Endokrinologi Kehamilan
-
Upload
jeffry-boike -
Category
Documents
-
view
263 -
download
1
Transcript of Endokrinologi Kehamilan
-
7/29/2019 Endokrinologi Kehamilan
1/72
Endokrinologi Kehamilan
Selama kehamilan, unit plasenta fetus mensekresi protein dan hormon-
hormon steroid ke dalam aliran darah ibu, dan bahan-bahan inilah yang tampaknya
atau yang sesungguhnya mengubah fungsi dari tiap keIenjar endokrin dari tubuh
ibu. Secara klinis maupun laboratoris, kehamilan dapat menyerupai hipertiroidisme,
penyakit Cushing, adenoma hipofisis, diabetes melitus, dan sindrom ovarium
polikistik.
Perubahan-perubahan endokrin yang menyertai kehamilan bersifat adaptifguna memungkinkan ibu membesarkan janin yang tengah berkembang. Meskipun
cadangan ibu biasanya cukup, namun kadang-kadang seperti misalnya pada kasus
diabetes gestasional ataupun penyakit hipertensi pada kehamilan, ibu dapat
mengalami tanda-tanda penyakit yang nyata sebagai akibat langsung kehamilannya.
Di samping menciptakan suatu lingkungan yang memuaskan untuk
perkembangan janin, plasenta juga berfungsi sebagai kelenjar endokrin dan sebagai
organ pernapasan, pencernaan, dan ekskresi. Pengukuran produk-produk plasenta
janin dalam serum ibu merupakan satu cara untuk menilai kesehatan janin yang
tengah berkembang. Bab ini akan membahas perubahan-perubahan fungsi endokrin
selama kehamilan dan pada persalinan dan juga membahas perkembangan endokrin
janin. Bab ini akan ditutup dengan suatu pembahasan mengenai beberapa gangguan
endokrin yang menjadi penyulit kehamilan.
KONSEPSI & IMPLANTASI
Fertilisasi (Pembuahan)
Pada wanita fertil, ovulasi terjadi kira-kira 12-16 hari setelah hari pertama
menstruasi sebelumnya. Ovum harus dibuahi dalam waktu 24-48 jam jika
menginginkan terjadinya konsepsi. Selama 48 jam sekitar ovulasi, lendir serviks
menjadi sangat; banyak, encer, dan sedikit basa, dan membentuk suatu matriks jel
yang berfungsi sebagai saringan saluran untuk spenma. Setelah sanggama sperma
yang akan mampu bertahan dapat menembus mukus serviks dalam beberapa menit
dan akan tetap tinggal viable hingga sifat-sifat lendir berubah, yaitu kira-kira 24
-
7/29/2019 Endokrinologi Kehamilan
2/72
jam setelah ovulasi. Sperma mulai muncul pada sepertiga luar dari tuba uterina
(ampula) 5-10 menit setelah koitus dan melanjutkan migrasinya ke lokasi ini dari
serviks kira-kira 24-48 jam. Dari 200 x 106 sperma yang dideposit dalam forniks-
forniks vagina, hanya sekitar 200 yang mampu mencapai tuba uterina distal.
Fertilisasi lazimnya terjadi di ampula.
SINGKATAN DALAM BAB INI
ACTH Adrenocorticotropic hormone
cAMP Cyclic adenosine monophospate
CBG Corticosteroid-binding globulin
CST Contraction stress testDHEA Dehydroepiandrosterone
DOC Deoxycorticosterone
EGF Epidermal growth factor
FGF Fibroblast growth factor
FSH Follicle-stimulating hormone
GnRH Gonadotropin-raleasing hormone
hCG Human chorionic gonadotropin
hCGnRH Human chorionic gonadotropin-releasing hormone
hCS Human chorionic somatomammotropin
hGH Human growth hormone
hPL Human placental lactogen
hPRL Human prolactin
IGFs Insulin-like growth factors
LATS Long-acting thyroid stimulator
LH Luteinizing hormone
LS Lecithin/sphingomyelin (ratio)
NST Nonstress test
PDGF Platelet-derived growth factor
SHBG Sex hormone-binding globulin
TBG Thyroid hormone-binding globulin
TRH Thyrotropin-releasing hormoneTSH Thyroid-stimulating hormone (thyrotropin)
TSI Thyroid-stimulating immunoglobulin
Implantasi
Imptantasi dalam uterus tidak terjadi hingga 6 atau 7 hari kemudian saat
konseptus berupa suatu blastokista. Pada kehamilan umumnya tanggal ovulasi dan
implantasi tidak diketahui. Minggu gestasi ("usia kehamilan") menurut perjanjian
dihitung mulaidari hari pertama haid terakhir. Dalam 24 jam setelah implantasi,
-
7/29/2019 Endokrinologi Kehamilan
3/72
atau sekitar usia kehamilan 3 minggu, gonadotropin korion manusia (hCG) dapat
terdeteksi dalam serum ibu. Di bawah pengaruh produksi hCG yang meningkat,
korpus luteum terus menghasilkan hormon-hormon steroid dalam jumlah yang
makin banyak. Bila implantasi efektif tidak terjadi dan tanpa produksi hCG, maka
korpus luteum hanya akan bertahan selama 14 hari setelah ovulasi.
Gejala-Gejala Kehamilan
Nyeri payudara, perasaan lelah, mual, tidak menstruasi, pelunakan uterus,
dan suhu tubuh basal yang meningkat, semuanya dapat dikaitkan dengan produksi
hormon oleh korpus luteum dan plasenta yang tengah berkembang.
Hormon-hormon Kehamilan dari Ovarium
Hormon-hormon yang dihasilkan korpus luteum termasuk progesteron, 17-
hidroksiprogesteron, dan estradiol. Peran korpus luteum yang sangat esensial pada
awal kehamilan telah dibuktikan dari penelitian-penelitian ablasi, di mana
luteektomi atau ooforektomi sebelum kehamilan 42 hari berakibat penurunan
mendadak kadar progesteron dan estradiol serum yang diikuti abortus. Pemberian
progesteron eksogen akan mencegah abortus dan membuktikan hanya progesteron
yang diperlukan untuk pemeliharaan kehamilan dini. Setelah kira-kira minggu
kehamilan ketujuh, korpus luteum dapat diangkat tanpa diikuti abortus oleh sebab
semakin banyaknya produksi progesteron plasenta.
Karena plasenta tidak menghasilkan 17-hidroksiprogesteron dalam jumlah
cukup, maka steroid ini dapat berfungsi sebagai penanda fungsi korpus luteum.
Seperti diperlihatkan dalam gambar 1, kadar estrogen dan progesteron total dalam
serum memperlihatkan peningkatan yang pasti, sementara kadar 17-
hidroksiprogesteron meningkat dan kemudian menurun, mencapai tingkat rendah
yang kemudian menetap selama kehamilan. Terjadi penurunan fungsi korpus
luteum kendatipun produksi hCG terus berlangsung; kenyataannya produksi 17--
hidroksiprogesteron dari korpus luterum menurun pada saat kadar hCG masih
meningkat mencapai kadar maksimal.
-
7/29/2019 Endokrinologi Kehamilan
4/72
Penanda lain fungsi korpus luteum adalah hormon polipeptida relaksin,
suatu protein dengan berat molekul sekitar 6000. Struktur tersier hormon ini
serupa dengan insulin. Relaksin menjadi terdeteksi pada saat yang bersamaan
dengan mulai meningkatnya hCG, dan akan bertahan pada kadar maksimal serum
ibu sekitar 1 ng/mL selama trimester pertama. Kadar dalam serum kemudian
menurun kira-kira 20% dan akan konstan selama sisa masa kehamilan.
Secara farmakologis, relaksin mematangkan serviks, melunakkan simfisis
pubis, dan bekerja sinergis dengan progesteron guna menghambat kontraksi
uterus. Peran fisiologis utama dari relaksin pada kehamilan masih belum dapat
dipastikan. Lute-ektomi setelah minggu ketujuh kehamilan tidak mengganggu
kehamilan meskipun kadar relaksin tidak terdeteksi. Meskipun demikian, telah
dibuktikan adanya produksi relaksin ekstraluteal oleh desidua dan plasenta.
UNIT PLASENTA-DESIDUA JANIN
Fungsi plasenta adalah memastikan komunikasi efektif antara ibu dengan
janin yang tengah berkembang sementara tetap memelihara keutuhan imun dan
genetik dari kedua individu. Pada awalnya plasenta berfungsi secara otonom.
Namun pada akhir kehamilan, sistem endokrin janin telah cukup berkembang
untuk mempengaruhi fungsi plasenta dan menyediakan prekursor-prekursor
hormon untuk plasenta. Sejak saat ini adalah penting untuk mempertimbangkan
konseptus sebagai unit plasenta janin.
SISTEM HORMON POLA KADAR PUNCAKRATA-RATA (WAKTU)
Plasentadan korpusluteum
Progesteron Meningkat hinggaaterm
190 ng/mL (552nmol/L) (aterm)
17-Hidroksi-progesterone
Puncak pada 5minggu kemudianmenurun
6 ng/mL (19 nmol/L)(5 minggu)
-
7/29/2019 Endokrinologi Kehamilan
5/72
SISTEM HORMON POLA KADAR PUNCAK
RATA-RATA(WAKTU)
Adrenal Kortisol Meningkat hingga 3 kaliangka pra-kehamilanpada aterm
300 ng/mL (0,83
mol/L) (aterm)
Aldosteron Plateau pada 34 minggudengan sedikit pening-katan menjelang aterm
100 ng/mL (277nmoVL)
DOC Meningkat hingga 10 kaliangka pra-kehamilanpada aterm
1200 pg/mL (3,48nmol/L) (aterm)
SISTEM HORMON
POLA KADAR PUNCAKRATA-RATA
(WAKTU)
Tiroid T4 total Meningkat pada trimesterpertama, kemudian melan-
dai (plateau)
150 ng/mL (193pmol/L)
T4 bebas Tidak berubah 30 pg/mL (38,8pmol/L)
T3 total Meningkat padatrimester pertama kemudianmelandai.
2 ng/mL (3,1 nmo/lL)
T3 bebas Tidak berubah 4 pg/mL (5,1 pmoUl)
SISTEM HORMO
N
POLA KADAR PUNCAK
RATA-RATA(WAKTU)
Hipofisisanterior
GH Tidak berubah
LH, FSH Rendah, kadar basal
ACTH Tidak berubah
TSH Tidak berubah
PRL Meningkat hinggaaterm
~ 200 ng/mL (200
g/L) (aterm)
-
7/29/2019 Endokrinologi Kehamilan
6/72
SISTEM HORMON POLA KADAR PUNCAKRATA-RATA
(WAKTU)
Protein-proteinplasenta
hCG Mencapai puncakpada minggukesepuluh kemudianmenurun mencapaisuatu plateau yanglebih rendah
5 pg/mL (5 g/L
(akhir trimesterpertama)
hPL Meningkat denganpertambahan beratplasenta
5-25 g/mL (5-25
g/L) (aterm)
SISTEM HORMON POLA KADAR PUNCAKRATA-RATA (WAKTU)
Estrogenfetoplasenta
Estradiol Meningkat hinggaaterm
15-17 ng/mL (55-62nmol/L) (aterm)
Estriol Meningkat hinggaaterm
12-15 ng/mL (42-52nmol/L) (aterm)
Estron Meningkat hinggaaterm
5-7 ng/mL (18,5-26nmol/L) (aterm)
SISTEM HORMON POLA KADAR PUNCAKRATA-RATA
(WAKTU)
Androgenfetopla-sental
Testosteron Meningkat hingga10 kali nilai pra-kehamilan
~ 2000 pg/mL (6,9nmol/L) (aterm)
DHEA Turun selamakehamilan
5 ng/mL (17,3nmol/L)(prakehamilan)
Androtenedion
Sedikit meningkat 2,6 ng/mL (9,0nmol/L) (aterm)
Gambar 1. Perubahan Hormon Serum Ibu Selama Kehamilan
-
7/29/2019 Endokrinologi Kehamilan
7/72
Unit plasenta janin akan dibahas dalam tiga kategori terpisah yang saling
berkaitan : sebagai sumber sekresi protein dan hormon-hormon steroid dalam
sirkulasi ibu; sebagai peserta dalam kontrol fungsi endokrin, pertumbuhan dan
perkembangan janin; dan sebagai sawar selektif yang mengatur interaksi antara
sistem ibu dan sistem anak.
Implantasi dimulai dalam 7 hari setelah fertilisasi. Trofoblas akan
menginvasi endometrium, dan kedua lapisan plasenta yang tengah berkembang
dapat dilihat. Sinsitiotrofoblas matur yang menempel pada endometrium berasal
dari prekursor sitotrofoblas. Sinsitiotrofoblas adalah sumber utama produksi
hormon, mengandung mesin-mesin selular untuk sintesis, pengemas, dan sekresi
baik hormon-hormon steroid maupun polipeptida. Lapisan ini berkontak langsung
dengan sirkulasi ibu dan desidua.
Desidua adalah endometrium kehamilan. Penyelidikan terakhir
menunjukkan bahwa sel-sel desidua mampu mensintesis bermacam-macam
hormon polipeptida, termasuk prolaktin (PRL), relaksin, dan suatu varian faktor-
faktor parakrin. Pentingnya desidua sebagai organ endokrin belum dipastikan;
tetapi perannya sebagai sumber prostaglandin pada persalinan sudah mapan (lihat
Kontrol Endokrin pada Persalinan, di bawah).
HORMON-HORMON POLIPEPTIDA
Gonadotropin Korion Manusia
Penanda pertama diferensiasi trofoblas dan produk plasenta pertama yang
dapat terukur adalah gonadotropin korion (hCG). hCG adalah suatu glikoprotein
yang terdiri dari 237 asam amino. Strukturnya hampir serupa dengan glikoprotein-
glikoprotein hipofisis yaitu terdiri dari dua rantai; suatu rantai alfa yang bersifat
spesifik spesies; dan suatu rantai beta yang menentukan interaksi reseptor dan
efek biologik akhir. Rangkaian rantai alfa hampir identik dengan rangkaian rantai
alfa hormon glikoprotein TSH, FSH dan LH. Rantai beta memiliki homologi
rangkaian dengan LH tetapi tidak identik; dari 145 asam amino -hCG, 97 (67%)
adalah identik dengan asam amino -LH. Di samping itu hormon plasenta
-
7/29/2019 Endokrinologi Kehamilan
8/72
memiliki suatu segmen karboksil terminal yang terdiri dari 30 asam amino, yang
tidak dijumpai dalam molekul LH hipofisis. Karbohidrat menyusun 30% dari
berat masing-masing subunit Asam sialat saja merupakan 10% dari berat molekul
dan memiliki resistensi yang tinggi terhadap degradasi.
Pada minggu-minggu pertama kehamilan, kadar hCG meningkat dua kali
lipat setiap 1,7-2 hari, dan pengukuran serial akan memberikan suatu indeks yang
peka untuk fungsi trofoblas. Kadar hCG plasma ibu akan memuncak sekitar
100.000 mIU/mL pada kehamilan sepuluh minggu dan kemudian lahan-lahan
menurun hingga 10.000 mIU/mL pada trimester ketiga.
Semua sifat-sifat khas hCG ini memungkinkan diagnosis kehamilan
beberapa hari sebelum gejala pertama muncul atau menstruasi terlambat. Tanpa
waktu paruh plasma hCG yang panjang (sekitai 24 jam), maka massa sel-sel yang
membentuk blastokista tidak akan mampu menghasilkan hormon yang cukup
untuk terdeteksi dalam sirkulasi perifer 24 jam setelah implantasi. Ujung terminal
-karboksil yang unik dari hCG telah dapat diisolasi, dan telah dibentuk antibodi
terhadap rangkaian ini. Assay subunit beta dari hCG memakai antibodi ini tidak
bereaksi silang bermakna dengan glikoprotein hipofisis lainnya. Kadar hCG
plasma yang serendah 5 mIU/mL (1 ng/mL) dapat terdeteksi tanpa terganggu
kadar LH, FSH, dan TSHyang lebih tinggi.
Seperti juga sejawatnya LH, maka hCG bersifat luteotropik, dan korpus
luteum memiliki reseptor afinitas tinggi untuk hCG. Stimulasi produksi
progesteron dalam jumlah besar oleh sel-sel korpus luteum dipacu oleh kadar
hCG yang makin meningkat. Sintesis steroid dapat dibuktikan in vitro dan
diperantarai oleh sistem cAMP. hCG telah dibuktikan dapat meningkatkan
konversi kolesterol lipid densitas rendah ibu menjadi pregnenolon dan
progesteron.
Kadar hCG dalam sirkulasi janin kurang dari 1% kadar, yang dijumpai
dalam kompartemen ibu. Namun demikian, terdapat bukti bahwa kadar hCG janin
merupakan suatu regulator penting perkembangan adrenal dan gonad janin selama
trimester pertama.
-
7/29/2019 Endokrinologi Kehamilan
9/72
hCG juga diproduksi oleh neoplasma trofoblastik seperti mola
hidatidiformis dan koriokarsinoma, dan kadar hCG ataupun subunit betanya
dimanfaatkan sebagai pertanda tumor untuk diagnosis dan pemantauan berhasil
tidaknya kemoterapi pada keadaan-keadaan ini. Wanita-wanita dengan kadar hCG
yang sangat tinggi akibat penyakit trofoblastik dapat mengalami hipertiroid klinis
namun kembali eutiroid bila hCG berkurang selama kemoterapi.
Laktogen Plasenta Manusia
Hormon polipeptida plasenta kedua, yang juga homolog dengan suatu
protein hipofisis, disebut laktogen plasenta (hPL) atau somatomamotropin korion
(hCS). hPL terdeteksi pada trofoblas muda, namun kadar serum yang dapat
dideteksi belum tercapai hingga minggu kehamilan ke-4-5. hPL adalah suatu
protein yang tersusun dari sekitar 190 asam amino di mana struktur primer,
sekunder dan tersier serupa dengan hormon pertumbuhan (GH). Kedua molekul
bereaksi silang pada assay imun dan pada beberapa sistem reseptor dan assay
hayati. Namun demikian, hPL hanya memiliki beberapa saja aktivitas biologik
GH. Seperti GH, maka hPL bersifat diabetogenik namun memiliki aktivitas
membantu pertumbuhan minimal seperti terukur pada assay hayati GH standar.
hPL juga memiliki ciri-ciri struktural yang mirip dengan prolaktin (PRL).
Peran fisiologis hPL selama kehamilan masih kontroversial, dan terdapat
laporan kehamilan normal tanpa produksi hPL yang terdeteksi. Meskipun tidak
jelas terbukti sebagai agen mamotropik, hPL ikut berperan dalam perubahan
metabolisme glukosa dan mobilisasi asam lemak bebas; menyebabkan respons
hiperinsulinemik terhadap beban glukosa; dan berperan dalam terjadinyaresistensi insulin perifer yang khas pada kehamilan. Faktor-faktor yang mengatur
sintesis ataupun pelepasan hPL dari sinsitiotrofoblas belum sepenuhnya diten-
tukan, tetapi hipoglikemia yang lama akibat puasa ataupun induksi insulin
meningkatkan kadar hPL. Produksi hPL secara kasar sebanding dengan massa
plasenta. Laju produksi sesungguhnya dapat mencapai 1-1,5 g/hari. Kurva
ekskresi memperlihatkan banyak komponen namun memberikan suatu waktu
paruh serum sekitar 15-30 menit. Kadar hPL serum telah diajukan sebagai
-
7/29/2019 Endokrinologi Kehamilan
10/72
indikator kontinu kesehatan plasenta, tetapi rentang nilai normal adalah luas dan
diperlukan penentuan secara serial. Pengukuran hPL telah banyak digantikan oleh
profil biofisik yang merupakan indikator yang lebih peka, akan adanya bahaya
pada janin.
Hormon Peptida Korion Lain dan Faktor-faktor Pertumbuhan
Peptida-peptida korion lain telah diidentifikasi, tetapi fungsinya belum dapat
dijelaskan. Salah satu dari protein ini adalah suatu glikoprotein memiliki
homologi fungsional dan homologi sebagian dari rangkaian dengan TSH.
Keberadaannya sebagai suatu unsur yang berbeda dengan hCG telah diper-
debatkan dalam kepustakaan, di mana sebagian laporan mengesankan bahwa TSH
korion adalah suatu protein dengan berat molekul sekitar 28.000, dengan struktur
yang berbeda dari hCG, dan memiliki aktivitas tirotropik yang lemah. Demikian
pula telah diisolasi dari plasenta peptida-peptida mirip ACTH, lipotropin, dan
endorfin. Namun peptida-peptida ini memiliki potensi biologik yang rendah serta
peran fisiologik yang tidak jelas. Suatu protein mirip FSH telah diisolasi dari
plasenta namun belum terdeteksi dalam plasma. Kini terdapat bukti-bukti bahwa
sitotrofoblas menghasilkan hormon pelepas gonadotropin korion manusia
(hCGRH) yang secara biologis maupun imunologis tak dapat dibedakan dengan
GnRH hipotalamus. Pelepasan hCG dari sinsitiotrofoblas mungkin berada di ba-
wah pengaruh langsung dari faktor ini, yaitu menurut cara yang analog dengan
kontrol hipotalamus terhadap sekresi gonadotropin hipofisis anterior. Terdapat
pula bukti-bukti awal adanya kontrol parakrin oleh analog hormon pelepas
sinsitiotrofoblastik serupa untuk pelepasan TSH, somatostatin, dan kortikotropin
dari sinsitiotrofoblas. Aktivin, inhibin, faktor pelepas kortikotropin, dan banyak
peptida faktor pertumbuhan termasuk faktor pertumbuhan fibroblas (FGF), faktor
pertumbuhan epidermal (EGF), faktor pertumbuhan asal trombosit (PDGF), dan
faktor-faktor pertumbuhan mirip insulin (IGFs) - dan banyak reseptornya - semua-
nya telah diisolasi dari jaringan plasenta.
HORMON-HORMON STEROID
-
7/29/2019 Endokrinologi Kehamilan
11/72
Sangat berbeda dengan kemampuan sintesis yang mengagumkan dalam
produksi protein plasenta, maka plasenta tidak terlihat memiliki kemampuan
mensintesis steroid de novo. Semua steroid yang dihasilkan plasenta berasal dari
prekursor steroid ibu atau janin.
Namun begitu, tidak ada jaringan yang dapat menyerupai sinsitiotrofoblas
dalam kapasitasnya mengubah steroid secara efisien. Aktivitas ini dapat terlihat
bahkan pada blastokista muda, dan pada minggu ketujuh kehamilan, yaitu saat
korpus luteum mengalami penuaan relatif, maka plasenta menjadi sumber
hormon-hormon steroid yang dominan.
Progesteron
Plasenta bergantung pada kolesterol ibu sebagai substratnya untuk produksi
progesteron. Kematian janin tidak memiliki pengaruh langsung terhadap produksi
progesteron, mengesankan bahwa janin merupakan sumber substrat yang dapat
diabaikan. Enzim-enzim plasenta memisahkan rantai samping kolesterol,
menghasilkan pregnenolon yang selanjutnya mengalami isomerisasi parsial
menjadi progesteron; 250-350 mg progesteron diproduksi setiap harinya sebelum
trimester ketiga dan sebagian besar akan masuk ke dalam sirkulasi ibu. Kadar
progesteron plasma ibu meningkat progresif selama kehamilan dan tampaknya
tidak tergantung pada faktor-faktor yang normalnya mengatur sintesis dan sekresi
steroid. Jika hCG eksogen meningkatkan produksi progesteron pada kehamilan,
maka hipofisektomi tidak memiliki efek. Pemberian ACTH atau kortisol tidak
mempengaruhi kadar progesteron, demikian juga adrenalektomi atau ooforektomi
setelah minggu ketujuh.
Progesteron perlu untuk pemeliharaan dan mapannya kehamilan. Produksi
progesteron dari korpus luteum yang tidak mencukupi turut berperan dalam
kegagalan implantasi, dan defisiensi fase luteal telah dikaitkan dengan beberapa
kasus infertilitas dan keguguran berulang. Lebih jauh, progesteron juga
berperanan dalam mempertahankan keadaan miometrium yang relatif tenang.
Pada beberapa hewan seperti kelinci atau domba, persalinan dimulai oleh suatu
penurunan kadar progesteron, dan pemberian progesteron pada spesies-spesies ini
-
7/29/2019 Endokrinologi Kehamilan
12/72
dapat menunda persalinan tanpa batasan. Progesteron juga dapat berperan sebagai
obat imunosupresif pada beberapa sistem dan menghambat penolakan jaringan
perantara sel T. Jadi kadar progesteron lokal yang tinggi dapat membantu
toleransi imunologik uterus terhadap jaringan trofoblas embrio yang
menginvasinya.
Estrogen
Produksi estrogen oleh plasenta juga bergantung pada prekursor-prekursor
dalam sirkulasi, namun pada keadaan ini baik steroid janin ataupun ibu
merupakan sumber-sumber yang penting. Kebanyakan estrogen berasal dari
androgen janin, terutama dehidroepiandrosteron sulfat (DHEA sulfat). DHEA
sulfat janin terutama dihasilkan oleh adrenal janin, kemudian diubahkan oleh
sulfatase plasenta menjadi dehidroepiandrosteron bebas (DHEA), dan selanjutnya
melalui jalur-jalur enzimatik yang lazim untuk jaringan-jaringan penghasil
steroid, menjadi androstenedion dan testosteron. Androgen-androgen ini akhirnya
mengalami aromatisasi dalam plasenta menjadi berturut-turut estron dan estradiol.
Sebagian besar DHEA sulfat janin dimetabolisir membentuk suatu estrogen
ketiga: estriol. Jika kadar estron dan estradiol serum meningkat selama kehamilan
yaitu kira-kira 50 kali lipat dari nilai maksimal prakehamilan, maka estriol
meningkat kira-kira 1.000 kali lipat. Langkah kunci dalam sintesis estriol adalah
reaksi 16-hidroksilasi molekul steroid (lihat Gambar 10-4). Bahan untuk reaksi
ini terutama DHEA sulfat janin dan sebagian besar produksi 16--hidroksi-DHEA
sulfat terjadi dalam hati dan adrenal janin, tidak pada plasenta ataupun jaringan
ibu. Langkah-langkah akhir yaitu desulfasi dan aromatisasi menjadi estriol
berlangsung di plasenta. Tidak seperti pengukuran kadar progesteron ataupun
hPL, maka pengukuran kadar estriol serum atau kemih mencerminkan tidak saja
fungsi plasenta, namun juga fungsi janin. Dengan demikian, produksi estriol
normal mencerminkan keutuhan sirkulasi dan metabolisme janin serta
kememadaian dari plasenta. Kadar estriol serum atau kemih yang meninggi
merupakan petunjuk biokimia terbaik dari kesejahteraan janin. Jika assay estriol
-
7/29/2019 Endokrinologi Kehamilan
13/72
dilakukan setiap hari, maka suatu penurunan bermakna (> 50%) dapat menjadi
suatu petunjuk dini yang peka adanya gangguan pada janin.
Terdapat keadaan-keadaan di mana perubahan produksi estriol tidak
menandai gangguan pada janin, tetapi merupakan akibat kecacatan kongenital
ataupun intervensi iatrogenik. Estriol ibu tetap rendah pada kehamilan dengan
defisiensi sulfatase dan pada kasus-kasus janin anensefali. Pada kasus pertama,
DHEA sulfat tak dapat dihidrolisis; pada yang kedua, hanya sedikit DHEA yang
diproduksi janin karena tidak adanya rangsang adrenal janin oleh ACTH.
Pemberian glukokortikoid pada ibu akan menghambat ACTH janin dan
menurunkan estriol ibu. Pemberian DHEA pada ibu semasa kehamilan yang sehat
akan meningkatkan produksi estriol. Terapi antibiotik dapat mengurangi kadar
estriol dengan cara mengganggu glukuronidase bakteri dan reabsorpsi estriol dari
usus ibu. Estetrol, yaitu estrogen dengan gugus hidroksil keempat pada posisi 15,
bersifat unik terhadap kehamilan.
ADAPTASI IBU TERHADAP KEHAMILAN
Sebagai suatu "parasit" yang berhasil, unit janin-plasenta mampu
memanipulasi "pejamu" ibu untuk kepentingannya sendiri namun lazimnya dapat
menghindari terjadinya stres yang berlebihan yang dapat mengganggu "pejamu",
dan dengan itu mengganggu "parasit" itu sendiri. Produksi polipeptida dan
hormon-hormon steroid yang sangat banyak oleh unit janin-plasenta secara
langsung atau tidak langsung berakibat adaptasi fisiologis dari hampir setiap
sistem organ ibu. Perubahanperubahan ini diringkas dalam Gambar 2. Hampir
semua tes-tes pengukuran fungsi endokrin ibu telah berubah radikal. Padabeberapa kasus, terjadi perubahan yang murni fisiologis; pada kasus-kasus lain,
perubahan disebabkan meningkatnya produksi protein pengikat spesifik oleh hati
atau berkurangnya kadar albumin dalam serum. Di samping itu, beberapa
perubahan hormonal diperantarai oleh berubahnya laju bersihan akibat
peningkatan filtrasi glomerulus; penurunan ekskresi metabolit oleh hati, ataupun
bersihan metabolik steroid dan hormon-hormon protein oleh plasenta. Perubahan-
perubahan dalam uji fungsi endokrin diberikan dalam Tabel 1. Kegagalan
-
7/29/2019 Endokrinologi Kehamilan
14/72
mengenali perubahan uji fungsi endokrin pada kehamilan dapat mengarahkan
pada pelaksanaan uji-uji diagnostik dan terapi yang dapat berakibat serius bagi ibu
dan janin.
Kelenjar Hipofisis Ibu
Hormon-hormon kelenjar hipofisis anterior ibu hanya sedikit berpengaruh
terhadap kehamilan setelah implantasi. Kelenjar ini sendiri bertambah besar kira-
kira sepertiga di mana unsur utama pertambahan besar ini adalah hiperplasia
laktotrof sebagai respons terhadap kadar estrogen plasma yang tinggi. PRL yaitu
produk dari laktotrof, merupakan satu-satunya hormon hipofisis anterior yang me-
ningkat progresif selama kehamilan, yaitu dengan kontribusi dari hipofisis
anterior dan desidua. Meskipun kadar serumnya tinggi namun pelepasan PRL dan
peningkatan malam hari dan setelah induksi makanan tetap berjalan. Tampaknya
mekanisme pengatur neuroendokrin normal tetap utuh. Sekresi ACTH dan TSH
tidak berubah. Kadar FSH dan LH turun hingga batas bawah kadar yang
terdeteksi dan tidak responsif terhadap stimulasi GnRH. Kadar GH tidak berbeda
bermakna dengan kadar tak hamil, tetapi respons hipofisis terhadap hipoglikemia
dan infus arginin meningkat pada awal kehamilan walaupun sesudahnya ditekan.
Kehamilan yang mapan dapat berlanjut dengan hipofisektomi, dan pada wanita
yang menjalani hipofisektomi sebelum kehamilan maka induksi ovulasi dan
kehamilah normal dapat dicapai dengan terapi pengganti yang tepat. Pada kasus-
kasus hiperfungsi hipofisis primer, janin tidak terserang.
-
7/29/2019 Endokrinologi Kehamilan
15/72
Kelenjar Tiroid Ibu
Tiroid teraba membesar selama trimester pertama dan dapat didengarkan
adanya bruit. Bersihan iodida dari tiroid dan ambilan 13 1I (secara klinis
merupakan kontra indikasi pada kehamilan) telah dibuktikan meningkat.
Perubahan-perubahan ini sebagian besar disebabkan oleh meningkatnya bersihan
iodida ginjal yang menyebabkan suatu defisiensi iodium relatif. Sementara kadar
tiroksin total dalam serum meningkat akibat peningkatan globulin pengikat
hormon tiroid (TBG), kadar tiroksin bebas dan tri-iodotironin adalah normal
(Gambar 13-1).
SISTEM PARAMETER POLA
Kardiovaskular
Frekuensi jantung Bertahap meningkat 20%
Tekanan darah Bertahap menurun 10% men-jelang minggu ke-34, kemudianmeningkat ke tingkat sebelumhamil.
Curah sekuncup Meningkat mencapai maksimum
pada minggu ke-19, kemudianplateau
Curah jantung Meningkat cepat 20%, kemudianmeningkat bertahap 10% lagimenjelang minggu ke-28.
Distensi vena perifer Meningkat progresif hingga aterm
Resistensi vaskularperifer
Menurun progresif hingga aterm
SISTEM PARAMETER POLAParu-paru Frekuensi
pemapasanTidak berubah.
Volume tidal Meningkat 30-40%.
Cadangan ekspirasi Menurun bertahap.
Kapasitas vital Tidak berubah.
Volume respirasisemenit
Meningkat 40%
SISTEM PARAMETER POLA
-
7/29/2019 Endokrinologi Kehamilan
16/72
Darah Volume Meningkat 50% pada trimester kedua.
Hematokrit Sedikit menurunFibrinogen Meningkat.
Elektrolit Tidak berubah.
SISTEM PARAMETER POLA
Salurancerna
Tonus sfingter Menurun.
Waktu pengosonganlambung
Meningkat
SISTEM PARAMETER POLA
Ginjal Aliran ginjal Meningkat 25-50%
Laju filtrasiglomerulus
Meningkat dini, kemudianplateau.
Berat Berat uterus Meningkat dari sekitar 80-70 gr menjadi sekitar 900-1200 gr.
Berat tubuh Peningkatan rata-rata 11 kg (25lb)
Gambar 2. Perubahan-perubahan Fisiologis pada Ibu Selama Kehamilan
Kelenjar Paratiroid Ibu
Kebutuhan akan kalsium (netto) untuk perkembangan kerangka janin
diperkirakan sekitar 30 gr menjelang aterm. Kebutuhan ini dapat dipenuhi melalui
hiperplasia kelenjar paratiroid dan peningkatan kadar serum hormon paratiroid.
Kadar kalsium serum ibu menurun mencapai nadir pada kehamilan 28-32 minggu,
terutama karena hipoalbuminemia kehamilan. Kalsium ion dipertahankan dalamkadar normal selama kehamilan.
Pankreas Ibu
Kebutuhan nutrisi janin memerlukan beberapa perubahan dari kontrol
homeostatik metabolik ibu, dengan akibat perubahan-perubahan baik struktural
maupun fungsional dari pankreas ibu. Ukuran pulau-pulau pankieas bertambah,
dan sel-sel penghasil insulin mengalami hiperplasia. Kadar insulin basal lebih
-
7/29/2019 Endokrinologi Kehamilan
17/72
rendah atau tidak berubah pada awal kehamilan, namun meningkat pada trimester
kedua. Sesudahnya kehamilan merupakan keadaan hiperinsulinemik yang resisten
terhadap efek metabolik perifer dari insulin. Peningkatan kadar insulin telah
dibuktikan sebagai akibat dari peningkatan sekresi dan bukan karena
berkurangnya bersihan. Waktu paruh insulin tidak berubah pada wanita hamil. Pe-
ngaruh kehamilan terhadap pankreas dapai ditiru dengan pemberian estrogen,
progesteron, hPL, dan kortikosteroid.
Produksi glukagon pankreas tetap responsif terhadap rangsang yang umum
dan dapat ditekan oleh beban glukosa, riteskipun tingkat responsivitas belum
sungguh-sungguh dinilai.
Peranan utama insulin dan glukagon adalah transpor zat-zat gizi intraselular,
khususnya glukosa, asam amino, dan asam lemak. Kadar keduanya diatur baik
untuk janin dan untuk ibu selama kehamilan dan kadar sebelum dan sesudah
makan menyebabkan respons pankreas yang bertindak untuk mendukung ekonomi
janin. Insulin tidak dapat menembus plasenta namun lebih memperlihatkan
pengaruhnya terhadap metabolit-metabolit yang ditranspor. Selama kehamilan,
puncak sekresi insulin sebagai respons terhadap makanan dipacu, dan kurva
toleransi glukosa mengalami perubahan yang khas. Kadar glukosa puasa
dipertahankan pada tingkat rendah normal. Karbohidrat yang berlebih diubahkan
menjadi lemak, dan lemak akan segera dimobilisasi bila asupan kalori dikurangi.
Metabolisme asam amino juga berubah selama kehamilan ke arah yang
lebih merugikan buat ibu. Alanin yaitu asam amino kunci untuk glukoneogenesis
lebih mudah diangkut ke janin, sehingga hipoglikemia pada ibu dapat
menyebabkan lipolisis.
Jadi pada kehamilan normal, kadar glukosa dikurangi secukupnya namun
mempertahankan glukosa untuk kebutuhan janin sementara kebutuhan energi ibu
dipenuhi dengan meningkatkan metabolisme asam lemak perifer. Perubahan-
perubahan metabolisme energi ini menguntungkan janin dan tidak berbahaya bagi
ibu dengan diet yang adekuat. Namun demikian, bahkan puasa yang tidak berat
dapat menimbulkan ketosis yang berpotensi berbahaya terhadap janin.
-
7/29/2019 Endokrinologi Kehamilan
18/72
Tabel 1. Dampak Kehamilan terhadap Berbagai Uji Fungsi Endokrin
Uji Hasil
Hipofisis FSH, LH Stimulasi GnRH Tidak berespons mulai minggu
ketiga kehamilan hingga nifas.
GH Uji toleransi
insulin
Respons mening kat selama paruh
pertama kehamilan dan kemudian
menjadi tumpul hingga mesa nifas.
Stimulasi arginin Stimulasi berlebih an selama
trimester pertama dan kedua,
kemudian ditekan.
TSH Stimulasi TRH Respons tidak berubah.
Insulin pankreas Toleransi glukosa Glukosa puncak meningkat dan
kadar glukosa tetaptinggi lebih lama.
Glucose
challenge
Kadar insulin meningkat mencapai
kadar puncak
yang lebih tinggi.
Infusi arginin Respons insulin menjadi tumpul
pada tengah kehamilan hingga
kehamilan lanjut:
Adrenal Kortisol Infusi ACTH Respons kortisol dan 17-hidroksi
kortikosteron yang berlebihan.
Metirapon Respons berkurang.
Mineralo-kortikoid Infusi ACTH Tidak ada respons DOC.
Supresi deksa
metason
Tidak ada respons DOC.
Korteks Adrenal Ibu
A. Glukokortikoid : Kadar kortisol plasma meningkat hingga tiga kali
kadar tidak-hamil saat menjelang trimester ketiga. Peningkatan terutama
akibat pertambahan globulin pengikat kortikosteroid (CBG) hingga dua kali
lipat. Peningkatan kadar estrogen pada kehamilan adalah yang ber-
tanggung jawab atas peningkatan CBG, yang pada gilirannya mampu
mengurangi katabolisme kortisol di hati. Akibatnya adalah peningkatan
waktu paruh kortisol plasma hingga dua kalinya. Produksi kortisol oleh zona
fasikulata sesungguhnya juga meningkat pada kehamilan. Dampak akhir
dari perubahanperubahan ini adalah peningkatan kadar kortisol bebas
dalam plasma, yang nyaris menjadi dua kali; lipat pada kehamilan lanjut.
Apakah peningkatan ini melalui ACTH atau melalui mekanisme lain tidaklah
-
7/29/2019 Endokrinologi Kehamilan
19/72
diketahui. Meskipun kadar kortisol plasma mendekati kadar yang ditemukan
pada sindroma Cushing, variasi diurnal kortisol plasma tetap ter-, pelihara.
Kortisol plasma yang tinggi berperan dalam terjadinya resistensi insulin
pada kehamilan dan agaknya juga terhadap timbulnya striae, namun tanda-
tanda hiperkortisolisme lainnya tidak ditemukan pada kehamilan. Adalah
mungkin bahwa kadar progesteron. yang tinggi berperan sebagai suatu-
antagonis glukokortikoid dan mencegah efek-efek v
kortisol ini.
B. Mineralokortikoid dan Sistem ReninAngiotensin: Aldosteron serum
jelas meningkat pada kehamilan. Peningkatan disebabkan oleh pe-
ningkatan delapan hingga sepuluh kali lipat dari produksi aldosteron zona
glomerulosa dan bukan karena meningkatnya pengikatan ataupun berku-
rangnya bersihan. Puncak produksi progesteron, dicapai pada pertengahan
kehamilan dan dipertahankan hingga persalinan. Substrat renin meningkat
karena pengaruh estrogen terhadap sintesisnya di hati, dan renin sendiri
juga meningkat.Peningkatan substrat renin dan renin sendiri tidak terelakkan akan
menyebabkan peningkatan aktivitas renin dan angiotensin. Akan tetapi di
balik
ENDOKRINOLOGI KEHAMILAN / 693
perubahan-perubahan dramatis ini, wanita hamil hanya memperlihatkan
sedikit tanda-tanda hiperaldosteronisme. Tidak ada kecenderungan meng-
alami hipokalemia ataupun hipernatremia dan tekanan darah pada
pertengahan kehamilan-di mana perubahan sistem aldosteron-renin-
angiotensin paling maksimal--cenderung lebih rendah dibandingkan
keadaan tidak hamil. Telah diajukan bahwa edema pada kehamilan lanjut
mungkin merupakan akibat dari perubahan-perubahan ini, tetapi
hiperaldosteronisme pada wanita-wanita tak hamil menyebabkan
hipertensi dan bukan edema.
-
7/29/2019 Endokrinologi Kehamilan
20/72
Meskipun secara kuantitatif paradoks yang nyata ini tidak sepenuhnya
dimengerti, namun suatu penjelasan kualitatif masih dimungkinkan.
Progesteron merupakan suatu penghambat kompetitif efektif
mineralokortikoid pada tubulus distalis ginjal. Progesteron eksogen (tetapi
tidak progestin sintetis) bersifat natriuretik dan hemat kalium pada
inanusia, namun tidak akan berefek pada orang yang telah menjalani
adrenalektomi yang tidak mendapat mineralokortikoid. Progesteron juga
menyebabkan respons ginjal terhadap aldosteron eksogen menjadi tumpul
jadi, peningkatan renin dan aldosteron dapat merupakan respons
terhadap kadar progesteron kehamilan yang tinggi. Akibat aktivitas renin
plasma yang meningkat, pada saat yang sama terjadi peningkatan
angiotensin II yang tampaknya tidak lazim menyebabkan hipertensi
karena terjadi penurunan kepekaan sistem vaskular ibu terhadap
angiotensin. Bahkan pada trimester pertama, angiotensin eksogen hanya
akan mencetuskan peningkatan tekanan. darah yang lebih rendah
dibandingkan pada keadaan tidak hamil.
Adalah jelas bahwa kadar renin, angiotensin, dan aldosteron yang tinggi
pada wanita hamil merupakan subjek dari kontrol umpan balik normal
karena dapat mengalami perubahan sesuai posisi tubuh, konsumsi
natrium, dan beban air serta pembatasan kualitatif seperti halnya pada
wanita tak hamil. Akhirnya, pada pasien-pasien pre-eklamsia maka bentuk
hipertensi terkait kehamilan yang paling sering, kadar renin, aldosteron,
dan angiotensin serum adalah lebih rendah dari kehamilan normal,
dengan demikian menyingkirkan peran utama sistem renin-angiotensin
pada gangguan ini. Produksi mineralokortikoid 11-deoksikortikosteron
(DOC)
meningkat selama kehamilan, dan kadar plasma enam hingga sepuluh
kali kadar normal dicapai menjelang aterm. Sangat berbeda dengan
keadaan non-hamil, produksi DOC pada kehamilan tidak terpengaruh
pemberian ACTH atau glukokortikoid. Sumber DOC tampaknya adalah
-
7/29/2019 Endokrinologi Kehamilan
21/72
konversi progesteron menjadi DOC di jaringan perifer. DOC tidak
meningkat pada penyakit hipertensi pada kehamilan.
C. Androgen: Pada kehamilan normal, produksi androgen ibu sedikit
meningkat. Namun demikian penentu paling penting dari kadar androgen
plasma spesifik tampaknya adalah apakah androgen terikat pada globulin
pengikat hormon seks (SHBG). Testosteron yang terikat kuat pada SHBG
meningkat kadarnya mencapai batas-batas kadar pria normal menjelang
akhir trimester pertama, namun kadar testosteron bebas sebenarnya lebih
rendah daripada keadaan tidak hamil. Ikatan dehidrcepiandrosteron sulfat
(DHEA sulfat) tidak begitu bermakna, dan kadar plasma DHEA sulfat
sesungguhnya menurun selama kehamilan. Desulfasi dari DHEA sulfat
oleh plasenta dan pengubahan DHEA sulfat menjadi estrogen oleh unit
janin-plasenta juga merupakan faktor-faktor penting dalam peningkatan
bersihan metaboliknya.
ENDOKRINOLOGI JANIN
Karena janin tak dapat dinilai langsung, maka banyak informasi mengenai
endokrinologi janin kami peroleh secara tidak langsung. Penelitian-
penelitian awal mengenai endokrinologi janin mengandalkan pengamatan
pada bayi-bayi dengan cacat kongenital ataupun kesimpulan dari pene-
litian-penelitian ablasio ataupun percobaan akut pada mamalia.
Berkembangnya teknik-teknik kultur sel yang efektif dan sistem peneraan
berlabel radio yang peka dan kemampuan mencapai preparasi stabil dari
janin-janin kera yang menjalani kateterisasi kronis, telah meningkatkan
pemahaman kita akan dinamika peristiwa-peristiwa endokrin intrauterin.
Penelitian mengenai sistem endokrin janin semakin dipersulit oleh
kemajemukan sumber-sumber hormon. Janin terpajan hormon-hormon ibu
ataupun plasenta maupun hormon yang dihasilkan-
694 / ENDOKRINOLOGI DASAR & KLINIK
nya sendiri. Cairan amnion mengandung sejumlah hormon yang berasal
dari ibu maupun janin, dan hormon-hormon ini tidak jelas kepentingannya.
-
7/29/2019 Endokrinologi Kehamilan
22/72
Jadi penelitian pada janin yang diisolasi bila mungkin sekalipun, hanya
akan sedikit mempunyai relevansi fisiologis.
Kelemahan lain dalam penelitian sistem endokrin janin berkaitan dengan
proses perkembangan itu sendiri. Kesimpulan yang didapat dari perilaku
sistem endokrin dewasa tidak dapat dialihkan begitu saja pada janin,
karena organ sasaran, reseptor, modulator dan regulator berkembang
pada waktuwaktu yang berbeda. Jadi, peranan suatu hormon tertentu
dalam ekonomi janin pada satu waktu dalam kehamilan hanya sedikit
berkaitan ataupun tidak ada hubungannya sama sekali dengan pe-
ranannya pada kehidupan post-natal.
Penentuan waktu dalam perkembangan janin biasanya dalam "minggu
janin," yang dimulai pada saat ovulasi dan fertilisasi. Jadi, usia janin selalu
kurang 2 minggu dibandingkan usia kehamilan.
Hormon-Hormon Hipofisis Anterior Janin Tipe-tipe sel hipofisis anterior
yang khas telah dapat dibedakan pada usia janin sedini 8-10 minggu, dan
semua hormon hipofisis anterior dewasa telah dapat diekstraksi dari
adenohipofisis janin pada usia 12 minggu. Demikian juga hormon-hormon
hipotalamus seperti thyrotropin-releasing hormone (TRH), gonadotropin-
releasing hormone (GnRH), dan somatostatin telah ditemukan pada
minggu ke8-10. Hubungan sirkulasi langsung antara hipotalamus dan
hipofisis berkembang lebih lambat di mana invasi kapiler mula-mula
terlihat pada sekitar minggu ke-16.
Peranan hipofisis janin dalam organogenesis dari berbagai organ sasaran
selama trimester pertama kehamilan tampaknya dapat diabaikan. Tidak
satupun dari hormon hipofisis dilepaskan ke dalam sirkulasi janin dalam
jumlah besar sebelum usia janin 20 minggu. Bahkan growth hormone
(GH) tampakqya tidak berpengaruh, dan bahkan tidak adanya GH
konsisten dengan perkembangan normal pada saat iahir. Perkembangan
gonad dan-adrenal pada trimester pertama tampaknya diarahkan oleh
hCG dan bukan oleh hormon-hormon hipofisis janin. .
-
7/29/2019 Endokrinologi Kehamilan
23/72
Pada trimester kedua terjadi peningkatan sekresi; dari semua hormon
hipofisis anterior yang bersamaan dengan pematangan sistem portal
hipofisis: Pengamatan memperlihatkan adanya peningkatan produksi GH
dan peningkatan kadar serum TSH yang disertai peningkatan ambilan
iodium tiroid': janin. Produksi gonadotropin juga meningkat, di man~ janin
wanita mencapai kadar FSH hipofisis dan serum yang lebih tinggi
dibandingkan janin pria. Gonadotropin janin tidak mengarahkan peristiwa-
peristiwa awal perkembangan gonad tetapi sa-' ngat penting untuk
perkembangan normal dari gonad yang telah berdiferensiasi dan genitalia
eksterna. ACTH meningkat bermakna selama trimester kedua dan
mengambil peran yang semakin penting dalam pematangan adrenal yang
berdiferensiasi, seperti dibuktikan pada janin anensefalik di mana zona
adrenal janin mengalami atrofi setelah 20 minggu. Sekresi PRL juga
meningkat setelah usia janin 20 minggu, tetapi makna fungsional hor mon
ini masih belum diketahui.
Pada trimester ketiga, pematangan sistem umpan balik yang mengatur
pelepasan sinyal-sinyal hipotalamus menyebabkan kadar serum dari
semua hormon hipofisis kecuali PRL menjadi menurun.
Hormon-Hormon Hipofisis Posterior Janin Vasopresin dan oksitosin
dapat terdeteksi pada minggu 12-18 dalam kelenjar hipofisis posterior
janin, dan berhubungan dengan perkembangan tempat produksinya, yaitu
nuklei supraoptikus dan paraventrikular. Kandungan hormon kelenjar
hipofisis makin meningkat menjelang aterm, tanpa bukti-bukti adanya
kontrol umpan balik.
Selama persalinan, oksitosin arteria umbilikalis lebih tinggi daripada
oksitosin dalam vena umbilikalis. Terdapat dugaan bahwa hipofisis
posterior janin agaknya berperanan dalam awitan ataupun perjalanan
proses persalinan.
Kelenjar Tiroid Janin
-
7/29/2019 Endokrinologi Kehamilan
24/72
Kelenjar tiroid berkembang tanpa TSH yang terdeteksi. Menjelang minggu
ke-12 tiroid telah mampu menjalankan aktivitas pemekatan iodium dan
sintesis hormon tiroid.
Pada trimester kedua, TRH, TSH, dan T4 bebas semuanya meningkat.
Pematangan mekanisme um-
pan balik diisyaratkan oleh plateau TSH sekitar usia snin 20 minggu. T3
dan reverse T3 janin tidak rdeteksi sebelum trimester ketiga. Hormon yang
produksi dalam jumlah besar semasa kehidupan anin adalah Ta,
sementara T3 yang aktif secara
tabolik dan derivat tak aktifnya yaitu reverse T3, ga meningkat paralel
dengan Ta selama trimester Iketiga. Pada kelahiran, konversi T4 menjadi
T3 ioepjadi nyata.
Perkembangan hormon-hormon tiroid ini tidak gantung pada sistem ibu,
dan hanya ada sedikit nsfer hormon tiroid melalui plasenta dalam kadar
'f't,siologis. Ini mencegah gangguan tiroid pada ibu :;~empengaruhi
kompartemen janin, tetapi juga ipencegah terapi efektif hipotiroidisme
janin
elalui ibu. Obat-obat goitrogenik seperti propil;,uourasil dapat menembus
plasenta dan dapat mencetuskan hipotiroidisme clan goiter pada janin.
Fungsi hormon-hormon tiroid janin tampaknya `penting sekali untuk
pertumbuhan somatik dan ,edaptasi neonatus yang berhasil.
Kelenjar Paratiroid Janin
: Paratiroid janin mampu mensintesis hormon paTatiroid menjelang akhir
trimester pertama. Namun begitu, plasenta secara aktif mengangkut
kalsium ke kompartemen janin, clan janin tetap dalam keadaan
hiperkalsemia relatif selama kehamilan. Keadaan ini ikut berperan dalam
menekan fungsi hotmon paratiroid, dan kadar hormon dalam serum
-
7/29/2019 Endokrinologi Kehamilan
25/72
vitamin D janin mencerminkan kadarnya pada ibu `tetapi tampaknya tidak
bermakna dalam metaboaisme kalsium janin.
Korteks Adrenal Janin
Secara anatomis dan fungsional adrenal janin berbeda dengan adrenal
dewasa. Korteks dapat diidentifikasi sedini usia janin 4 minggu, dan men-
lang minggu ke-7 telah dapat dideteksi aktivitas 'Steroidogenik pada
lapisan zona dalam.
Menjelang minggu ke-20, korteks adrenal telah ;tuembesar di mana
massanya relatif lebih besar ibandingkan ukuran post-natal: Selama keha-
ymilan, adrenal hanya berukuran 0,5% dari volume
ENDOKRINOLOGI KEHAMILAN / 695
tubuh total, dan sebagian besar jaringan terdiri dari suatu zona janin yang
unik yang selanjutnya beregresi atau berubah menjadi zona definitif (de-
wasa) pada awal masa neonatus. Zona interna janin bertanggung jawab
atas produksi steroid selama kehidupan janin dan menyusun kira-kira 80%
dari massa adrenal. Selama trimester kedua zona interna janin ini terus
bertumbuh, sementaca zona eksterna relatif tidak berdiferensiasi. Pada
sekitar minggu ke-25, zona definitif (dewasa) berkembang lebih cepat, dan
akhirnya mengainbil peran utama dalam sintesis steroid selama minggu-
minggu pertama setelah kelahiran. Peralihan fungsi ini disertai involusi
dari zona janin yang menjadi lengkap dalam bulanbulan pertama masa,
neonatus.
Gonad Janin
Testis merupakan struktur yang telah terdeteksi pada sekitar usia janin 6
minggu. Pada tahap perkembangan yang sama, sel-sel interstisial atau sel
Leydig yang mensintesis testosteron janin menjadi berfungsi. Produksi
testosteron maksimal bersarnaan dengan produksi hCG maksimal oleh
plasenta; telah dibuktikan adanya ikatan hCG pada testis janin dan
-
7/29/2019 Endokrinologi Kehamilan
26/72
stimulasi pelepasan testosteron, Produkproduk testis. lain yang cukup
penting adalah metabolit testosteron yang tereduksi yaitu dihidrotes-
tosteron dan substansi penghambat mullerian. Dihidrotestosteron
bertanggung jawab atas perkembangan struktur-struktur genitalia
eksterna, sementara substansi penghambat mullerian menghambat
perkembangan struktur-struktur internal wanita.
Hanya sedikit yang diketahui mengenai fungsi ovarium janin. Menjelang
usia intrauterin 7-8 minggu, ovarium telah dapat dikenali tetapi kepen-
tingannya dalam fisiologi janin masih belum dapat dipastikan, dan makna
steroid-steroid yang diproduksi ovarium tetap belum jelas. -
KONTROL ENDOKRIN PADA PI=RSALINAN
Dalam minggu-minggu terakhir kehamilan, dua proses menandai
mendekatnya persalinan. Kontraksi uterus yang biasanya tidak nyeri dan
menjadi
696 / ENDOKRINOLOGI DASAR & KLINIK
semakin sering, dan segmen bawah uterus dan serviks menjadi lebih
lunak dan tipis, suatu proses yang dikenal sebagai penipisan atau
"pematangan." Meskipun tanda-tanda ini tidak jarang palsu, awitan
persalinan biasanya akan segera terjadi bila kontraksi meojadi teratur
setiap 2-5 menit, dan persalinan dalam waktu kurang dari 24 jam. Ada
sangat banyak literatur yang menjelaskan peristiwa-peristiwa fisiologis dan
biokimiawi yang terjadi pada persalinan, namun peristiwa kunci yang
mencetuskan persalinan tidak terdeteksi. Pada domba, janinlah yang
mengendalikan awitan persalinan. Peristiwa paling dini yang dapat terukur
adalah peningkatan kadar kortisol plasma janin yang selanjutnya
mempengaruhi produksi steroid plasenta dengan akibat jatuhnya kadar
progesteron. Kortisol dipercaya dapat mehginduksi persalinan pada
domba, tetapi pada manusia glukokortikoid tidak menginduksi persalinan
-
7/29/2019 Endokrinologi Kehamilan
27/72
dan tidak ada penurunan nyata kadar progesteron yang mendahului
persalinan. Lebih jauh pemberian progesteron eksogen tidak mencegah
persalinan pada manusia.
Kesulitan mengidentifikasi peristiwa inisiasi tunggal pada persalinan
manusiamengesankan bahwa terdapat lebih dari satu faktor yang
berperan. Pada pendekatan masalah dengan jalan yang berbeda, orang
dapat bertanya: Faktor-faktor apa saja yang bertanggung jawab pada
pemeliharaan kehamilan, dan bagaimana faktor-faktor itu bisa gagal?
Steroid-Steroid Seks
Progesteron sangat penting untuk pemeliharaan kehamilan dini, clan
hilangnya progesteron akan mengakibatkan berakhirnya kehamilan.
Progesteron menyebabkan hiperpolarisasi miometrium, mengurangi
amplitudo potensial aksi dan mencegah kontraksi efektif. Pada berbagai
sistem percobaan, progesteron mengurangi reseptor-reseptor adrenergik
alfa, menstimulasi produksi cAMP, dan menghambat sintesis reseptor
oksitosin. Progesteron juga menghambat sintesis reseptor estrogen,
membantu penyimpanan prekursor prostaglandin di desidua dan
membran janin, dan menstabilkan lisosom-lisosom yang mengandung
enzim-enzim pembentuk prostaglandin. Estrogen merupakan lawan
progesteron untuk efek-efek ini dan mungkin memiliki peran independen
dalam pematangan serviks uteri
dan membantu kontraktilitas uterus. Jadi rasio, estrogen:progesteron
mungkin merupakan suatu parameter penting. Pada sejumlah kecil
pasien;'` suatu peningkatan rasio estrogen: progesteron telah dibuktikan
mendahului persalinan. Jadi untuk sebagian individu, suatu penurunan
kadar progesteron' ataupun peningkatan estrogen dapat memulai per4
salinan. Penyebab perubahan steroid-steroid ini dapat karena
pematangan plasenta atau suata siny dari janin, namun tidak ada data
yang dapat men-. dukung kedua tesis ini. Telah dibuktikan bahw* suatu
peningkatan rasio estrogen:progesteron me~ ningkatkan jumlah reseptor
-
7/29/2019 Endokrinologi Kehamilan
28/72
oksitosin dan celaH batas miometrium; temuan ini dapat menjelaskait
kontraksi efektif terkoordinasi yang mencirikatt persalinan sejati yang
berbeda dengan kontraksi talf efektif tak nyeri sebagai tanda-tanda
persalinan yang salah.
Oksitosin
Infus oksitosin sering diberikan untuk mengin-' duksi ataupun membantu
persalinan. Kadar oksitosin ibu maupun janin keduanya meningkat
spontan selama persalinan, namun tidak satupun yang de= ngan yakin
dapat dibuktikan meningkat sebelum persalinan dimulai. Data-data pada
hewan mengesankan bahwa peran oksitosin dalam mengawali persalinan
adalah akibat meningkatnya kepekaan uterus terhadap oksitosin dan
bukan karena pening katan kadar hormon dalam plasma. Bahkan wanit8
dengan diabetes insipidus masih sanggup melahirkan tanpa penambahan
oksitosin: jadi hormon yang berasal dari ibu bukan yang paling penting di
sini:,
Prostaglandin
Prostaglandin F2a yang diberikan intra-amnion ataupun intravena
merupakan suatu abortifasien yang efektif pada kehamilan s'edini 14
minggu Pemberian prostaglandin E2 per vagina akan me rangsang
persalinan pada kebanyakan wanita hami trimester ketiga. Amnion dan
korion mengandung asam arakidonat dalam kadar tinggi, dan desidua
mengandung sintetase prostaglandin yang aktif: Prostaglandin hampirpasti terlibat dalam pemeliharaan proses setelah persalinan dimulai. Pros-
taglandin agaknya juga penting dalam memulai; persalinan pada
beberapa keadaan, misalnya pada
ENDOKRINOLOGI KEHAMILAN / 697
-
7/29/2019 Endokrinologi Kehamilan
29/72
amnionitis atau bila selaput ketuban "dipecahkan" oleh dokter.
Prostaglandin agaknya merupakan bagian dari ` jaras akhir bersama" dari
persalinan.
Penghambat sintetase prostaglandin dapat menghilangkan persalinan
prematur, namun manfaat klinisnya menjadi terbatas oleh efek penutupan
duktus arteriosus yang dapat menyebabkan hipertensi pulmonar pada
janin.
Katekolamin
Katekolamin dengan aktivitas adrenergik a2 menyebab~an kontraksi
uterus, sementara adrenergik (32 menghambat persalinan. Progesteron
meningkatkan rasio reseptor beta terhadap reseptor alfa di miometrium,
dengan demikian memudahkan berlanjutnya kehamilan. Tidak ada bukti
bahwa perubahan-perubahan katekolamin ataupun reseptornya
mengawali persalinan, namun tampaknya perubahan- perubahan seperti
ini membantu mempertahankan persalinan bila sudah dimulai. Obat
adrenergik beta ritodrin telah dibuktikan bermanfaat dalam
penatalaksanaan persalinan prematur. Obat-obat adrenergik alfa tidak
bermanfaat untuk induksi persalinan dikarenakan efek samping kar-
diovaskular yang ditimbu(kannya.
ENDOKRINOLOGI MASA NIFAS
Ekstirpasi tiap organ endokrin aktif akan menyebabkan terjadinya
perubahan-perubahan kompensasi pada organ dan sistem yang lain.
Kelahiran bayi dan plasenta mengharuskan adanya penyesuaian segera
ataupun jangka panjang terhadap kehilangan hormon-hormon kehamilan.
Terhentinya tiba-tiba hormon-hormon dari unit plasenta-janin pada
persalinan memungkinkan kita menentukan waktu paruh dari hormon-
hormon tersebut dan juga evaluasi dari sebagian fungsinya selama
kehamilan.
-
7/29/2019 Endokrinologi Kehamilan
30/72
Perubahan-Perubahan Fisiologik dan Anatomik
Beberapa penyesuaian fisiologik dan anatomik yang terjadi setelah
persalinan bersifat tergantung hormon (hormone-dependent).sementara
perubahan-perubahan yang lain bertanggung jawab atas perubahan-
perubahan hormonal itu sendiri. Con
tohnya, penyesuaian mayor dalam sistem kardiovaskularterjadi sebagai
jawabanterhadapkehilangan darah yang normal pada persalinan dan
terhadap kehilangan pirau plasenta resistensi rendah. Menjelang hari
ketiga postpartum, volume darah diperkirakan menurun mencapai 84%
dari volume sebelum persalinan. Perubahan-perubahan kardiovaskular
ini mempengaruhi bersihan hormon-hormon melalui ginjal dan hati.
Perubahan-Perubahan pada Saluran Reproduksi
Uterus menyusut progresif dengan kecepatan 500 g/minggu dan akan
terus dapat teraba per abdominal hingga sekitar 2 minggu postpartum,
saat ia kembali menempati posisi semula yaitu sepenuhnya dalam rongga
panggul. Ukuran dan berat non-hamil (60-70 g) tercapai pada minggu ke-
6. Pulihnya uterus dari keadaan hipertrofi ini merupakan akibat
berkurangnya ukuran sel-sel miometrium dan bukan karena berkurangnya
jumlah sel-sel tersebut. Sekret dari uterus juga berubahubah progresif
selama periode ini, di mana campuran darah segar dan desidua berubah
menjadi suatu transudat serosa dan kemudian semakin berkurang dalam
3-6 minggu.
Endometrium yang terkelupas pada saat persalinan akan dengan cepat
beregenerasi; menjelang hari ketujuh telah terjadi restorasi epitelium
kecuali pada tempat perlekatan plasenta. Menjelang minggu kedua
setelah persalinan, endometrium telah menyerupai endometrium normal
dalam fase proliferatif kecuali adanya daerah-daerah desidua yang
mengalami hialinisasi yang bersifat khas. Dari satu rangkaian biopsi
harian telah diketahui adanya aktivitas sekresi yang paling dini pada hari
ke-44. Perubahan-perubahan regeneratif cepat ini tidak berlaku pada
daerah implantasi plasenta yang memerlukan waktu lebih lama untuk
-
7/29/2019 Endokrinologi Kehamilan
31/72
restorasi dan akan tetap mempertahankan bukti-bukti histologik plasentasi
selamanya.
Serviks dan vagina juga pulih secara cepat dari dampak kehamilan,
persalinan, dan kelahiran. Serviks kembali ke tonus semula dalam minggu
pertama; dalam 6 minggu postpartum, serviks biasanya memperlihatkan
pemulihan lengkap dari trauma yang dialaminya pada persalinan. Secara
histologi,
698 / ENDOKRINOLOGI DASAR & KLINIK
involusi dapat berlanjut melewati 6 minggu di mana masih terlihat adanya
edema stroma, infiltrasi leukosit, dan hiperplasia kelenjar. Demikian pula
vagina akan memperoleh tonusnya kembali setelah persalinan, dan rugae
kembali tampak dalam waktu 3 minggu. Namun demikian, pada wanita
yang menyusui, mukosa vagina dapat tinggal atrofik selama beberapa
bulan, yang terkadang menyebabkan dispareunia dan pengeluaran sekre't
berair.
Perubahan-Perubahan Endokrtn
A. Steroid: Dengan ekspulsi plasenta, kadar steroid akan turun
mendadak dan waktu paruh dapat terukur beberapa menit atau jam.
Akibat produksi kontinu piogesteron dalam kadar rendah oleh korpus
luteum, maka kadarnya dalam darah tidak segera mencapai kadar basal
pra-natal seperti halnya estradiol. Progesteron plasma menurun mencapai
kadar fase luteal dalam 24 jam setelah persalinan, namun baru mencapaikadar fast folikular setelah beberapa hari. Pengangkatan korpus lutcum
berakibat penurunan mencapai kadar fase folikular dalam 24 jam.
Estradiol tnencapai kadar fase folikular dalam 1-3 hari setelah persalinan.
B. Hormon-Hormon Hipofisis: Kelenjar hipofisis yang mengalami
pembesaran selama kehamilan terutama akibat peningkatan iaktotrof,
tidak akan mengecil sampai selesai menyusui. Sekresi FSH dan LH terus
ditekan pada rninggu-minggu pertama nifas, dan stimulus dengan bolus
-
7/29/2019 Endokrinologi Kehamilan
32/72
GnRH menyebabkan pelepasan FSH dan LH subnormal. Dalam minggu-
minggu berikutnya, kepekaan terhadap GnRH kembali pulih dan banyak
wanita memperlihatkan kadar LH, dan FSH serum fase folikular pada
minggu ketiga atau keempat postpartum.
C. Prolaktin: Prolaktin (PRL) serum yang meningkat selama kehamilan
akan menurun pada saat persalinan dimulai dan kemudian
memperlihatkan pola sekresi yang bervariasi tergantung apakah ibu
menyusui atau tidak: Persalinan dikaitkan dengan suatu lonjakan PRL
yang diikuti suatu penurunan cepat kadar serum dalam 7-14 hari pada ibu-
ibu yang tidak menyusui.
Pada wanita yang tidak menyusui, kembalinya fungsi dan avulasi siklik
normal dapat diharapkan sesegera timbui pada bulan kedua postpartum,
di
mana ovulasi pertama rata-rata terjadi 9-10 minggo postpartum. Pada
wanita menyusui, PRL biasanya, menyebabkan anovulasi yang menetap.
Lonjaka#,;, PRL dipercaya bekerja pada hipotalamus untukj menekan
sekresi GnRH. Pemberian GnRH eksoges pada saat ini menginduksi
respons normal dari hi
fisis, dan terkadang ovulasi dapat timbul spon bahkan pada masa laktasi.
Waktu rata-rata terj; nya ovulasi pada wanita yang menyusui sedikitny, 3
bulan adalah sekitar 17 minggu. Persentase w tak menyusui kembali
mengalami menstruasi rn ningkat linear hingga minggu ke-12, pada saat i
70%-nya sudah akan kembali mengalami mp~ struasi. Sangat berbeda
pada wanita menyusui; t mana peningkatan linear ini jauh lebih landai
70% wanita menyusui baru akan kembali me~: alami menstruasi setelah
sekitar 36 minggu.
Laktasi
Lobulus-lobulus alveolar payudara berkemb selama kehamilan. Periode
mamogenesis memerlukan partisipasi tetpadu dari estrogeW, progesteron,
PRL, GH dan glukokortikoid. mungkin pula berperan tetapi tidak mutlak.
-
7/29/2019 Endokrinologi Kehamilan
33/72
Se ASI pada masa nifas telah dihubungkan den pembesaran lobulus lebih
lanjut, diikuti sin uhsur-unsur ASI seperti laktosa dan kasein.
Laktasi memerlukan PRL, insulin dan ste: steroid adrenal. Laktasi tidak
akan terjadi sa kadar estrogen tak terkonjugasi jatuh di ba kadar tak hamil
sekitar 36-48 jam postpartum.
PRL sangat penting untuk produksi ASI. janya melibatkan sintesis
reseptor PRL dalam j lah besar; sintesis ini tampaknya berjalan di ba
otoregulasi PRL karena PRL meningkatkan jum reseptor pada biakan 'sel,
dan karena bromokri (suatu penghambat PRL) dapat menyebabkan
nurunan kadar PRL maupun reseptornya. Jika ti ada PRL, sekresi ASI
tidak terjadi; tetapi b pada trimester ketiga di mana kadar PRL tin; sekresi
ASI juga tidak terjadi sampai setelahpeiK, salinan karena terhambat oleh
estrogen dalam tinggi.
Galaktopoiesis atau proses sekresi ASI kon juga bergantung pada fungsi
dan integrasi beberapa hormon. Bukti-bukti dari kasus i defisiensi GH dan
pasien-pasien hipotiroid me
isyaratkan bahwa GH dan hormon tiroid tidak diperlukan.
Sekresi ASI memerlukan rangsangan tambahan untuk mengosongkan
payudara. Suatu busur saraf perlu diaktifkan agar sekresi ASI dapat
kontinu. Ejeksi ASI terjadi sebagai respons terhadap suatu lonjakan
oksitosin yang merangsang suatu respons kontraktil otot polos yang
mengelilingi duktuli kelenjar. Pelepasan oksitosin terkadang timbul dari
rangsang yang bersifat visual* psikologis, atau alamiah yang menyiapkan
ibu untuk dihisap.
GANGGUAN ENDOKRIN & KEHAMILAN
KEHAMtLAN & ADENOMA HIPOFISIS
Pada wanita dalam usia reproduktif, tumor-tumor kecil pada hipofisis
anterior bukannya tidak sering dijumpai (lihat juga Bab 2.) Meskipun keba-
nyakan tumor bersifat asimtomatik dan non-fungsional, gejala yang sering
dikeluhkan pada kasus mykroadenoma hipofisis adalah amenore yang se-
-
7/29/2019 Endokrinologi Kehamilan
34/72
ringkali disertai galaktore. Di masa lampau, hanya sedikit wanita penderita
yang dapat menjadi hamil, namun kini dengan banyak penderita dapat
dibuat mengalami ovulasi dan konsepsi dengan bantuan klomifen sitrat,
menotropin, dan hCG, atau bromokriptin. Sebelum induksi ovulasi
dilakukan, kadar PRL serum pasien perlu ditentukan. Jika kadar meninggi,
sela tursika perlu dievaluasi dengan teknik pencitraan resonansi magnetik
(MRI). atau dengan CTscan resolusi tinggi dengan kontras. Sekitar 10%
wanita dengan amenore sekunder didapatkan dengan adenoma,
sementara,pada 20-50% wanita dengan amenore dan galaktore akan
terdeteksi tumor.
Pengaruh kehamilan terhadap adenoma hipofisis bergantung pada ukuran
adenoma. Di antara 215 wanita dengan mikroadenoma (diameter < 10
mm), kurang dari 1 % akan mengalami penyempitan lapangan pandang
yang progresif, 5% akan mengalami nyeri kepala, namun tidak ada
sekuele oeurologis yang serius. Dari, 60 pasien dengan makroadenoma
yang menjadi hamil, 20% akan mengalami perubahan abnormal dalam
lapangan
ENDOKRINOLOGI KEHAMILAN / 699
pandang atau tanda-tanda neurologik lain biasanya pada paruh pertama
kehamilan. Kebanyakan kasus memerlukan terapi. Pemantauan pasien-
pasien dengan adenoma pensekresi PRL selama kehamilan terutama
mengandalkan pemeriksaan klinis. Peningkatan normal PRL selama
kehamilan dapat menyamarkan peningkatan yang berkaitan dengan
adenomanya, dan.prosedur radiografik tidak dianjurkan untuk dilakukan
selama kehamilan.
Gangguan penglihatan biasanya dirasakan sebagai "kekikukan" dan
secara objektif didapatkan sebagai akibat perubahan lapangan pandang.
Temuan yang paling sering dijumpai adalah hemianopia bitemporal, tetapi
pada kasus-kasus lanjut penyempitan lapangan pandang ini dapat
berkembang menjadi kontraksi konsentris dan pelebaran bintik buta.
-
7/29/2019 Endokrinologi Kehamilan
35/72
Karena biasanya hipofisis meningkat ukurannya selama kehamilan, maka
nyeri kepala dan hemianopia bitemporal tidak jarang pada pasien-pasien
dengan adenoma. Perubahan-perubahan ini hampir selalu kembali normal
setelah melahirkan, sehingga terapi agresif pada kasus-kasus adenoma
hipofisis tidak diindikasikan kecuali pada keadaan-keadaan di mana
kehilangan pandangan bersifat progresif cepat.
Penatalaksanaan
Penatalaksanaan wanita hamil dengan suatu adenoma kecil termasuk
konsultasi dini ke dokter mata untuk menentukan peta lapangan pandang
dan pemeriksaan diulangi sekali sebulan atau dua bulan selama
kehamilan. -
Jika penyempitan lapangan pandang adalah minimal, maka kehamilan
dibolehkan berlanjut hingga aterm. Jika gejala-gejala bertambah berat
secara progresif dan janin telah cukup bulan, maka dapat dilakukan
induksi persalinan. Jika gejala-gejala adalah berat dan bayi belum cukup
bulan, maka penatalaksanaan dapat berupa reseksi adenoma trans-
sfenoid ataupun pengobatan dengan bromokriptin. Meskipun bromokriptin
menghambat sekresi PRL hipofisis ibu maupun janin,mamun tidak
mempengaruhi sekresi PRL desidua. Saat ini bromokriptin tampaknya
tidak teratogenik dan tidak ada laporan mengenai efek buruk pada janin.
Namun tentu saja pemakaian selama kehamilan perlu
700 / ENDOKRINOLOGI DASAR & KLINIK
berhati-hati meskipun pada kebanyakan kasus tampaknya terapi ini lebih
disukai daripada pembedahan. Terapi radiasi tidak diperbolehkan pada
kehamilan.
Penatalaksanaan tumor-tumor pensekresi PRL pada wanita yang ingin
menjadi hamil bersifat kontroversial. Reseksi oleh ahli bedah yang berpe-
ngalaman dal,am prosedur transfenoid menyebabkan penurunan kadar
PRL dan kembalinya ovulasi normal pada 60-80% wanita dengan
-
7/29/2019 Endokrinologi Kehamilan
36/72
mikroadenoma, dan 30-50% wanita dengan makroadenoma. Insidens
kekambuhan sedikitnya 10'15Io dan agaknya akan meningkat pada
pengamatan lebih lanjut. Bromokriptin biasanya ditoleransi dengan baik
dan berhasil dalam mencapai siklus menstruasi normal dan menurunkan
kadar PRL pada 40-80% pasien. Bromokriptin juga dapat mengecilkan
ukuran tumor tetapi tumor akan kembali ke ukuran semula dalam
beberapa hari atau minggu setelah terapi dihentikan. Kasus tumor yang
besar seringkali lebih tepat ditangani dengan pembedahan dan pemberian
obat-obatan. Terapi radiasi memiliki peran penting dalam menghentikan
pertumbuhan tumor yang resisten terhadap cara penatalaksanaan lain,
khususnya tumor besar yang melibatkan sinus kavernosus dan tumor
yang mensekresi baik GH maupun PRL (lihat Bab 2).
Prognosis & Tindak Lanjut
Tampaknya tidak ada peningkatan dalam komplikasi obstetrik yang
berkaitan dengan adenoma hipofisis, dan tidak ada ancaman pada janin.
Angka prematuritas meningkat pada wanita-wanita dengan tumor yang
memerlukan terapi, tetapi ini agaknya lebih disebabkan intervensi yang
agresif dan bukannya persalinan prematur spontan.
Masa postpartum ditandai oleh pulihnya gejalagejala secara cepat bahkan
gejala-gejala yang berat, di mana kurang dari 4% tumor yang tidak diterapi
akan menimbulkan sekuele permanen. Pada sebagian kasus, tumor akan
menjadi lebih baik setelah kehamilan yaitu dengan normalisasi ataupun
pengurangan relatif kadar PRL terhadap nilai-nilai pra-kehamilan.
Penatalaksanaan perlu menyertakan radiografi dan penentuan kadar PRL
4-6 minggu setelah persalinan. Tidak ada kontraindikasi untuk menyusui.
KEHAMILAN & KANKER PAYUDARA
Kanker payudara menjadi penyulit pada satu dari 1500--5000 kehamilan.
Hanya seperenam dari kasus-kasus kanker payudara terjadi pada wanita
usia reproduktif, namun dari angka ini satu dari tujuh kasus terdiagnosis
selama kehamilan ataupun nifas. Kehamilan dan kanker payudara telah
-
7/29/2019 Endokrinologi Kehamilan
37/72
lama dianggap sebagai suatu kombinasi yang mengancam dan bahwa
hanya satu dari 20 wanita muda dengan kanker payudara kelak dapat
menjadi hamil. Namun begitu, kini tampaknya kehamilan hanya sedikit
berpengarult terhadap pertumbuhan kanker payudara kendatipun
kehamilan menimbulkan permasalahan dalam deteksi dan
penatalaksanaan kanker (lihat Bab 19).
Pengaruh Kehamilan Terhadap Kanker Payudara
Kehamilan bukan suatu faktor etiologik kanker, payudara. Sebenarnya
bahkan terdapat bukti bahwa kehamilan pada usia dini mengurangi risiko
terkena kanker payudara, dan kehamilan yang sering juga memperkecil
kemungkinan penyakit ini. Lebih lanjut, konsep-konsep mutakhir mengenai
laju pertumbuhan tumor mengesankan bahwa suatu tumor hanya menjadi
nyata secara klinis setelah 8-10 tahun setelah insepsinya. Jadi, suatu
tumor tidak dapat tumbuh dan ditemukan pada satu kehamilan yang
sama. Berdasarkan proliferasi glandular, aliran darah dan limfe yang
meningkat selama kehamilan, dapat diperdebatkan bahwa kehamilanmempercepat timbulnya tumor yang sebelumnya subklinis, tetapi
pendapat ini belum terbukti.
Agaknya pengaruh paling penting terhadap kanker payudara adalah
kehamilan dapat menunda penegakan diagnosis dan awal terapi. Pada
beberapa kasus, selang waktu antara gejala-gejala awal dengan
perigobatan adalah 6-7 bulan lebih panjang dibandingkan bila tidak ada
kehamilan. Pertamliahan densitas payudara pada kehamilan membuat
massa-massa tumor yang kecil kurang jelas; dan bahkan bila ditemukan
massa, baik pasien maupun dokter segera menghubungkannya dengan
perubahan-perubahan fisiologik yang terjadi selama kehamilan. Tumor-
tumor yang lebih besar dapat salah didiagnosis sebagai galaktokel, dan
karsinoma in,
flamatorik pada masa nifas dapat salah didiagnosis sebagai mastitis.
, Pada waktu diagnosis ditegakkan,
-
7/29/2019 Endokrinologi Kehamilan
38/72
60% kanker pay udara terkait kehamilan telah bermetastasis ke kelenjar
limfe regional, dan 20% lainnya telah mengalami metastasis jauh. Namun
demikian jika dibandingkan menurut stadium perkembangannya, maka
angka keselamatan setelah terapi yang sesuai adalah sebanding dengan
yang dapat dicapai pada pasien-pasien tak hamil. Penghentian kehamilan
baik melalui aborsi ataupun persalinan tidak mempengaruhi kelangsungan
hidup ibu.
Kehamilan Setelah Pengobatan KankerKehamilan setelah pengobatan
kanker payudara tidak berpengaruh buruk terhadap kelangsungan hidup:Malahan kenyataannya wanita-wanita yang menjadi hamil setelah kanker
payudara stadium I atau II memiliki angka kelangsungan hidup 5 tahun
yang agak lebih baik dibandingkan kontrol yang sepadan yang tidak
menjadi hamil tetapi yang mampu bertahan hidup selama padanannya
tersebut sebelum hamil.
Wanita yang pernah menderita kanker payudara seringkali dianjurkan
untuk menghindari kehamilan selama 5 tahun. Karena kebanyakan wanita
subur dengan kanker payudara berusia pertengahan tigapuluhan, maka
anjuran tersebut sesungguhnya meniadakan kehamilan. Karena
kehamilan tidak diketahui dapat mempengaruhi laju rekurensi kanker,
maka satu-satunya alasan untuk meniadakan kehamilan adalah untuk
menghindari kemungkinan kehamilan mempersulit penatalaksanaan suatu
kekambuhan atau untuk menghindari masalah melahirkan anak-anak
tanpa ibu. Untuk pasangan yang sangat merindukan anak, maka risiko ini
menjadi dapat diterima dalam waktu yang jauh lebih singkat dari 5 tahun,
khususnya jika lesi awal kecil dan penyebaran penyakit minimal.
Estrogen dan Kanker
Penentuan reseptor-reseptor estrogen dan progesteron yang larut
seringkali dipakai pada kasuskasus kanker payudara untuk meramalkan
apakah tumor dapat berespons terhadap terapi endokrin. Terdapat pula
-
7/29/2019 Endokrinologi Kehamilan
39/72
bukti bahwa adanya tumor dengan reseptor estrogen positif berkorelasi
dengan rendah
ENDOKRINOLOGI KEHAMILAN / 701
nya risiko rekurensi dini. Namun pada pasienpasien yang hamil, kadar
progesteron yang tinggi menghambat sintesis reseptor estrogen dan pro-
gesteron, dan kadar tinggi dari kedua hormon menyebabkan reseptor
menjadi berikatan erat dengan fraksi inti. Jadi bila -reseptor yang larut
dihitung maka semua kasus kanker payudara yang timbul pada kehamilan
terlihat menjadi reseptor-negatif, sehingga pengukuran yang dilakukan
pada kehamilan seperti ini sesungguhnya tidak ada manfaatnya bahkan
dapat salah. mengarahkan yang berbahaya. Penemuan assay
imunohistokimiawi yang memungkinkan identifikasi reseptor-reseptor inti
yang terisi mungkin dapat menjadi penilaian yang dapat diandalkan.
Diagnosis DIM
Adalah jelas bahwa diagnosis dini kanker payudara pada kehamilan
memberikan kesempatan terbaik untuk kelangsungan hidup. Pemeriksaan
sendiri perlu didorong meskipun dapat menimbulkan -kecemasan, dan
pemeriksaan payudara yang menyeluruh perlu dilakukan secara berkala
selama kehamilan, tidak hanya pada pemeriksaan awal. Bahkan lesi-lesi'
yang dicurigai ringan -perlu diselidiki jika menetap lebih dari 1-2 minggu;
menunggu lesi tumbuh tanpa penyelidikan lebih lanjut bukanlah suatu
-piaktek yang dapat diterima. Jika seorang wanita menemukan suatu
massa kecil, penilaiannya tersebut perlu diterima meskipun dokter tidak
dapat merasakan massa tersebut melalui teknik-teknik yang lazim. Lesi-
lesi kecil yang seringkali terluputkan dapat dirasakan jika menggunakan
sabun ataupun minyak sebagai pelumas. Pemeriksaan sitologik aspirat
jarum halus mungkin merupakan teknik penyelidikan lesi diskret yang
terbaik. Jika lesi masih tetap dipertanyakan, maka ultrasonografi ataupun.
mamografi dosis rendah perlu dilakukan. Jika klinisi ti dak sangat berpe-
-
7/29/2019 Endokrinologi Kehamilan
40/72
ngalaman dalam karsinoma payudara dini, konsultasi dengan onkologi
bedah mutlak diperlukan.
Pengobatan Kanker Payudara pada Kehamilan
Setelah diagnosis kanker dibuat, pasien perlu segera ditangani dengan
pembedahan. Mempertimbangkan besarnya persentase pasien dengan
kelen-
702 / ENDOKRINOLOGI DA3AR 8 KLINIK
jar yang positif, maka prosedur pembedahan harus memungkinkanpengambilan sampel kelenjar aksilaris yang memadai, misalnya
mastektomi radikal yang telah dimodifikasi. Mastektomi sederhana de-
ngan radiasi aksila perlu dihindari. Aborsi terapeutik tidak rutin
diindikasikan. Jika berdasarkan stadium pembedahan pemberian terapi
penunjang dipertimbangkan perlu, maka keputusan perlu dibuat apakah
akan mengakhiri kehamilan melalui aborsi ataupun persalinan dini, atau
menunda terapi. Karena penundaan terapi merupakan alasan utama
yang telah diketahui untuk suatu prognosis kanker payudara pada
kehamilan yang lebih buruk, maka persalinan perlu dilangsungkan
sesegera ada kemungkinan kelahiran janin yang baik-yaitu biasanya
minggu 32-34. Banyak obat yang digunakan pada terapi sitotoksik
kanker payudara merupakan kontraindikasi pada kehamilan. Radiasi
dapat diberikan asalkan dengan pelindung yang tepat, akan tetapi dosis
terhadap janin tidak dapat diabaikan begitu saja.
PENYAKIT HIPERTENSIF PADA KEHAMILAN
Hipertensi yang menyertai kehamilan umumnya digolongkan sebagai
hipertensi kronik di mana peningkatan tekanan darah mendahului
kehamilan atau secara klinis dikenali sebelum kehamilan 20 minggu,
atau sebagai hipertensi gestasional jika awitannya setelah kehamilan 20
minggu. Jika yang terakhir ini dipersulit oleh adanya proteinuria dan
edema generalisata, maka trias ini dikenal sebagai pre-eklamsia. Bila
-
7/29/2019 Endokrinologi Kehamilan
41/72
sindroma ini juga disertai kejang, kondisi ini dikenal sebagai eklamsia.
Insidens pre- eklamsia adalah sekitar 7%. Wanita yang berisiko tinggi
antara lain primigravida di bawah 18 tahun, wanita multipara di atas 35
tahun, wanita kulit hitam, dan wanita dengan kehamilan kembar,
diabetes, hidramnion, ataupun wanita dengan hipertensi pra- kehamilan.
Hampir separuh dari wanita dengan hipertensi pra- kehamilan akan
mengalami kekambuhan hipertensi pada trimester ketiga.
Perjalanan Hipertensi pade Kehamilan Pada kehamilan normal dan
juga kehamilan yang dipersulit oleh hipertensi esensial ringan, tekanan darah diastolik menurun 10-15 mmHg pada' trimester kedua.
Pasien-pasien hipertensi yang pertama kali dijumpai pada saat ini dapat
keliru diidentifikasi menderita pre-eklamsia jika tekanan kembali
meningkat pada trimester ketiga. Sec=' klinis, pre-eklamsia biasanya
baru terlihat setelah minggu ke-32 kehamilan dan, malahan seringkali';
pada persalinan. Pada kasus-kasus yang berai terutama yang disertai
penyulit hipertensi esensiat, maka peningkatan akut tekanan darah dapat
terjaati pada usia kehamilan sedini 26 minggu. Jika hipertensi timbul
pada trimester pertama atau awal.trimester kedua, seringkali dikaitkan
dengan penyakit-; trofoblastik gestasional atau suatu gangguan dsasat
seperti bangkitan akut dari nefritis lupus. Terkadang, awitan hipertensi
baru terjadi dalam 24 jam_ setelah persalinan.
Pada kehamilan normal semua komponen sistem renin-angiotensin-
aldosteron jelas meningkat: Namun pada kehamilan dengan penyulit
hipertensi kronik atau pre-eklamsia, komponen-komponen ini` sedikit
berkurang menuju kadar tak hamil meagisyaratkan suatu respons umpan
balik yang tepat. Temuan yang paling konsisten pada wanita dengan pre-
eklamsia adalah peningkatan kepekaan terhadap obat-obat vasopresor
dibandingkan wanita dengan kehamilan normal. Pada kehamilan yang
ditakdirkan dengan penyulit pre-eklamsia suatu peningkatan respons
arteriolar terhadap angiotensin' menjadi bermakna secara statistik
menjelang minggu ke-18-22 kehamilan, yaitu jauh sebelum= perubahan
-
7/29/2019 Endokrinologi Kehamilan
42/72
tekanan darah dapat terdeteksi. Penyebab meningkatnya kepekaan
vaskular terhadap angiotensin tidak diketahui. Terdapat cukup bukti yang
menunjukkan bahwa gangguan fungsi sel endotel mungkin berperan
dalam menjelaskan ciri-ciri patofisiologik dari pre-eklamsia.
Tanda & Gejala
Tanda-tanda pre-eklamsia antara lain peningkatan tekanan darah
diastolik sekitar 15 mmHg atau lebih di atas angka trimester pertama,
dan proteinuria melewati 500 mg sehari. Gejala-gejala antara lain nyeri
kepala, gangguan penglihatan, dan nyeri ulu hati. Eklamsia dapat terjadi
bahkan pada tekanan darah yang hanya sedikit meningkat dan, telah
dikaitkan dengan angka kematian ibu setinggi
10%. Kematian seringkali akibat perdarahan otak, gagal ginjal,
koagulopati intravaskular diseminata, edema paru-paru akut, ataupun
gagal hati. Angka mortalitas perinatal melampaui 30% dan risiko
morbiditas perinatal akibat hipoksia bahkan lebih besar.
Renatalaksanaan-Pre-eklamsia
Satu-satunya terapi pada pre-eklamsia adalah persalinan. Jika
peningkatan tekanan darah sedang ;; pertamakali terjadi bersama
proteinuria pada minggu 32-36 kehamilan, maka istirahat baring
t sebaiknya dalam posisi dekubitus lateral kiri seringkali efektif untuk
sementara dalam merangsang g diuresis dan mengendalikan progresi
penyakit, dengan demikian mencuri waktu untuk perkembangan janin.Jika persalinan terjadi atau induksi persalinan diusahakan, maka
magnesium sulfat patenteral periu diberikan guna mencegah serangan
kejang dan perlu dilanjutkan selama 24 jam setelah persalinan.
Hipertensi sedang tidak perlu diobati dengan antihipertensi; namun
tekanan diastolik di atas ,120 mmHg perlu dikendalikan guna mengu-
rangi risiko perdarahan intrakranial. Obat pilihan adalah hidralazin 5 mg
intravena dalam selang waktu 15 hingga 20 menit; sampai tekanan
-
7/29/2019 Endokrinologi Kehamilan
43/72
diastolik sekitar 100 mmHg. Jika hidralazin tidak berhasil, d'apat
digunakan diazoksid atau nitroprusida, tetapi obat-obat ini jarang
diperlukan. Penelitian-penelitian mutakhir menunjukkan bahwa aspirin
dosis rendah dapat mencegah terjadinya pre-eklamsia pada situasi-
situasi yang berisiko tinggi. Berkurangnya rasio tromboksan:prostasiklin
pada antarmuka trombositael endotel tampaknya menjadi mekanisme
pelindung. -
Pengobatan Hipertensi Kronik
, Wanita-wanita dengan hipertensi kronik yang menjadi hamil
memerlukan penatalaksanaan khusus. Rekomendasi Robert agaknya
merupakan yang terbaik:
(1) Tekanan diastolik di bawah 100 mmHg tidak pertu diterapi. Akan
tetapi jika si wanita mendapat terapi antihipertensi saat pertamakali
diperiksa kehamilannya, maka terapi perlu diteruskan. Jika ia mendapat
propranolol, perlu pertimbangan untuk menukarnya dengan suatu
antagonis-(i1 yang lebihENDOKRINOLOGF KEHAMIt.AN / .703
spesifik seperti metoprolol atau atenolol. Beberapa pasien yang
mendapat obat penghambat ganglionik perlu diganti dengan bentuk
terapi lainnya. Akibat penurunan volume darah dan perfusi plasenta
untuk sementara sehubungan dengan pemakaian diuretik tiazid, maka
pemakaian obat-obat ini sebaiknya tidak diawali pada kehamilan; namundemikian, jika seorang wanita sudah mendapat terapi seperti ini, maka
pemberian dapat dilanjutkan.
(2) Tekanan diastolik di atas 100 mmHg yang ditemukan pada kehamilan
memerlukan penatalaksanaan dengan antihipertensi. Terapi sebaiknya
diawali dengan metildopa 250 mg per oral menjelang tidur. Dosis ini
dapat ditingkatkan menjadi 1 gr dua kali sehari seperlunya. Jika
perasaan mengantuk yang sangat mengganggu berlangsung lebih dari
-
7/29/2019 Endokrinologi Kehamilan
44/72
2-3 hari, maka dosis perlu dikurangi dan dapat ditambahkan hidralazin
mulai dengan dosis 10 mg dua kali sehari per oral yang dapat
ditingkatkan hingga 100 mg dua kali sehari. Jika hidralazin tidak dapat
ditoleransi, maka prasozin dapat ditambahkan secara bertahap pada
terapi metildopa.
(3) Hipertensi dapat terakselerasi pada tiap tahap kehamilan perlu
ditangani dengan istirahat baring dan jika perlu, hidralazin intravena. Jika
rekanan diastolik tidak dapat segera diturunkan mencapai 110 mmHg,
maka persalinan perlu segera dilakukan tanpa memandang usia
kehariiilan.
Prognosis
Prognosis penyakit kardiovaskular hipertensi pada usia selanjutnya dari
wanita dengan hipertensi terkait kehamilan bergantung pada tipe
gangguan. Pre-eklamsia pada primigravida muda usia tidak disertai
peningkatan risiko hipertensi pada kehamilan berikutnya ataupun usia
selanjutnya. Sebaliknya, hipertensi sementara (hipertensi kehamilan tua
tanpa proteinuria) dikaitkan dengan meningkatnya risiko hipertensi kronik
pada kehidupan selanjutnya.
HIPERTIROIDlSME PADA KEHAMILAN
Kehamilan menyerupai hipertiroidisme. Tiroid tampak membesar, curah
jantung meningkat, dan
704 / ENDOKRINOLOGI DASAR & KLINIK
terjadi vasodilatasi perifer. Akibat peningkatan globulin pengikat hormon
tiroid (TBG), maka tiroksin serum total berada dalam rentang yang
diharapkan untuk hipertiroidisme. Namun begitu, tiroksin bebas, indeksi
tiroksin bebas, dan kadar TSH, tetap dalam rentang normal (lihat Bab 4).
Hipertiroidisme sejati menjadi penyulit pada satu atau dua dari 1000
kehamilan. Bentuk hipertiroidisme yang paling sering ditemukan selama
-
7/29/2019 Endokrinologi Kehamilan
45/72
kehamilan adalah penyakit Graves. Hipertiroidisme disertai risiko
persalinan prematur yang lebih tinggi (11-25%) dan dapat cukup
meningkatkan risiko abortus dini. Pada penyakit Graves, imunoglobulin
perangsang tiroid (TSI), yaitu suatu globulin gama imun 7S, mampu
menembus plasenta dan menyebabkan goiter janin dan hipertiroidisme
neonatal yang bersifat sementara; tetapi efek-efek ini jarang sungguh-
sungguh mengganggu janin.
Penatalaksanaan
Penatalaksanaan hipertiroidisme ibu menjadi sulit oleh kehamilan. Iodium
radioaktif sangat dikontraindikasikan. Terapi dengan iodium dapat me-
nyebabkan goiter yang sangat besar pada janin, dan merupakan
kontraindikasi kecuali sebagai terapi akut guna meneegah badai tiroid
sebelum pembedahan. Semua obat a-nti-tiroid dapat menembus plasenta
dan dapat menimbulkan. hipotiroidisme, goiter ataupun kretinisme pada
janin. Akan tetapi propiltiourasil dalam dosis 300 mg/hari atau lebih rendah
telah terbukti aman, meskipun pada dosis rendah sekitar 10% neonatus
akan mengalami goiter yang dapat terdeteksi. Propranolol telah digunakan
untuk mengatasi gejala-gejala kardiovaskular pada ibu, namun dapat
berakibat bradikardia janin, keterlambatan pertumbuhan, persalinan pre-
matur, dan depresi pernapasan neonatus. Tiroidektomi parsial ataupun
total khususnya pada trimester kedua, merupakan suatu prosedur yang
relatif aman di luar risiko persalinan prematur:
A. Propiltiourasil: Suatu rencana penatalaksanaan yang logis adalahmemulai terapi dengan propiltiourasil dalam dosis yang cukup tinggi untuk
meningkatkan indeks Ta bebas dalam rentang hipertiroid ringan clan
kemudian menurunkan dosis secara bertahap. Pemberian tiroksin
bersama pro
piltiourasil dengan harapan dapat menembus plasenta dalam jumlah
cukup untuk mencegah hipotiroidisme janin tidaklah efektif, dan ha