B. ClaustratAktivitas antioksidan

Melatonin adalah pembersih radikal gratis yang paling ampuh dan lebih kuat daripada vitamin E yang merupakan acuan dalam pada lapangan.82 Melatonin secara langsung membersihkan hydroxyl radikal yang sangat beracun dan pusat oksigen radikal lainnya. Juga, melatonin menampilkan sifat antioksidan: meningkatkan kadar beberapa enzim antioksidan termasuk superoksida dismutase,

glutation peroksidase dan glutation reduktase. Di sisi lain, melatonin menghambat enzim pro-oksidatif sintase oksida nitrat lainnya. Sejak bukti eksperimental cukup mendukung gagasan bahwa stres oksidatif adalah komponen signifikan penyakit otak tertentu, kemampuan melatonin untuk melindungi terhadap neurodegenerasi diuji dalam berbagai model. Pertama hasil positif diperoleh dengan dosis farmakologi melatonin. Pada saat ini, ada bukti eksperimental yang menunjukkan bahwa kuantitas melatonin endogen diproduksi relevan sebagai suatu antioxidant fisiologis. Selanjutnya, sistem pertahanan antioksidan menampilkan irama harian yang dihapuskan oleh pinealektomi pada tikus, atau dengan cahaya pada manusia. Beberapa data pada pelindung efek melatonin terhadap radikal bebas yang tersedia pada manusia. Uji coba terkontrol sulit untuk mengatur karena hidup pasien yang terlibat dalam studi tersebut yang dipertaruhkan. Pada pasien hemodialisis kronis, oksidatif stres yang disebabkan oleh zat besi dan erythropoietin diberikan untuk pengobatan anemia dicegah oleh pemberian melatonin (0,3 mg / kg) secara oral.84 Hasil awal pada sepsis neonatorum menunjukkan bahwa tingginya dosis melatonin (20 mg per subjek) secara signifikan mengurangi kadar serum dari produk peroksidasi lipid dan penanda peradangan dan meningkatkan tingkat kelangsungan hidup dan meningkatkan hasil klinis pasien.85 Demikian pula, peningkatan kadar malondialdehid darah dan nitrit/nitrat yang diamati pada bayi asfiksia akan berkurang oleh pengobatan melatonin (dosis total 80 mg per bayi). Tiga dari 10 bayi yang sesak napas baru ketika lahir tidak diberikan melatonin meninggal dalam waktu 72 jam setelah lahir, sedangkan 10 bayi yang tidak menerima melatonin dilaporkan meninggal. Meskipun kesulitan etika, hasil ini terhadap ketertarikan utama harus direplikasi dalam jumlah yang lebih besar dari pasien.ImunitasAkumulasi bukti terbaru menunjukkan bahwa pineal mampu memainkan peran penting dalam modulasi respon imun (untuk review, lihat Ref. 87) sejak fungsional (kondisi cahaya konstan) dan inhibisi farmakologi (pemberian propranolol) sintesis melatonin pada tikus dikaitkan dengan supresi humoral dan tanggapan imunologi seluler. Melatonin dapat berinteraksi dengan situs membran tertentu yang berikat dalam sel-sel dari organ limfoid. Nilai KD dari situs-situs yang mengikat dalam 0,1-1 kisaran nM, mirip dengan tingkat sirkulasi.

Selain itu, interaksi antara kelenjar pineal dan sistem kekebalan tubuh yang dua arah sejak interleukin dan sitokin (interferon gamma) mempengaruhi sintesis dan rilis melatonin.88 Juga, telah dijelaskan melatonin membersihkan NO atau radikal bebas dalam sel limfoid, yang bisa menjelaskan variasi sirkadian melatonin termodulasi pada peradangan kronis eksperimental. Pendekatan semacam ini menimbulkan pertanyaan baru mengenai mekanisme peradangan kronis, gangguan seperti rheumatoid arthritis dan asma nokturnal, penyakit yang menampilkan gejala ritmik selama periode 24 jam.89,90 Jelas bahwa melatonin menyediakan link fungsional antara neuroendokrin dan sistem haematopoietic kekebalan tubuh.Kanker

Saat ini, validitas melatonin sebagai agen oncostatic tampaknya mapan dan mekanisme antitumor dari melatonin telah diidentifikasi: ini termasuk tindakan antiproliferatif, efek imunostimulan pada host pertahanan antikanker dan antioksidan. laporan terisolasi dari stimulasi pertumbuhan tumor dilakukan meskipun ada, terutama jika melatonin diberikan pada pagi hari, yang menunjukkan tahap ketergantungan sirkadian terhadap sikap antitumor.91 Pada masa lalu, sejumlah pasien dengan penyakit lanjut telah peduli dengan studi terbuka. Sebuah uji coba terkontrol terbaru menunjukkan kemungkinan untuk meningkatkan kemoterapi baik dari segi kelangsungan hidup dan kualitas hidup dengan pemberian melatonin dan cisplatin etoposid secara beriringan pada metastasis sel kanker paru yang tidak kecil.92

Ritme melantonin, penanda jam sirkadian

Melatonin dapat dianggap sebagai output yang handal (jam tangan) dari jam endogen. Ada hubungan erat antara puncak melatonin plasma dan suhu inti minimum, termasuk kondisi tertahan dan protokol rutin konstan.Berbeda dengan ritme suhu, irama melatonin sangat tidak sensitif terhadap efek masking, kecuali satu yang diberikan oleh cahaya. Akibatnya, Lewy dan Sack merekomendasikan untuk mengevaluasi terjadinya profil melatonin plasma di bawah cahaya redup (50 lux, 'Dim Cahaya Melatonin Onset' DLMO)93Evaluasi pola melatonin plasma membutuhkan pengambilan sampel darah berulang. Maksimal selang 1 jam diperlukan untuk mendapatkan nilai-nilai yang dapat diandalkan untuk onset, offset acrophase dan daerah di bawah kurva. Profil melatonin dapat secara bersamaan ditentukan dengan rekama suhu dan tidur dan menyediakan unsur diagnostik yang sangat baik untuk mendeteksi gangguan irama sirkadian tidur. Juga, sampel air liur dan urine menawarkan alternatif yang berguna untuk eksplorasi rawat jalan dan laboratorium atau lapangan studi, tetapi perlu membangunkan pasien.94 Akhirnya, postur harus dikontrol selama investigasi.95Patofisiologi sekresi melatonin

Perubahan profil melatonin 24-jam dapat dikaitkan dengan berbagai macam situasi patologis. Beberapa perubahan mungkin memiliki hubungan patogenetik dengan proses penyakit utama. Juga, karena kelainan pada setiap tingkat sistem mengatur secara tidak spesifik memodifikasi sekresi melatonin, perubahan lain yang lebih konsekuen dari gangguan yang ada. Dalam kedua situasi, perubahan yang dihasilkan dari sekresi melatonin dapat mendukung predisposisi terhadap penyakit, menambah keparahan gejala atau mengubah jalannya dan hasil dari gangguan. Patologi okular Dalam kegelapan lengkap, irama melatonin umumnya berkembang untuk membebaskan berjalannya dengan periode yang sedikit lebih dari 24 jam, dengan tidak adanya persepsi cahaya yang lengkap. Bagaimanapun, pada beberapa orang buta yang mengalami kebutaan total yang mempertahankan entrainment sirkadian subsistem visual yang menengahi penindasan cahaya yang disebabkan sekresi melatonin tetap fungsional.96 Ini bukan hasil fototransduksi luar mata seperti yang disarankan oleh data yang bertentangan.Pada pasien dengan perubahan fungsional dari retina dalam kaitannya dengan uveitis, puncak melatonin plasma menurun.98 Sekresi melatonin abnormal bisa menemani patologi okular lainnya. Karena melatonin adalah parameter yang mempengaruhi tekanan intra-okular, diubah pineal dan / atau produksi okular dapat diduga pada glaukoma. Selanjutnya, gangguan tidur dari retinitis pigmentosa bisa berhubungan dengan profil melatonin, perubahan pineal dan atau terganggunya produksi okular. Mungkin diduga glaukoma Dalam kedua kasus perubahan melatonin dapat berhubungan dengan persepsi cahaya Abnormal.

Kelainan saraf

Tumor wilayah pineal menampilkan profil melatonin heterogen, sesuai dengan jenis histologi. Sel Germinoma mengilfiltrasi kelenjar pineal, sehingga defisit lengkap sekresi melatonin, sedangkan pada tumor parenkim (pineocytomas atau pinealoblastoma) sekresi melatonin yang berlebihan merupakan pengecualian tetapi lebih baik daripada perubahan kualitatif yang diamati (hilang atau kelainan irama). pubertas dini diamati dalam beberapa kasus harus berkaitan dengan produksi chorionic gonadotropin oleh tumor. Secara keseluruhan, determinasi melantonim bukanlah alat neurodiagnostic pada tumor wilayah pineal.Perubahan profil melatonin plasma telah diamati pada tumor hipotalamus kemungkinan termasuk daerah SCN. Pada insomnia familial fatal, perubahan progresif tingkat melatonin menunjukkan peran thalamus yang di modulasi dari irama nyctohemeral dari melatonin.99 Dalam beberapa gangguan perkembangan saraf anak-anak, terutama asal genetik (sindrom Rett dan Angelman), perilaku dan gangguan tidur yang disertai dengan sekresi melatonin yang abnormal (Terutama fase tunda). Pada sindrom Smith-Magenis, irama melatonin benar-benar terbalik;100 terkait gangguan tidur berhasil ditangani dengan pemberian -blocker sepanjang hari dan persiapan melatonin rilis-terkendali pada waktu tidur.

Studi terbaru pada pasien stroke iskemik menunjukkan gangguan irama melatonin nocturnal terkait dengan imunitas seluler terganggu.101 Juga, lonjakan nokturnal plasma melatonin telah dimodifikasi pada pasien dengan pendarahan otak akut. Pasien dengan lesi di brainstem atau pada ventrikel ketiga atau lateral menunjukkan nilai terendah dengan adanya peningkatan nokturnal.102 Penurunan tingkat melatonin juga telah dilaporkan pada pasien dengan beberapa bentuk epilepsy dan data manusia menunjukkan bahwa melatonin menampilkan aksi antikonvulsan, meningkatkan baik frekuensi kejang dan jejak EEG; hal tersebut bisa bermanfaat dalam kombinasi dengan obat antiepilepsi lainnya. Dalam satu kasus, asosiasi dari dosis yang sangat tinggi dari melatonin (100 mg per hari) dengan fenobarbital menyebabkan stabilisasi parah epilepsia mioklonik berhasil diobati dengan kombinasi anticonvulsants.103 Dalam semua hal di atas situasi klinis menyebutkan, penurunan pertahanan antioksidan endogen yang berhubungan dengan sekresi melatonin terganggu bisa menyebabkan peningkatan kerentanan otak. Dalam satu studi, bagaimanapun, melatonin menunjukkan efek pro-convulsant gangguan neurologis pada anak.104 Meskipun efek positif pada gangguan tidur terus-menerus diamati, frekuensi kejang meningkat setelah pengobatan melatonin dalam empat dari enam anak dan kembali ke awal setelah melatonin dihentikan. Beberapa situasi patologis menunjukkan peran persarafan adrenergik dalam pengendalian aktivitas pineal. Disfungsi preganglionik simpatis (Shy-Drager syndrome), atau hipotensi ortostatik idiopatik serta pada pasien dengan hiperhidrosis setelah ganglionektomi bilateral T1-T2, kenaikan nokturnal melatonin plasma atau metabolit kemih yang berkurang atau absent.105,106 Juga, perubahan telah dilaporkan pada pasien diabetes dengan neuropati otonom. 107 CSF dan kadar melatonin darah jauh lebih rendah pada sindrom kematian bayi mendadak (SIDS) dibandingkan dengan kontrol, yang bisa mencerminkan kematangan abnormal dari sistem saraf simpatik. Hasil yang serupa diamati pada pasien dengan disfungsi simpatik dan quadriplegia karena transeksi serviks tulang belakang. Sebaliknya, irama kortisol terkendali menunjukkan integritas SCN.Nyeri kepala primer (migrain dan nyeri kepala cluster) adalah, menurut pendapat kami, model yang baik untuk mendapatkan wawasan ke dalam patofisiologi melatonin.109 Migrain dan nyeri kepala cluster dapat dilihat sebagai gangguan transien respon tubuh adaptif terhadap perubahan lingkungan internal atau eksternal. Di antara faktor-faktor ini, cahaya adalah pencetus utama atau faktor yang memberatkan serangan. Laporan pada migrain dan nyeri kepala klaster sakit kepala yang berhubungan dengan melatonin yang sesuai dengan cacat sekresi melatonin. Beberapa mekanisme, yang tidak saling eksklusif, mungkin dipertimbangkan: kelainan simpatik lokal, hipersensitivitas dari jalur retino-hipotalamus, gangguan fungsional pada tingkat nucleus suprachiasmatic.110,111 Sejak kelenjar pineal berperan dalam keseimbangan homeostatis organisme, kadar rendah melatonin bisa memperkuat kerentanan organisasi berirama sistem saraf pusat pada migrain dan memfasilitasi kaskade kejadian yang terkait dengan peradangan perivaskular dalam sistem trigeminovaskular, yang juga menginervasi kelenjar pineal Penyakit Gangguan JiwaPenelitian sebelumnya menunjukkan penurunan sekresi melatonin pada pasien depresi dibandingkan dengan kontrol.112 Selain itu, Lewy dkk. melaporkan tingkat melatonin lebih tinggi pada pasien bipolar ketika mereka manik daripada ketika mereka mengalami depresi dan menyarankan bahwa amplitudo produksi melatonin mencerminkan perubahan kondisi tergantung pada fungsi noradrenergik.113 Studi terbaru buk mengenai bukti yang bertentangan dengan hasil (puncak melatonin normal, normal atau fase-tunda daripada puncak fase-canggih) yang dapat dijelaskan oleh perbedaan metodologi (Ukuran sampel, durasi dari drug wash-out, pemilihan pasien dan perbandingan pasien dengan kontrol secara tidak ketat cocok) dan senioritas dari hasil penyakit.114 hasil heterogen juga diamati untuk profil melatonin pada skizofrenia dan anoreksia nervosa. Dalam kebanyakan anoreksia, bagaimanapu, irama melatonin tidak berubah dan profil nokturnal plasma lebih besar115; ini dapat dikaitkan sebagian melatonin katabolisme abnormal. Karena semua studi melaporkan hasil rata-rata pasien dengan ketidaktahuan chronotypes individu, kami sarankan untuk lebih mempertimbangkan parameter ini untuk interpretasi hasil. Gangguan tidur, terutama gangguan irama sirkardian tidur

Aspek-aspek tersebut akan dikembangkan dalam bab-bab berikutnya. Kita harus menekankan, bagaimanapun, bahwa siklus tidur-bangun yang terganggu diamati pada pasien penyakit Alzheimer berkorelasi dengan penurunan tingkat melatonin dan irama sirkadian melatonin terganggu.116Penyakit kardiovaskular

Sebuah studi awal menunjukkan penurunan nocturnal melatonin plasma pada penyakit jantung koroner,117 temuan ini didasarkan pada sampel darah satu poin dikonfirmasi oleh studi lebih lanjut. Apakah penurunan kadar melatonin menjadi faktor predisposisi atau apakah terjadinya penurunan penyakit sintesis melatonin masih harus ditentukan. Selain itu, pengamatan serupa dilaporkan selama infark miokard akut.118 Kehadiran melatonin sebagai antioksidan dapat bermanfaat untuk mencegah efek buruk dari spesies oksigen reaktif selama reperfusi iskemia-miokard. Sebaliknya, apakah melatonin bertindak sebagian sebagai regulator otonom tidak jelas didirikan.119 Juga, melatonin mungkin terlibat dalam mengendalikan ritme sirkadian tekanan darah. Sebuah studi awal menunjukkan bahwa pinealektomi mengarah pada hipertensi pada tikus.120 sekresi melatonin nocturnal terganggu pada pasien hipertensi non-dipper dan pemberian ofmelatonin waktu malam harian selama 3 minggu pada pasien dengan hipertensi esensial mengurangi tekanan darah tanpa perubahan denyut jantung.121,122 Hasil yang menarik harus direplikasi pada kelompok yang lebih besar. Pada sebaliknya, melatonin mengganggu efektivitas nifedipine pada pasien hipertensi yang terkendali dengan baik. Hal ini menyarankan kehati-hatian dalam penggunaan melatonin yang tidak terkontrol pada pasien hipertensi.