini pertama atau kedua.11

Caspofungin diberikan untuk pengobatan infeksi Aspergillus invasif

pada pasien yang tidak responsif atau tidak dapat diberikan amfoterisin B.

Kombinasi triazole dengan sebuah echinocandin dengan atau tanpa

amfoterisin B telah dilaporkan efektif dalam beberapa kasus infeksi jamur

resisten, seperti Mucor atau spesies Zygomycetes. Echinocandins seperti

caspofungin, micafungin dan anidulafungin efektif terhadap spesies

Candida, termasuk strain resisten terhadap flukonazol. Golongan ini juga

menunjukkan efektivitas terhadap infeksi Aspergillus bila digunakan sebagai

obat tunggal sendiri atau kombinasi dengan azol. Terapi kombinasi biasanya

tidak diindikasikan dalam pengobatan lini pertama, umumnya digunakan

sebagai pengobatan lini kedua atau kedaruratan.12, 13,14, 15

Indikasi untuk operasi pada aspergillosis invasif adalah sebagai berikut

: Pembedahan diindikasikan pada pasien dengan aspergillosis invasif yang

telah diobati dengan agen antijamur tetapi memiliki lesi residual paru.

Operasi dilakukan untuk mencegah kekambuhan penyakit apabila

diperlukan imunosupresi tambahan. Pembedahan juga diindikasikan untuk

mencegah atau mengobati pendarahan masif , terutama ketika lesi paru

berdekatan dengan pembuluh darah besar. Pada pasien neutropenia

Teks

23

dengan gagal nafas progresif, pasien memerlukan bantuan ventilasi. Pada

pasien neutropenia berat, perlu dipertimbangkan terjadinya mikosis paru

dan penyebaran infeksi jamur (misalnya, aspergillosis), terapi awal

diberikan antijamur secara empiris.14

Berikut ini disampaikan pedoman pemberian antijamur sesuai

dengan jamur patogen penyebabnya berdasarkan pedoman dari American

Thoracic Society untuk penanganan infeksi jamur pada pasien dewasa:

Tabel 1. Rekomendasi pengobatan untuk infeksi histoplasmosis.2

Tabel 2. Pengobatan pasien imunokompeten dengan infeksi kriptokokosis.2

TEKS

24

Tabel 3. Pengobatan pasien imunokompromis dengan infeksi kriptokokosis.2

Teks

25

Tabel 4. Rekomendasi pengobatan untuk infeksi aspergilosis paru (2)

TEKS

26

Tabel 5. Rekomendasi pengobatan untuk candidemia.2

Tabel 6. Pengobatan untuk infeksi pneumocytis jirovecii pneumonia.2

Teks

27

Tabel 7. Pilihan obat untuk profilaksis PCP.2

Tabel 8. Rekomendasi pengobatan infeksi jamur lain yang jarang.2

Pencegahan mikosis paru

Pencegahan dapat menggunakan masker dan pakaian pelindung

untuk mengurangi kontak dengan spora. Menghindari perjalanan ke dan

paparan di daerah endemis. Imunisasi biasanya tidak efektif. Pasien yang

menjalani transplantasi sumsum tulang atau periode neutropenia

berkepanjangan disarankan untuk menghindari kegiatan (misalnya,

berkebun, membersihkan, mengagitasi puing-puing) atau benda (misalnya,

tanaman pot, bunga, buah-buahan segar, sayuran) yang mungkin dapat

menyebabkan paparan spora Aspergillus atau jamur lain. Untuk pasien yang

TEKS

28

menjalani transplantasi sumsum tulang, transplantasi organ padat, atau

kemoterapi antileukemic, gunakan sistem filtrasi udara di unit perawatan

untuk meminimalkan risiko pasien terkena spora Aspergillus. Penggunaan

terapi antijamur profilaksis pada pasien yang berisiko tinggi untuk infeksi

jamur oportunistik, termasuk pasien dengan riwayat infeksi jamur. Dalam

sebuah penelitian, posaconazole terbukti lebih unggul dalam mengurangi

kejadian flukonazol aspergillosis invasif ( 1 % vs 5,9 % ) pada penerima

transplantasi alogenik hematopoietik stem sel.16,17

Ringkasan

Mikosis paru adalah gangguan paru (termasuk saluran napas) yang

disebabkan oleh infeksi/ kolonisasi jamur atau reaksi hipersensitif terhadap

jamur. Faktor resiko mikosis paru adalah berbagai keadaan yang

mempermudah pasien mengalami mikosis paru. Faktor resiko yang sering

dilaporkan antara lain: kolonisasi jamur, penggunaan jangka panjang

antimikroba berspektrum luas, kortikosteroid sistemik, obat sitostatika,

serta alat-alat kesehatan invasif..

Pemeriksaan mikologi merupakan prosedur diagnosis yang sangat

penting, spesimen dapat diambil dari sputum, bilasan bronkus, kurasan

bronkoalveolar (BAL), jaringan biopsi, darah, cairan pleura, pus. Baku emas

diagnosis mikosis paru berasal dari biakan spesimen maupun hasil biopsi

jaringan.

Teks

29

Pengobatan utama untuk mikosis paru mencakup agen antijamur.

Jenis obat antijamur yang digunakan harus disesuaikan berdasarkan pada

patogen tertentu yang telah diisolasi atau yang secara klinis dicurigai. Pada

infeksi jamur sistemik yang berat dan mengancam jiwa, pemberian

amfoterisin-B dianjurkan sebagai obat utama dan dilanjutkan dengan

flukonazol atau itrakonazol. Obat lain yang juga diandalkan sebagai pilihan

obat anti jamur sistemik adalah flusitosin dan golongan azole seperti

flukonazol, itrakonazol dan ketokonazol.

Pencegahan dapat menggunakan masker dan pakaian pelindung

untuk mengurangi kontak dengan spora. Menghindari perjalanan ke dan

paparan di daerah endemis.

Daftar Pustaka

1. Anna R, Anwar J, Ahmad H, Arifin N, Elisna Syahrudin, Erlina Burhan,

Heidy Agustin, Priyanti Z Supandi. Mikosis Paru. Pedoman diagnosis dan

Penatalaksanaan di Indonesia. Perhimpunan Dokter Paru Indonesia.

PDPI; Jakarta 2011.

2. Limper AH, Knox KS, Sarosi GA, Ampel NM, Bennet JE, Catanzaro A, et

al. An official American Thoracic Society statement: Treatment of fungal

infections in adult pulmonary and critical care patients. Am J Respir Crit

Care Med 2011; 183:96-128.

3. Bochud PY, Chien JW, Marr KA, Leisenring WM, Upton A, Janer M, et al.

Toll-like receptor 4 polymorphisms and aspergillosis in stem-cell

transplantation. N Engl J Med. Oct 23 2008;359(17):1766-77.

TEKS

30

4. Segal BH, Walsh TJ. Current approaches to diagnosis and treatment of invasive aspergillosis. Am J Respir Crit Care Med. Apr 1 2006;173(7):707-17.

5. Mennink-Kersten MA, Donnelly JP, Verweij PE. Detection of circulating galactomannan for the diagnosis and management of invasive aspergillosis. Lancet Infect Dis. Jun 2004;4(6):349-57.

6. Maertens JA, Klont R, Masson C, Theunissen K, Meersseman W, Lagrou K, et al. Optimization of the cutoff value for the Aspergillus double-sandwich enzyme immunoassay. Clin Infect Dis. May 15 2007;44(10):1329-36.

7. Penack O, Rempf P, Graf B, Blau IW, Thiel E. Aspergillus galactomannan testing in patients with long-term neutropenia: implications for clinical management. Ann Oncol. May 2008;19(5):984-9.

8. Del Bono V, Mikulska M, Viscoli C. Invasive aspergillosis: diagnosis, prophylaxis and treatment. Curr Opin Hematol. Nov 2008;15(6):586-93.

9. Greene RE, Schlamm HT, Oestmann JW, Stark P, Durand C, Lortholary O, et al. Imaging findings in acute invasive pulmonary aspergillosis: clinical significance of the halo sign. Clin Infect Dis. Feb 1 2007;44(3):373-9.

10. Bergeron A, Porcher R, Sulahian A, de Bazelaire C, Chagnon K, Raffoux E. The strategy for the diagnosis of invasive pulmonary aspergillosis should depend on both the underlying condition and the leukocyte count of patients with hematologic malignancies. Blood. Feb 23 2012;119(8):1831-7; quiz 1956.

11. Gerber B, Guggenberger R, Fasler D, Nair G, Manz MG, Stussi G. Reversible skeletal disease and high fluoride serum levels in hematologic patients receiving voriconazole. Blood. Sep 20 2012;120(12):2390-4.

Teks

31

12. Avery RK. Aspergillosis in hematopoietic stem cell transplant recipients: risk factors, prophylaxis, and treatment. Curr Infect Dis Rep. May 2009;11(3):223-8.

13. Benjamin DK Jr, Driscoll T, Seibel NL, Gonzalez CE, Roden MM, Kilaru R, et al. Safety and pharmacokinetics of intravenous anidulafungin in children with neutropenia at high risk for invasive fungal infections. Antimicrob Agents Chemother. Feb 2006;50(2):632-8.

14. Walsh TJ, Anaissie EJ, Denning DW, Herbrecht R, Kontoyiannis DP, Marr KA, et al. Treatment of aspergillosis: clinical practice guidelines of the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. Feb 1 2008;46(3):327-60.

15. Kaffarnik M, Utzolino S, Blaich A, Hopt UT. Successful multimodal

therapy of invasive pulmonary and central nervous system aspergillosis

in a neutropenic surgical patient: case report and review of the

literature. Mycoses. Jan 2008;51(1):74-8.

16. Hamza NS, Ghannoum MA, Lazarus HM. Choices aplenty: antifungal

prophylaxis in hematopoietic stem cell transplant recipients. Bone

Marrow Transplant. Sep 2004;34(5):377-89.

17. Cornely OA, Maertens J, Winston DJ, Perfect J, Ullmann AJ, Walsh TJ, et

al. Posaconazole vs. fluconazole or itraconazole prophylaxis in patients

with neutropenia. N Engl J Med. Jan 25 2007;356(4):348-59.