Denosumab Osteoporosis

7/25/2019 Denosumab Osteoporosis

1/16

DENOSUMAB UNTUK PENCEGAHAN FRAKTUR PADA WANITA

PASCAMENOPAUSE DENGAN OSTEOPOROSIS

Azis Aimaduddin AI

PPDS Ilmu Bedah FK UNS RSDM

ABSTRAK

!a"a# $ela%an&

Denosumab adalah antibodi monoklonal manusia yang melawanreceptor activator of nuclear factor-B ligand (RANKL) yang memblok ikatan

pada RANK, mengurangi penyerapan tulang, dan meningkatkan densitas tulang.

Denosumab mungkin berguna dalam pengobatan osteoporosis.

Me"'de

Kami mendaftar .!"! wanita berusia antara "# dan $# tahun yang

memiliki densitas mineral tulang T-score kurang dari %&,' tetapi tidak kurang dari

%,# pada tulang belakang lumbal atau tulang pinggul. ubyek se*ara a*ak

menerima baik "# mg denosumab maupun plasebo subkutan setiap " bulan selama

+" bulan. itik akhir primer adalah fraktur tulang belakang baru. itik akhir

sekunder yaitu termasuk fraktur non-ertebral dan fraktur tulang pinggul.

Hasil

Dibandingkan dengan plasebo, Denosumab mengurangi risiko dari

radiografi baru fraktur -ertebral, dengan keadian kumulatif dari &,+/ pada

kelompok denosumab, dibandingkan ,&/ pada kelompok plasebo (rasio risiko,

#,+&0 $'/ confidence interval1234, #,&"%#,50 6 7#,##5) % penurunan relatif "!/.

Denosumab mengurangi risiko fraktur tulang pinggul, dengan keadian kumulatif

#,/ pada kelompok denosumab, dibandingkan 5,&/ di kelompok plasebo (rasio

berbahaya, #,"#0 $'/ 23, #,+%#,$0 6 8 #,#) % penurunan relatif #/.

Denosumab uga mengurangi risiko patah tulang non-ertebral, dengan keadian

kumulatif ",'/ pada kelompok denosumab, dibandingkan !,#/ pada kelompok


2/16

plasebo (rasio berbahaya, #,!#0 $'/ 23, #,"%#,$'0 6 8 #,#5) % penurunan relatif

/. idak ada peningkatan risiko kanker, infeksi, penyakit kardio-askular,

penyembuhan patah tulang yang lambat, atau hipokalsemia, serta tidak ada kasus

osteonekrosis tulang rahang dan tidak ada reaksi negatif terhadap ineksi

denosumab.

Kesim(ulan

Denosumab diberikan se*ara subkutan dua kali setahun selama +" bulan

dikaitkan dengan pengurangan risiko fraktur tulang belakang, non-ertebral, dan

fraktur tulang pinggul pada wanita dengan osteoporosis.

PENDAHU!UAN

9raktur merupakan penyebab utama ke*a*atan dan tingginya biaya

pelayanan kesehatan. Denosumab merupakan pendekatan baru untuk pen*egahan

fraktur. :al itu adalah antibodi monoklonal manusia yang melawan receptoractivator of nuclear factor-B ligand (RANKL), sebuah sitokin yang penting

untuk pembentukan, fungsi, dan kelangsungan hidup dari osteoklas. Dengan

mengikat RANKL, denosumab men*egah interaksi RANKL dengan reseptornya,

RANK, pada osteoklas dan prekursor osteoklas dan menghambat penyerapan

tulang yang dimediasi osteoklas se*ara re-ersibel. 6ada per*obaan sebelumnya,

pemberian "# mg denosumab se*ara subkutan setiap " bulan dapat mengurangi

perubahan penyerapan tulang dan meningkatkan densitas mineral tulang.

6enelitian ini mengui efek dari denosumab menurut risiko fraktur yang teradi

pada wanita postmenopause dengan osteoporosis.

METODE

Desain S"udi


3/16

tudi kami adalah ui *oba a*ak, dengan kontrol plasebo. ubek dipilih

se*ara a*ak yang menerima ineksi denosumab "# mg ataupun plasebo setiap "

bulan selama +" bulan. 6enga*akan dilakukan stratifikasi menurut ' kelompok

usia.

Su$)e%

;anita usia antara "#%$# tahun dengan densitas mineral tulang T score 7%

&,' pada tulang belakang lumbar atau tulang pinggul yg memenuhi kriteria

inklusi. ubek yang tidak diikutsertakan dala kriteria apabila memiliki kondisi

yang mempengaruhi metabolisme tulang atau telah mengkonsumsi se*ara oral

bifosfonat selama lebih dari + tahun lamanya. y-itamin D kurang dari 5& ng per mililiter. ubek dengan le-el

baseline &'%hydro>y-itamin D 5& s?d ng per milliliter diberikan -itamin D !##

3@ setiap hari, sedangkan dengan le-el baseline di atas ng per milliliter

diberikan -itamin ## 3@ setiap harinya.


4/16

oleh klinisi penelitian lokal mengenai penggunaan terapi alternatif sebagai

pengganti untuk tetap berpartisipasi dalam penelitian ini. 6roses penelitian dan

persetuuan disetuui oleh oleh institusi peninau dan komite pengawasan etika

lokasi penelitian di Amerika erikat dan negara%negara lain0 5+$ dari 5& tempat

yang protokolnya ditinau disetuui.

E*i%asi Asesmen

Radiografi spinal lateral dilakukan setiap tahun dan dinilai adanya fraktur

-ertebral baru dengan skala penilaian semikuantitatif. 6re-alensi fraktur berarti

dengan penilaian semikuantitatif grade 5 atau lebih. 9raktur -ertebral baru

apabila terdapat peningkatan minimal 5gradepada tulang belakang yang normal

pada baseline. itik akhir sekunder yaitu waktu untuk fraktur non-ertebral

pertama dan waktu untuk fraktur tulang pinggul pertama. 9raktur tulang

tengkorak, waah, mandibula, metakarpal, tulang ari%ari tangan, atau tulang ari%

ari kaki tidak diikutsertakan karena tidak berhubungan dengan penurunandensitas mineral tulang0 fraktur patologis dan hal lain yang berhubungan dengan

trauma berat uga tidak termasuk. ambaran klinis fraktur dikonfirmasi dengan

diagnosis pen*itraan atau laporan dari ahli radiologi.

Kepadatan mineral tulang die-aluasi dengan absorptiometry sinar%> dual

energi diukur pada baseline dan kemudian setiap tahun pada tulang pinggul dan

setelah +" bulan pada tulang belakang lumbal. Kepadatan mineral tulang dari

kedua situs diukur pada baseline dan pada bulan ke%5, ", 5&, &, dan +" bulan

pada sebanyak 5 subek. Konsentrasi kedua penanda perubahan tulang yang

diukur pada 5"# subek dari sampel serum puasa yang dikumpulkan

sebelum ineksi pada hari ke% 5, dan sebelum inek pada bulan ke% ", 5&, &, dan

+" bulan. 6erubahan penanda serum tulang 2%telopeptide kolagen tipe 3

die-aluasi dengan menggunakan enzyme linked Immunosorbent Assay (BL3A,

dan inta*t serum pro*ollagen type 3 N%terminal propeptide (6in6) die-aluasi

dengan menggunakan radioimmunoassay (Crion Diagnosti*a Cy).


5/16

E*e% Sam(in&

Dokter di lokasi penelitian melaporkan efek samping yang diberi kode

istilah sesuai di sistem Medical Dictionary for egulatory Activities (=edDRA.

emua kematian dan efek samping yang serius kemungkinan berhubungan dengan

penyakit kardio-askular yang diputuskan oleh sebuah komite ahli antung

menggunakan kriteria yang telah ditetapkan. ebuah komite ahli yang meninau

peristiwa yang dilaporkan menemukan 3stilah =edDRA yang mungkin mewakili

osteonekrosis tulang rahang, didefinisikan sebagai daerah tulang pada daerah

maksilofasial yang tidak sembuh dalam ! minggu setelah penegakan diagnosis.

6ara peneliti studi klinis menilai penyembuhan dari fraktur non-ertebral dalam

waktu " bulan setelah keadian. :asil positif pada penguian hipokalsemia

didefinisikan sebagai tingkat kalsium albumin%disesuaikan kurang dari !,# mg per

desiliter (&,# mmol per liter) pada sampel spesimen puasa yang diambil sebelum

ineksi suatu obat yang digunakan dalam penelitian. Antibodi spesifik denosumab

uga dinilai dalam sampel tersebut.

Pen&a+asan Peneli"ian

ebuah komite pengarah, yang terdiri dari mayoritas peneliti yang tidak

dipekerakan oleh studi yang mensponsori Amgen, meren*anakan analisis naskah

sebelum unblindingdata, dan satu anggota menulis draft pertama naskah. Anggota

komite menyetuui naskah untuk publikasi dan menamin kelengkapan dan

akurasi data. Analisis dilakukan oleh sponsor dan dikonfirmasi oleh seorang analis

di 6usat Koordinasi an 9ran*is*o. 6ara penulis menerima semua analisis yang

mereka minta. ponsor meran*ang protokol dengan saran dari peneliti luar dan

bertanggung awab untuk mengatur dan mengontrol kualitas data yang

dikumpulkan dari situs klinis. 6engawasan data dan keamanan ditinau oleh

komite yang meninau unblinded data setidaknya dua kali dalam setahun.


6/16

Analisis s"a"is"i%

tudi ini memiliki kekuatan lebih dari $$/ untuk mendeteksi '/

pengurangan dalam keadian fraktur -ertebral baru dan untuk mendeteksi #/

penurunan risiko fraktur non-ertebral dan kekuatan $5/ untuk mendeteksi

penurunan #/ dalam risiko fraktur tulang pinggul. 6erkiraan ini didasarkan pada

asumsi bahwa tingkat fraktur tahunan pada kelompok plasebo selama lebih dari

periode +" bulan akan teradi fraktur tulang belakang ,#/, +,+/ untuk fraktur

non-ertebral, dan 5,#/ untuk fraktur tulang pinggul.

Analisis efikasi ini didasarkan pada prinsip ren*ana untuk mengobati.

@ntuk menyesuaikan multiplisitas dan mempertahankan tingkat signifikansi

keseluruhan pada angka #,#', titik akhir utama dari fraktur tulang belakang baru

diperlukan untuk men*apai signifikansi sebelum titik akhir berikutnya dalam

urutan (fraktur non -ertebral dan fraktur patah tulang pinggul) dapat diui.

Analisis tentang fraktur tulang belakang termasuk pada semua subek yang telah

menalani minimal satu kalifollo! up radiografi.

Bfek pengobatan terhadap risiko fraktur -ertebral baru dianalisis dengan

model regresi logistik dengan penyesuaian untuk strata usia. @sia bertingkat

proportional 2o model "azardsdigunakan untuk membandingkan dua kelompok

penelitian pada titik akhir sekunder. es skor yang digunakan untuk menghitung

nilai 6 di setiap model. ubyek yang hilang dalam follo! up atau mengundurkan

diri sebelum teradi fraktur, mengetahui kapan mereka memiliki status fraktur

terakhir. Radiografi mengartikan fraktur tulang belakang yang dianalisis dengan

keadian kumulatif dan titik akhir sekunder dengan analisis waktu ke keadian

dengan menggunakan metode Kaplan%=eier. 6engurangan risiko absolut antara

kelompok penelitian dihitung sebagai perbedaan keadian selama periode +"

bulan pada titik akhir primer dan perbedaan estimasi pada +" bulan untuk titik

akhir sekunder dengan menggunakan rata%rata strata usia. Analisis perubahan


7/16

kepadatan mineral tulang mengikutsertakan semua subek yang mengikuti

setidaknya satu kali pengukuran pada saat follo! uppada atau sebelum waktu

dilakukan pertimbangan. Nilai%nilai yang hilang yang diperhitungkan dengan

membawa mau pengamatan terakhir.

Analisis keamanan men*antumkan semua subek yang menerima

setidaknya satu dosis obat yang digunakan dalam penelitian. Analisis dari efek

samping yang merugikan dan keadian kanker, infeksi, keadian kardio-askular

tertentu, dan efek samping potensial dari terapi antiresorptif poten (termasuk

osteonekrosis tulang rahang, penyembuhan fraktur yang lambat, fraktur shaft

femur, hipokalsemia dan atrium fibrilasi) yang ditentukan terlebih dahulu. 3stilah

yang digunakan mirip dengan eksema, yang dikombinasikan dengan eksema, dan

erisipelas termasuk selulitis.

HASI!

otal subek sebanyak .!"! wanita yang terdaftar dalam penelitian ini,

+$++ pada kelompok denosumab dan +$+' pada kelompok plasebo. Dari subektersebut, "# (+5 pada kelompok denosumab dan &$ pada kelompok plasebo) yang

dikeluarkan dari semua analisis karena partisipasi mereka dihentikan oleh karena

masalah yang berkaitan dengan prosedur dan reliabilitas data. Karakteristik

baseline adalah serupa antara dua kelompok penelitian (abel 5). Rata%rata

kepadatan mineral tulang pada skor adalah %&,! pada tulang lumbal, %5,$ pada

tulang pinggul, dan %&,& pada neck femoralis. ekitar &/ wanita mengalami

fraktur tulang belakang pada awalnya. Dari !"! subyek, "! (!&/)

menyelesaikan +" bulan masa penelitian dan '$$ ("/) menerima semua

ineksi.

F#a%"u#, Ke(ada"an Tulan&, dan Ma#%e# Turnover Tulan&

6enghitungan presentase dari fraktur multipel baru berdasarkan pada

umlah subek yang menalani radiografi spinal pada baseline dan selama

minimal satu kali -isit setelah baseline. Keadian pada +" bulan dari radiografi

fraktur -ertebral baru yaitu &,+/ pada kelompok Denosumab dan ,&/ pada


8/16

kelompok plasebo, yg menunukkan "!/ penurunan risiko relatif (67#,##5).

6enurunan yg sama uga teradi ditinau dari diagnosis klinis pada fraktur

-ertebral ("$/) dan fraktur -ertebral multipel baru ("5/, 67#,##5 utk kedua

perbandingan).

6enghitungan keadian kumulatif pada fraktur non-ertebral, tulang

pinggul, dan klinis baru fraktur -ertebral didasarkan pada estimasi Kaplan%=eier

pada +" bulan keadian kumulatif yang dialami +$#& subek dalam kelompok

denosumab dan +$#" subek dalam kelompok plasebo. Denosumab mengurangi

resiko fraktur non-ertebral, dengan keadian kumulatif ",'/ pada kelompok

denosumab, sementara pada kelompok plasebo yaitu sebesar !,#/ (rasio "azard,

#.!#0 23 $'/ #." to #.$'0 6 8 #.#5) E pengurangan relatif /. Denosumab uga

mengurangi resiko fraktur tulang pinggul dengan keadian kumulatif #,/ pada

kelompok denosumab, -ersus 5,&/ pada kelompok plasebo (rasio "azard, #."#0

23 $'/, #.+ to #.$0 6 8 #.#)% pengurangan relatif #/.

etelah +" bulan, denosumab dikaitkan dgn peningkatan relatif dari

kepadatan mineral tulang yaitu sebesar $,&/ pada tulang belakang lumbal, dan",#/ pada tulang pinggul, dibandingkan dengan plasebo. Dibandingkan dengan

plasebo, denosumab menurunkan le-el serum 2%telopeptide hingga !"/ pada

bulan pertama, dgn &/ sebelum pengobatan diberikan pada saat " bulan, dan

&/ pada saat +" bulan. Le-el 63N6, marker formasi tulang, yaitu sebesar 5!/,

'#/, dan "/ di bawah kelompok plasebo pada titik waktu yang sama.

E*e% Sam(in&

idak ada perbedaan yg signifikan diantara subek yg mendapat

denosumab dengan yg mendapat plasebo pada total keadian mun*ulnya efek

samping, atau penghentian dari tindakan penelitian karena efek samping yang ada.

Demikian pula, tidak ada perbedaan yang signifikan dalam keadian

keseluruhan kanker, penyakit antung (5,!/) meninggal pada kelompok

denosumab dan $# (&,+/) pada kelompok plasebo (6 8 #,#!).


9/16

idak ada kasus osteonekrosis tulang rahang yang teradi dalam

kelompok keduanya. 6enyembuhan fraktur lambat dilaporkan teradi pada dua

subek pada kelompok denosumab dan empat subek pada kelompok plasebo, dan

satu kasus nonunion dari fraktur humerus dilaporkan

pada kelompok plasebo. idak ada fraktur shaft femur pada kelompok

denosumab

dan tiga enis fraktur ditemukan pada kelompok plasebo (#,5/). idak

ada laporan adanya hipokalsemia di kelompok denosumab dan terdapat tiga kasus

(#,5/) di kelompok plasebo. 6enurunan kalsium serum untuk di bawah !,# mg

per desiliter teradi di empat subyek dalam kelompok denosumab dan lima di

kelompok plasebo. Reaksi lokal setelah ineksi dari obat teradi pada ++ subyek

(#,!/) di kelompok denosumab dan &" subyek (#,/) di kelompok plasebo.

Antibodi untuk menetralisir denosumab tidak bekera pada subek.

Bksema ditemukan sebanyak +,#/ dari subyek dalam kelompok

denosumab dan 5,/ pada kelompok plasebo (6 7#,##5). Fatuh yang tidak terkaitdengan fraktur dilaporkan di ,'/ dari subyek dalam kelompok denosumab dan

',/ pada kelompok plasebo (6 8 #,#&). 6erut kembung dilaporkan lebih sering

teradi pada kelompok denosumab (&,&/) dibandingkan pada kelompok plasebo

(5,/, 6 8 #,##!). Dua belas subyek (#,+/) pada kelompok denosumab

dilaporkan mengalami selulitis, dibandingkan dengan satu subek (7#,5/) pada

kelompok plasebo (6 8 #,##&). idak ada perbedaan yang signifikan dalam

keadian keseluruhan efek samping dari selulitis, dengan (5,&/) pada

kelompok denosumab dan +" (#,$/) di kelompok plasebo.

DISKUSI

6ada wanita postmenopause dengan osteoporosis, pemberian "# mg

denosumab se*ara subkutan setiap " bulan selama +" bulan se*ara signifikan

mengurangi risiko fraktur tulang belakang dan fraktur non-ertebral serta risiko

fraktur tulang pinggul. 6enurunan risiko fraktur tulang belakang adalah serupa

pada tahun pertama dan selanutnya dan untuk kedua klinis didiagnosis dan


10/16

beberapa patah tulang belakang. Denosumab men*egah interaksi RANKL dengan

RANK, reseptor, pada osteoklas dan prekursornya, sehingga menghalangi

pembentukan, fungsi, dan kelangsungan hidup osteo*lasts. ebaliknya, bifosfonat

mengikat kimia untuk kalsium hidroksiapatit dalam tulang0 mereka menurunkan

resorpsi tulang dengan *ara memblokir fungsi dan kelangsungan hidup, tetapi

bukan pembentukan dari osteoklas.


11/16

telah dilaporkan pada terapi bifosfonat dalam laporan kasus postmarketing#

menimbulkan kekhawatiran bahwa kondisi ini mungkin disebabkan oleh resorpsi

tulang yang menurun. idak ada efek samping buruk yang signifikan pada

penyembuhan fraktur dan tidak ada kasus osteonekrosis tulang rahang yang teradi

pada penelitian kami. Ada uga laporan kasus fraktur yang tidak biasa dari shaft

femur terkait dengan pemberian angka panang alendronate. idak ada fraktur

shaft femur yang ditemukan pada kelompok denosumab selama +" bulan

pengobatan. 6asien dalam ui *oba terus menerima denosumab, untuk menilai

potensi dampak angka panang pengobatan, termasuk patah tulang, penyembuhan

patah tulang, infeksi, dan kanker.

RANKL dan RANK adalah anggota tumor ne*rosis fa*tor superfamili

yang diekspresikan oleh berbagai sel%sel limfoid. esuai dengan teori bahwa

penghambatan RANKL dapat meningkatkan risiko kanker atau infeksi. Dalam

per*obaan ini, ada perbedaan yang signifikan dalam keadian kanker atau dalam

keadian keseluruhan infeksi, efek samping serius dari infeksi, atau infeksi

oportunistik selama +" bulan pengobatan0follo! up yang berlangsung lebih lama.6eningkatan insiden rawat inap untuk selulitis diamati dalam subek yang diobati

dengan denosumab0 namun, tidak ada perbedaan yang signifikan dalam

keseluruhan keadian selulitis antara kedua kelompok.

ebelum pengobatan baru untuk osteoporosis bisa disetuui# t"e $ood

and Drug Administration and t"e %uropean &ommittee for Medicinal 'roducts

menyatakan bahwa perlu dilakukan ui kontrol plasebo selama + tahun pada

subek dengan osteoporosis.


12/16

lebih singkat telah dipertimbangkan, hasilnya mungkin menyesatkan karena

pengobatan yang ada mungkin memiliki efikasi yang lebih baik untuk fraktur

tulang belakang pada tahun pertama daripada pada tahun%tahun berikutnya.

ebagai kesimpulan, denosumab menawarkan pendekatan alternatif

dalam hal pengobatan osteoporosis dengan *ara menurunkan resorpsi tulang dan

meningkatkan kepadatan mineral tulang melalui inhibisi dari RANKL.

Denosumab berhubungan dgn pengurangan risiko yg signifikan pada fraktur

-ertebral, fraktur tulang pinggul, dan fraktur non-ertebral pada wanita

postmenopause dengan osteoporosis.


13/16


14/16


15/16


16/16

Denosumab Osteoporosis

Documents

Transcript of Denosumab Osteoporosis