Introducción

En España una de cada 4 muertes por todas lascausas y una de cada 2,5 muertes cardiovascu-lares están relacionadas con la hipertensión ar-terial (HTA)1. La hipertensión explicaría, por tanto,alrededor del 21% de las muertes cerebrovas-culares en varones españoles de edad media.

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Efecto de asociar una dihidropiridina a la monoterapia antihipertensiva

N. Martell Clarósa, A. Navarrob y M. Luquea

a Unidad de Hipertensión. Hospital Clínico San Carlos. Madrid. España.b Departamento Médico. Recordati España. Madrid. España

Objetivo. Conocer el porcentaje de pacientes que estando sincontrolar en monoterapia con betabloqueantes, inhibidores dela enzima conversora de la angiotensina o antagonistas del re-ceptor de la angiotensina II alcanzan el control al añadir unsegundo fármaco, concretamente un calcioantagonista (lerca-nidipino), estudiando si esto aumenta de forma significativalos efectos secundarios y su repercusión sobre la adherencia altratamiento.Pacientes y métodos. Estudio multicéntrico, abierto, observa-cional, prospectivo y comparativo. Participan 100 médicos deAtención Primaria. Se incluyeron 884 hipertensos. De ellos, el53,1 % mujeres; edad: 62,3 ± 9,7 años; con buena tolerabili-dad a monoterapia, pero insuficiente control (sistólica: 140-200 mmHg, y diastólica: 90-114 mmHg). Se administraron 10 mg/día de lercanidipino en asociación al fármaco previa-mente empleado en monoterapia durante un mes.Resultados. Se analizó la respuesta de presión arterial consi-derando tanto los pacientes respondedores (reducción > 10mmHg en presión arterial sistólica y > 5 mmHg en presión ar-terial diastólica) como los pacientes controlados (presión arte-rial < 140/90 mmHg). Tras un mes de tratamiento presentópresión arterial <140 y 90 mmHg el 37,4%. Fue respondedorel 91,1 %. La asociación de lercanidipino a betabloqueantes,inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina o an-tagonistas del receptor de la angiotensina II consigue reduc-ciones medias de sistólica de 18,1 mmHg y de 9,1 mmHg dediastólica. No encontramos diferencias en la magnitud de re-ducción de presión con ninguna de las combinaciones. El por-centaje de reacciones adversas fue del 3,4 % de intensidad le-ve-moderada, y en sólo el 0,3 % de los casos obligó a laretirada del tratamiento. El cumplimiento al final del estudiofue del 95,2 %.Conclusiones. La asociación de un segundo fármaco antihi-pertensivo consigue control de la hipertensión arterial en el37,4 % de los pacientes no controlados con monoterapia. Laasociación de lercanidipino se muestra efectiva y muy bien to-lerada con betabloqueantes, inhibidores de la enzima conver-sora de la angiotensina y antagonistas del receptor de la an-giotensina II. Extrapolando los resultados de nuestro estudiotendríamos que, contabilizando los pacientes controlados enmonoterapia según los resultados del estudio Controlpres y losque estando en monoterapia no controlados se controlaríanañadiendo un segundo fármaco, el 66,8 % de la población hi-pertensa tratada presentaría cifras inferiores a 140/90 mmHg.

Palabras clave: control, asociación, doble terapia, dihidropiridina,lercanidipino.

Effect of incorporating a dihydropiridineto antihypetensive monotherapyAim. To determine the percentage of hypertensive patientsunable to be controlled monotherapeutically through the useof beta-blockers (ACEI or ARAII), but who are successfully con-trolled upon the addition of a second drug, namely a calcio-antagonist (lercanidipine) to the treatment. The study is perfor-med with a view toward any significant increases in sideeffects, as well as any repercussions for adherence to the tre-atment.Patients and methods. An open, multicenter study which is ob-servational, prospective and comparative. One hundred Pri-mary Health Care physicians participated. There were included884 hypertensive patients, 53.1% women; 62.3±9.7 years old;good tolerability to monotherapy but insufficient control (systo-lic: 140-200 mmHg; diastolic: 90-114 mmHg). 10 mg/day lerca-nidipine was administered for one month in association withthat drug which had been being used monotherapeutically.Results. BP response was analyzed taking into considerationboth responsive patients (reduction > 10 mmHg in SBP, and >5 mmHg in DBP) and controlled patients (BP<140/90 mmHg).After one month of treatment, 37.4 % of patients showed BPvalues of < 140/90 mmHg. 91.1% of patients were responsive.The combination of lercanidipine and betablockers, eitherACEI or ARAII, obtained average reductions of 18.1 mmHg and9.1 mmHg in SBP and DBP, respectively. No differences in re-duction were observed from any one combination to another.There was a 3.4 % rate of adverse reaction (all light-to-mode-rate), and only 0.3% of patients was obliged to withdraw fromtreatment. Compliance at the end of the study was 95.2 %. Conclusions. The addition of a second antihypertensive drugcontrols hypertension in 37.4 % of patients unable to becontrolled monotherapeutically. Lercanidipine in combinationwith beta-blockers (either ACEI or ARAII) appears to be effecti-ve and well-tolerated. Taking into account the percentage ofmonotherapeutically-treated patients who are controlled (ac-cording to the Controlpres study) and those such non-controlledpatients who could benefit from the addition of a second drug,our results could be extrapolated to assert that 66.8% of the tre-ated hypertensive population would present BP levels under140/90 mmHg.

Key words: association, combination, double therapy, dihydropiri-dine, lercanidipine.

ORIGINALES

Correspondencia:N. Martell Clarós.Unidad de Hipertensión.Hospital Clínico San Carlos.28040 Madrid.

Recibido: 29 de enero de 2004. 4 de septiembre de 2002.Aceptado: 12 de noviembre de 2004. 25 de abril de 2003.

Traducido a números absolutos, 17.266 de lasmuertes totales y 4.502 de las de causa cardiovas-cular anuales están relacionadas con la presión arterial2. De acuerdo con los datos de Banegaset al, el correcto control de la HTA prevendría el20% de la mortalidad coronaria y el 24% de lacardiovascular3.Está demostrado que el tratamiento de la HTAreduce la morbimortalidad cardiovascular demanera sustancial, pero para alcanzar este be-neficio es imprescindible que el paciente secontrole, ya que está demostrado que de la cifraque se alcanza tras el tratamiento depende elpronóstico del paciente4.En nuestro país el control de la HTA se en-cuentra en el 28,8%, según los datos de la últi-ma encuesta Controlpres 2001, en pacientes queestán diagnosticados y tratados5. En otro estudiorealizado en población general mayor de 59años de edad el control es del 29,5% de los hi-pertensos tratados con fármacos antihipertensi-vos, estando controlados el 16,3% de todos loshipertensos ancianos6.Las razones del escaso control podríamos bus-carlas en una serie de hechos: la preocupaciónpor el coste-efectividad de la terapéutica, pocaadherencia del paciente al tratamiento antihi-pertensivo, miedo al aumento de los efectos ad-versos de los fármacos y, por último, y constata-do en todos los estudios, la baja frecuencia conla que se añade un segundo fármaco antihiper-tensivo a los pacientes no controlados con mo-noterapia5, probablemente mediado por las dosrazones anteriores.En el informe de la OMS/ISH de 19997 se expo-ne que de un fármaco antihipertensivo sea cualfuera, se puede esperar como media una reduc-ción de entre un 4%-8% de presión arterial(PA), y con la combinación de dos fármacos he-mos de esperar una reducción de entre un 8%-15%, lo que implicaría que partiendo de PA de160/95 la administración de dos fármacos nosdaría como resultado presiones que variaríanentre 148/88 y 138/81, pero en monoterapia no obtendríamos presiones inferiores a 140/90mmHg.Esto queda reflejado en la mayoría de los estu-dios en los que, a pesar de ser pacientes selec-cionados para su inclusión, la media de fárma-cos para obtener el control óptimo se encuentraentre dos y tres antihipertensivos8.El objetivo de este estudio fue conocer el por-centaje de pacientes que estando sin controlar ytratados con monoterapia se controlan y/o tie-nen respuesta terapéutica al añadir un segundofármaco antihipertensivo con efecto sinérgico oaditivo (efectividad), en este caso de un calcio-cantagonista de larga acción, lercanidipino.En segundo lugar, estudiar si la adición al se-gundo fármaco para el control de la PA supone

aumento importante de efectos secundarios (to-lerabilidad).En tercer lugar, si la asociación de un segundofármaco repercute de forma negativa en el cum-plimiento terapéutico del paciente.Y, por último, estudiar si existe un mayor efectoantihipertensivo con alguno de los fármacos (in-hibidores de la enzima conversora de la angio-tensina [IECA], antagonistas del receptor de laangiotensina II [ARAII] y betabloqueantes) conlos que se combina el calcioantagonista lercani-dipino.

Pacientes y métodos

Pacientes

Se incluyeron pacientes diagnosticados de HTAesencial de ambos sexos con edades compren-didas entre los 18 y los 75 años. Todos tratadoscon monoterapia durante al menos 4 semanas, conbetabloqueantes o IECA o ARAII, con buena tolerabilidad al tratamiento y con presión arterialsistólica (PAS) entre 140-200 mmHg y presiónarterial diastólica (PAD) entre 90-114 mmHg.Se excluyeron del estudio aquellos pacientes convalores de creatinina sérica > 1,5 mg/dl, k sérico< 3,5 mEq/l o sospecha clínica de HTA secun-daria, antecedentes de infarto de miocardio, in-suficiencia cardíaca, ángor, arritmias cardíacas,accidente cerebrovascular agudo (ACVA), dia-betes insulinodependiente y mujeres embaraza-das o en período de lactancia.El paciente interrumpía su participación en elestudio cuando la aparición de efectos secun-darios así lo indicase, y siempre que el investi-gador o el propio paciente así lo decidiera.

Métodos

Estudio multicéntrico, abierto, observacional,prospectivo y comparativo llevado a cabo en elámbito de Atención Primaria y según normashabituales de trabajo. Participaron 100 médicosde Atención Primaria.Se realizó una inclusión consecutiva en la visitade selección de los 12 primeros pacientes hi-pertensos que acudían a la consulta tratadoscon monoterapia durante al menos un mes. Seles valoraba la PA y la frecuencia cardíaca, ad-herencia al tratamiento, efectividad y tolerabili-dad de la monoterapia antihipertensiva que es-taba tomando y se les solicitaba analítica. Tras7-15 días se realizaba la segunda visita (de in-clusión) en la que se medía nuevamente la PA,la frecuencia cardíaca y se valoraba la analítica.Si el paciente cumplía todos los criterios de in-clusión y ninguno de los de exclusión se le pres-cribía, añadiéndolo al tratamiento previo, un

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calcioantagonista dihidropiridínico, concreta-mente lercanidipino 100 mg por la mañana. Trasun mes se medían nuevamente la PA, la tolera-bilidad, la efectividad y el cumplimiento farma-cológico por contaje de pastillas.La PA y el pulso eran medidos en posición sen-tada tras dos minutos de reposo, según la técni-ca recomendada por la Sociedad Europea deHipertensión7.La determinación del grado de eficacia se reali-zó sobre la base del control de PA (paciente nor-malizado) o a la cualidad de respondedor delpaciente.Para evaluar el grado de tolerabilidad se recogie-ron todas las reacciones adversas, documentandoampliamente la descripción del suceso, la dura-cion, la severidad, la acción terapéutica adopta-da y la resolución del acontecimiento junto conla valoración del investigdor sobre la relacióncon la medicación objetivo del estudio, con uncuestionario que se preguntaba sistemáticamen-te al paciente.En la visita de selección se valoraba el cumpli-miento del paciente mediante la prueba de Mo-rinsky. En la última visita, la evaluación de laadherencia al tratamiento se realizó medianterecuento de medicación, considerando buen cum-plidor aquel que había consumido por encimadel 85% de la medicación correspondiente alperíodo considerado.

Análisis estadístico

El análisis estadístico de los datos fue realizadomediante el paquete estadístico SPSS para Win-dows versión 10.0. Los datos se presentan mediante media, mediana,desviación estándar, mínimo y máximo para to-das las variables cuantitativas y mediante distri-bución de frecuencias absolutas y relativas paratodas las variables cualitativas. Las comparacio-nes intragrupos se realizaron usando pruebas noparamétricas: pruebas de Wilcoxon para PAS,PAD y disminución de PA, y prueba de McNe-mar para pacientes normalizados (PA <140/90)y respondedores (reducción ≥10 mmHg en PAS yreducción ≥5 mmHg en PAD y/o PA<140/90).Se realizó un análisis exploratorio para evaluardeterminadas variables en pacientes responde-dores y normalizados estratificándose en fun-ción de la edad, índice de masa corporal, sexoy tratamiento previo para la hipertensión. Lascomparaciones intergrupos se realizaron me-diante la prueba de Kruskal-Wallis o estadísticoexacto de Fisher, dependiendo del número decategorías de las variables.Fue considerado un nivel de significación infe-rior a 0,05 para establecer las posibles diferen-cias significativas (prueba de dos colas).

Resultados

Se reclutaron 1.013 pacientes, de ellos 129 nocumplieron los criterios de inclusión tras la visi-ta de selección. El estudio lo realizaron 884 pa-cientes. El 53,1% eran mujeres y la media deedad fue de 62,3 ± 9,7. El índice de masa cor-poral (IMC) medio fue de 27,8±3,7 kg/m2.El tratamiento antihipertensivo previo se distri-buyó de la siguiente manera: un 61,8% estabantratados con IECA, un 19,2% con ARAII y el19% con betabloqueante (fig. 1).En la tabla 1 se muestra la evolución de la PA a lolargo del estudio del grupo completo. El valor ini-cial de las PA fue de 159,4 ± 11,5/94,3 ± 6,2mmHg para sistólica y diastólica, respectivamente,tras un mes de añadir lercanidipino, las PA fueronde 141,3±10,7/85,2±6,6 mmHg (p<0,001), dife-rencia de –18,1 y –9,1 mmHg para PAS y PAD,respectivamente. La frecuencia cardíaca pasóde 76,8±8,7 l/m a 75,2±8.Respecto al análisis de efectividad, observamosque el grupo de control óptimo de los pacientes(PA<140/90 mmHg) tras el mes de tratamientofue del 37,4%. El porcentaje de pacientes respon-dedores (PA<140/90 y/o reducción de 10 mmHgde PAS y/o reducción de 5 mmHg de PAD) fue del91,1% (n=805).Se preguntaba a los médicos su opinión sobre elcontrol de los pacientes y su respuesta fue que

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Fig. 1. Tipo de tratamiento previo y porcentaje de pacien-tes sometidos al mismo. IECA: inhibidores de la enzimaconversora de la angiotensina; ARAII: antagonistas del re-ceptor de la angiotensina II.

TABLA 1Valores de la media de presión arterial sistólica,presión arterial diastólica y frecuencia cardíaca

al inicio y final del estudio

PAS PAD FC

Basal 159,5 ± 11,4 94,3 ± 6,2 76,6 ± 8,8Mes 1 141,5 ± 10,7 85,2 ± 6,6 75,2 ± 8,0

PAS: presión arterial sistólica; PAD: presión arterial diastólica; FC:frecuencia cardíaca.

el 78,5% de ellos estaban correctamente con-trolados (frente al 37% que realmente presenta-ba PA<140/90 mmHg) (fig. 2).Cuando se valoró la evolución de la PA en fun-ción del tratamiento previo, podemos afirmarque no existen diferencias estadísticamente sig-nificativas en la respuesta antihipertensiva, al-canzándose un porcentaje de pacientes respon-dedores y controlados similar para todos losgrupos y una reducción media de niveles depresión arterial sensiblemente igual (fig. 3).Tampoco encontramos diferencias en porcenta-je de pacientes controlados o respondedorescuando se analizó ésta en función del sexo o dela edad.Las diferencias fueron significativas en el por-centaje de controlados cuando éste se estudióen función del IMC, de forma que el 70% de lospacientes controlados presentaba IMC < 30 y

el 29,2% tenía IMC≥3, con diferencias estadís-ticamente significativas entre ambos subgruposde IMC (p<0,01); esto ocurrió tanto en el grupototal como en cualquiera de los subgrupos detratamiento analizados.El cumplimiento terapéutico observado al finali-zar el estudio fue del 95,2%, lo que avala unabuena adherencia de los pacientes a pesar detomar dos fármacos.

Tolerabilidad y abandonos

La incidencia de reacciones adversas fue el3,4% (30 pacientes), siendo las más frecuentes:edemas (1,4%), cefaleas (0,9%) o rubefacción(0,2%), que se resolvieron sin ningún tipo de intervención en el 80% de los pacientes, en el10% (tres pacientes) reduciendo la dosis y en el otro 10% (tres pacientes, 0,3% del total) huboque suspender el tratamiento. No ocurrió nin-guna reacción adversa grave durante el estudio.Abandonaron el estudio 6 pacientes por pérdidade seguimiento.Según los propios investigadores, la tolerabili-dad a lercanidipino fue buena/excelente en el93,7% de los pacientes.

Discusión

Nuestros resultados indican que añadir un se-gundo fármaco de acción sinérgica en pacientesno controlados con monoterapia antihipertensi-va reduce la PA al menos 10 mmHg de sistólicay/o 5 de diastólica en el 91,1% de los hiperten-sos, y consigue controlar de forma óptima al37,4% de los pacientes no controlados con mo-noterapia.Actualmente conocemos a través de datos delestudio Controlpres que sólo en un tercio de lospacientes no controlados con monoterapia seprocede a la asociación de dos antihipertensi-vos, y realmente esta es la medida más eficazde que disponemos cuando el fármaco inicialha sido capaz de reducir la presión pero sin lle-gar al control. La adición al segundo fármaco ola utilización de una combinación fija de dosantihipertensivos es capaz de conseguir alcan-zar el control de un número significativamentemayor de casos9, 10.Extrapolando los resultados de nuestro estudiotendríamos que, contabilizando los pacientescontrolados en monoterapia, según los resulta-dos del estudio Controlpres, y los que estandoen monoterapia no controlados se controlaríanañadiendo un segundo fármaco, el 66,8% de lapoblación hipertensa tratada presentaría cifrasinferiores a 140/90 mmHg.El control estricto del componente sistólico de la PA fue del 40,5% y del de diastólica del68,9%, ligeramente superior a los resultados

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Fig. 2. Porcentaje de pacientes que alcanzan la normalidaden presión arterial sistólica o presión arterial diastólica alfinalizar el estudio. PAD: presión arterial diastólica; PAS:presión arterial sistólica.

Fig. 3. Evolución de la presión arterial dependiendo deltratamiento previo. PAS: presión arterial sistólica; PAD:presión arterial diastólica; IECA: inhibidores de la enzimaconversora de la angiotensina; ARAII: antagonistas del re-ceptor de la angiotensina II.

del Controlpres 2001, donde el grado de controlde la sistólica fue del 32,2% y de la diastólicadel 60,4%, pero en el que el 65% de los pa-cientes recibía monoterapia antihipertensiva.La disparidad en el control de ambos compo-nentes se puede apreciar en todos los estudiosrealizados, donde entra población mayor de 60años, y la prevalencia de sistólica aislada es fre-cuente, puesto que el envejecimiento conllevamenor distensibilidad arterior y ello hace que sedificulte el control del componente sistólico dela PA. Además, la capacidad de reducción de lapresión sistólica por los fármacos antihipertensi-vos usados en monoterapia no suele superar los15 mmHg de promedio, y reducir más de 25mmHg conlleva la utilización de asociacionesfarmacológicas10, 11.Numerosas evidencias científicas dejan claroque una mayor reducción de la PA implica unamenor tasa de eventos, tanto en prevención pri-maria6, 12 como en prevención secundaria13. Eneste sentido los datos del estudio Progress13 de-mostraron que en población normotensa que hapadecido un episodio cerebrovascular descen-der de forma sostenida la PA 12/5 mmHg redu-ce un 43% el riesgo relativo de un nuevo episo-dio, sin embargo, no se obtiene ventaja de lareducción de 5/3 mmHg.La asociación de un segundo fármaco, en estecaso el calcioantagonista lercanidipino, no su-pone un incremento significativo de los efectossecundarios, ya que sólo el 0,3% de los pacien-tes tuvo que abandonar el tratamiento por efec-tos adversos. La buena tolerabilidad de los fár-macos es un factor ligado al control de la PA,puesto que el cumplimiento es imprescindiblepara que la PA se reduzca de forma sostenida, yuna de las razones de incumplimiento es la pre-sencia de efectos secundarios a los fármacos an-tihipertensivos14.En nuestro estudio añadir un segundo fármacono se refleja en una mala adherencia al trata-miento, ya que el 95,2% de los pacientes teníaun buen cumplimiento de la doble terapia an-tihipertensiva (tomaban por encima del 85% dela medicación prescrita).Aunque está descrito el hecho de que cuandoaumenta el número de fármacos a tomar se re-duce la adherencia del paciente al tratamien-to15, en nuestro estudio la adherencia fue exce-lente, probablemente debido a varios factores:porque a los pacientes se les informaba conve-nientemente de la necesidad de añadir el segun-do fármaco para controlar su hipertensión, por-que se les enfatizaba la importancia del controlde la presión arterial y por la baja tasa de efectosadversos que se producen con la asociación delercanidipino, puesto que la buena tolerabilidades un factor crucial a la hora de mantener la ad-herencia del paciente al tratamiento14, 15.

En conjunto, la información al paciente, la bue-na respuesta antihipertensiva a los fármacos,una buena tolerabilidad y adherencia favorecenel objetivo de control de la PA16.La respuesta de los pacientes hipertensos a unfármaco antihipertensivo tiene una gran variabi-lidad, es decir, no es una respuesta homogénea,como tampoco lo es el mecanismo que condu-ce a la elevación de las PA que reconoce dife-rentes vías patológicas que producen un imba-lance entre sustancias que tienden a contraer lasarterias de resistencia y las que tienden a dila-tarlas. La utilización de más de un fármaco condiferentes mecanismos de acción nos dará ma-yores oportunidades de éxito en la consecucióndel objetivo, que no es otro que el control de laHTA17 para reducir la morbimortalidad cardio-vascular.Nuestros resultados demuestran que lercanidipi-no asociado a betabloqueantes, IECA o ARAllreduce de forma significativa y segura las PA.En conclusión, los resultados de este estudio po-nen de manifiesto que el control de la PA en hi-pertensos no controlados previamente con mo-noterapia antihipertensiva se puede conseguir,en un gran porcentaje, añadiendo un segundofármaco antihipertensivo con acción sinérgica o,lo que es lo mismo, utilizando dos fármacos conmecanismos de acción distintos.

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