DRUGS USED IN EPILEPSIDwi Bagas Legowo, dr

Depart. Of Pharmacology & TherapyMedical School Malahayati University

Benzodiazepine dan BarbiturateFarmakokinetik :Absorpsi : kecepatan absorbsi dari benzodiazepine berbeda-beda tergantung sejumlah faktor termasuk lipofilisitas.Absorbsi oral dari triazolam, diazepam serta metabolit aktif clorazepate lebih cepat dibandingkan terhadap benzodiazepine.Oxazepam, lorazepam dan temazepam diabsorbsi pada kecepatan yang lebih lambat dari pada benzodiazepine.Distribusi : transpor sedative-hipnotika di dalam darah merupakan proses dinamis dimana molekul-molekul obat masuk dan keluar jaringan pada kecepatan yang bergantung pada aliran darah, perbedaan konsentrasi dan permeabilitas.Kelarutan di dalam lipid memegang peranan penting dalam menentukan kecepatan dimana sedatif-hipnotika tertentu memasuki sistem saraf pusat. Misalnya, diazepam dan triazolam lebih muda larut dalam lipid dari pada chlordiazepoxide dan lorazepam sehingga mula kerja pada sistem saraf pusat dari kedua obat tersebut lambat.

LanjutanRetribusi obat dari sistem saraf pusat menuju jaringan-jaringan lainnya merupakan gambaran yang penting dari biodisposisi sedatif-hipnotika.Thiobarbiturate menunjukkan obat ini mengalami redistribusi sangat cepat dari otak.Pertama menuju jaringan-jaringan yang memperoleh perfusi yang sangat tinggi, misalnya otot rangka.Selanjutnya menuju jaringan adiposa yang memperoleh perfusi sangat rendah.Proses-proses ini memegang peranan penting dalam mengakhiri efek utama obat ini terhadap SSP.Semua sedatif-hipnotika menembus sawar darah-plasenta selama kehamilan.Laju keseimbangan konsentrasi darah ibu dengan janin lebih lambat dibandingkan dengan laju keseimbagan antara darah ibu dengan SSP, karena rendahnya aliran darah menuju placenta.Jika sedatif-hipnotika diberikan pada masa-masa sebelum kehamilan, obat ini bisa menyebabkan depresi pada fungsi-fungsi vital dari neonatus. Sedatif-hipnotika dapat dideteksi di dalam air susu ibu dan dapat mengakibatkan efek-efek depresan terhadap fungsi SSP pada bayi yang mengkonsumsi air susu ibu tersebut.

BiotransformasiTransportasi metabolisme menjadi metabolik yang lebih mudah larut di dalam air sangat diperlukan bagi klirens seluruh obat di dalam kelas ini dari tubuh.Beberapa sedatif-hipnotika di ekskresikan dari tubuh dalam bentuk tidak berubah, waktu paruh eliminasinya terutama bergantung pada transformasi metabolismenyaBenzodiazepineMetabolisme hepatis menentukan klirens atau eliminasi seluruh benzodiazepine.Pola dan laju metabolisme bergantung pada tiap-tiap obatnya.BarbiturateKecuali phenobarbital, hanya dalam jumlah yang tak berarti dari berbagai barbiturate diekskresi dari tubuh dalam bentuk yang tidak berubah.Jalur metabolisme utama meliputi oksidasi oleh enzim-enzim hati terhadap gugus kimia yang berikatan dengan C5, yang berbeda-beda untuk tiap individu barbiturat.Metabolit barbiturat tidak memiliki aktivitas farmakologis.

EkskresiMetabolit-metabolit larut air dari benzodiazepine dan sedatif-hipnotika lain di ekskresi terutama lewat ginjal.Perubahan fungsi ginjal tidak memiliki efek yang kuat terhadap eliminasi obat induk.Faktor-faktor yang mempengaruhi BiodisposisiBiodisposisi sedatif-hipnotika dapat dipengaruhi oleh berbagai faktor, terutama perubahan dari fungsi hati yang disebabkan oleh penyakit, usia lanjut atau peningkatan serta penurunan aktivitas enzim mikrosomal akibat pengaruh obat-obat.

BENZODIAZEPINEBenzodiazepine terdiri dari :DiazepamLorazepamClonazepamClorazepate dinatriumNitrazepamClobazam Ke enam jenis benzodiazepine memainkan peranan penting dalam pengobatan penderita epilepsi.Obat-obat golongan ini memiliki 2 mekanisme yang berbeda dalam kerja antiseizurenya, dengan tingkatan yang berbeda-beda dari keenamnya.

DiazepamDiberikan secara IV atau rectal sangat efektif untuk menghentikan aktivitas seizure yang terus-menerus, terutama pada kasus epileptikus tonik-klonik.Dapat juga diberikan secara oral pada penggunaan kronis.LorazepamBila diberikan secara IV, tampaknya lebih efektif dan bekerja lebih lama daripada diazepam dalam pengobatan status epileptikus.ClonazepamBekerja berlangsung lamaMerupakan salah satu antiseizure yang sangat poten.Efektif pada beberapa kasus seizure mioklonik.

Clorazepate dinatriumMemiliki efek samping yaitu rasa ngantuk dan letargi sepanjang obat ini dinaikkan dosisnya secara bertahap. (45 mg/ hari).NitrazepamDigunakan untuk spasme infantil dan sizure mioklonik dan obat ini kurang poten dibandingkan daripada Clonazepam.ClobazamMerupakan 1,5-benzodiazepine Memiliki potensi sedatif kurang daripada benzodiazepine.Waktu paruhnya 18 jam dan efektif pada dosis 0,5-1mg/kg/hari.

ACETAZOLAMIDEMerupakan salah satu diuretika yang kerja utamanya adalah menghambat carbonic anhydrase.Kerja depolarisasi dari ion bikarbonat yang keluar dari neuron melalui kanal ion dari reseptor GABA akan diakhiri oleh carbonic anhydrase.Penggunaan acetazolamide sangat terbatas karena cepat terjadinya toleransi dengan kembali terjadinya seizure dalam beberapa minggu. Inhibitor carbonic anhydrase lainnya yaitu Sultiame tidak efektif sebagai antikonvulsan.

BROMIDEMerupakan obat antiseizure pertama dengan efikasi yang terukur.Bromide masih bermamfaat terhadap pengelolaan epilepsi pada pasien dengan porfiria.Waktu paruhnya 12 hari.Efek samping sering terjadi ruam kulit, sedasi dan perubahan tingkah laku.

FARMAKOLOGI KLINIK OBAT ANTISEIZUREKlasifikasi Seizure :Seizure Umum Seizure KhususObat-obat yang digunakan untuk seizure parsial kurang lebih sama untuk semua grup, tetapi obat yang digunakan seizure umum adalah ditentukan oleh tipe sizure itu sendiri.

Seizure ParsialSeizure di mana lokalisasi dari awal serangan dapat diketahui, baik melalui pengamatan klinis maupun pengamatan EEG, serangan mulai pada suatu lokasi spesifik di dalam otak.3 tipe seizure parsial, tergantung dari derajat keterlibatan otak dalam letupan abnormal, yaitu :Seizure Parsial SimpelSeizure Parsial KompleksSerangan Umum sekunder

Seizure Parsial SimpelDitandai oleh penyebaran minimum dari letupan abnormal, sehingga kesadaran dan kewaspadaan normal tetap terjaga.Seizure Parsial KompleksMemiliki titik awal serangan yang terlokalisasi, tetapi letupan menjadi lebih meluas (biasanya bilateral) dan hampir selalu melibatkan sistem limbik.Serangan Umum sekunderSeizure parsial yang secara mendadak mendahului seizure tonik-klonik umum (Grand mal)

Seizure UmumSeizure yang tidak diketahui lokalisasi dari fokus dan kelompok ini cukup heterogen.Seizure tonik-klonik umum (grand mal)Seizure epileptik yang paling dramatis dan ditandai oleh adanya kekakuan tonik pada semua ekstremitas.Pasien siasanya dalam keadaan stupor.Lidah dan pipi mungkin tergigit dan umumnya terjadi inkontinensia urine.Seizure Absen (petit mal)Ditandai dengan adanya serangan mendadak dan berhenti tiba-tiba.Lamanya sizure umumnya kurang dari 10 detik dan jarang melebihi 45 detik.Kesadaran tidak berubah.Seizure absen mulai pada masa kanak-kanak atau remaja dan dapat terjadi sampai ratusan kali sehari.

Hentakan mioklonikDitemukan dalam jumlah besar dan kecil pada berbagai macam seizure termasuk seizure tonik-klonik umum, seizure parsial, seizure absen, dan spasme infantil.Penanganan seizure meliputi hentakan mioklonik harus lebih diarahkan pada tipe seizure utamanya daripada terhadap miokloniknya.Seizure AtonikTerjadi bilamana pasien secara tiba-tiba kehilangan tonus postural.Jika berdiri, pasien dapat tiba-tiba jatuh ke lantai dan cidera.Spasme infantilMerupakan suatu sindroma epilepsi dan bukan merupakan suatu tipe seizure.Secara klinis ditandai dengan suatu hentakan mioklonik singkat berulang-ulang pada tubuh dengan pembengkokan atau peregangan mendadak pada tubuh dan tungkai.

PENGELOLAAN EPILEPSISeizure parsial dan Seizure Tonik-Klonik UmumPilihan obat-obat umumnya terbatas pada phenytoin, carbamazepine atau berbagai barbiturate.Seizure UmumPengobatan seizure tonik-klonik umumnya sama seperti pada seizure parsial, disamping itu, valproate secara nyata sangat bermamfaat.Tiga jenis obat yang efektif untuk penanganan seizure absen, yaituEthosuximideValproateClonazepam sangat efektif, mempunyai kerugian yaitu terjadinya toleransi.

Bersifat nonsedatif

LanjutanSindroma mioklonik spesifik umumnya diobati dengan valproate karena obat ini efektif dan bersifat nonsedatif.Seizure atonik seringkali bersifat refrakter terhadap semua pengobatan yang tersedia, misalnya valproate, lamotrigine.

Obat-Obat Yang Digunakan Dalam Spasme InfantilSebagian besar pasien menerima corticotropin IM dan beberapa klinis mencatat bahwa prednisone sama efektifnya dan dapat diberikan peroral.Efek toksik dari corticotropine merupakan karakteristik dari kelebihan corticosteroid, termasuk hipertensi, obesitas cushingoid, gangguan gastrointestinal, perubahan kulit, osteoporosis dan ketidakseimbangan elektrolit.

STATUS EPILEPTIKUSStatus epileptikus tonik-klonik umum, merupakan suatu kondisi darurat yang membahayakan nyawa pasien dan segera memerlukan pengelolaan kardiovasculer, pernafasan dan metabolisme serta terapi farmakologis.Diazepam merupakan obat yang paling efektif untuk menghentikan serangan dan diberi langsung secara IV.Diazepam dapat mendepresi fungsi pernafasan.Efek diazepam tidak berlangsung lama.Phenytoin merupakan obat dengan daya kerja lama dan digunakan pada pasien yang tidak benar-benar dalam keadaan seizure yang bersifat kritis, tetapi para dokter sering menggunakan lorazepam yang memiliki efek yang sama dengan diazepam namun dengan daya kerja yang lebih lama.

Aspek-Aspek Khusus Toksikologi Obat-Obat AntiseizureTeratogenitasPasien yang menderita epilepsi berat sering menerima berbagai obat antiseizure dalam dosis tinggi.Anak-anak yang dilahirkan oleh ibu yang mengonsumsi obat-obat antiseizure memiliki resiko yang lebih tinggi untuk mendapat malformasi kongenital.Phenytoin dihubungkan dengan sindroma yang disebut Sindroma Hydantoin Fetus.Valproate juga dihubungkan dengan malformasi yang spesifik yaitu Spina Bifida.Penghentian PengobatanPenghentian pengobatan antiseizure, baik secara sengaja maupun tidak dapat memperberat seizure dan menaikkan frekuensinya.Ada 2 faktor yang harus dipertimbangkan yaitu :Efek penghentian itu sendiri.Kebutuhan akan kelanjutan obat yang menekan seizure pada pasien secara individual.

Pada umumnya penghentian obat-obat antiabsen lebih mudah dibandingkan dengan obat-obat untuk seizure parsial dan seizure tonik-klonik umum.Barbiturate dan benzodiazepine merupakan obat yang paling sulit dihentikan.Penghentiannya bisa berminggu-minggu sampai berbulan-bulan dengan pengurangan dosis secara bertahap agar mendapat hasil yang sempurna, terutama apabila pasien tidak menjalani rawat inap.Overdosis Obat-obat antiseizure merupakan depresan SSP, namun jarang bersifat mematikan.Dampak paling membahayakan dari obat-obat antiseizure setelah overdosis tinggi adalah depresi pernapasan.Pengobatan overdosis obat-obat antiseizure bersifat suportif, stimulansia tidak diperbolehkan.Usaha yang dilakukan untuk mempercepat penghentian obat-obat antiseizure, misalnya alkalinisasi urine (karena phenytoin merupakan asam lemah) biasanya tidak efektif.

THANK YOU FOR YOURATTENTION