Cilostazol untuk Pencegahan Stroke Sekunder (Cilostazol for Prevention of Secondary Stroke / CSPS 2): Aspirin-Dikendalikan, Double-Blind, Percobaan Acak Non-Inferioritas

Oleh: Agus Salam NIM:

LATAR BELAKANGManfaat Cilostazol sebagai obat antiplatelet untuk pencegahan kambuhnya stroke lebih baik daripada plasebo. Namun, non inferioritas Cilostazol terhadap aspirin belum pernah diteliti. Untuk itu dirancang sebuah percobaan dengan membandingkan Cilostazol dan Aspirin sebagai upaya pencegahan stroke sekunder (CSPS 2). Diteliti juga efektivitas dan keamanan Cilostazol dan aspirin pada pasien dengan stroke iskemik non-cardioembolic.

RUMUSAN MASALAHBagaimana non inferioritas Cilostazol dibandingkan dengan aspirin Bagaimana efektivitas dan keamanan Cilostazol dan aspirin pada pasien dengan stroke iskemik non-cardioembolic

Tujuan Penelitian Umum Untuk mengetahui non inferioritas Cilostazol dibandingkan dengan aspirinUntuk mengetahui efektivitas dan keamanan Cilostazol dan aspirin pada pasien dengan stroke iskemik non-cardioembolic

Tujuan Khusus Mengetahui proporsi obat-obat lain yang digunakan pasien selama menjalani perlakuan. Mengetahui berulangnya risiko stroke pada pasien dengan Cilostazol dan aspirinMengetahui kejadian perdarahan antara pasien yang diterapi Cilostazol dan aspirin

Tujuan KhususMengetahui efek samping lain selain perdarahanMengetahui kondisi tekanan darah pasien yang diterapi oleh Cilostazol maupun aspirin

METODE PopulasiPasien infark serebral yang terdaftar di 278 lokasi di JepangSampel Total populasi yang memenuhi kriteria inklusi dan ekslusi

Kriteria inklusi: Pasien dengan infark serebral non cardioembolic (NINDS-III) 26 minggu sebelum penelitian dibuktikan dengan CT atau MRI scanKeadaan klinis stabil sebelum randomisasi Usia 20-79 tahun. Kriteria ekslusi: Kontra dengan salah satu agen antiplatelet, seperti: peningkatan risiko hemorrhagic, gagal jantung kongestif, dan ulkus peptikum. Memiliki darah, hati, atau gangguan ginjal atau penyakit jantung yang terkait dengan emboli cardiac

Kriteria ekslusi: Telah dan sedang menjalani angioplasti perkutan transluminal atau revaskularisasi pengobatan infark serebral. Pasien memakai turunan Thienopyridine Menggunakan obat antiplatelet lain, antikoagulan, agen trombolitik, NSAID, dan obat yang menghambat efek aspirin.

Tahap Sampling

Prosedur Penelitian1.Pasien secara acak menerima Cilostazol 100 mg 2x/hari atau aspirin 81 mg 1x/hari dengan menggunakan metode dummy ganda2.Pasien dinilai pada awal, minggu ke-12, dan setiap 24 minggu setelahnya sampai akhir percobaan. 3.Setiap kunjungan, dilakukan analisis laboratorium hematologi dan biokimia, pengukuran tekanan darah dan elektrokardiografi (EGC). 4.Semua kejadian akhir direkam dalam penilaian catatan klinis. 5.Studi pengobatan dilanjutkan selama minimal 1 tahun dan maksimum 5 tahun.

6.Melakukan pengamatan pertama: Mengamati kejadian pertama stroke (terulangnya infark serebral, terjadinya perdarahan serebral atau perdarahan subarachnoid). Melakukan analisis subkelompok dari subtipe stroke termasuk dalam bagian.7.Pengamatan sekunder: Mengamati pengulangan infark serebral yang pertama, kejadian iskemik serebrovaskular termasuk infark serebral atau transient ischemic attack, kematian dari setiap penyebab, komposit angina stroke (infark cerebral, perdarahan otak, atau perdarahan subarachnoid).

Mengamati serangan iskemik transien, angina pektoris, infark miokard, gagal jantung, atau perdarahan yang membutuhkan masuk ke rumah sakit (termasuk pendarahan otak dan perdarahan subarachnoid).8.Mencatat semua kejadian buruk, termasuk yang terjadi dalam waktu 10 hari penghentian pengobatan.

Analisis StatistikMenghitung HR (IK 95%) dengan uji log-rank, untuk memverifikasi keunggulan Cilostazol dengan aspirin jika non-inferioritas telah diverifikasi. Menggunakan tingkat signifikansi sebesar 0,0471 (dua sisi) menurut metode O'Brien-Fleming. Kumulatif kejadian diperkirakan dan diplot menggunakan analisis Kaplan-Meier. Tingkat Kejadian per tahun dihitung setiap kelompok berdasarkan pendekatan transformasi normal log. Analisis keselamatan, menggunakan uji X2 untuk membandingkan kejadian kumulatif dari kejadian buruk dalam dua kelompok. Semua analisis dilakukan dengan SAS (versi 9.1).

HASIL PENELITIANRata-rata durasi tindak lanjut adalah 29 bulan (SD 16, kisaran 1-59 bulan). Karakteristik demografi dan klinis seimbang pada awal perlakuan antar kedua kelompok. Proporsi pasien kelompok aspirin pengguna obat antihipertensi dan obat penurun lipid selama periode perawatan lebih tinggi daripada kelompok Cilostazol, perbedaan ini signifikan. Proporsi pasien yang memakai statin dan obat antidiabetic lebih tinggi pada kelompok aspirin daripada kelompok Cilostazol, namun perbedaan tersebut tidak signifikan. Obat antidiabetik pioglitazone digunakan pada 58 pasien (4%) kelompok Cilostazol dan 78 (6%) pasien kelompok aspirin.

Kejadian-kejadian pada pengamatan pertama terjadi pada tingkat tahun yang lebih tinggi pada kelompok aspirin dibandingkan kelompok Cilostazol mengurangi risiko stroke hingga 25,7% dibandingkan dengan aspirin Karena batas atas IK95% lebih rendah dari yang ditentukan pada margin non inferioritas 1,33, Cilostazol terlihat tidak inferior terhadap aspirin dalam pencegahan stroke (nilai p untuk analisis primer = 0,0357 < tingkat signifikansi yang disesuaikan untuk pengujian superioritas = 0,0471)

Cilostazol dikaitkan dengan penurunan resiko relatif 32,0% untuk stroke atherothrombosis dan 24,8% untuk stroke lacunar versus aspirin, meskipun perbedaan antara obat-obatan tersebut tidak signifikan. Cilostazol mengurangi risiko kejadian akhir komposit sebesar 20,1% dibandingkan dengan aspirin. Namun perbedaan ini tidak bermakna.

Kejadian perdarahan pada kelompok Cilostazol lebih sedikit daripada kelompok aspirin, dan Cilostazol secara signifikan mengurangi risiko kejadian ini sebesar 54,2%. Kejadian perdarahan lebih sering terjadi pada kelompok aspirin, seperti: gejala pendarahan otak, perdarahan intraventricular, perdarahan talamus, perdarahan putamen, dan perdarahan cerebellum (27 vs 8, p = 0,0027), juga perdarahan gastrointestinal (21 vs 8, p = 0,0257).

Secara keseluruhan efek samping perdarahan terjadi pada 161 pasien (12%) pada kelompok Cilostazol dan 240 (18%) pasien pada kelompok aspirin. Kejadian efek samping perdarahan lain adalah perdarahan hidung, perdarahan konjungtiva, dan perdarahan subkutan. Efek samping selain perdarahan secara bermakna lebih sering terjadi pada Cilostazol daripada aspirin, contoh: sakit kepala, diare, palpitasi, pusing, dan takikardi

Proporsi peningkatan tekanan darah dan kejadian konstipasi lebih tinggi pada kelompok aspirin 267 pasien (20%) kelompok Cilostazol dan 166 (12%) kelompok aspirin menghentikan pengobatan karena reaksi fatal obat. 37 pasien (3%) per kelompok perlakuan mengalami kejadian serius pada jantung (43 kejadian pada Cilostazol dan 41 pada aspirin), termasuk angina pectoris (10 dan 11), infark miokard (14 dan 11), gagal jantung (8 dan 7), aritmia (8 dan 5), dan lain-lain (3 dan 7) namun tidak ada perbedaan yang signifikan.

Kejadian penyakit jantung berakibat kematian: 4 pasien (

PEMBAHASANDalam CSPS 2, Cilostazol secara signifikan mampu menurunkan risiko stroke dibandingkan dengan aspirin, dan tampak non-inferior terhadap aspirin untuk pencegahan stroke pada pasien dengan infark serebral, dengan kejadian perdarahan yang lebih sedikit. Cilostazol juga tampak lebih unggul daripada aspirin untuk pencegahan: serangan iskemik transien, angina pektoris, infark miokard, gagal jantung, dan perdarahan yang membutuhkan masuk ke rumah sakit.

NNT untuk Cilostazol sekitar 18,7 per 3 tahun, sedikit lebih baik daripada obat antiplatelet konvensional, meskipun pasien mungkin memiliki subtipe yang berbeda dari stroke iskemik. Penurunan risiko stroke dengan Cilostazol dalam CSPS 2 tidak hanya untuk efek antiplatelet, tetapi juga berpengaruh pada faktor-faktor lain yang terkait dengan pembentukan thrombus. Efek ini termasuk peningkatan fungsi endotel dan pelebaran pembuluh darah dengan peningkatan produksi oksida nitrat, faktor vasodilatasi endogen, dan pengurangan konsentrasi ion kalsium intraseluler.

Cilostazol juga menghambat proliferasi otot polos dan peradangan - proses yang mendasari aterosklerosis dalam berbagai macam pembuluh darah, termasuk intrakranial, karotid, koroner, dan arteries. Tindakan perifer ini diperkirakan memberikan kontribusi terhadap pencegahan kejadian vaskular sekunder dengan obat Cilostazol

Pada CSPS 2 ini tidak ditemukan peningkatan infark miokard, angina pectoris, gagal jantung, atau arrhytmias serius terkait dengan peningkatan denyut jantung, setidaknya pada kelompok pasien dengan stroke cardioembolic serta tanpa gagal jantung kongestif. Beberapa kejadian buruk selain perdarahan terjadi lebih sering pada kelompok Cilostazol daripada di kelompok aspirin, tetapi tidak ada yang serius, dan semua gejala teratasi setelah penghentian atau dosis tapering dari Cilostazol.

KESIMPULAN Hasil CSPS 2 menunjukkan Cilostazol dapat direkomendasikan sebagai pilihan untuk pencegahan stroke pada pasien Asia dengan stroke non cardioembolic yang dapat mentoleransi pengobatan jangka panjang dengan obat ini. Cilostazol juga efektif untuk pasien yang berasal dari etnis berbeda yang memiliki penyakit arteri periferKarena kejadian perdarahan secara signifikan lebih sedikit tercatat pada kelompok Cilostazol daripada kelompok aspirin, Cilostazol akan sangat berguna pada pasien dengan peningkatan risiko hemoragi.