OBAT-OBAT HIPERTENSI

A. DIURETIK

Diuretik adalah obat yang dapat menambah kecepatan pembentukan urin. Istilah diuresis mempunyai dua pengertian, pertama menunjukkan adanya penambahan volume urine yang di produksi dan yang kedua menunjukkan jumlah pengeluaran (kehilangan) zat-zat terlarut dan air. Fungsi utama diuretik adalah untuk memobilisasi cairan udem, yang berarti mengubah keseimbangan cairan sedemikian rupa sehingga volume cairan ekstrasel kembali menjadi normal.Pengaruh diuretik terhadap ekskresi zat terlarut penting artinya untuk menentukan tempat kerja diuretik dan sekaligus untuk meramalkan akibat penggunaan suatu diuretik. Secara umum diuretik dapat dibagi menjadi dua golongan besar, yaitu :1)Diuretik osmotik2)Penghambat mekanisme transport elektrolit di dalam tubuli ginjalObat yang dapat menghambat transport elektrolit di tubuli ginjal adalah :1)Penghambat karbonik anhidrase2)Benzotiadiazid3)Diuretik hemat kalium4)Diuretik kuat

Tabel tempat dan cara kerja diuretikObatTempat kerja UtamaCara Kerja

Diureti osmotik

Penghambat enzim karbonik anhidrase

Tiazid

Diuretik hemat kalium

Diuretik kuat1. Tubuli proksimal.

2. Ansa henle

3. Duktus koligentes

Tubuli proksimal

Hulu tubuli distal

Hilir tubuli distal dan duktus koligentes daerah korteks

Ansa henle bagian asenden pada bagian dengan epitel tebalPenghambat reabsorpsi natrium dan air melalui daya osmotiknya.Penghambatan reabsorpsi natrium dan air oleh karena hipertonisitas daerah medula menurun.Penghambatan reabsorpsi natrium dan air akibat adanya papillary wash out, kecepatan aliran filtrat yang tinggi, atau adanya faktor lain.

Penghambatan terhadap reabsorpsi bikarbonat.

Penghambatan terhadap reabsorpsi natrium klorida.

Penghambatan reabsorpsi natrium dan sekresi kalium dengan jalan antagonisme kompetitif (spironolakton) atau secara langsung (triamteren dan amilirid).

Penghambatan terhadap transport elektrolit Natrium, Kalium, Klorida.

1.1 DIURETIK OSMOTIK

Istilah diuretik osmotik biasanya dipakai untuk zat bukan elektrolit yang mudah dan cepat diekskresi oleh ginjal. Suatu zat dapat bertindak sebagai diuretik osmotik apabila memenuhi 4 syarat :1)Di filtrasi secara bebas oleh glomerulus2)Tidak atau hanya sedikit direabsorpsi sel tubuli ginjal3)Secara farmakologis merupakan zat yang inert4)Umumnya resisten terhadap perubahan-perubahan metabolikDengan sifat-sifat ini, maka diuretik osmotik dapat diberikan dalam jumah cukup besar sehingga turut menentukan derajat osmolaritas plasma filtrat glomerulus dan cairan tubuli. Contoh golongan obat ini adalahmanitol, urea, gliserin, isosorbid.Manitolpaling sering digunakan diantara obat ini, karena manitol tidak mengalami metabolisme dalam badan dan hanya sedikit sekali direabsorpsi tubuli bahkan praktis dianggap tidak direabsorpsi.Manitolharus diberikan secara IV, jadi obat ini tidak praktis untuk pengobatan udem kronik. Pada penderita payah jantung pemberian manitol berbahaya, kerana volume darah yang beredar meningkat sehingga memperberat kerja jantung yang telah gagal.Diuretik osmotik terutama bermanfaat pada pasien oliguria akut akibat syok hipovolemik yang telah dikoreksi, reaksi transfusi atau sebab lain yang menimbulkan nekrosis tubuli, karena dalam keadaan ini obat yang kerjanya mempengaruhi fungsi tubuli tidak efektif.Manitoldigunakanmisalnya untuk :1.Profilaksis gagal ginjal akut, suatu keadaan yang dapat timbul akibat operasi jantung, luka traumatik berat, atau tindakan operatif dengan penderita yang juga menderita ikterus berat.2.Menurunkan tekanan maupun volume cairan intraokuler atau cairan serebrospinal.

EFEK NONTERAPIManitol di distribusikan ke cairan ekstra sel, oleh karena itu pemberian larutan manitol hipertonis yang berlebihan akan meningkatkan osmolaritas cairan ekstraseluler, sehingga secara tidak diharapkan akan terjadi penambahan jumlah cairan ekstraseluler.Urea lebih bersifat iritatif terhadap jaringan dan dapat menimbulkan trombosis atau nyeri bila terjadi eksravasasi. Gliserin dimetabolisme dalam tubuh dan dapat menyebabkan hiperglikemia dan glukosuria.

SEDIAAN DAN POSOLOGIManitol.Untuk suntikan intravena digunakan larutan 5-25% dengan volume antara 50-1000ml. Dosis untuk menimbulkan diuresis adalah 50-200g yang diberikan dalam cairan infus selama 24 jam dengan kecepatan infus sedemikian, sehingga diperoleh diuresis sebanyak 30-50ml per jam. Untuk penderita dengan oliguria hebat diberikan dosis percobaan yaitu 200mg/kgBB yang diberikan melalui infus selama 3-5 menit. Bila dengan 1-2 kali dosis percobaan diuresis masih kurang dari 30ml per jam dalam 2-3 jam, maka status pasien harus di evaluasi kembali sebelum pengobatan dilanjutkan.Manitol dikokntraindikasikan pada penyakit ginjal dengan anuria, kongesti atau udem paru yang berat, dehidrasi hebat dan perdarahan intrakranial kecuali bila akan dilakukan kraniotomi. Infus manitol harus segera dihentikan bila terdapat tanda-tanda gangguan fungsi ginjal yang progresif, payah jantung atau kongesti paru.Urea.Suatu kristal putih dengan rasa agak pahit dan mudah larut dalan air. Sediaan intravena mengandung urea sampai 30% dalam dekstrose 5% (iso-osmotik) sebab larutan urea murni dapat menimbulkan hemolisis. Pada tindakan bedah saraf, urea diberikan intravena dengan dosis 1-1,5g/kgBB. Sebagai diuretik, urea potensinya lebih lemah dibandingkan dengan manitol, karena hampir 50% senyawa urea ini akan direabsorbsi oleh tubuli ginjal.Gliserin.Diberkan per oral sebelum suatu tindakan optalmologi dengan tujuan menurunkan tekanan intraokuler. Efek maksimal terlihat 1 jam sesudah pemberian obat dan menghilang sesudah 5 jam.Isosorbid.Diberikan secara oral untuk indikasi yang sama dengan gliserin. Efeknya juga sama, hanya isosorbid menimbulkan diuresis yang lebih besar daripada gliserin, tanpa menimbulkan hiperglikemia. Dosis berkisar antara 1-3g/kgBB, dan dapat diberikan 2-4 kali sehari.

1.2. PENGHAMBAT KARBONIK ANHIDRASE

Karbonik anhidrase adalah enzim yang terdapat di dalam sel korteks renalis, pankreas, mukosa lambung, mata, eritrosit dan SSP, tetapi tidak terdapat dalam plasma.Karbonik anhidrase merupakan protein dengan berat molekul kira-kira 30.000 dan mengandung satu atom Zn dalam setiap molekul. Enzim ini dapatdihambat aktivitasnyaolehsianida, azida, dan sulfida. Derivat sulfonamid yang juga dapat menghambat kerja enzim ini adalahasetazolamiddandiklorofenamid.FARMAKODINAMIK.Efek farmakodinamikyang utama dari asetozolamid adalah penghambatan karbonik anhidrase secara nonkompetitif. Akibatnya terjadi perubahan sistemik dan perubahan terbatas pada organ tempat enzim tersebut berada.1)Ginjal.2) Susunan cairan plasma.3) Mata.4) Susunan Saraf Pusat.5) Pernafasan.

FARMAKOKINETIK. Asetazolamid mudah diserap melalui saluran cerna, kadar maksimal dalam darah dicapai dalam 2 jam dan ekskresi melalui ginjal sudah sempurna dalam 24 jam.

EFEK NONTERAPI DAN KONTRAINDIKASI.Intoksikasi asetazolamid jarang terjadi. Pada dosis tinggi dapat timbul parestesia dan kantuk yang terus-menerus. Asetazolamid mempermudah pembentukan batu ginjal karena berkurangnya ekskresi sitrat, kadar kalsium dalam urin tidak berubah atau meningkat.Asetazolamid sebaiknya tidak diberikan selama kehamilan, kerena pada hewan cobra obat ini dapat menimbulkan efek teratogenik.INDIKASI.Penggunaan asetazolamid yang utama ialah untuk menurunkan tekanan intraokuler padapenyakit glaukoma.Asetazolamid jarang digunakan sebagai diuretik, tetapi dapat bermanfaat untuk alkalinisasi urin sehingga mempermudah ekskresi zat organik yang bersifat asam lemah.

SEDIAAN DAN POSOLOGI.Asetazolamid tersedia dalam bentuk tablet 125 mg dan 250 mg untuk pemberian oral. Dosis antara 250-500 mg per kali, dosis untukchronic simple glaucomayaitu 250-1000 mg per hari. Natrium asetazolamid untuk pemberian parenteral hendaknya diberikan satu kali sehari, kecuali bila dimaksudkan untuk menimbulkan asidosis metabolik maka obat ini diberikan setiap 8 jam.Dosis dewasa untukacute mountain sicknessyaitu 2 kali sehari 250 mg, dimulai 3-4 hari sebelum mencapai ketinggian 3000 m atau lebih, dan dilanjutkan untuk beberapawaktu sesudah dicapai ketinggian tersebut.Dosis untuk paralisis periodik yang bersifat familier (familial periodic paralysis) yaitu 250-750 mg sehari dibagi dalam 2 atau 3 dosis, sedangkan untuk anak-anak 2 atau 3 kali sehari 125 mg.Diklorofenamiddalam tablet 50 mg, efek optimal dapat dicapai dengan dosis awal 200 mg sehari, sertametazolamiddalam tablet 25 mg dan 50 mg dan dosis 100-300 mg sehari, tidak terdapat dipasaran.

1.3BENZOTIADIAZID

Sintesis golongan ini merupakan hasil dari penelitian zat penghambat enzim karbonik anhidrase.Prototipe golongan benzotiadiazid ialah klorotiazid, yang merupakan obat tandingan pertama golongan Hg-organik, yang telah mendominasi diuretik selama lebih dari 30 tahun.

KIMIA DAN HUBUNGAN ANTARA STRUKTUR DAN AKTIFITAS.Sebagaian besar senyawa benzotiadiazid merupakan analog dari 1,2,4-benzo-tiadiazin-1, 1-dioksida. Golongan ini biasa disebut sebagai benzotiadiazid atau tuazid saja. Senyawa tiazid menunjukkan kurva dosis efek yang sejajar dan daya kloruretik maksimal yang sebanding.

FARMAKODINAMIKEfek farmakodinamik tiazid yang utama adalah meningkatkan ekskresi natrium, klorida dan sejumlah air. Efek natriuresis dan kloruresis ini disebabkan oleh penghambatan mekanisme reabsorpsi elektrolit pada hulu tubuli distal (early distal tubule).Zat yang aktif sebagai penghambat karbonik anhidrase, dalam dosis yang mencukupi, memperlihatkan efek sama seperti asetazolamid dalam ekskresi bikarbonat. Efek penghambatan enzim karbonik anhidrase di luar ginjal praktis tidak terlihat karena tiazid tidak ditimbun di sel lain.Pada penderitahipertensi, tiazid menurunkan tekanan darah bukan saja efek diuretiknya, tetapi juga karena efek langsung terhadap arteriol sehingga terjadi vasodilatasi.Pada penderitadiabetes insipidus, tazid justru mengurangi diuresis. Mekanisme antidiuretiknya belum diketahui dengan jelas dan efek ini kita jumpai baik pada diabetes insipidus nefrogen, maupun yang disebabkan oleh kerusakan hipofisis posterior.FUNGSI GINJAL.Tiazid dapat mengurangi kecepatan filtrasi glomerulus, terutama bila diberikan secara intravena. Efek ini mungkin disebabkan oleh pengurangan aliran darah ginjal. Namun berkurangnya filtrasi ini sedikit sekali pengaruhnya terhadap efek diuretik tiazid, dan hanya mempunyai arti klinis bila fungsi ginjal memang sudah kurang. Seperti kebanyakan asam organik lain, tiazid disekresi secara aktif oleh tubuli ginjal bagian proksimal. Sekresi ini dapat berkurang dengan adanya antagonis kompetitif misalnya probenesid. Dalam keadaan tertentu, probenesid dapat menghambat efek diuresis tiazid, hal ini menandakan bahwa untuk menimbulkan efek diuresis tiazid harus ada didalam cairan tubuli.Tempat kerja utama tiazid adalah dibagian hulu tubuli distal (early distal tubules). Seperti diketahui mekanisme reabsopsi Na+ di tubuli distal masih belum jekas benar, maka demikian pula cara kerja tiazid. Laju ekskresi Na+ maksimal yang ditimbulkan oleh tiazid relatif lebih rendah dibandingkan dengan apa yang dicapai oleh beberapa diuretik lain, hal ini disebabkan 90% Na+ dalam cairan filtrat telah direabsopsi lebih dahulu sebelum ia mencapai tempat kerja tiazid.Pada manusia tiazid menghambatekskresi asam uratsehingga kadarnya dalam darah meningkat. Ada 2 mekanisme yang terlibat dalam hal ini :1)Tiazid meniggikan reabsopsi asam uart di tubuli proksimal2)Tiazid mungkin sekali menghambat ekskresi asam urat oleh tubuli.Peninggian kadar asam urat ini kurang begitu berarti karena insidens serangan gouth akut terutama berhubungan dengan kadar asam urat dalam plasma sebelum pengobatan dengan tiazid.Ekskresi yodida dan bromida secara kualitatif sama dengan ekskresi klorida. Diuretik yang menyebabkan kloruresis juga akan meningkatkan ekskresi kedua ion halogen yang lain. Dengan demikian semua obat yang bersifat kloruresis dapat digunakan untuk menanggulangi keracunan bromida. Selain itu, penggunaan diuretik yang berkepanjangan dapat meningkatkan ekskresi yodida dengan akibat dapat terjadinya deplesi yodida yang ringan. Berbeda dengan natriuretik lain, tiazid menurunkan ekskresi kalsium sanpai 40%, karena tiazid tidak dapat menghambat reabsorpsi kalsium oleh sel tubuli distal. Ekskresi Mg++ meningkat, sehingga dapat menyebabkan hipomagnesemia.CAIRAN EKSTRASEL.Tiazid dapat meninggikan ekskresi ion K+ terutama pada pemberian jangka pendek, dan mungkin efek ini menjadi kecil bila penggunaannya berlangsung dalam jangka panjang. Ekskresi natrium yang berlebihan tanpa disertai jumlah air yang sebanding, dapat menyebabkan hiponatremia dan hipokloremia, terutama bila penderita tersebut mendapat diet rendah garam. Namun demikian secara keseluruhan golongan tiazid cenderung menimbulkan gangguan komposisi cairan ekstrasel yang lebih ringan dibandingkan dengan diuretik kuat, karena intensitas diuresis yang ditimbulkan nya relatif lebih rendah.

FARMAKOKINETIKAbsorpsi tiazid melalui saluran cerna baik sekali. Umumnya efek obat tampak setelah satu jam. Klorotiazid didistribusikan krseluruh ruang ekstrasel dan dapat melewati sawar uri, tetapi obat ini hanya ditimbun dalam jaringan ginjal saja. Dengan suatu proses aktif, tiazid diekskresi oleh sel tubuli proksimal kedalam cairan tubuli. Jadi bersihan ginjal obat ini besar sekali, biasanya dalam 3-6 jam sudah diekskresi dari badan. Bendroflumetiazid, politiazid, dan klortalidon mempunyai masa kerja yang lebih panjang karena ekskresinya lebih lambat.Klorotiazid dalam badan tidak mrngalami perubahan metabolik, sedang politiazid sebagian dimetabolisme dalam badan.

EFEK SAMPINGIntoksikasi dalam klinik jarang terjadi, biasanya reaksi yang timbul disebabkan oleh reaksi alergi atau karena penyakitnya sendiri. Telah dibuktikan pada hewan cobra bahwa besarnya dosis toksik beberapa kali dosis terapi. Reaksi yang telah dilaporkan adalah berupa kelainan kulit, purpura, dermatitis disertai fotosensitivitas dan kelainan darah.Pada penggunaan lama dapat timbulhiperglikemia,terutama pada penderita diabetes yang laten.Tiazid dapat menyebabkan peningkatan kadar kolesterol dan trigliserid plasma dengan mekanisme yang tidak diketahui, tetapi tidak jelas apakah ini meninggikan resiko terjadinya aterosklerosis.Kadar natrium, kalium, klorida dan bikarbonat plasma sebaiknya diperiksa secara berkala pada penggunaan tiazid jangka lama walaupun perubahannya tidak menonjol. Kombinasi tetap tiazid dengan Hcl tidak digunakan lagi karena menimbulkan iritasi lokal di usus halus. Suplemen KCl sebagai sediaan terpisah atau penberian tiazid bersama diuretik hemat kalium dapat mencegah hipokalemia.Gejala insufisiensi ginjal dapat diperberat oleh tiazid, mungkin karena tiazid langsung mengurangi aliran darah ginjal.

INDIKASITiazid merupakan diuretik terpilih untuk pengobatan udem akibat payah jantung ringan sampai sedang. Ada baiknya bila dikombinasikan dengan diuretik hemat kalium pada penderita yang juga mendapat pengobatan digitalis untuk mencegah timbulnya hipokalemia yang memudahkan terjadinya intoksikasi digitalis. Hasil yang baik juga didapat pada pengobatan tiazid untuk udem akibat penyakit hati dan ginjal kronis.Tiazid merupakan salah satu obat penting pada pengobatan hipertensi, baik sebagai obat tunggal atau dalam kombinasi dengan obat hipertensi lain.Pemberian tiazid padapenderitagagal jantung atau hipertensi yang disertai gangguan fungsi ginjalharus dilakukan dengan hati-hati sekali, karena obat ini dapat memperhebat gangguan tersebut akibat penurunan kecepatan filtrasi glomerulus dan hilangnya natrium, klorida dan kalium yang terlalu banyak. Pengobatan lama udem kronik dengan obat ini, hendaknya diberikan dalam dosis yang cukup untuk mempertahankan berat badan tanpa udem. Penderita jangan terlalu dibatasi makan garam.Penderita yang tidak responsif terhadap suatu jenis tiazid, kadang-kadang dapat diobati dengan jenis tiazid lain. Hal ini umumnya disebabkan karena potensi antar jenis tiazid bereda-beda. Ada baiknya sesekali pengobatan diselingi dengan diutetik lain, misalnya diuretik antagonis aldosteron.Golongan tiazid juga digunakan untuk pengobatan diabetes insipidus terutama yangbersifat nefrogendanhiperkalsiuriapada penderita dengan batu kalsium pada saluran kemih.

POSOLOGISediaan dan dosis golongan tiazid dapat dilihat pada tabel

1.4DIURETIK HEMAT KALIUMYang tergolong dalam kelompok ini adalahantagonis aldosteron, triamteren dan amilorid.Efek diuretiknya tidak sekuat golongan diuretik kuat.

ANTAGONIS ALDOSTERONAldosteron adalahmineralokortikoid endogenyang paling kuat. Peranan utama aldosteron adalah memperbesar reabsorpsi natrium dan klorida di tubuli serta memperbesar ekskresi kalium. Jadi pada hiperaldosteronisme, akan terjadi penurunan kadar kalium dan alkalosis metabolik karena reabsorpsi HCO3- dan sekresi H+ yang bertambah.

Tabel 25-2, SEDIAAN DAN DOSIS TIAZID DAN SEYAWA SEJENIS

ObatSediaanDosis(mg/hari)Lama kerja(jam)

KlorotiazidHidroklorotiazidHidroflumetiazidBendroflumetiazidPolitiazidBendztiazidSiklotiazidMetiklotiazidKlortalidonKuinetazonIndapamidTablet 250 dan 500 mgTablet 250 dan 50 mgTablet 50 mgTablet 2,5; 5 dan 10 mgTablet 1,2 dan 4 mgTablet 50 mgTablet 2 mgTablet 2,5 dan 5 mgTablet 25, 50 dan 100 mgTablet 50 mgTablet 2,5 mg500-200025-10025-2005-201-450-2001-22,5-1025-10050-2002,5-56-126-126-126-1224-486-1218-242424-7218-2424-36

Kadar kalium dan alkalosis metabolic karena reabsorpsi HCO3-dansekresi H+yang bertambah.Keadaan dan tindakan yang dapat menyebabkan bertambahnya sekresi aldosteron oleh korteks adrenal adalah sekresi glukokortikoid yang meninggi misalnya membedakan, rasa takut, trauma fisik dan peredaran, asupan kalim yang tinggi, asupan natrium yang rendah, bendungan pada vena kava inferior, sirosis hepatis, nefrosis dan payah jantung akan meningkatkan sekresi aldosteron tanpa peningkatan sekresi glukokortikoid. Keadaan tersebut diatas sering disertai adanya udem, sehingga pemberian antagonis aldosteron yaitu spironolakton sebagai deuretik sangat bermanfaat.Mekanisme kerja antagonis aldosteron adalah penghambatan kompetitif terhadap aldosteron. Ini terbukti dari kenyataan bahwa obat ini hanya efektif bila terdapat aldosteron baik endogen ataupun eksogen dalam tubuh dan efeknya dapat dihilangkan dengan meniggikan kadar adosteron. Jadi dengan pemberian antagonis aldosteron, reabsorpsi Na+di hilir tubuli distal dan duktus koligentes dikurangi, dengan demikian ekskresi K+juga berkurang.

FARMAKOKINETIK.Tujuh puluh persen spironolakton oral diserap di saluran cerna, mengalami sirkulasi enterohepatik dan metabolisme lintas pertama. Ikatan dengan protein cukup tinggi. Metabolit utamanya,kanrenon, memperlihatkan aktivitas antagonis aldosteron dan turut berperan dalam aktivitas biologi spironolakton. Kanrenon mengalami interkonfersi menjadi kanrenoat yang tidak aktif.

EFEK SAMPING.Efek toksik yang utama dari spironolakton adalah hiperkalemia yang sering terjadi bila obat ini diberikan bersama-sama dengan asupan kalium yang berlebihan. Tetapi efek toksik ini dapat pula terjadi bila dosis yang biasa diberikan bersama dengan tiazid pada penderita dengan gangguan fungsi ginjal yang berat.Efek samping lain yang ringan dan reversible diantaranya ginekomastia, efek samping mirip androgen dan gejala salura cerna.INDIKASI.Antagonis aldosteron digunakan secara luas untuk pengobatan hipertensi dan udem yang refraktor. Biasanya obat ini dipakai bersama diuretic lain dengan maksud mengurangi efek kalium, disamping memperbesar diuresis.Hasilnya pada pengobatan payah jantung, sirosis hepatis dan sindrom nefrotik sukar diperkirakan karena interaksi yang terlalu kompleks dari penyakit primernya, hiperaldosteronisme sekunder dan efek deuretik lain yang diberikan bersamaan.SEDIAAN DAN DOSIS. Spironolakton terdapat dlam bentuk tablet 25,50 dan 100 mg. dosis dewasaberkisar antara 25-200 mg, tetapi dosis efektif sehari-hari rata-rata 100 mg dalam dosis tunggal atau terbagi.terdapat pula sediaan kombinasi tetap antara sprironolakton 25 mg dan hidroklorotiazid 25 mg dan, serta antara spironolakton 25 mg dan tiabutazid 2,5 mg.TRIAMETEREN DAN AMILORIDKedua obat ini terutama memperbesar ekskresi natrium dan klorida, sedangkan ekskresi kalium berkurang dan ekskresi bikarbonat tidak mengalami perubahan. Efek penghambatan reabsorpsi natrium dan klorida oleh triameteren agaknya suatu efek langsung, tidak melalui penghambatan aldosteron, karena obat ini memperlihatkan efek yang sama baik pada keadaan normal, maupun setelah adrenalektomi. Triameren menurunkan ekskresi K+dengan menghambat sekresi kalium di sel tubuli distal. Berkurangnya reaabsorpsinatrium di tempat tersebut mengakibatkan turunnya perbedaan potensial listrik transtubular, sedangkanadanya perbedaan potensial listrik transtubularini diperlukan untuk berlangsungnya proses sekresi K+oleh sel tubuli distat. Secara eksperimental, obat ini efektif dalam keadaan asidosis maupun alkalosis.Beberapa pengalaman klinik menunjukkan bhwa kedua obat ini terutama bermanfaat bila diberikan bersama diuretic lain, misalnya hidroklorotiazid. Dengan kombinasi ini efek natriuresisnya lebih besar dan ekskresi kalium oleh tiazid dikurangi.Dibandingkan oleh trimteren, amilorid jauh lebih mudah larut dalam air sehingga lebih banyak diteliti. Pengalaman klinik dengan triamteren pun masih sangat kurang sehingga msih banyak hal-hal yang belum diketahui mengenai obat ini.Absorpsi triameteren melalui saluran cerna baik sekali, obat ini hanya diberikan oral. Efek diuresisnya biasanya mulai tampak setelah 1 jam. Amilorid dan triametern per oral diserap kira-kira 50% dan efek diuresisnya terlihat dalam 6 jam dan berakhir sesudah 24 jam.EFEK SAMPING.Efek toksik yang paling berbahaya dari kedua obat ini yaitu hiperkalemia. Triameteren juga dapat menimbulkan efek samping yang berupa mual, muntah, kejang kaki dan pusing.azotemia yang ringan sampai xedang sering terjadi dan bersifat reversible. Pada penderita dengan sirosis hati akibat alcohol yang mendapat triameteren pernah dilaporkan terjadi nemia meloblastik, tetapi hubungan sebab-akibat belum pasti. Hal ini mungkin akibat terjadinya penghambatan terhadap enzim hidrofolat reduktase, terutama pada penderita dengan penurunan cadangan dan masukan asam folat.Efek samping amilorid yang paling sering selain hiperkalemia yaitu mual, muntah, diare dan sakit kepala.

INDIKASIDiuretic hemat kalium ternyata bermanfaat untuk pengobatan beberapa pasien dengan udem. Tetapi obat golongan ini akan lebih bermanfaat bila diberikan bersama dengan diuretic golongan lain. Misalnya dari golongan tiazid. Mengingat kemungkinan dapat terjadi efek samping hiperkalemia yang membahayakan,, maka pasien-pasien yang sedang mendpatkan pengobatan dengan diuretic hemat K+sekali-kali jangan diberikan suplemen K+. juga harus waspada bila memberikan diretik ini bersama dengan obat penghambat ACE, karena obat ini mengurangi sekresi aldosteron, sehingga bahaya terjadinya hipovolemi dan hiperkalemiamenjadi besar. Selain itu perlu diingat pula bahwatriameteren atau amilorid sekali-kali jangan diberikan bersama spironolaktn mengingat bahaya terjadinya hiperkalemia.

SEDIAAN DAN POSOLOGI.Triameteren tersedia sebagai kapsul dari 100 mg. dosisnya 100-300 mg sehari. Untuk tiap penderita harus ditetapkan dosis penunjang tersendiri.Amilorid dalam bentuk tablet 5 mg. dosis sehari sebesar 5-10 mg.Sediaan kombinasi tetap antara amilorid 5 mg dan hidroklorotiazid 50 mg dan hidroklorotiazid 50 mg terdapat dalam bentuk tablet dengan dosis sehari antara 1-2 tablet.

1.5. DIURETIK KUATDiuretik kuatv(high-ceiling diuretics) mencakup sekelompok diuretic yang efeknya sangat kuat dibandingkan dengan diuretic lain. Tempat kerja utamanya dibagi epitel tebal ansa henle bagian asenden, karena itu kelompok ini disebut juga sebagai loop diuretics. Termasuk dalam kelompok ini adalahasam etakrinat, furosemid dan bumetanid.Asam etakrinat termasuk deuretik yang dapat diberikan secara oral maupun parenteral dengan hasil yang memuaskan. Furosemid atau asam 4-kloro-N-furfuril-5-sulfamoil antranilat masih tergolong derivate asam bumetamid merupakan derivate asam 3-aminobenzoat yang lebih poten daripada furosemid, tetapi dalam hal lain kedua senyawa ini mirip satu dengan yang lain.

CARA KERJASecara umu dapat dikatakan bahwa diuretic kuat mempunyai mula kerja dan lama kerja yang lebih pendek dari tiazid. Hal ini sebagian besar ditentukan oleh faktor farmokokinetik dan adanya mekanisme kompensasi.Diuretic kuat terutama bekerja dengan cara menghambat reabsorpsi elektrolit di ansa henle asenden bagian epitel tebal: tempat kerjnya dipermukaan sel epitel bagian luminal (yang menghadap ke lumel tubuli). Pada pemberian secara IV obat ini cederung meningkatkan aliran darah ginjal tanpa disertai peningkatan filtrasi glomerulus. Perubahan hemodiamik ginjal ini mengakibatkan menurunya reabsorpsi cairan dan elektrolit di tubuli proksimal serta meningkatnya efek awal dieresis. Peningkatan aliran darah ginjal ini relative hanya berlangsung sebentar. Dengan berkurangnya cairan ekstrases akibat dieresis, maka aliran darah ginjal menurun dan hal ini akan mengakibatkan peningkatan reabsorpsi cairan dan elektrolit di tubuli poksimal. Hal yang terakhir ini agaknya merupakan suatu mekanisme konpensasi yang membatasi jumlah zat terlarut yang mencapai bagian epitel tebal henle asenden, dengan demikian akan mengurangi dieresis.Masih ipertentangkan apakah diuretic kuat juga bekerja di tubuli proksimal. Furosemid dan bumetamid mempunyaidaya hambat enzim karbonik anhidrasekarena keduanya merupakan derivate sulfonamide, seperti juga tiazid dan asetazolamid, tetapi aktivitasnya terlalu lemah untuk menebabkan diuresis di tubuli proksimal. Asam etakrinat tidak menghambat enzim karbonik anhidrase. Efek deuetik kuat terdapak segmen yang lebih distal dari ansa henle asendens epitel tebal , belum dapat dipastikan, tetapi dari besarnya dieresis yang terjadii, diduga obat ini bekerja juga di segmen tubui lain.Ketiga obat ini juga menyebabkan meningkatnya ekskresi K+dan kadar asam urat plasma, mekanismenya kemungkinan besar sama dengan tiazid. Ekskresi Ca++dan Mg++juga ditingkatkan sebanding dengan peninggian ekskresi Na+.berbed dengan tiazid, golongan ini tidak meningkatkan re-absorpsi Ca++di tubuli distal. Berdasarkan atas efek kalsinuria ini, golongan deuretik kuat digunakan untuk pengobatan simptomatik hiperkalsemi.Deuretik kuat meningkatkan ekskresi asam yang dapat dititrasi (titratable acid) dan ammonia. Fenomena yang diduga terjadi karna eeknya di nefron distal ini merupakan saah satu faktor penyebab terjadinya alkalosis metabolic.Bila mobilisasi cairan udem terlalu cepat, alkalosis metabolic oleh deuretik kuat ini terutama terjadi aakibat penyusutan volume cairan ekstrasel.sebaliknya pad penggunaan yang kronik , faktor utama penyebab alkalosis ialah besarnya asupan garam dan ekskresi H+dan K+.alkalosis ini sering sekali disertai dengan hiponatremia, tetapi masing-masing disebabkan oleh mekanisme yang berbeda.

FARMAKOKINETIKKetika obat mudah diserap melalui saluran cerna dengan derajat yang agak berbeda-beda. Bioavailabilitas fursemid 65% sedangkan bumetanid hamper 100%. Deuretikkuat terikat pada protein plasma secara ekstensif, sehingga tidak difiltrasi di glomerulus tetapi cepat sekali disekresi melalui system transport asam organic di tubuli proksimal. Dengan cara ini obat terakumulasi di cairan tubuli dan mungkin sekali di tempat kerja di daerah yang lebih distal lagi. Probenesid dapat menghambat sekresi furosemid dan interaksi antara keduanya ini hanya terbatas pada tingkat sekresi tubuli dan tidak pada tempat kerja deuretik.Kira-kira 2/3 dari asam etrakinat yang diberika secara IV diekskresi melalui ginja dalam bntuk utuh dan dalam konjugasi dengan senyawa sulfhidril terutama sistein dan N-asetil sistein. Sebagian lagi diekskresi melalui hati. Sebagian besar furosemid diekskresi dengan cara yang sama, hanya sebagian kecil dalam bentuk glukuronid. Kira-kira 50% bumetanid diekskresi dalam bentuk asal, selebihnya sebagai metabolit.

EFEK SAMPINGEfek samping asam atakrinat dan furosemid dapat dibedakan atas: (1) reaksi toksik berupa gangguan keseimbangan cairan dan elektrolit yang sering terjadi dan (2) efek samping yang tidak berhubungan dengan kerja utamanya jarang terjadi. Hiperuresemia relative sering terjadi, namun pada kebanyakan penderita hal ini hanya merupakan kelainan biokimia. Dapat pula terjadi reajksi berupa gangguan saluran cerna, depresi elemen darah,rashkulit, parestesia dan difungsi hati. Gangguan saluran cerna lebih sering terjadi dengan asam etakrinat daripada furosemid. Sensivitas mungkin terjadi antara furosemid dan sulfnamid yang lain. Furosemid dan tiazid diduga dapat menyebabkannefritis interstisialis alergikyang menyebabkan gagal ginjal reversibel juga terjadi penurunan konsentrasi karbohidrat, tetapi lebih ringan daripada tiazid. Pada dosis yang berlebihan pernah dilaporkan terjadinya hipoglikemia akut dengan mekanisme yang tidak dikeahui. Berdasarkan efeknya pada janin hewan coba, maka diuretic kuat ini tiidak dianjurka pada wanita hamil, kecuali bila mutlak diperlukan.Asam etakrinat dapat menyebabkan ketulian sementara maupun menetap, dan hal ini merupakan efek samping yang serius.Ketuliansementara juga dapat terjadi pada furosemid dan lebih jarang pada bumetanid. Ketulian mungkin sekali disebabkan oleh perubahan komposisi elektrolit cairan endolimfe. Ototoksisitas merupakan suatu efek samping unik kelompok obat ini. Bila karena suatu hal diperlukan pemberian obat yang juga bersifat ototoksik misalnya aminoglikosid, maka sebaliknya dipilih diuretic yang lain, misalnya tiazid.Deuretik kuat dapat berinteraksi dengan warfarin klofibrat melalui penggeseran ikatannya dengan protein. Pada penggunaan kronis diuretic kuat ini dapat menurunkan bersihan litium. Penggunaan bersama dengan sefalosporin dapat meningkatkan nefrotoksisitas sefalosporin. Antiinflamasi nonsteroid terutama indometasin dan kortikosteroid melawan kerja furosemid.

PENGGUNAAN KLINIKFurosemid lebih banyak digunakan daripada asam etakrinat, karena gangguan saluran cerna yang lebih ringan dan kurva dosis responsnya kurang curam deuretik kuat merupakan obat efektif untuk pengobatan udem akibat gangguan jantung, hati atau ginjl. Sebaiknya diberikan secara oral, kecuali bila diperlikan dieresis yang segera, maka dapat diberikan secara IV atau IM. Pemberian parenteral ini diperlukan untuk mengatasi udem paru akut. Pada keadaan ini perbaikan klinik dicapai karena terjadi perubahan hemodenamik dan penurunan volume cairan ekstrasel dengan cepat, sehingga alir balik vena dan curah ventrikel kanan berkurang. Untuk mengatasi udem refrakter, diuretic kuat biasanya diberiikan bersama deuretik lain, misalnya tiazid atau diuretic hemat K+. Pemakaian dua macam obat deuretik kuat secara bersama merupakan tindakan yang tidak rasional.Bila ada nefrosis atau gagal ginjal kronik, maka diperlukan dosis furosemid jauh lebih besar daripada dosis biasa. Diduga hal ini disebabkan oleh banyakya protein dalam caira tubuli yang akan mengikat furosemid sehingga menghamba diuresis.Pada penderita dengan uremia, sekresi furosemid melalui tbuli meurun. Diuretic juga digunakan pada penderita gagal ginjal akut yang masih awal (baru terjadi), namun hasilnya tidak konsisten. Deuretik kuat dikontraindikasikan pada keadaan gagal ginjal yang disertai anuria. Deuretik kuat dapat menurunkan kadar kalsium plasma pada penderita hiperkalsemia simtomatik dengan cara meningatkan ekskresi kalsium melalui urin. Bila digunakan untuk tujuan ini, maka perlu pula diberian suplemen Na+dan Cl-untuk menggatikan kehilanganNa+dan Cl-melalui urin.

SEDIAAN DAN POSOLOGIAsam etakrinat.Tablet 25 dan 50 mg digunakan dengan dosis 50-200 mg per hari. Sediaan IV berupa Na-etakrinal, dolsisnya 50mg atau 0,5-1 mg/kgBBFurosemid.Obat ini tersedia dalam bentuk tabletb20, 40, 80 mg dan preparat suntikan. Umumnya pasien membutuhkan kurang dari 600 mgg/hari.Dosis anak 2 mg/kgBB, bila perlu dapat ditingkatkan menjadi 6 mg/kgBB.Bumetanid.Tablet 0,5 dan 1 mg digunakan dengan dosis dewasa 0,5-2 mg sehari. Dosis maksimal perhari 10mg. obat ini tersedia juga dalam bentuk bubuk injeksi dengan dosis IV atau IM dosis awal atara 0,5-1 mg: dosis diulang 2-3 jam maksimum 10 mg/hari

1.6. XANTIN

Xantin ternyata juga mempunyai efek dieresis. Efek stimulasinya pada funsi jantung, menimbulkan dugaan bahwa deuresis sebagai disebabkan oleh meningkatnya aliran darah ginjal dan laju filtrasi glomerulus. Namun semua derivate xantin ini rupanya juga berefek langsung pada tubuli ginjal, yaitu menyebabkan peningkatan ekskresi Na+dan Cl-tanpa disertai perubahan yang nyata pada pengasaman urin. Efe deuresis ini hanya sedikit dipengaruhi oleh keseimbangan asam basa, tetapi mengalami potensiasi bila diberikan bersama penghambat karbonik anhidrase. Diantara kelompok xantinteofilinmemperlihatkanefek deuresis yang paling kuat.Xanting sangat jarang digunakan sebagai diuretic utama, namun bila digunakan untuk tujuan lain terutama sebagai nbronkokodilator, adanya efek deuresis harus tetap diingat.1.7 PENGOBATAN DENGAN DEURETIKINDIKASIDeuretik digunakan untuk menurunkan volume dan cairan interstisialdengan cara yang meningkatkan ekskresi natrium klorida dan air. Bila deuretik diberikan secar akut, akan terjadi kehilangan natrium lebih banyak daripada jumah natrium yang masik dan makanan. Tetapi pada penggunaaan kronis akan dicapai keseimbangan, sehingga natrium yang keluar sama dengan diet rendah garam.

KEADAAN YANG MEMERLUKAN DIURESIS CEPAT.Pada udem paru, pemberian furosemid atau asam etakrinat IV dapat menyebabkan dieresis cepat. Perbaikan yang terjadi sebagian mungkin disebabkan oleh adanya perubahan hemodiamik yaitu perubahan pada daya tamping vena (venous capacintance); tetapi efek duresisnya tetap diperlukan untuk mempertahnkan hasil tersebut.

UDEM.Semua diuretic dapat digunakan untuk keadaan udem. Seringkalii udem ini disertai hiperaldonsteronisme dan karena itu penggunaan deeuretika cenderung disertai kehilangan kalium. Penyebab utama uden adalah payah jantung ; penyebab lainnya antara lain penyakit hati dan sindrom nefrotik. Pada semua keadaan ini harus diusahakan meningkatkan kadar kalium dalam serumdengan pemberian suplemen kalium atau dengan penggunaan bersama deuretik hemat kalium. Pada penderita sirosis hati yang disertai asites dan udem, sebaiknya digunakan dahulu diuretic hemat kalium, kemudian disusul dengan diuretic yang lebih kuat.Pada udem yang disertai gagal ginjal penggunaan tiazid kurang bermanfaat, sebaliknya diuretic kuat sangat bermanfaat. Dalam hal ini perlu dosis besar untuk mendapatkan efek pada tubuli proksimal; furosemid lebih disukai dibandingkan dengan asam etakrinat karena asam etakrinat lebih besar atotoksisitasnya.Diuretic hemat kaliumsama sekalitidak boleh diberikan pada gagal ginjal,karena ada bahaya terjadi karena hiperkalemia yang fatal.

HIPERTENSI.Dasar penggunaan diuretic pada hipertensi terutama karena efeknya terhadap keseimbangan natrium dan terhadap resistensi perifer.Furosemid dan asam etakrinat mempunyai natriuresus lebih kuat disbanding dengan tiazid; tetapi keduanya tidak mempunyai efek fasedilatasi arteriol langsung seperti tiazid. Oleh karena itu tiazid terpilih untuk pengobatan hipertensi berdasarkan pertimbangan efektivitas maupunbesarnya biaya.

Tabel 25-3, PENGGUNAAN KLINIK DIURETIK

PenyakitObatKomentar/keterangan

Hipertensi

Payah jantung kronik kongestif

Udem paru akut

Sindrom nefrotik

Payah ginjal akut

Penyakit hati kronik

Udem otak

Hiperkalsemia

Batu ginjal

Diabetes insipidus

Open agle glaucoma

Acute angle closure glaucomaTiazid

Diuretic kuat (biasanya furosemid)

Diuretic hemat kalium

TiazidDiuretic kuat (furosemid)

Diuretic hemat kalium

Diuretic kuat (furosemid)

Tiazid atau diretik kuat bersama dengan spironolakton

Manitol dan/atau furosemid

Spironolakton (sendiri atau bersama tiazid atau diuretic kuat)

Diuretic osmotic

Furosemid

Tiazid

Tiazid

Asetazolamid

Diuretic osmotic atau asetazolamidMerupakan pilihan utama step 1, pada sebagian besar penderia

Digunakan bila terdapat gangguan fungsi ginjal atau apabila diperlukan efek diuretic yang segera

Digunakan bersama tiazid atau diuretic kuat, bila ada bahaya hipokalemia

Digunakan bila fungsi ginjal normal. Terutama bermanfaat pada penderita deengan gangguan fungsi ginjal

Digunakan bersama tiazid atau diuretic kuat bila ada bahaya hipokalemia.

Bila dieresis berhasil, volume cairan tubuh yang hilang harus diganti dengan hati-hati

Diuretic kuat harus digunakan dengan hati-hati. Bila ada gangguan funsi ginjal, jangan menggunakan spironolakton

Diberikan bersama infuse NaCL hipertonis

Disertai diet rendah garam

Penggunaan jangka panjang

Prabedah

DIABETES INSIPIDUS.Diuretic tiazid dapat mengurangi ekskresi air pada penderita diabetes insipidus mungkin sekali melalui mekanisme konpensasi intrarenal

BATU GINJAL. Tiazid menurunkan ekskresi kalium dalam urin. Hal ini munkin sebagai akibat adanya konpensasi intrarenal yang menyebabkan reabsorpsi kasium ditubuli proksimal bertambah atau akibat adanya pengmambatan lamgsung sekresi kalsium.

HIPERKALSEMIA.Furosemid dosis tinggi yang diberikan secara IV (100 mg) dalam infuse larutan angaram faal dapat menhambat reabsorpsi latihan, air dan kalsium di tubuli proksimal sehingga digunakan untuk pengobatan hiperkalsemia.

EFEK SAMPINGHipokalemia Diuretik dengan tempat kerja di segmen dilusi distal, ansa henle bagian asenden dari tubuli proksimal dapat menyebabkan kehilangan kalium. Rasio kehilangan kalium dan natrium lebih besar pada penggunaan tiazi dari pad furosemid, mungkin karena furosemid tidak mempunyai aktivitas penghambat karbonak anhidrase. Tetapi furosemid mempunyai efek natriuresis lebih kuat, sehingga biasanya akan diikuti deplesi kaliumPenggunaan tiazid dosis kecil pada hipertensi, misalnya dengan klorotiazid 500 mg/hari atau klortaidon 25 mg/hari tidak akn banyak mempengaruhi kadar kalium atau asam urat plasma. Tetapi dengan dosis lebih besar pada pengobatan udem, perlu diadakan pemantauan kadar kalium dalam serumHiperurisemia.Hamper semua diurretik menyebabkan peningkatan kadar asamurat dalam serum melalui pengaruh langsung terhadap sekresi asam urat dan efek ini berbanding lurus dengan dosis diuretic yang digunakan. Pada penggunaan diuretic dapat terjadi penyakit pirai, baik pada orang normal maupun mereka yang rentan terhadap gout.Hiperurisemiadapat diperbaiki dengan pemberianalopurinolatauprobenesidGangguan toleransi glukosa dan diabetes. Tiazid dan furosemid dapat menyebabkan gangguan toleransi glukosa terutama pada penderita diabetes laten, sehingga manifestasi diabetes. Mekanisme pasti penyebab keadaan ini belum jelaskarena menyangkut berbagai macam faktor, antara lain berkurangnya sekresi inslin dari pancreas , meningkatnya glikogenolisis dan berkurangnya glikogenesis. Bila keadaan ini terjadi maka penggunaan diuretic harus dihentian.

Hiperkalesemia.Tiazid dapat mengakibatkan peninggian kadar kalsium serum.Hiperkalesemia.Diuretic hemat kalium dapat mengakibatkan hiperkalemia yang dapat merupakan komplikasi yang fatal. Oleh karena itu obat golonga ini tidak boleh diberikan dengan dosis berlebihan dan juga tidak boleh diberikan pada penderita gagal ginjalSindrom udem idiopatik.Penggunaan diuretic kuat pada keadaan ini kadang-kadang justru menyebabkan retensi garam dan air. Dengan menghentikan pemberian diuretic, biasanya dalam waktu 5-10 hari akan timbul dieresisVolume depletion.Pemberian dieretik kuat pada penderita gagal jantung berat dapat mengaibatkan berkurangya volume darah yang beredar secara akut. Dan ha ini ditandai dengan turunnya tekanan darh, rasa lelah dan lemah. Biasanya dieresis jstru akan terjadi setela pemberian diuretic dihentiakn.Hiponatremia.Hiponatremia ringan yang sering kali terjadi tidak menimbulkan masalah.Hiponatremiamudah terjadi pada penggunaan furosemid dosis besar bersama deuretik lain yang bekerja di tubuli distal; keadaan ini akan lebih berat bila penderita juga dianjurkan pantang garam tetapi bebas minum air.

INTERAKSIPada penggunaan diuretic bersama obat-obat lain, hars selal dipikirkan adanya interaksi yang mungkin terjadi. Beberapa contoh penting tertera alam Tabel 25-5

Tabel 25-5. INTERAKSI KLINIS YANG PENTING PADA PENGGUNAAAN DIURETIK

ObatDiuretikEfek

Kortikosteroid

AminoglikosidAminoglikosidsefalosporiAntikolvunsanDiazoksid

Digitalis

IndometasinIndometasin dan penghambat prostaglandin yang lainLitium

Antikoagulan oral

Suplemen kaliumSuksinilkolin

Tetrasiklin

Tubokurarin

Vitamin D dan produk-produk kalsiumTiazidDiuretic kuatDiuretic kuatDiuretic kuatFurosemidTiazidFurosemidTiazidDiuretic kuatTriamteren, amiloridTiazidDiuretic kuatTiazid

Tiazid (kemungkinan diuretik yang lain)

Diuretic hemat kalumDiuretic kuat

Kemungkinan semua diuretic

TiazidDiuretic kuadTiazidMeningkatkan hipokalemia

Menambah ototoksisitasMenambah nefrotoksisitasMenurunkan efek natriuretikHiperglikemia

Meningkatkan intoksikasi digitalis, bila terjadi hipokalemaiPayah ginjal akutMenurunkan efek natriuretik dan atau efek antihipertensinyaMeningkatkan kadar litium dalam serumMenurunkan efek koagulan akibat kosentrasi faktor-faktor pembekuanHiperkalemiaEfek blockade saraf-otot meningkatMeningkatkan azotemia pada penderita gagal ginjalBlockade di lempeng saraf meningkathiperkalsemia

Mekanisme kerjaKebanyakan bekerja dengan mengurangi reabsorbsi natrium , sehingga pengeluarannya dengan kemih dan demikian juga dari air diperbanyak. Obat-obat ini bekerja khusus dengan tubuli tetapi di tempat-tempat yang berlainan, yakni :1.Tubuli proksimal.Disini lebih kurang 70% dari ultrafitrat diserap kembali secara aktif dengan antara lain glukosa, ureum, ion-ion Na+dan Cl-.Filtrasii tidak berubah dan tetap isotonic terhadap plasma.Diuretika osmotic(mannitol, sorbitol, gliserol) bekerja di tempat ini dengan mengurangi reabsorpsi Na+dan air.2.Lengkung henle(henle;s loop). Di segmen ini lebih kurang 20% dari Cl-diangkut secara aktif di sel-sel tubuli dengan disusul secara pasif oleh Na+,tetapi tanpa air, sehingga filtrasi menjadi hipotonik.Diuretika lengkungan(furosemida, bumetamida dan etakrinat) bekerja terutama disini dengan merintangi transport Cl-3.Tubuli distal bagian depan.Di ujung atas henles loop yang terletak dalam kortex, Na+di serap kembali secara aktif tanpa penarikan air pula, sehingga filtrate menjadi lebih cair dan lebih hipotonik.Saluretikan(zat-zat thiazida , klortalidon, mefrusida dan klopamida) bekerja di tempat ini dengan merintangi reabsorpsi Na+dan Cl-4. Tubuli distal bagian belakang.Di sini Na+diserap kembali secara aktif pula dan berlangsung penukaran dengan ion-ion K+, H+Dan NH4+. Proses ini dikendalikan oleh hormone anak ginjal aldosteron.Zat-zat penghemat kalium(spironolakton, triameteren, amilorida) bekerja di semen ini dengan jalan mengurangi penukaran Na+dengan K+, dengan demikian mengakibatkan retensi kalium .Penyerapan kembali dari air terutama terjadi disaluran pengupul(duktus colligens) dan di sinilah bekerja hormone anti diuretic vasopressin (ADH).

B. ACE Inhibitor

Obat-obatan penghambat ACE (ACE inhibitor) adalah segolongan obat yang menghambat kinerjaangiotensin-converting enzyme(ACE), yakni enzim yang berperan dalam sistem renin-angiotensin tubuh yang mengatur volume ekstraseluler (misalnya plasma darah, limfa, dan cairan jaringan tubuh), dan vasokonstriksi arteri.ACE memiliki dua fungsi utama di tubuh, fungsi pertama adalah sebagai katalisator angiotensin I menjadi angiotensin II. Angiotensin II merupakan senyawa vasokonstriktor kuat. Sedangkan fungsi ACE yang kedua adalah sebagai pengurai bradikinin, yang merupakan vasodilator kuat.

Kelompok Obat Penghambat ACE

Terdapat 3 kelompok obat penghambat ACE, yang dibagi berdasarkan struktur molekulnya, yakni: Kelompok yang mengandung sulfidril, contohnyakaptoprildanzofenopril Kelompok yang mengandung dikarboksilat, contohnyaenalapril,ramipril,quinapril,perindopril,lisinopril, danbenazepril. Kelompok yang mengandung fosfonat, contohnya adalahfosinopril.

Secara umum obat ACE inhibitor dapat dibedakan atas :1. Obat ACE inhibitor yang bekerja langsung yaitu ; kaptopril dan lisinopril2. Obat ACE inhibitor yang bekerja tidak langsung (merupakan prodrug) yaitu semua yang lain.

Farmakodinamik dan Farmakokinetik Kelompok Obat Kardiovaskuler

- Katopril :CAPTOPRIL-12,5 DAN CAPTOPRIL-25a.FarmakodinamikCaptopril adalh D-3 mercaptomethyl-propionyl-L-proline. Captopril mempunyai efek yang menguntungkan pada hipertensi dan gagal jantung, yaitu penekanan sistem renin-angiotensin-aldosterone.Captopril mencegah perubahan angiotensin I menjadi angiotensin II oleh inhibisi ACE (angiotensin Converting Enzym) .

b.FarmakokinetikSetelah pemberian secara oral captopril secara cepat diabsorpsi dan adanya makanan dalam saluran gastrointestinal berkurang 30-40%. Dalam periode 24 jam lebih dari 95% dosis yang diabsorpsi dieliminasi ke dalam urin dan 40-50%nya dalam bentuk tidak berubah.

-Zefenoprila.FarmakodinamikKalsium Zofenopril (CAS 81938-43-4) adalah angiotensin baru converting enzyme (ACE) inhibitor, yang selain kegiatan khas kelas, terbukti memiliki efek kardioprotektif spesifik karena juga untuk kehadiran kelompok sulfhidril. Dalam kalsium zofenopril percobaan dan maleat enalapril (CAS 76095-16-4) diberikan kepada 20 sukarelawan sehat dari kedua jenis kelamin di resimen dosis diulang pada dua tingkat dosis: 30 mg dan 60 mg kalsium zofenopril dan 10 mg dan 20 mg enalapril maleat.Penelitian dilakukan sesuai dengan jangka waktu dua, dua-urutan, desain crossover, dengan washout. ACE aktivitas di serum dan zofenopril, zofenoprilat, enalapril dan konsentrasi plasma enalaprilat ditentukan selama dan pada hari terakhir dari dua periode studi. Kedua zofenopril dan enalapril secara luas dikonversi melalui hidrolisis untuk aktif metabolit zofenoprilat dan enalaprilat, masing-masing. Zofenopril dipamerkan lengkap dan tingkat hidrolisis lebih cepat dibandingkan dengan enalapril, yang tercermin oleh tinggi untuk rasio metabolit orangtua obat Cmax dan AUCss, tau ditunjukkan oleh senyawa ini. Meskipun hanya dua tingkat dosis diselidiki dalam sidang ini, farmakokinetik kedua obat tampaknya linear.Sejalan dengan percobaan sebelumnya, kedua senyawa pada kedua tingkat dosis diselidiki menghasilkan inhibisi lengkap atau hampir lengkap dari aktivitas ACE dalam serum, untuk periode yang berlangsung 6-8 jam setelah pemberian, penghambatan yang masih relevan 24 jam setelahnya. The tolerabilitas dua obat pada kedua tingkat dosis terbukti sangat baik seperti yang ditunjukkan oleh gejala subyektif dan obyektif, dengan tidak adanya efek samping yang relevan, dan dengan parameter laboratorium biokimia dan tanda-tanda vital dievaluasi sebelum dan setelah sidang. Tekanan darah menunjukkan tren penurunan yang cukup dengan kedua obat, sistolik dan nilai tekanan darah diastolik yang namun dalam batas normal dalam semua mata pelajaran. Dalam hal tidak ada gejala hipotensi yang dialami. Dalam kesimpulan, zofenopril kalsium dan maleat enalapril menunjukkan toleransi yang sangat baik dan tampaknya mengerahkan kegiatan serupa di ACE serum. Perbedaan utama dalam farmakokinetik dua senyawa adalah konversi dari pro-obat untuk metabolit aktif yang lebih cepat dengan zofenopril.

b.FarmakokinetikZofenopril adalah obat yang sekali di absorpsi mengalami hidrolisis yang cepat dan lengkap dengan zofenoprilat sulfhidril yang mengandung metabolit aktif. Pada orang sehat, dosis oral tunggal zofenopril 10mg akan cepat dihidrolisis, dengan bioavailabilitas rata-rata 93%. Berarti memerlukan waktu 3,3 jam, berarti waktu absorpsi 1,4 jam dan waktu untuk puncak konsentrasi plasma (tmax) selama 0.4 jam.Setelah pemberian oral obat zofenoprilat, untuk ginjal adalah 0,19 L / h / kg (3,1 ml / menit / kg), non-ginjal izin 0.5 L / h / kg (8,3 ml / menit / kg), volume distribusi pada steady state ( Vdss) 1.3L/kg, eliminasi paruh (t1 / 2) 5,5 jam dan rata-rata waktu tinggal 1,9 jam. Bioavailabilitas mutlak zofenoprilat adalah 78% jika dihitung dari area di bawah konsentrasi plasma-time curve (AUC) nilai darah dan 65% jika dihitung dari nilai ekskresi urin. Zofenopril dan zofenoprilat secara luas terikat dengan protein plasma, dan eliminasi adalah baik hati dan ginjal.Dalam studi lain dosis tunggal pada pasien, administrasi zofenopril 60mg mengakibatkan nilai waktu maksimal dari 1,19 dan 1,36 jam untuk zofenopril dan zofenoprilat, Esterases memediasi biotransformasi zofenopril ke zofenoprilat.ACE-hambat efek zofenopril, melalui zofenoprilat, ditemukan in vitro dan in vivo menjadi 3 sampai 10 kali lebih tinggi pada basis molar daripada kaptopril. Mungkin., Properti yang paling relevan adalah zofenopril lipofilisitas tinggi ( oktanol-air koefisien distribusizofenopril 3,5, zofenoprilat 0,22), yang memungkinkan penetrasi jaringan yang luas dan berkepanjangan, dan mengikat jaringan ACE.

-Ramiprila.FarmakokinetikRamipriladalahkerja lamaangiotensin convertingbukan golongan sudrifil. enzyme (ACE)inhibitordiperkenalkan untukpenggunaan klinissekitar satu dekade lalu.Ramipriladalahobatyang mengalamide-esterifikasidalam hatiu ntuk membentuk ramiprilat,metabolitaktif. Ramiprilcepat mendistribusikan ke seluruh jaringan,denganginjalhati,dan paru-parumenunjukkankonsentrasinyata lebih tinggi dariobat dari darah. Setelahpenyerapan dari saluran pencernaan, hidrolisis cepatramiprilterjadi di hati.Dalamrentang konsentrasiterapeutik, proteinpengikatanramiprildanramiprilatadalah73dan 56%,masing-masing. Ramiprilat mengikat ACE dengan afinitas tinggipada konsentrasiyang sama denganenzimdan menetapkankeseimbangan perlahan.Meskipun ramiprildimetabolismeolehhatidan mekanismeginjaluntuk kedua konjugatglucuronate danturunandiketopiperazine,sebagian besarobat diekskresikan dalam urinsebagairamiprilatdankonjugat glucuronate dariramiprilat.Eliminasi dari tubuhditandai denganfaseawal yang relatifcepat denganwaktu paruhdari7jamdan fase akhirdenganwaktu paruh sekitar 120jam. Tidak adainteraksifarmakokinetikklinissignifikan antaraobatramiprildan lainnyatelah dilaporkan.Obattelahumum ditoleransi denganefek sampingyang paling umummenjadipusing(3,4%),sakit kepala (3,2%), kelemahan(1.9%)dan mual(1,7%).Ramipriladalah obatyang efektif danditoleransi dengan baikuntuk pengobatanhipertensi dangagal jantung kongestifpada semua pasien,termasuk merekadenganginjalatau disfungsi hati,dan orang tua.b.FarmakodinamikRamipril adalah jenis obat yang disebut ACE (angiotensin converting enzyme) inhibitors yang bekerja dengan cara mengendurkan pembuluh darah. Hal ini membantu mengecilkan tekanan darah.

Indikasi:Untuk mengobati tekanan darah tinggi (hipertensi), gagal jantung, dan untuk meningkatkan kemampuan bertahan setelah serangan jantung.Dosis:1.Pemberian dosis melalui mulut (per oral) 2.5 mg sehari saru kali.2.Dosis lanjutan: 10 mg melalui mulut (per oral) sehari satu kali.

Efek Samping:Efek CV (hipotensi, angioedema); Efek CNS (kelelahan, sakit kepala); Efek GI (gangguan perasa); Efek berturut-turut (batuk tidak berdahak;upper resp tract symptoms); Efek Dermatologis (ruam, erythema multiforme, toxic epidermal necrolysis); reaksi hipersensitivitas; Efek ginjal (kerusakan ginjal); Gangguan electrolyte (hiperkalemia, hiponatremia,); gangguan darah.

Instruksi Khusus:1.Pasien dengan HF dan mereka yang kekurangan gula atau air (melakukandiureticataudialysis) mungkin mengalami hipotensi selama tahapan pemberian dosis dalam terapi ACE inhibitor. (Mulai pengobatan atas pengawasan medis; pada pasien ini gunakan dosis rendah dan lakukan dengan posisi terlentang)2.Hindari pada pasien dengan aortic stenosis atauoutflow tract obstructiondan harus terhindar dari penyakitactual renovascular.3.Gunakan dengan hati-hati pada pasien dengan riwayat keturunan atauidiophatic angioedema.4.Fungsi ginjal harus diukur sebelum pemberian ACE inhibitor dan harus diawasi selama terapi. (Pasien dengan penyakit ginjal atau yang menggunakan dosis tinggi harus diawasi secara reguler untuk mencegahproteinuria)

C. Calcium channel blocker(CCB)Calcium channel blocker atau sering disebut penyakat-kanal-kalsium adalah sekelompok obat yang bekerja dengan menghambat masuknya ion Ca+melewati slow channel yang terdapat pada membran sel (sarkolema). Berdasarkan struktur kimianya, CCB dapat dibedakan atas 5 golongan obat: (1) Dyhidropyridine (DHP) : Amilodipine, Felodipine, Isradipine, Nicardipine, Nifedipine, Nimodipine, Nisoldipine, Nitrendipine. (2) Dyphenilalkilamine : Verapamil dll (3) Benzotiazepin : Diltiazem dll, (4) Piperazine : Sinarizine dll, (5) lain-lain : Bepridil dll.Beberapa tipe penyakat-kanal-kalsium adalah tipe L (tempat ditemukan: Otot,saraf), tipe T (tempat ditemukan : jantung, saraf), tipe N (tempat ditemukan : saraf), tipe P (tempat ditemukan saraf purkinje serebral).Cara kerja kanal kalsium tipe L merupakan tipe yang dominan pada otot jantung dan otot polos dan diketahui terdiri dari beberapa reseptor obat. Telah dibuktikan bahwa ikatan nifedipine dan dyhidropyridine lainnya terdapat pada satu situs, sedangkan verapamil dan diltiazem diduga mengadakan ikatan pada reseptor yang berkaitan erat, tetapi tidak identik pada regio lainnya. Ikatan obat pada reseptor verapamil atau diltiazem juga mempengaruhi pengikatan dyhidropyridine. Region reseptor tersebut bersifat stereoselektif, karena terdapat perbedaan yang mencolok baik dalam afinitas pengikatan stereoisomer maupun potensi farmakologis pada enansiomer verapamil, diltiazem dan kongener nifedipin yang secara optis aktif.

Penyakatan oleh obat tersebut menyerupai penyakatan pada kanal natrium oleh anastetika local : obat tersebut bereaksi dari sisi dalam membrane dan mengikat lebih efektif pada kanal di dalam membrane yang terdepolarisasi. Pengikatan obat tersebut diduga mengubah cara kerja kanal, dari terjadinya pembukaan secara konsisten setelah depolarisasi, ke cara lain yang jarang terjadi pembukaan tersebut. Hasilnya adalah penurunan mencolok pada arus kalsium transmembran yang dihubungkan dengan relaksasi otot polos yang berlangsung lama dan di dalam otot jantung dengan penurunan kontraktilitas di seluruh jantung dan penurunan kecepatanpacemakerpada nodus sinus dan penurunan kecepatan konduksi pada nodus atrioventrikuler. Respons otot polos terhadap aliran masuk kalsium melalui kanal kalsium yang dioperasikan reseptor juga menurun pada penggunaan obat tersebut, tetapi tidak begitu mencolok. Penyekatan tersebut berubah secara parsial dengan peningkatan konsentrasi kalsium,meskipun kadar kalsium yang diperlukan tidak dapat diperoleh dengan mudah. Penyakatan juga dapat berubah secara parsial dengan penggunaan obat yang dapat meningkatkan aliran kalsium transmembran, seperti simpatomimetika.Tipe kanal kalsium lainnya kurang sensitive terhadap penyakatan oleh penyakatan kanal kalsium. Oleh karena itu, jaringan dengan tipe kanal tersebut memainkan peran utama- neuron dan sebagian besar kelenjar sekresi-kurang dipengaruhi oleh obat tersebut dibandingkan dengan otot jantung dan otot polos.

Preparat yang tersediaa) AmilodipineNama Generik:Amlodipine tablet 5mg, 10mg.Nama Dagang: Tensivask(Dexa Medica) tablet 5mg; 10mg, Norvask(Pfizer) tablet 5mg, 10mg.Indikasi: Hipertensi, Angina.Kontraindikasi: Hipersensitivitas terhadap dyhidropiridine.Efek samping: sakit kepala, udema, letih, somnolensi, mual, nyeri perut, kulit memerah, palpitasi, pening.Peringatan:ganguan fungsi ginjal dan hati, kehamilan dan menyusui, anak-anak dan orang tua.Dosis dan aturan pakai: 1x sehari 1 tablet 5mg atau 10mg; Angina dosis awal 1x sehari 2,5mg, dosis maksimum 1x sehari 10mg.Bentuk sediaan obat: Tablet.

b) DiltiazemNama Generik:Diltiazem tablet 30mg, 60mg.Nama Dagang: Carditen(Dankos) tablet 30mg; 60mg, Delbres(Harsen) tablet 30mg, 60mg, Dilmen(Sanbe Farma, A. Menarini) tablet 60mg, Diltan(Harsen) tablet 60mg, 90mg/kapsul SR, Farmabes(Fahrenheit) tablet 30mg, Herbesser/ Herbesser 60/ Herbesser 90 SR/ Herbesser 180 SR/ Herbesser CD 100/ Herbesser CD200(Tanabe Indonesia) tablet 30mg, 60mg, Herbesser injection(Tanabe Indonesia), Racordil(Rama Farma) 30mg; 60mg/tablet.Indikasi: Hipertensi, Angina pectoris.Kontraindikasi: gagal ginjal parah, wanita hamil,hipersensitivitas, hipotensi, bradikardia, Sick Siannus Syndrome, A-V BlokEfek samping: -Peringatan: -Dosis dan aturan pakai: Angina Pectoris 3x sehari 1 tablet 30mg, Herbesser 3x sehari 1 tablet dapat ditingkatkan menjadi 60mg (3x sehari 1 tablet) Herbesser 90 SR : 2x sehari 1 kapsul; Herbesser 180 SR : 1x sehari 1 kapsul; Herbesser CD: Hipertensi esensial ringan sampai sedang : 100-200 sekali sehari; angina pectoris,angina pectoris tipe varian : 100mg sekali sehari,Herbesser injectiondewasa bolus injeksi iv 10mg selama 1-3menit, kemudian dilanjutkan dengan drop infuse iv; takiaritmia dan angina tidak stabil: 1-5mcg/kgBB permenit; 5-15 mcg/kgBB permenit.Bentuk sediaan obat: Tablet dan Injeksi.

c) FelodipineNama Generik:Felodipine tablet 2,5mg, 5mg, 10mg.Nama Dagang: Nirmadil(Fahrenheit) tablet 5mg, Plendil(AstraZeneca) tablet 2,5mg, 5mg, 10mg.Indikasi: Hipertensi, Angina pectoris.Kontraindikasi: Wanita menyusui, kehamilan termasuk tahap dini.Efek samping: -Peringatan:-Dosis dan aturan pakai: 1x sehari 1 tablet, dosis awal mulai 2,5mg selanjutnya 5-10mg.Bentuk sediaan obat: Tablet.

d) NifedipineNama Generik:Nifedipine tablet 5mg, 10mg.Nama Dagang: Adalat(Bayer) tablet 5mg; 10mg, Adalat Oros(Bayer) tablet 20mg, 30mg, 60mg, Adalat Retard(Bayer) tablet 20mg, Calcianta(Armoxindo) tablet 5mg, 10mg, Carvas(Meprofarm) tablet 10mg, Cordalat(kimia farma) tablet 10mg, Coronipin(Dexa Medica, Leiras) tablet 10mg, Farmalat(Fahrenheit) tablet 5mg, 10mg, Fedipin(Medikon) tablet 10mg, Infacard(Indofarma) tablet 10mg, Kemolat(Phyto Kemo Agung) tablet 10mg, Nifecard(Armoxindo) tablet 10mg, 20mg/tablet retard, Nifedin(Sanbe Farma) tablet 10mg, Niprocor(Yekatria farma) tablet 10mg, Vasdalat(Kalbe Farma) tablet 5mg; 10mg, Vasoner(Harsen) tablet 10mg, Xepalat(Metiska Farma) tablet 5mg; 10mg, Zendalat(Zenith) tablet 5mg; 10mg.Indikasi: terapi dan propilaksi gangguan koroner, terutama angina pectoris, hipertensi, insufisiensi koroner kronikKontraindikasi: wanita hamil dan menyusui, syok kardiogenik, hipersensitivitas,Efek samping: ringan dan hanya sementara, rasa panas, rasa berat kepala, mual dan pusing, udem subcutan, hipotensi dan palpitasi.Peringatan:dapat meningkatkan aktivitas sediaan yang menurunkan tekanan darah dan penghambat beta reseptor.Dosis dan aturan pakai: diberi dosis tunggal atau 3x sehari 5mg-10mg sebelum makan; Angina dosis awal 1x sehari 2,5mg, dosis maksimum 1x sehari 10mg.Bentuk sediaan obat: Tablet.

e) NimodipineNama Generik:Nimodipine tablet 30mg.Nama Dagang: Nimotop(Bayer) tablet 30mg; 10mg/50ml botol infuse.Indikasi: Antagonis kalsium diindikasikan untuk terapi defisit neurologik iskemik pada pendarahan subaraknoid traumatik dan spontan.Kontraindikasi: -Efek samping: -Peringatan: -Dosis dan aturan pakai: 6x sehari1-2 tablet selama 21 hari atau infuse 2,5 ml perjam selama 5-7 hari lalu dilanjutkan tablet 6x sehari sampai hari ke-21infus: 0,5mg (2,5ml larutan infuse) per jam selama 2 jam bila toleransi baik, dosis ditingkatkan menjadi 1mg (5ml larutan infuse) per jamBentuk sediaan obat: Tablet dan Infus.

f) VerapamilNama Generik:Verapamil tablet 80mg.Nama Dagang: Cardiover(Landson) tablet 80mg, Isoptin/ Isoptin SR(Tunggal IA, Knoll) tablet 80mg, 240mg/kaplet.Indikasi: Angina pectorisKontraindikasi: hipotensi atau syok kardiogenik, gangguan konduksi(AV blok tingkat 2 dan 3, SA blok), sick sinus syndrome, penderita dengan atrialflutter atau fibrasi atrial dan accessory by pass tract, misalnya wolf Parkinson.Efek samping: ortostastik hipotensi, musl, konstipasi, sakit kepala, gelisah.Peringatan:-Dosis dan aturan pakai: dewasa 3x sehari 1 tablet jam sebelum makanBentuk sediaan obat: Tablet.

D. Angiotensin-Receptor Blocker pada Hipertensi

Angiotensin Receptor Blocker (ARB) merupakan kelompok obat yang memodulasi sistem RAS dengan cara menginhibisi ikatan angiotensin II dengan reseptornya, yaitu pada reseptor AT1 secara spesifik. Semua kelompok ARB memiliki afinitas yang kuat ribuan bahkan puluhan ribu kali lebih kuat dibanding angiotensin II dalam berikatan dengan reseptor AT1. Akibat penghambatan ini, maka angiotensin II tidak dapat bekerja pada reseptor AT1, yang secara langsung memberikan efek vasodilatasi, penurunan vasopressin, dan penurunan aldosteron, selain itu, penghambatan tersebut juga berefek pada penurunan retensi air dan Na dan penurunan aktivitas seluler yang merugikan (misalnya hipertrofi). Sedangkan Angiotensin II yang terakumulasi akan bekerja di reseptor AT2 dengan efek berupa vasodilatasi, antiproliferasi. Sehingga pada akhirnya rangsangan reseptor AT2 akan bekerja sinergistik dengan efek hambatan pada reseptor AT1.20

Macam-macam Angiotensin-Receptor Blocker

Berbagai obat yang termasuk ke dalam golongan ARB telah banyak dipublikasikan dan dipasarkan. Beberapa obat ARB yang ada, antara lain:ValsartanValsartan merupakan prototipe ARB dan keberadaannya cukup mewakili seluruh ARB. Valsartan bekerja pada reseptor AT1 secara selektif, sehingga diindikasikan untuk mengatasi hipertensi. Valsartan memiliki rumus kimia C24H29N5O3 dengan berat molekul 435,519 g/mol. Bioavailabilitas valsartan adalah sebesar 25% dengan 95% terikat protein. Waktu paruh valsartan adalah 6 jam, dan kemudian diekskresikan 30% melalui ginjal dan 70% melalui bilier.22,23

Valsartan terdapat dalam kemasan tablet 40 mg, 80 mg, 160 mg, dan 320 mg, menyesuaikan rentang dosis harian yang direkomendasikan, yaitu 40 320 mg per hari. Nama dagang valsartan, antara lain diovan dan valtan. Pada tahun 2005, diovan telah digunakan lebih dari 12 juta orang di Amerika Serikat saja. Studi yang dipublikasikan oleh Journal of Clinical Investigation menunjukkan adanya efek pencegahan dan pengobatan terhadap alzheimer, meskipun hal itu masih sebatas penelitian. Obat ini dapat menurun efektivitasnya hingga 40% bila diberikan bersama makanan.22-24

TelmisartanTelmisartan merupakan salah satu ARB yang digunakan sebagai antihipertensi. Telmisartan dipasarkan dengan nama dagang Micardis (Boehringer Ingelheim), Pritor or Kinzal (Bayer Schering Pharma), Telma (Glenmark Pharma) dan Teleact D by (Ranbaxy). Telmisartan memiliki rumus kimia C33H30N4O2 dengan berat molekul 514,617 g/mol. Bioavailabilitas telmisartan adalah sebesar 42% hingga 100% dengan lebih dari 99,5% berikatan dengan protein. Waktu paruh telmisartan adalah 24 jam, dan kemudian diekskresikan hampir seluruhnya melalui feses.22,23

Secara farmakologis, kinerja telmisartan tidak jauh berbeda dengan kelompok ARB lainnya, yaitu dengan mengikat reseptor AT1. Afinitas telmisartan terhadap reseptor AT1 cukup tinggi dan merupakan yang tertinggi di kelompoknya. Reduksi tekanan darah terjadi akibat relaksasi otot polos pembuluh darah, sehingga terjadi vasodilatasi.22,23

LosartanLosartan merupakan salah satu ARB yang diindikasikan untuk hipertensi. Selain itu, losartan juga dapat memperlambat progresivitas nefropati diabetik dan kelainan ginjal lain pada pasien diabetes melitus tipe II, hipertensi, dan mikroalbuminuria (>30 mg/hari) atau proteinuria (> 900 mg.hari). Losartan merupakan ARB pertama yang dipasarkan secara luas dengan nama dagang Cozaar (Merc & Co). Losartan memiliki rumus kimia C22H23ClN6O dengan berat molekul 422,91 g/mol. Bioavailabilitas losartan adalah sebesar 25% hingga 35%. Metabolisme losartan terjadi di hepar dengan bantuan enzim sitokrom p450 CYP2C9 dan CYP3A4. Waktu paruh telmisartan adalah 1,5 hingga 2 jam, tetapi memiliki metabolit aktif asam 5-karboksilat yang dapat bekerja dalam 6 hingga 8 jam. Metabolit aktif ini juga memiliki efektivitas blocking reseptor AT1 10 hingga 40 kali lebih kuat dibanding bahan induknya, losartan. Losartan kemudian diekskresikan 13% - 25% melalui ginjal dan 50% - 60% melalui bilier.1,25-27

Meskipun losartan jarang digunakan sebagai terapi first-line untuk hipertensi akibat harganya yang relatif lebih mahal dibanding diuretik atau beta bloker, losartan ternyata dapat dijadikan sebagai terapi first-line untuk hipertensi dengan risiko kardiovaskular event. Wiki osa2 Losartan juga terdapat dalam kombinasi dengan diuretik tiazid dosis rendah dan dipasarkan dengan nama dagang Hyzaar (Merck). Losartan akhir-akhir ini diteliti mengenai efektivitasnya dalam menekan reseptor TGF- tipe I dan II pada ginjal diabetik, yang diasumsikan bertanggung jawab dalam efek proteksi ginjal pada pasien diabetes.27

IrbesartanIrbesartan digunakan terutama untuk menangani hipertensi. Irbesarta dikembangkan pertama kali melalui riset Sanofi, dan kemudian dipasarkan oleh sanovi-aventis dan Bristol-Myers Squibb dengan nama dagang Aprovel, Karvea, dan Avapro. Irbesartan memiliki rumus kimia C25H28N6O dengan berat molekul 428,53 g/mol. Bioavailabilitas irbesartan adalah sebesar 60% hingga 80%. Waktu paruh irbesartan adalah 11-15 jam, dan kemudian diekskresikan 20% melalui ginjal dan sisanya melalui feses.28

Selain sebagai antihipertensi, irbesartan juga mampu menghambat progresivitas nefropati diabetik, mikroalbuminuria, atau proteinuria pada penderita diabetes melitus. Irbesartan juga terdapat dalam formula kombinasi dengan diuretik tiazid dosis rendah, yang ditujukan untuk meningkatkan efek antihipertensinya. Kombinasi ini tersedia dalam berbagai nama dagang, seperti CoAprovel, Karvezide, Avalide, dan Avapro HCT. 29

OlmesartanOlmesartan (Benicar, Olmetec) merupakan salah satu ARB untuk hipertensi. Olmesartan bekerja dengan memblokade ikatan angiotensin II dengan reseptor AT1 sehingga akan merelaksasi otot polos vaskular. Dengan blokade tersebut, olmesartan akan menghambat feedback negatif terhadap sekresi renin. Olmisartan memiliki rumus kimia C29H30N6O6 dengan berat molekul 558,585 g/mol. Bioavailabilitas Olmisartan adalah sebesar 26% dengan metabolisme terjadi di hepar dan tidak hilang dengan hemodialisis. Waktu paruh Olmisartan adalah 13 jam, dan kemudian diekskresikan 40% melalui ginjal dan 60% melalui bilier.30

Olmesartan tersedia dalam bentuk tablet 5 mg, 20 mg, dan 40 mg. Dosis normal yang dianjurkan untuk dewasa (termasuk lanjut usia dan kerusakan hepar dan ginjal ringan) adalah 20 mg/hari dosis tunggal. Selanjutnya dosis dapat ditingkatkan menjadi 40 mg per hari setelah 2 minggu, bila tekanan darah tetap tidak mencapai target.30

CandesartanCandesartan merupakan salah satu ARB yang digunakan sebagai antihipertensi. Prodrug candesartan dipasarkan dalam bentuk candesartan cileksil, dengan nama Blopress, Atacand, Amias, dan Ratacand. Candesartan memiliki rumus kimia C243H20N6O3 dengan berat molekul 440,45 g/mol. Bioavailabilitas candesartan adalah sebesar 15% hingga 40% dengan metabolisme terjadi di dinding intestinal untuk candesartan sileksil, dan dihepar untuk candesartan yang dikatalisasi enzim sitokrom p450 CYP2C9. Waktu paruh candesartan adalah 5,1 sampai 10,5 jam, dan kemudian diekskresikan 33% melalui renal dan 67% melalui feses.31

Selain sebagai obat antihipertensi, candesartan juga diindikasikan untuk pasien dengan gagal jantung kongestif. Indikasi ini merupakan hasil studi CHARM pada awal tahun 2000. Disamping itu, candesartan dapat dikombinasikan dengan ACE inhibitor untuk memperbaiki morbiditas dan mortalitas penderita gagal jantung. Kombinasi dengan diuretik tiazid dapat menambah efek antihipertensi.31

EprosartanEprosartan merupakan salah satu ARB yang digunakan sebagai antihipertensi. Eprosartan dipasarkan dengan nama Teveten HCT dan Teveten plus. Kerja obat ini pada sistem RAS akan menurunkan resistensi perifer. Obat ini juga menghambat produksi norepinefrin simpatetik sehingga juga menurunkan tekanan darah. Eprosartan memiliki rumus kimia C23H24N2O4S dengan berat molekul 520,625 g/mol. Bioavailabilitas eprosartan adalah sebesar 15% tanpa dimetabolisme. Waktu paruh eprosartan adalah 5 hingga 9 jam, dan kemudian diekskresikan 10% melalui ginjal dan 90% melalui bilier.32,33

Penggunaan Angiotensin-Receptor Blocker

Golongan sartan atau ARB digunakan untuk menangani pasien dengan hipertensi, terutama terhadap pasien yang intoleransi dengan terapi ACE inhibitor. Keunggulan ARB dibanding ACE inhibitor adalah ARB tidak menghambat penguraian bradikinin dan kinin lain, sehingga tidak menimbulkan batuk atau angioedem yang dipicu bradikinin. Akhir-akhir ini, mulai dikembangkan penggunaan ARB pada gagal jantung bila terapi menggunakan ACE inhibitor menemui kegagalan, terutama dengan Candesartan. Irbesartan dan losartan juga menunjukkan keuntungan pada pasien hipertensi dengan diabetes tipe II, dan terbukti menghambat secara bermakna progresivitas nefropati diabetik. Candesartan juga telah diuji coba secara klinis dalam mencegah dan mengatasi migrain.1

Spesifikasi penggunaan ARB berdasarkan efektivitasnya dalam menghambat ikatan angiotensin II dan reseptornya dapat dijadikan sebagai ukuran untuk mempertimbangkan golongan mana yang dapat dipilih. Terdapat 3 parameter penggunaan ARB, yaitu menurut efek inhibisi dalam 24 jam, tingkat afinitasnya terhadap reseptor AT1 dibanding AT2, dan waktu paruh obat.1

a. Efek inhibisi selama 24 jam merupakan ukuran penting terkait dengan jumlah atau besar angiotensin II yang dihambat selama 24 jam. Berdasarkan FDA USA, beberapa ARB dan efek penghambatan terhadap angiotensin, yaitu: Valsartan 80 mg 30% Telmisartan 80 mg 40% Losartan 100 mg 25-40% Irbesartan 150 mg 40% Irbesartan 300 mg 60% Olmesartan 20 mg 61 % Olmesartan 40 mg 74%

b. Afinitas ARB terhadap reseptor AT1 dibanding AT2 merupakan pertimbangan penting, karena kedua reseptor ini memiliki kerja yang saling berlawanan. Semakin kuat afinitas ARB terhadap AT1 dibanding AT2, maka efek antihipertensi juga akan semakin meningkat. Berdasarkan FDA US, beberapa ARB dan afinitasnya terhadap reseptor AT1 dibanding AT2, yaitu: Losartan 1000 kali Telmisartan 3000 kali Irbesartan 8500 kali Olmesartan 12500 kali Valsartan 20000 kalic. Waktu paruh ARB juga penting dipertimbangkan sebagai dasar terapi. Waktu paruh merupakan indikator seberapa lama obat memiliki efek yang signifikan di dalam tubuh. Beberapa ARB dan waktu paruhnya, yaitu: Valsartan 6 jam Losartan 6-9 jam Irbesartan 11-15 jam Olmesartan 13 jam Telmisartan 24 jam

Sebagai obat antihipertensi terbaru, Angiotensin receptor blocker (ARB) atau penyekat reseptor angiotensin perlu dianalisis. ARB merupakan antihipertensi yang banyak digunakan di Asia, terutama Jepang. Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension (LIFE) membuktikan bahwa ARB terbukti lebih superior dibandingkan atenolol dalam mengurangi morbiditas kardiovaskular atau stroke (tetapi tidak untuk infark miokard). Manfaat ini didapat di luar efek penurunan tekanan darah. Hasil studi LIFE menujukkan bahwa ARB menjadi pilihan lebih baik dibandingkan beta bloker bagi pasien hipertensi sitolik yang terisolasi berusia > 70 tahun.25-27

Berikut ini merupakan beberapa contoh obat golonganangiotensin II receptor blocker :

1.Valsartan (nama generik)Nama dagang di IndonesiaDiovan dari Novartis

IndikasiPengobatan hipertensi, gagal jantung, dan pasca infark miokard

KontraindikasiHamil dan laktasi, kerusakan hati yang berat, hipersensitif terhadap valsartan atau komponen penyusunnya

Bentuk sediaan, dosis dan aturan pakaiBentuk sediaan Diovan berupa tablet40 mg, 80 mg, 160 mg, dan 320 mg.Dosis untuk orang hipertensi adalah 80 mg satu kali sehari dan dapat ditingkatkan sampai 160 mg/hari atau dapat ditambah diuretik jika tekanan darah belum dapat terkontrol.Dosis awal untuk orang gagal jantung adalah 40 mg 2x sehari, dan dosis maksimal 320 mg/hari.Dosis untuk pasca infark miokard, dosis awal 20 mg 2x sehari.

Efek sampingObat dapat menyebabkan efek yang tidak diinginkan dan merugikan meskipun tidak semua efek samping ini terjadi. Jika ada efek samping yang terjadi maka harus langsung memeriksakan diri ke dokter. Berikut ini adalah beberapa efek samping yang mungkin terjadi pada penggunaan Valsartan sebagai antihipertensi :pusing (7%), lelah(19%), fatigue (3%), sakit kepala, vertigo (1%), diare (5%), nyeri perut (2%), mual (1%), neutropenia (2%), hyperkalemia (2%), batuk dan infeksi saluran pernafasan bagian atas (1%)

Resiko khusus Pada wanita hamil : berbahaya pada trimester ke 2 dan 3 dan dapat menyebabkan kematian janin. Pada gagal ginjal obat ini harus digunakan secara hati-hati, fungsi ginjal dan konsentrasi kalium harus selalu dimonitor khususnya penggunaan pada pasien lanjut usia. Dan juga perlu penyesuaian dosis. Pada kelainan hepar obat ini harus digunakan secara hati-hati karena dapat meningkatkan efek valsartan. Hal ini disebabkan karena eliminasi yang lama, sehingga penggunaan pada kelainan hepar harus dilakukan penyesuaian dosis. 3. Irbesartan (nama generik)

Nama dagang di IndonesiaAprovel dari Sanofi Aventis, Iretensa dari Fahrenheit

IndikasiHipertensi esensial (hipertensi yang tidak diketahui penyebabnya)KontraindikasiHamil dan laktasi, hipersensitif terhadap irbesartan atau komponen penyusunnya

Bentuk sediaan, dosis dan aturan pakaiBentuk sediaan dari Aprovel adalah tablet 150 mg dan 300 mg sedangkan pada Iretensa tablet 150 mg Dosis awal dan pemeliharaan untuk hipertensi 150 mg satu kali sehari, dapat ditingkatkan hingga 300 mg atau ditambah obat antihipertensi golongan lain. Dosis awal untuk gangguan ginjal dengan hemodialisa 75 mgEfek sampingObat dapat menyebabkan efek yang tidak diinginkan dan merugikan meskipun tidak semua efek samping ini terjadi. Jika ada efek samping yang terjadi maka harus langsung memeriksakan diri ke dokter. Berikut ini adalah beberapa efek samping yang mungkin terjadi pada penggunaan Irbesartan sebagai antihipertensi :Hiperkalemia (19%), hipotensi (5%), fatigue (4%), lelah (10%), diare (3%), infeksi saluran nafas bagian atas (9%), batuk (2,8%)

Resiko khusus Pada wanita hamil : berbahaya pada trimester ke 2 dan 3 dan dapat menyebabkan kematian janin. Pada gagal ginjal obat ini harus digunakan secara hati-hati, fungsi ginjal dan konsentrasi kalium harus selalu dimonitor khususnya penggunaan pada pasien lanjut usia. Dan juga perlu penyesuaian dosis. Pada kelainan hepar obat ini harus digunakans ecara hati-hati karena dapat meningkatkan efek irbesartan. Hal ini disebabkan karena eliminasi yang lama, sehingga penggunaan pada kelainan hepar harus dilakukan penyesuaian dosis

Efek Samping

Secara umum dan melalui berbagai penelitian, ARB relatif aman dan jarang sekali menimbulkan komplikasi fatal. Beberapa keluhan yang pernah dilaporkan, antara lain pusing, sakit kepala, dan hiperkalemia. ARB juga dapat menimbulkan hipotensi ortostatik, rash, diare, dispepsia, abnormalitas fungsi liver, kram otot, mialgia, nyeri punggung, insomnia, penurunan level hemoglobin, dan kongesti nasal.38,39

Meskipun salah satu alasan penggunaan ARB adalah untuk menghindari efek batuk atau angioedem yang sering terjadi pada penggunaan ACEI, namun efek ini juga dapat muncul pada ARB, meskipun sangat jarang. Selain itu, terdapat risko kecil terjadinya reaksi silang pada pasien yang memiliki riwayat angioedem dengan penggunaan ACEI, namun mekanisme reaksi ini masih belum jelas. 38,39

36

OBAT-OBAT HIPERTENSI

DISUSUN

OLEH :

NUR ANSARIATI NIM : 10172062

PROGRAM STUDI ILMU KEPERAWATANFAKULTAS KEDOKTERANUNIVERSITAS ABULYATAMATAHUN 2013

OBAT-OBAT HIPERTENSI

DISUSUN

OLEH :

IRDAYANINIM : 10172002

PROGRAM STUDI ILMU KEPERAWATANFAKULTAS KEDOKTERANUNIVERSITAS ABULYATAMATAHUN 2013

OBAT-OBAT HIPERTENSI

DISUSUN

OLEH :

AZIZAHNIM : 10172026

PROGRAM STUDI ILMU KEPERAWATANFAKULTAS KEDOKTERANUNIVERSITAS ABULYATAMATAHUN 2013

OBAT-OBAT HIPERTENSI

DISUSUN

OLEH :

NURHAYATINIM : 10172007

PROGRAM STUDI ILMU KEPERAWATANFAKULTAS KEDOKTERANUNIVERSITAS ABULYATAMATAHUN 2013

OBAT-OBAT HIPERTENSI

DISUSUN

OLEH :

LAILATUL FITRIANIM : 10172004

PROGRAM STUDI ILMU KEPERAWATANFAKULTAS KEDOKTERANUNIVERSITAS ABULYATAMATAHUN 2013

OBAT-OBAT HIPERTENSI

DISUSUN

OLEH :

CUT LATIPAHANUMNIM : 10172060

PROGRAM STUDI ILMU KEPERAWATANFAKULTAS KEDOKTERANUNIVERSITAS ABULYATAMATAHUN 2013