JOURNAL READING

Diajukan Untuk Memenuhi Sebagian Syarat Untuk Mengikuti Ujian Kepaniteraan

Klinik di Bagian Ilmu Kesehatan Mata FakultasKedokteran dan Ilmu Kesehatan

Universitas Muhammadiyah Yogyakarta

Diajukan Kepada :

dr. Evita Wulandari, Sp. M

Disusun Oleh :

Eka Fitri Maharani

20100310070

BAGIAN ILMU PENYAKIT MATA

PROGRAM PENDIDIKAN PROFESI DOKTER

FAKULTAS KEDOKTERAN DAN ILMU KESEHATAN

UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH YOGYAKARTA

2016

HALAMAN PENGESAHAN

JOURNAL READING

Disusun Oleh:

Eka Fitri Maharani

20100310070

Telah disetujui dan dipresentasikan pada April 2016

Mengetahui,

Dokter pembimbing

dr. Evita Wulandari, Sp. M

I. DATA JURNAL

1. Nama Penulis : A M Kidd, S H McKenzie, I Steven, C Cooper, R Lanz, dan

kelompok peneliti Ketotifen Australia

2. Judul Tulisan : Efektifitas dan Keamanan Tetes Mata Ketotifen pada

Pengobatan Konjungtivitis Alergi Musiman (SAC)

3. Jurnal Asal : Department Dokter Keluarga; The University of Sydney, Royal Australian

College; Departemen Ophtalmologis Novartis Ophthalmics AG, Bu¨lach, Switzerland

4. Isi Jurnal :

Konjungtivitis alergi musiman (SAC), atau hay fever conjungtivitis, adalah suatu reaksi

hipersensitivitas terhadap alergen udara tertentu, terutama serbuk sari. Dengan prevalensi

diperkirakan 15-20%,1 2

SAC adalah bentuk tersering alergi pada mata, mempengaruhi

dewasa maupun anak. Meskipun komplikasi yang serius melibatkan kornea jarang terjadi,

tanda dan gejala SAC mungkin mengakibatkan rasa sangat tidak nyaman.3 Berbagai tanda

pada mata bervariasi mulai dari gatal, kemerahan sampai bengkak, lacrimasi berlebih dan

dicharge mucous.2 3

Latar belakang : ketotifen memblok reseptor histamin H1, menstabilkan sel mast, dan mencegah

akumulasi eosinofil. Pada beberapa mekanisme farmakologi memberikan alasan untuk menilai

efektifitas dan keamanan tetes mata ketotifen 0.025% pada subjek dengan konjungtivitis alergi

musiman dalam pengaturan lingkungan.

Metode : Penelitian ini merupakan double mask, acak, dan multicenter yang dilakukan di Australia.

Subjek secara acak ditugaskan memakai larutan tetes mata ketotifen fumarate 0.025%, plasebo

(sebagai pembawa), atau larutan tetes mata levobastine hydrocloride 0.05%, dipakai dua kali sehari

pada setiap mata selama 4 minggu. Penilaian subjek dilakukan pada kunjungan follow up (hari ke

5-8) dan pada kunjungan terakhir (hari ke 25-31). Variabel utama efektifitas adalah tingkat

responden, berdasarkan penilaian umum terhadap subjek pada kunjungan follow up.

Hasil : terapi dilakukan pada 519 subjek. Dari hasil follow up, hasil penilaian responden tentang

efektifitas terhadap subjek secara signifikan lebih besar pada ketotifen kelompok (49.5%)

dibanding dengan kelompok plasebo (33.00%) pada subjek dengan diagnosis positif alergi serbuk

sari (pollen) (p=0.02). Penilaian peneliti terhadap tingkat responden juga menunjukan bahwa

ketotifen lebih unggul dibanding plasebo (p=0.001). Hasil ketotifen lebih baik dibanding

levocabastine (p<0.05) untuk meringankan tanda dan gejala dari SAC, baik pada follow up

maupun kunjungan terakhir. Jenis dan frekuensi efek samping yang hampir sama pada seluruh

kelompok terapi.

Kesimpulan : Pada pengaturan lingkungan, larutan tetes mata Ketotifen Fumarate 0.025% memiliki

toleransi dan efektifitas yang lebih baik dalam meringankan tanda dan gejala SAC. Secara

konsisten ketotifen memperlihatkan efektifitas paling baik dibandingkan plasebo maupun

levocabastine. Hasil ini mengindikasikan bahwa tetes mata ketotifen merupakan pilihan yang baik

pada kondisi ini.

Respon alergi awal pada SAC merupakan hasil dari alergen yang dimediasi perlekatan

immunoglobulin (Ig) E pada permukaan sel mast konjungtiva. Hal ini menyebabkan

degranulasi sel mast dan pengeluaran beberapa mediator termasuk histamine, tryptase,

leukotriene, sitokin, dan faktor pengaktifan platelet.4 5

Histamin menstimulasi ujung saraf dan

mendilatasi pembuluh darah, menyebabkan gatal dan kemerahan. Demikian pula, faktor

aktivasi platelet mendilatasi pembuluh darah dan mengumpulkan eosinofil pada satu bagian,

menghasilkan kemerahan dan bengkak, juga respon alergi memanjang. Karena menghindari

alergen umumnya sulit pada SAC, seringkali hal ini memerlukan penanganan terapi yang

efektif dan berkelanjutan.

Ketotifen memiliki 3 mekanisme farmakologi tersendiri yang muncul sebagai efek anti alergi:

menghambat reseptor histamin H-1, menstabilkan sel mast, dan mencegah pengumpulan

eosinofil.6 Ketotifen fumarate (Zaditen/Zaditor, Novartis Ophtalmics), adalah salah satu

derivat benzocycloheptathiophene, tetes mata yang digunakan dua kali sehari yang

dikembangkan untuk mengurangi tanda dan gejala SAC.

Tujuan penelitian ini untuk membandingkan efektifitas dan keamanan dari larutan tetes mata

ketotifen 0.025% dengan plasebo dan suspensi tetes mata levocabastine 0.05% (Livostin),

sebuah penghambat reseptor histamin H1, pada pengaturan lingkungan.

SUBJEK DAN METODE

Pemilihan populasi subjek

Subjek direkrut melalui media promosi. Subjek yang memenuhi kriteria inklusi adalah laki-

laki atau wanita berumur 12 tahun atau lebih dan menderita SAC, yang telah didagnosis pada

riwayat penyakit dahulu, diagnosa positif radioallergosorbent test (RAST), adanya gatal pada

mata yang sedang hingga berat, dan setidaknya satu dari tanda dan gejala bilateral,

konjungtiva hiperemis, kemosis konjungtiva, edema palpebra, dan lakrimasi.

Subjek dengan ketentuan berikut di-ekslkusi; adanya bentuk lain dari konjungtivitis alergi,

konjungtivitis infektif, riwayat mata kering, adanya kondisi mata yang dapat mempengaruhi

variabel percobaan atau kondisi lain dengan larangan pengobatan. Subjek yang melekukan

operasi mata dalam 3 bulan percobaan, atau menggunakan kortikosteroid sistemik atau

okular, atau stabilisator sel mast dalam 2 minggu pengacakan, atau adanya pengobatan mata

lainnya dalam 3 hari pengacakan juga dikeluarkan dari penelitian. Terapi sistemik bersamaan

untuk alergi dan terapi lokal untuk mata (termasuk air mata buatan atau saline normal) selain

obat dalam percobaan tidak diizinkan selama penelitian. Terapi topikal

(tetes/semprotan/inhaler hidung, inhaler oral) untuk rinitis alergi dan atau gejala asma

diizinkan sejak kunjungan follow up (hari ke 5-8) sampai kunjungan terakhir penelitian (hari

ke 25-31).

Protokol penelitian, lembat informasi, lembar persetujuan, dan rilis media tentang kampanye

perekrutan subjek penelitian ditinjau dan disetujui oleh komite etik General Practitioners

Royal Australian College, the Central Sydney Area Health Service, the ATC Departement of

Health and Community Care, and the University of Sydney. Penelitian dilakukan sesuai

standar praktik klinis yang baik, dan penulisan lembar persetujuan diperoleh dari semua

subjek sebelum memulai prosedur penelitian.

Study design

Penelitian double mask, secara acak, pararel, plasebo terkontrol pada percobaan multisenter

menggunakan levocabastine sebagai kontrol aktif. Penelitian dilakukan oleh dokter umum

dengan dukungan dari konsultan dokter mata di tujuh regional di Australia.

Subjek yang memenuhi secara acak (RANCODE versi 3.6, IDV Datenanalyse und

Vesuchsplanung, Gauting, Germany) pada salsah satu dari tiga perlakuan; larutan tetes mata

ketotifen fumarate 0.025%, plasebo (larutan tetes mata vehicle) atau suspensi tetes mata

levocabastine HCL 0.05%. terapi diberikan dua kali sehari pada masing-masing mata selama

4 minggu. Kemasan semua obat pada bentuk yang serupa.

Ukuran hasil

Variabel Efektivitas Primer

Variabel efektifitas primer adalah tingkat responden, sebagaimana dinilai oleh subjek. Subjek

diminta untuk menilai keseluruhan efek terapi pada gejala menggunakan lima poin skala

bertingkat (Tabel 1). Nilai 0 atau 1 (efektifitas sangat baik atau baik – memperingan gejala

sebagain atau seluruhnya) digunakan untuk mendefinisikan responden, dan analisa primer

pada kunjungan follow up, diselenggarakan hari 5-8.

Variabel Efektifitas Sekunder

Pada kunjungan follow up, peneliti juga menilai respon dari pengobatan. Penilainan ini

berdasarkan efek terapi pada tanda dan gejala, dan menggunakan lima titik poin yang sama

seperti yang digunakan subjek (Tabel 1). Tingkat responden juga dinilai pada kunjungan

terakhir, dilakukan antara hari ke 25-31.

Pada setiap kunjungan, gejala pada mata (gatal, berair) dinilai oleh subjek, tanda pada mata

(kemerahan, edema palpebra, kemosis) dinilai oleh peneliti, menggunakan gradasi ordinal

kromatik (tabel 2). Sebuah penilaian ada/tidaknya discharge mukus. Tambahan nilai

individu, nilai komposit untuk tanda dan gejala pada mata juga dikalkulasikan. Setiap hari

selama penelitian, subjek membuat catatan harian yang berisi keparahan gejala alergi pada

mata. Jumlah hari bebas gejala, didefinisikan sebagai hari terapi dimana gejala alergi pada

mata tidak ada pada penilaian gejala umum pada subjek, yang dikalkulasikan dari catatan

harian subjek.

Toleransi dan Keamanan

Penilaian toleransi berdasarkan data efek samping yang diperoleh yang diperoleh dari

informasi subjek sukarela dan dari pertanyaan dokter atau perawat untuk subjek pada setiap

kunjungan. Ketidaknyamanan pada mata lainnya tercatat sebagai kejadian yang merugikan.

Tabel 2 Penilaian gejala dan tanda individu

Nilai Gejala

Gatal*

0 Tidak ada

1 Sensasi menggelitik intermiten melibatkan lebih dari sudut dalam mata

2 Gatal ringan yang terus-menerus (bisa terlokalisasi) tidak sampai menggosok

mata

3 Gatal yang menyebabkan subjek ingin menggosok matanya

4 Snangat gatal yang menyebabkan ingin menggosok mata

Air mata*

0 Tidak ada

1 Ringan (mata terasa sedikit berair)

2 Sedang (perlu sesekali mengusap mata)

3 Berat (air mata mengalir di pipi)

Kemerahan #

0 Tidak ada (pembuluh darah normal)

1 Ringan (beberapa pembuluh darah terinjeksi di atas normal)

2 Mata merah secara difus dengan pembuluh darah berdilatasi tapi masih bisa

dilihat

3 Berat (mata merah yang intens dengan dilatasi pembuluh darah konjungtiva

yang sulit dinilai

Palpebra bengkak #

0 Tidak ada

1 Ringan (palpebra bengkak kecil)

2 Sedang (pembengkakan nyata palpebra atas dan bawah)

3 Berat (kelopak mata membengkak)

Tabel 1 Penilaian subjek tentang efektivitas umum terhadap gejala*

Nilai Perubahan gejala Deskripsi

0 Sangat baik Lengkap maupun hampir lengkap penurunan gejala alergi pada

mata

1 Baik Adanya kelegaan dari penurunan gejala alergi pada mata

2 Cukup Beberapa pengurangan gejala alergi pada mata

3 Buruk Tidak ada penurunan gejala alergi pada mata

4 Kemunduran Gejala alergi pada mata memburuk

* peneliti menilai keberhasilan umummenggunakan skala ini, kecuali tanda alergi pada mata juga

bagian dari penilaian. Nilai 0 atau 1 digunakan unruk mendefinisikan responden.

Metode statistik

Dari 150 ukuran subjek dikalkulasikan memberikan kekuatan 80% untuk melihat perbedaan

tingkat respon sekecil 16%, pada level signifikan mencapai 5% dalam dua uji sisi.

Terapi dibandingkan antara ketotifen dan plasebo serta antara ketotifen san levocabastine.

Untuk analisa mata kanan dan kiri dilakukan secara terpisah, pada mata dengan nilai lebih

tinggilah yang terpilih. Jika nilai gejala sama pada kedua mata, mata kirilah yang dipilih

untuk dianalisa. Tingkat responden, serta gejala dan tanda dianalisa menggunakan regresi

logistik untuk data binar dan ordinal, masing-masing. Analisa termasuk pengobatan sebagai

efek utama dan disesuaikan untuk kovariat dasar dan pusat. Tingkat signifikansi 5%

digunakan dengan dua sisi pengujian; beberapa analisa dibuat tanpa koreksi.

Efektivitas dianalisa sebagai maksud untuk mengobati (ITT) dan per protokol populasi (PP).

Sejak hasil dari RAST melibatkan faktor waktu, subset dari populasi ITT termasuk untuk

analisa efektivitas untuk menginterpretasi yang lebih baik dari data. Pada RAST positif,

populasi ITT dari subjek dinaggap kelompok yang paling tepat untuk mengevaluasi variabel

efektivitas primer karena mereka dikonfirmasi terdiagnosis SAC. Namun, pada praktik medis

diagnosa SAC biasanya dibuat tanpa konfirmasi laboratorium. Oleh karena itu, popilasi ITT

dan PP, yang merupakan pendekatan yang paling konservatif, juga dianalisa. Populasi ITT

didefinisikan sebagai keseluruhan subjek yang diacak, mendapat pengobatan pada penelitian,

dan memiliki satu penilaian keberhasilan diawal. Populasi PP didefinisikan sebagai subjek

dengan menyelesaikan percobaan tanpa penyimpangan besar dari prosedur protokol.

Toleransi dan keamanan dinilai untuk semua subjek yang mendapatkan minimal satu dosis

pengobatan pada penelitian.

Kemosis #

0 Tidak atau atau tidak tervisualisasi

1 Terlihat jelas, konjungtiva terangkat terutama area limbus

2 Membengkaknya konjungtiva

* dinilai oleh subjek; #dinilai oleh peneliti.

Gambar 1 Profil percobaan

Hasil

Dari 753 subjek yang disaringm, 519 diantaranya diacak dan menerima terapi, 466

menyelesaikan kunjungan follow up (hari ke 5-8), dan 348 menyelesaikan kunjungan akhir

hari ke (25-31; gambar 1). Demografi subjek (tabel 3) dan kepatuhan terapi (93.3-94.3%)

yang serupa disemua kelompok perlakuan.

Tingkat responden dan keseluruhan respon terapi

Penilaian subjek

Pada kunjungan follow up, tingkat responden, dinilai oleh subjek, yang secara signifikan

lebih besar pada ketotifen dibandingkan plasebo pada RAST positif populasi ITT (p=0.02;

tabel 4). Keunggulan numerik ketotifen dibanding placebo dibuktikan pada populasi PP

(P=0.06). Pada populasi ITT (termasuk subjek dengan RAST negatif atau hilang), peluang

relatif ketotifen lebih unggul dibanding plasebo namun perbedaannya tidak signifikan (Tabel

4). Peluang relatif mendung ketotifen ibandingkan dengan levocabastine pada semua analisa

populasi. Keseluruhan respon terapi, dinilai oleh subjek pada kunjungan follow up untuk

populasi positif ITT RAST diperlihatkan pada Gambar 2. Keseluruhan respon terapi bernilai

signifikan mendukung ketotifen dibanding plasebo (p=0.005).

Penilaian peneliti

Pada kunjungan follow up, penilaian peneliti terhadap respon terapi memperlihatkan hasil

signifikan pada subjek yang diterapi ketotifen dibandingkan subjek dengan plasebo dalam

ITT (p=0.002), ITT RAST positif (p=0.01), dan pada kelompok PP (p=0.005; tabel 4).

Respon terapi secara keseluruhan pada kunjungan follow up untuk ITT RAST positif,

menurut penilaian peneliti diperlihatkan pada Gambar 2B dan mendukung ketotifen

dibanding plasebo secara signifikan (p=0.003).

Meskipun penilaian peneliti pada kelompok ITT mendekati signifikan mendukung ketotifen

dibanding lovocabastine (61.6% : 51.7%; p=0.053), di sana tidak ada perbedaan signifikan

tingkat responded antara ketotifen dan plasebo serta ketotifen dan levocabastine pada

kunjungan akhir.

Gejala dan tanda pada mata

Tidak ada perbedaan yang signifikan pada kelompok terapi pada awal. Pada kunjungan

follow up, nilai rata-rata gejala dan tanda untuk kelompok ITT secara signifikan lebih

mendukung ketotifen dibanding plasebo dan levocabastine (Tabel 5). Mengenai gejala dan

tanda mata pada individu, ketotifen secara signifikan lebih unggul dibanding plasebo dan

levocabantine dalam menurunkan lakrimasi dan kemerahan (Tabel 5).

Tabel 3 Demografi gejala

Karakteristik Ketotifen

(n=172)

Plasebo

(n=173)

Levocabastine

(n=174)

Jenis kelamin, No (%)

Male

Female

95 (55.2)

77 (44.8)

82 (47.4)

91 (52.6)

88(50.6)

86 (49.4)

Asal etnis, No (%)

Eropa

Pulau pasifik

Aborigin

Asia

Asia tenggara

Oriental

Lainnya

149 ( 86.6)

3 (1.7)

1 (0.6)

10 (5.8)

5 (2.9)

1 (0.6)

3 (1.7)

153 (88.4)

2 (1.2)

0 (0.0)

6 (3.5)

4 (2.3)

2 (1.2)

6 (3.5)

155 (89.1)

2 (1.1)

1 (0.6)

5 (2.9)

7 (4.0)

5 (1.0)

2 (1.1)

Warna iris, No (%)

Coklat / merah tua

Hijau

Biru

Abu-abu

Lainnya

77 (44.8)

23 (13.5)

46 (26.9)

12 (7.0)

13 (7.6)

71 (41.0)

17 (9.8)

67 (38.7)

13 (7.5)

5 (2.9)

74 (42.5)

16 (9.2)

67 (38.5)

9 (5.2)

8 (4.6)

Usia rata-rata (SD) (tahun) 46.3 (17.0) 47.9(16.5) 49.5 (17.4)

Berdasarkan catatan harian subjek, ketotifen lebih unggul dalam menurunkan gejala dan

tanda termasuk gatal, kemerahan, dan lakrimasi yang dinilai sejak awal terapi dan ditandai

pada 4 hari pertama terapi (Gambar 3). Nilai rata-rata untuk kemosis, pembengkakan

palpebra, dan discharge mukus secara umum rendah, dan perbedaan pada masing-masing

terapi tidak signifikan. Pada kunjungan terakhir, analisis ITT menunjukan hasil signifikan

menurunkan gejala dan tanda dengan ketotifen dibandingkan levocabastine, dengan nilai rata-

rata gejala dan tanda masing-masing 2.56 dan 3.34 (p=0.02).

Hasil analisa kelompok PP hampir sama dengan kelompok ITT, dengan ketotifen

memperlihatkan efektifitas yang lebih baik secara konsisten pada semua terapi.

Hari bebas gejala

Selama penelitian, analisa ITT menunjukan bahwa jumlah rata-rata hari bebas gejala pada

ketotifen secara signifikan lebih tinggi dibandingkan dengan plasebo (11.6 : 8.67 hari;

p=0.02). Jumlah rata-rata hari bebas gejala pada levocabastine (10.34 hari) berada diantara

plasebo dan ketotifen.

Tabel 4 Penilaian responden*** pada kunjungan hari ke 5-8

Analisa Kelompok terapi % responden Add relatif* Nilai p*

Penilaian subjek

(RAST positive

ITT1**)

Ketotifen (n = 109)

Placebo (n = 106)

Levocabastine (n = 107)

49.5

33.0

41.1

1.99

1.43

0.02

0.20

Penilaian

peneliti

(RAST positive

ITT1**)

Ketotifen (n = 109)

Placebo (n = 106)

Levocabastine (n = 107)

53.2

32.1

45.8

2.49

1.39

0.001

0.24

Penilaian subjek

(ITT)

Ketotifen (n = 163)

Placebo (n = 165)

Levocabastine (n = 166)

47.9

39.4

38.6

1.41

1.46

0.13

0.09

Penilaian

peneliti (ITT)

Ketotifen (n = 163)

Placebo (n = 165)

Levocabastine (n = 166)

50.3

38.2

41.0

1.66

1.45

0.02

0.09

Penilaian subjek

(PP)

Ketotifen (n = 85)

Placebo (n = 78)

Levocabastine (n = 75)

50.6

35.9

41.3

1.83

0.06

Penilaian

peneliti (PP)

Ketotifen (n = 85)

Placebo (n = 78)

Levocabastine (n = 75)

56.5

34.6

46.7

1.48

2.51

1.58

0.30

0.005

0.16 RAST : Radio-allergosorbent test; ITT : intent to treat; PP : Per protocol

*** Persentasi subjek memperlihatkan respon baik dan sangat baik. ** target populasi * Respon

ketotifen dibandingkan dengan plasebo dan levocabastin. Nilai p tidak dikoreksi pada analisa

multipel.

Pada analisa PP didapatkan hasil yang hampir sama.

Keamanan

Sebanyak 231 subjek melaporkan ada 412 efek samping dengan atau tanpa hubungan dengan

terapi pada penelitian, dimana 80 kasus diantaranya gejala pada mata dan 332 lainnya diluar

gejala mata. Secara keseluruhan terapi bisa ditoleransi dengan baik, baik jenis maupun

frekuensi dari efek samping yang terjadi hampir sama pada seluruh kelompok percobaan

(Tabel 6), dan mayoritas efek samping (76.7%) adalah gejala ringan dan sedang. Namun, data

angka drop out karena efek samping lebih rendah pada ketotifen (8.6%; n=15). Berdasarkan

hal ini perbedaan tiap kelompok percobaan tidak signifikan berdasarkan efek samping setiap

subjek.

Tabel 5 Nilai tengah tanda dan gejala di populasi ITT pada kunjungan hari ke 5-8

Tanda dan gejala Nilai tengah* Nilai p**

Ketotifen (n=163)

Plasebo (n=163)

Levocabastine (n=166)

Ketotifen v plasebo

Ketotifen v levicabastine

Kemerahan Gatal Lakrimasi Kemosis Edema palpebra Discharge Nilai komposit

0.80 1.29 0.64 0.26 0.40 0.16 3.54

0.93 1.37 0.84 0.34 0.51 0.23 4.15

0.92 1.43 0.89 0.30 0.45 0.20 4.18

0.03 0.57 0.02 0.10 0.22 0.11 0.03

0.04 0.26 0.02 0.32 0.84 0.20 0.03

*Nilai lebih tinggi mengindikasikan gejala lebih parah. ** Nilai o tidak dikoreksi pada analisa multipel

Empat efek samping serius yang dicatat selama penelitian, adalah dua hal yang berhubungan

dengan mata pada kelompok plasebo (fotofobia persisten dan konjungtivitis dengan ulkus

kornea) dan dua efek samping yang tidak berhubungan dengan mata pada kelompok ketotifen

(rawat inap masing-masing karena nyeri perut dan pneumotorax spontan). Keempat efek

samping tersebut dinilai oleh peneliti tidak berhubungan dengan terapi pada penelitian.

Diskusi

Dalam populasi target subjek dengan SAC yang dikonfirmasi dengan test diagnostik

(kelompok ITT RAST positif), ketotifen lebih unggul secara signifikan dibanding plasebo

pada penilaian efektifitas umum oleh subjek. Hal ini dikonfirmasi oleh penilaian peneliti,

yang memperlihatkan respon terapi lebih baik dan tingkat responden lebih tinggi secara

signifikan pada ketotifen dibanding plasebo pada analisa semua kelompok. Selain itu, nilai

gejala dan tanda pada mata pada kelompok terapi ketotifen lebih disukai dibanding kelompok

plasebo dan levocabastine.

SAC bisa memburuk tanpa pengobatan dan periode akut bisa hanya dalam hitungan hari.

Oleh karena itu, waktu yang utama untuk menilai efektivitas diambil antara hari ke 5-8 terapi.

Sejak terapi dimulai sampai kunjungan ini, efek ketotifen adalah yang paling terlihat.

Perbedaan terapi kurang terlihat pada kunjungan terakhir (hari ke-25 – 31), sebagian

responden tetap dengan episode SAC jangka pendek.

Subjek yang berhenti karena efek samping lebih sedikit pada ketotifen dibanding kelompok

plasebo dan levocabastine. Ketotifen memiliki tingkat keamanan dan toletansi yang baik,

efek samping pada mata maupun diluar mata hampir sama dengan kelompok plasebo.

Setting penelitian ini memberikan informasi penting berkaitan dengan efektivitas, keamanan

dan kenyamanan tetes mata ketotifen pada lingkungan praktik medis. Setting penelitian ini

telah digunakan untuk mengevaluasi efek anti alergi pada beberapa formulasi lainnya.

Namun, pada tiype alergi musiman dan cuaca ini, dipengaruhi variasi hari terhadap paparan

alergen dan tingginya variasi intersubjek. Selain itu, efek plasebo pada pembawaan tetes mata

mungkin menyulitkan untuk memperlihatkan manfaat terapi yang signifikan. Untuk

mengatasi beberapa masalah berkaitan dengan pengaturan penelitian, baik kontrol negatif

(plasebo) maupun positif (levocabastine) yang termasuk dalam validasi internal. Pada

peneltian tertentu, kepatugan merupakan hal penting pada semua kelompok terapi, catatan

subjek sangat diandalkan dan perlu sangat lengkap.

Meskipun efektifitas ketotifen fumarate pada SAC telah diperlihakan pada penelitian model

konjungtiva alergi, hasil dari penelitian ini mengkonfirmasi bahwa efektivitas dari ketotifen

meluas ke masalah klinis. Efek terapi ketotifen diduga merupakan hasil dari berbagai

mekanisme farmakologi. Ketotifen addalah obat yang bekerja sebagai reseptor antagonis

histamin H1 dan menstabilisasi sel mast. Selanjutnya ketotifen menghambat infiltrasi,

aktivasi dan degranulasi eosinofil dan faktor jangka panjang lainnya, seperti efek faktor

Tabel 6 efek samping yang sering muncul pada saat terapi, terlepas dari hubungan sebab akibat.

Nilainya (%) dari subjek.

Efek samping Ketotifen (n=172) Plasebo (n=173) Levocabastine (n=174)

Ocular Pandangan kabur Rasa terbakar Rasa terbakar setelah instilasi Konjungtivitis Nyeri Kelainan palpebra Gatal Dry eye Fotofobia

2 (1.2) 1 (0.6) 0 (0.0)

1 (0.6) 2 (1.2) 2 (1.2) 2 (1.2) 3 (1.7) 2 (1.2)

3 (1.7) 1 (0.6) 0 (0.0)

2 (1.2) 3 (1.7) 4 (2.3) 2 (1.2) 1 (0.6) 2 (1.2)

2 (1.1) 3 (1.7) 3 (1.7)

4 (2.3) 2 (1.1) 1 (0.6) 3 (1.7) 1 (0.6) 1 (0.6)

Non ocular Nyeri kepala Rinitis Faringitis Reaksi alergi Rash

28 (16.3)

9 (5.2) 3 (1.7) 3 (1.7) 5 (2.9)

28 (16.2)

6 (3.5) 8 (4.6) 6 (3.5) 2 (1.2)

25 (14.4) 10 (5.7) 5 (2.9) 2 (1.1) 3 (1.7)

aktivasi trombosit. Berbagai aksi ketotifen mungkin memberikan efek tambahanketika

dibandingkan dengan agen anti alergi mekanisme tunggal. Dengan demikian, ketotifen

diperlihatkan sebagai kelompok yang memiliki outcom lebih baik dibanding levocabastine

pada gejala lakrimasi, kemerahan, dan nilai ganda untuk gejala dan tanda pada mata. Juga ,

kelompok ketotifen memiliki nilai signifikan yang tinggi pada hari bebas gejala

dibandingkan dengan plaseo, mengindikasikan penurunan gejala dan tanda pada episode SAC

akut, ketotifen dapat mencegah kekambuhan.

Kesimpulan

Pada penelitian ini diperlihatkan bahwa pada lingkungan penelitian larutan tetes mata

ketotifen fumarat 0.025% efektif untuk menurunkan gejala dan tanda SAC, dan mencegah

kekambuhan. Ketotifen secara signifikan memperlihatkan efektivitas yang baik dibandingkan

plaseco dan levocabastine. Dengan keamanan dan toleransi yang baik ketotifen dapat

meningkatkan kepatuhan, mengarah pada kontrol yang lebih efektif pada gejala dan tanda

SAC.

Daftar pustaka

1. Weeke ER. Epidemiology of hay fever and perennial allergic rhinitis. Monogr Allergy

1987;21:1–20.

2. Abelson MB, George MA, Garofalo C. Differential diagnosis of ocular allergic disorders.

Ann Allergy 1993;70:95–109.

3. Allansmith MR, Ross RN. Ocular allergy. Clin Allergy 1998;18:1–13.

4. Leonardi A. Pathophysiology of allergic conjunctivitis. Acta Ophthalmol Scand

1999;228(Suppl):21–23.

5. Leonardi A. Role of histamine in allergic conjunctivitis. Acta Ophthalmol Scand

2000;230(Suppl):18–21.

6. Grant SM, Goa KL, Fitton A, et al. Ketotifen. A review of its pharmacodynamic and

pharmacokinetic properties, and therapeutic use in asthma and allergic disorders. Drugs

1990;40:412–48.

7. Blumenthal MN, Schwartz RH, Kaiser H. Nedocromil sodium 2% ophthalmic solution for the

treatment of ragweed pollen seasonal allergic conjunctivitis. Ocul Immunol Inflamm

2000;8:159–67.

8. Donshik PC, Pearlman D, Pinnas J, et al. Efficacy and safety of ketorolac tromethamine 0.5%

and levocabastine 0.05% a multicenter comparison in subjects with seasonal allergic

conjunctivitis. Adv Ther 2000;17:94–102.

9. Giede C, Metzenauer P, Petzold U, et al. Comparison of azelastine eye drops with

levocabastine eye drops in the treatment of seasonal allergic conjunctivitis. Curr Med Res

Opin 2000;16:153–63.

10. Abelson MB. Comparison of the conjunctival allergen challenge model with the

environmental model of allergic conjunctivitis. Acta Ophthalmol Scand 1999;228(Suppl):38–

42.

11. Gomes PJ, Welch DL, Abelson MB. Evaluation of the efficacy and safety of ketotifen

fumarate in the allergen challenge model [ARVO Abstract]. Invest Ophthalmol Vis Sci

2000;41:S926, [Abstract 4926.]

12. Abelson MB, Schaefer, K. Conjunctivitis of allergic origin: immunologic mechanisms and

current approaches to therapy. Surv Ophthalmol 1993;38(Suppl):115–32.

13. Nabe M, Miyagawa H, Agrawal DK, et al. The effect of ketotifen on eosinophils as measured

at LTC4 release and by chemotaxis. Allergy Proc 1991;12:267–71.

14. Devillier P, Arnoux B, Lalau KC, et al. Inhibition of human and rabbit platelet activation by

ketotifen. Fundam Clin Pharmacol 1990;4:1–9.