Efek Jangka Panjang Metformin Terhadap Fungsi Endotel Pada Diabetes Tipe 2.doc

21
Efek Jangka Panjang Metformin Terhadap Fungsi Endotel Pada Diabetes Tipe 2: Uji Coba Terkontrol Secara Acak Tujuan. Kami menyelidiki apakah metformin dapat memperbaiki fungsi endotel dan mengurangi aktivitas inflamasi, sehingga mengurangi risiko penyakit atherothrombosis. Subyek dan desain. Sebuah percobaan terkontrol plasebo dengan masa tindak lanjut dari 4,3 tahun yang ditetapkan di klinik rawat jalan dari tiga HOME sakit nonakademisi (Hoogeveen, Meppel dan Coevorden HOME Sakit, Belanda), sebanyak 390 pasien dengan diabetes tipe 2 diobati dengan insulin yang dimasukkan. Entah metformin 850 mg atau plasebo (1-3 kali sehari) ditambahkan ke terapi insulin. Ekskresi dan plasma tingkat urin albumin faktor von Willebrand (VWF), larut adhesi vaskular-molekul 1 (sVCAM-1), larut E-selektin (SE ectin), tissuetype plasminogen activator (t-PA), lasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1), protein C-reaktif (CRP) dan larut adhesi antar molekul-1 (sICAM-1) diukur pada awal dan setelah 4, 17, 30, 43 dan 52 bulan. Hasil. Metformin secara signifikan mengurangi kadar vWF, sVCAM-1, t-PA, PAI-1, CRP dan sICAM-1, yang, kecuali untuk CRP, tetap signifikan setelah penyesuaian untuk perbedaan awal usia, jenis kelamin, merokok dan keparahan kardiovaskular sebelumnya (CV) penyakit. Tidak ada efek pada ekskresi albumin urin atau sE-selektin diamati. Perbaikan di vWF dan-sVCAM 1

Transcript of Efek Jangka Panjang Metformin Terhadap Fungsi Endotel Pada Diabetes Tipe 2.doc

Efek Jangka Panjang Metformin Terhadap Fungsi Endotel Pada Diabetes Tipe 2: Uji Coba Terkontrol Secara AcakTujuan. Kami menyelidiki apakah metformin dapat memperbaiki fungsi endotel dan mengurangi aktivitas inflamasi, sehingga mengurangi risiko penyakit atherothrombosis.Subyek dan desain. Sebuah percobaan terkontrol plasebo dengan masa tindak lanjut dari 4,3 tahun yang ditetapkan di klinik rawat jalan dari tiga HOME sakit nonakademisi (Hoogeveen, Meppel dan Coevorden HOME Sakit, Belanda), sebanyak 390 pasien dengan diabetes tipe 2 diobati dengan insulin yang dimasukkan. Entah metformin 850 mg atau plasebo (1-3 kali sehari) ditambahkan ke terapi insulin. Ekskresi dan plasma tingkat urin albumin faktor von Willebrand (VWF), larut adhesi vaskular-molekul 1 (sVCAM-1), larut E-selektin (SE ectin), tissuetype plasminogen activator (t-PA), lasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1), protein C-reaktif (CRP) dan larut adhesi antar molekul-1 (sICAM-1) diukur pada awal dan setelah 4, 17, 30, 43 dan 52 bulan.Hasil. Metformin secara signifikan mengurangi kadar vWF, sVCAM-1, t-PA, PAI-1, CRP dan sICAM-1, yang, kecuali untuk CRP, tetap signifikan setelah penyesuaian untuk perbedaan awal usia, jenis kelamin, merokok dan keparahan kardiovaskular sebelumnya (CV) penyakit. Tidak ada efek pada ekskresi albumin urin atau sE-selektin diamati. Perbaikan di vWF dan-sVCAM 1 statistik menjelaskan sekitar 34% dari pengurangan risiko CV morbiditas dan mortalitas yang berhubungan dengan pengobatan metformin dalam penelitian ini.Kesimpulan. Metformin berhubungan dengan peningkatan dalam beberapa (vWF dan-sVCAM 1) tetapi tidak semua penanda fungsi endotel , yang mungkin jelaskan mengapa hal ini terkait dengan penurunan risiko penyakit CV pada diabetes tipe 2.

Kata kunci: hasil penyakit kardiovaskular, endotel fungsi, percobaan HOME, metformin, diabetes tipe 2.Singkatan : CI, confidence interval; CV, cardiovascular; DM2, type 2 diabetes; ELISA, enzyme-linked immunosorbent assay; HOME, Hyperinsulinemia: the Outcome of its Metabolic Effects; CRP, C-reactive protein; HR, hazard ratio; PAI-1, plasminogen activator inhibitor-1; sE-selectin, soluble E-selectin; sICAM-1, soluble intercellular adhesion molecule-1; sVCAM-1, soluble vascular adhesion molecule-1; t-PA, tissue-type plasminogen activator; vWF, von Willebrand factor.PendahuluanSampai dengan 75% dari pasien dengan diabetes tipe 2 (DM2) akan mati dari kardiovaskular (CV) komplikasi [1], sehingga pencegahan komplikasi seperti ini pasien adalah target terapi yang penting. dua kunci fitur patofisiologi atherothrombosis adalah disfungsi endotel dan kronis peradangan ringan dari dinding pembuluh darah [2], yang keduanya telah ditunjukkan dalam pengamatan Studi yang berhubungan dengan peningkatan risiko penyakit atherothrombotis [3].Pada pasien dengan DM tipe 2, metformin telah dikaitkan dengan CV morbiditas dan mortalitas kurang, setidaknya sebagian independen dari peningkatan glikemik control [4] dan faktor risiko lain, seperti hipertensi, obesitas dan dislipidemia [5]. temuan ini meningkatkan pertanyaan apakah metformin dapat meningkatkan fungsi endotel dan menurunkan inflamasi kegiatan dan dengan demikian mengurangi risiko atherothrombosis penyakit. Ada beberapa bukti dari studi jangka pendek yang ini mungkin menjadi kasus [6-9], tapi jangka panjang tidak ada, data terkontrol plasebo yang tersedia, dan kebanyakan studi jangka pendek telah difokuskan hanya pada penanda fibrinolisis [10-12], yang mungkin atau mungkin tidak mencerminkan fungsi endotel [3].Mengingat pertimbangan-pertimbangan ini, kami meneliti efek metformin dibandingkan dengan plasebo pada disfungsi endotel dan peradangan ringan di acak uji coba terkontrol dengan tindak lanjut selama 4 tahun dan 4 bulan pada pasien dengan perlakuan insulin DM2; hasil klinis penelitian ini telah dilaporkan sebelumnya [5].

Subyek dan metode.

Desain percobaan dan populasi penelitian.

Penelitian ini merupakan bagian dari Hyperinsulinemia: the Outcome of its Metabolic Effects (HOME) [5, 10]. Angka 1 menunjukkan desain percobaan dan perekrutan dan retensi pasien [5,10,11]. HOME percobaan dilakukan di klinik rawat jalan dari tiga HOME sakit nonakademisi (Hoogeveen, Meppel dan Coevorden HOME Sakit, Belanda). Semua peserta diberikan informed consent tertulis. Itu komite etika medis dari tiga berpartisipasi HOME sakit menyetujui protokol percobaan. Sidang dilakukan sesuai dengan Baik Klinis Praktek (CPMP / ICH / 135/95; 1996) dan dengan Deklarasi Helsinki (versi revisi, 2000).Pengacakan, intervensi dan tindak lanjut pasien secara acak dialokasikan untuk placebo atau metformin (di identik kotak cari) melalui program komputer. Entah metformin 850 mg atau plasebo (1-3 kali sehari) ditambahkan ke terapi insulin. Pasien mengunjungi klinik di awal fase prerandomization (3 bulan sebelum pengacakan), pada awal (pengacakan metformin atau plasebo), 1 bulan setelah awal kedatangan (untuk memeriksa toleransi dari titrasi obat) dan kemudian setiap 3 bulan sampai akhir percobaan. Selama kunjungan ini pemeriksaan fisik dilakukan, riwayat medis diambil, dan laboratorium dan penyelidikan kemih dilakukan.Pemeriksaan Laboratorium

Ekskresi albumin urin diukur dengan immunoturbidimetry (Roche Diagnostics, Basel, Swiss)

di Meppel dan Hoogeveen HOME Sakit dan dengan nephelometry (BN Prospec, Dade Behring, Marburg, Jerman) di HOME Sakit Coevorden [12]. Perbandingan metode ini menurut Passing dan Bablok [13, 14] menunjukkan ada perbedaan yang signifikan. Ekskresi albumin urin dinyatakan sebagai albumin-kreatinin rasio. Sampel darah yang dikumpulkan pada awal dan setelah 4, 17, 30, 43 dan 52 bulan, dan disimpan pada 80 C sampai analisis. Faktor von Willebrand Plasma (VWF) antigen diukur dengan menggunakan enzim roti di HOME immunoassay, dengan kelinci anti-VWF antigen immunoglobulin G sebagai antibodi penangkapan dan peroxidase- sebuah kelinci terkonjugasi anti-VWF antigen untuk deteksi (Dako, Copenhagen, Denmark). O-phenylenediamine (Sigma Chemical Co, St Louis, MO, USA) digunakan sebagai substrat. Tingkat VWF dinyatakan sebagai persentase dari tingkat antigen dalam keadaan normal dikumpulkan plasma (didefinisikan sebagai 100%). Intra dan

koefisien interassay variasi adalah 2,7% dan 5,9%, masing-masing. Larut vaskular adhesi molecule- 1 (sVCAM-1), adhesi antar larut molekul-1 (sICAM-1) dan larut E-selektin (sEselectin) diukur dalam rangkap menggunakan komersial tersedia perlengkapan enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) (Diaclone, Besancon, Prancis). Koefisien Theintra-andinterassay variasi yang 1,1% dan 3,1% untuk-sVCAM 1, 1,8% dan 4,2% untuk sICAM-1, dan 2,7% dan 5,9% untuk sE-selektin, masing-masing. Analisis sensitivitas tinggi C-reaktifprotein (CRP) dilakukan dengan menggunakan sistem P800 Modular Analytics dengan Tina-quant Highsensitivity Kit CRP reagen (Roche Diagnostics), dan antibodi anti-CRP digabungkan dengan mikropartikel lateks untuk formanantigen-antibodi kompleks. Intra-dan koefisien interassay variasi adalah 0,4% dan 2,7%, masing-masing. Tissue-jenis aktivator plasminogen (t-PA) dan plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) antigen diukur dalam rangkap menggunakan kit reagen ELISA (Technoclone, Wina, Austria). Koefisien intra dan interassay variasi adalah 2,6% dan 7,9% untuk t-PA, dan 3,8% dan 6,8% untuk PAI-1, masing-masing.

Pada uji coba HOME, penanda fungsi endotel dan peradangan telah diukur dalam sampel diperoleh pada awal dan setelah 16 minggu pengobatan, dan hasilnya dilaporkan sebelumnya [12]. Untuk menyelidiki stabilitas prosedur uji, kita dibandingkan nilai yang diperoleh sebelumnya dengan nilai-nilai diperoleh untuk penyelidikan ini. Korelasi antara lama dan baru pengukuran pada awal adalah 0,87 untuk ekskresi albumin urin, 0,86 untuk vWF, 0,89 untuk-sVCAM 1, 0,88 untuk sE-selektin, 0,92 untuk t-PA, 0,91 untuk PAI-1, 0,92 untuk CRP dan 0,91 untuk sICAM-1. Kami menganggap ekskresi albumin urin dan tingkat plasma VWF, sVCAM-1, sE-selektin, sICAM-1, t-PA dan PAI-1 menjadi penanda fungsi endotel [15-17], dan plasma tingkat CRP dan sICAM-1 menjadi penanda peradangan tingkat rendah[18, 19]. Dengan demikian, sICAM-1 merupakan penanda baik fungsi endotel dan inflamasi [19, 20]. Metode laboratorium lainnya telah dijelaskan tempat lain [12].Analisis Statistik

Analisis mencakup semua pasien yang menjalani pengacakan dengan pengukuran yang tersedia di dasar (intention-to-treat sampel menggunakan lalu pengamatan dilakukan ke depan; n = 388). Data dengan distribusi miring yang log-berubah sebelum analisis. Untuk analisis penanda fungsi endotel dan peradangan, tujuan akhir adalah persentase perubahan setiap variable dari awal, dan perbedaan dalam perubahan ini antara metformin dan kelompok plasebo. Perbedaan antara metformin dan placebo kelompok diuji dengan menggunakan t-test pelajar pada nilai-nilai log-berubah. Sebagai nilai log tidak langsung ditafsirkan, nilai-nilai antilog adalah dilaporkan sebagai gantinya. Dalam kasus log-transformasi nilai, data yang diberikan sebagai mean geometrik [95% confidence interval (CI)]. Kami menggunakan multivariat analisis regresi linear untuk menyelidiki apakah perbaikan metformin terkait dalam penanda fungsi endotel dan inflamasi, jika ada, yang independen usia, jenis kelamin, merokok, perubahan hemoglobin terglikasi (HbA1c), dosis insulin, berat badan dan tingkat keparahan penyakit CV sebelumnya dihitung sebagai nilai jumlah kejadian penyakit CV sebagai berikut: miokard infark absen = 0, hadir = 1; CV intervensi (rekonstruksi arteri perifer, percutaneous coronary transluminal angioplasty dan arteri koroner graft bypass) absen = 0, hadir = 1; transient ischemic serangan absen = 0, hadir = 1; Stroke absen = 0, hadir =1; dyspnoea New York Heart Association class absen = 0, I = 1, II = 2, III = 3, IV = 4;

angina pectoris New York Heart Association absen = 0, I = 1, II = 2, III = 3, IV = 4; berselang klaudikasio, tidak ada = 0, lebih dari 100 m = 1, 50 sampai 100 m = 2, kurang dari 50 m = 3, sisanya = 4; dan amputasi absen = 0, hadir = 1 [5].Sebuah P-value