Drugs of Tbc

21
ANTITUBERCULOSIS DRUGS ANTITUBERCULOSIS DRUGS INDUCED HEPATITIS INDUCED HEPATITIS DEASY WIRASITI DEASY WIRASITI PPDS PULMONOLOGI FKUI PPDS PULMONOLOGI FKUI

description

gjhgjhgjhgjhgjhgjh ygjhgjhghjg jhgjhgjh jgjhgjh gjhgj ghjg jhgjh jhg jhghj ghj

Transcript of Drugs of Tbc

  • ANTITUBERCULOSIS DRUGS INDUCED HEPATITISDEASY WIRASITIPPDS PULMONOLOGI FKUI

  • PENDAHULUANHepatotoksisiti merupakan salah satu efek samping obat anti tuberkulosis (OAT) yang sangat serius.Selain efektif sbg kemoterapi, efek samping hepatotoksisiti obat utama yaitu isoniazid (INH),rifampisin (RMP) dan pirazinamid (PZA) sering tjd.INH dan PZA adalah hepatotoksin kuat, sedangkan RMP dan etambutol jarang atau tdk hepatotoksik. Kathmandu University Medical Journal 2005; 3:45-9

  • RMP mrpk penginduksi enzim sitokrom P450 yg kuat yg dpt meningkatkan metabolisme INH shg meningkatkan pembentukan metabolit hepatotoksik INH.Angka mortaliti ~ deteksi awal. Bila terapi dihentikan saat tjd peningkatan >3x serum transaminase, mortaliti rendah. Bila INH diteruskan stlh tjd gejala, mortaliti akibat gagal hati >50%.Kathmandu University Medical Journal 2005; 3:45-9

  • DIAGNOSISAntituberculosis drugs-induced hepatotoxicity (DIH) didefinisikan sbg peningkatan serum transaminase > 3x pd yg asimptomatik atau dg gejala hepatitis (mual, muntah, nyeri perut). DIH ringan AST/ALT meningkat 3-5xDIH sedang AST/ALT meningkat 5-10xDIH berat AST/ALT meningkat >10xInt J Tuberc Lung Dis 2004; 12:1499-1505

  • DIAGNOSISNormalisasi kadar enzim liver dan resolusi tanda/gejala hepatotoksisiti stlh penghentian semua OAT dan munculnya salah 1 kriteria : peningkatan 5x kadar serum transaminase, peningkatan serum bilirubin total >1.5 mg/dl, peningkatan serum transaminase disertai anoreksia, mual, muntah dan ikterus.Kathmandu University Medical Journal 2005; 3:45-9

  • DIAGNOSIS DAN PENATALAKSANAANDiagnosis sulit ditentukanAnamnesis : riwayat pemakaian obat, penyalahguna alkohol yg menyebabkan hepatitis, hipotensi, penyakit bilier harus disingkirkan.Onset gejala antara 5-90hr setelah pajanan awal, perbaikan tjd bbrp minggu stlh obat dihentikan.Faktor risiko : alkohol, kehamilan, usia tua.Terapi meliputi penghentian obat penyebab, pemberian kortikosteroid, ursodiol (antidot asetaminofen) hingga transplantasi hepar bila tjd ensefalopati.

    NEJM 2003, 349:474-85

  • FAKTOR RISIKO Usia (>50 tahun)Hepatitis B atau CRiwayat penyakit hatiPengguna obat-obatan lainAbnormal baseline ALT/ ASTPemakaian alkohol kronikMalnutrisi

    Int J Tuberc Lung Dis 2004; 12:1499-1505

  • INSIDENSI HEPATOTOKSISITI ~ FAKTOR RISIKO

    severity risk factors (-) risk factors (+) OR (95%CI) P

    Mild6(2,5%)12(5,2%)2,1(0,7-6,5)0,1Moderate 7(2,9%)14(6,1%)2,1(0,8-6)0,09Severe 1(0,4%)16(6,9%)17,7(2,3-135)

  • Durasi onset hepatotoksisiti

    Usia sex BB mulai th/ onset AST/ALT/ALP P 30 13/12/01 02/01/02 85.4/53/284 P 32 31/12/01 12/01/02 69/43/264 P 43 24/01/02 22/03/02 84/63/38220 L 50 06/02/02 02/03/02 224.5/210.5/109.5Kathmandu University Medical Journal 2005; 3:45-9

  • DISKUSIInsidensi DIH bervariasi antara 2,5-34,9%, disebabkan a.l kriteria diagnostik berbeda, studi karakteristik populasi dan faktor risiko, area geografik serta uji yg dilakukan selama follow-up.Faktor risiko plg sering adalah usia, riwayat alkohol atau penyakit hati oleh virus, malnutrisi, konkomitan obat lain atau toksin dan faktor genetik.Int J Tuberc Lung Dis 2004; 12:1499-1505

  • DISKUSIPasien dg hepatotoksisiti berat (ikterus dan ensefalopati) memiliki prognosis buruk.Sbg preventif, ATS dan CDC di Amerika menganjurkan kontrol tiap bulan dan pemeriksaan darah hny pd psn dg faktor risiko.Spanish Thoracic Surgery merekomendasi kontrol dg pemeriksaan lab 15-30hr stlh th/ dan akhir bln II & IV utk semua pasien, namun frekuensi lbh sering pd psn dg faktor risiko. Int J Tuberc Lung Dis 2004; 12:1499-1505

  • DISKUSIBTSJTC di Inggris merekomendasi kontrol tiap minggu dlm 2mgg I dilanjutkan 4hr/x selama 2 bln I pd pasien dg faktor risiko. Prancis menganjurkan 1mgg/x kontrol selama 2 bln I pd psn dg th/ INH, RMP dan PZA.

    Int J Tuberc Lung Dis 2004; 12:1499-1505

  • TATALAKSANAHepatotoksisiti ringan semua obat diberikan kembali dalam dosis bertahap (tapering)Hepatotoksisiti berat stlh penyembuhan pemberian obat INH dan E dosis rendah, psn dg observasi ketat. Apabila LFT tetap normal, obat lain diberikan dg dosis rendah kmd dinaikkan hr berikutnya bertahap.

  • KESIMPULANFaktor risiko DIH pada OAT meningkatkan beratnya gejala klinis hepatitis. Peningkatan serum transaminase ringan (
  • PENDAHULUANGangguan hepar akibat obat merupakan penyebab utama alasan disetujui-tidaknya penjualan di pasar (oleh FDA) dan lebih dari 50% kasus acute liver failure di USA.Lebih dari 75% kasus reaksi obat idiosinkratik menimbulkan transplantasi hepar ataupun kematian.

  • TARGET KERUSAKAN SELHepatosit normal dapat mengalami kerusakan akibat :Gangguan homeostasis kalsium intraselular menimbulkan terpecahnya aktin fibril pada permukaan hepatosit timbul bleb membran dan pecah atau lisis sel.Kolestasis kerusakan filamen aktin setelah kanalikukus yg berperan thd ekskresi empedu.Preoses hilangnya vilus dan gg. pompa transpor (MRP3) mencegah ekskresi bilirubin. Hb dg kandungan sitokrom P450 memiliki rx energi besar menimbulkan ikatan kovalen obat-enzim tdk berguna

  • d.Ikatan obat-enzim bermigrasi ke permukaan sel dlm vesikel berperan sbg target imunogen sel T sitolitik respons imun berhubungan dg Tsel dan sitokin.e. Aktivasi jalur apoptosis o/reseptor TNF-a atau Fas kaskade interselular kematian sel dg kehilangan kromatin nukleus.f. Beberapa obat menghambat fungsi mitokondria pada oksidasi beta dan rantai enzim pernafasan

  • HEPATOTOKSISITI PADA CHRONIC LIVER DISEASEPada penyakit hepar kronik, aktiviti isoenzim sitokrom P-450 2C19 menurun, isoenzim 2D6 intak. Akibatnya tjd penurunan metabolisme obat psn sirosis hingga 50%, disebabkan peningkatan fibrosis sepanjang sinusoid hepar memisahkan pembuluh darah & hepatosit.Pd hepatitis C penyakit veno-oklusif stlh terapi mieloablatif persiapan transplantasi sumsum tulang.Pd HIV efek hepatotoksik meningkatPenderita sirosis rentan thd kerusakan ginjal, aminoglikosida, zat radiokontras & inhibitor prostaglandin

  • NEJM 2003, 349:474-85

  • NEJM 2003, 349:474-85