Chapter II

BAB II

TINJAUAN KEPUSTAKAAN

2.1. Definisi

Retinoblastoma adalah suatu keganasan intraokular primer yang

paling sering pada bayi dan anak dan merupakan tumor neuroblastik

yang secara biologi mirip dengan neuroblastoma dan meduloblastoma

(Skuta et al. 2011) (Yanoff M, 2009)

2.2. Epidemiologi

Retinoblastoma merupakan tumor intraokular yang paling

sering pada anak-anak dan berjumlah sekitar 3% dari seluruh tumor pada

anak.

Frekuensi retinoblastoma 1:14000 sampai 1:20000 kelahiran hidup,

tergantung Negara. Di Amerika Serikat diperkirakan 250-300 kasus baru

Retinoblastoama setiap tahun.

Kasus retinoblastoma bilateral secara khas didiagnosis pada tahun

pertama kehidupan dalam keluarga dan pada kasus sporadik unilateral

didiagnosis antara umur 1-3 tahun. Onset diatas 5 tahun jarang terjadi.

(Skuta et al. 2011)(Kanski J Jack, 2007) (Clinical Opthalmology, 2007)

Epidemiologi retinoblastoma : (Skuta et al. 2011) (Clinical

Opthalmology, 2007)

- Tumor intraokular paling sering pada anak

5

Universitas Sumatera Utara

- Tumor intraokular ketiga paling sering dari seluruh tumor

intraokular setelah melanoma dan metastasis pada seluruh

populasi

- Insiden 1: 14 000 1: 20 000 kelahiran hidup

- 90 % dijumpai sebelum umur 3 tahun

- Terjadi sama pada laki-laki dan perempuan

- Terjadi sama pada mata kiri dan kanan

- Tidak ada predileksi ras

- 60-70% unilateral (rata-rata umur saat diagnosis 24 bulan)

- 30-40% bilateral (rata-rata umur saat diagnosis 14 bulan)

Di Inggris sekitar 40 sampai dengan 50 kasus baru terdiagnosa

setiap tahun. Banyak anak-anak didiagnosa sebelum usia mereka 5

tahun. Di Inggris dengan kasus bilateral yang terdapat sejak usia pertama

kehidupan rata-rata didiagnosa saat usia 9 bulan. Pada kasus unilateral

didiagnosa antara 24 dan 30 bulan. (http://en.wikipedia.org/wiki/

retinoblastoma. Selama bertahun-tahun, dilaporkan usia rata-rata

diagnosis 18 bulan, dengan usia rata-rata diagnosis kasus bilateral terjadi

pada 12 bulan dan kasus unilateral pada 24 bulan. Baru-baru ini, peneliti

Eropa telah mempertanyakan dasar pada asumsi yang

dibuat e

pidemiologi telah melaporkan bahwa usia saat diagnosis kasus

unilateral mungkin sama dengan kasus bilateral. (Epidemiologi

Retinoblastoma, 2012)


2.3 Etiologi

Retinoblastoma disebabkan oleh mutasi gen RB1, yang terletak

pada lengan panjang kromosom 13 pada locus 14 (13q14) dan kode

protein pRB, yang berfungsi supresor pembentukan tumor. pRB adalah

nukleoprotein yang terikat padaDNA (Deoxiribo Nucleid Acid) dan

mengontrol siklus sel pada transisi dari fase S. Jadi mengakibatkan

perubahan keganasan dari sel retina primitif sebelum berakhir. (Skuta et

al. 2011)

Gen retinoblastoma normal yang terdapat pada semua orang

adalah suatu gen supresor atau anti-onkogen. Individu dengan penyakit

yang herediter memiliki satu alel yang terganggu di setiap sel tubuhnya;

apabila alel pasangannya di sel retina yang sedang tumbuh mengalami

mutasi spontan, terbentuklah tumor. Pada bentuk penyakit yang

nonherediter, kedua alel gen retinoblastoma normal di sel retina yang

sedang tumbuh diinaktifkan oleh mutasi spontan.(Yanoff, 2009)

2.4 Patofisiologi

Teori tentang histogenesis dari retinoblastoma yang paling banyak

dipakai adalah secara umum berasal dari sel prekursor multipotensial

mutasi pada lengan panjang kromosom pita 13, yaitu 13q14 yang dapat

berkembang pada beberapa sel retina dalam atau luar. Pada intraokular,

tumor tersebut dapat memperlihatkan berbagai pola pertumbuhan yang

akan dipaparkan di bawah ini.


Pola Penyebaran Tumor (Skuta et al. 2011) (Kanski, 2007)

1. Pola pertumbuhan

Retinoblastoma intraokular dapat menampakkan sejumlah pola

pertumbuhan, pada pola pertumbuhan endofitik, ini tampak sebagai

gambaran massa putih sampai coklat muda yang menembus membran

limiting interna. Retinoblastoma endofitik kadang berhubungan dengan

vitreus seeding. Sel-sel dari retinoblastoma yang masih dapat hidup

terlepas dalam vitreous dan ruang sub retina dan biasanya dapat

menimbulkan perluasan tumor melalui mata. Vitreous seeding

sebagian kecil meluas memberikan gambaran klinis mirip

endopthalmitis, vitreous seeding mungkin juga memasuki bilik mata

depan, dimana dapat berkumpul di iris membentuk nodule atau

menempati bagian inferior membentuk pseudohypopyon

Tumor eksofitik biasanya kuning keputihan dan terjadi pada

ruang subretinal, jadi mengenai pembuluh darah retina yang sering

kali terjadi peningkatan diameter pembuluh darah dan lebih pekat

warnanya. Pertumbuhan retinoblastoma eksofitik sering dihubungkan

dengan akumulasi cairan subretina yang dapat mengaburkan tumor

dan sangat mirip ablasio retina eksudatif yang memberi kesan suatu

Coats disease lanjut. Sel retinoblastoma mempunyai kemampuan

untuk implant dimana sebelumnya jaringan retina tidak terlibat dan

tumbuh. Dengan demikian membuat kesan multisentris pada mata

dengan hanya tumor primer tunggal. Sebagaimana tumor tumbuh,


fokus kalsifikasi yang berkembang memberikan gambar khas chalky

white appearance.

Invasi saraf optikus; dengan penyebaran tumor sepanjang ruang

subarachnoid ke otak. Sel retinoblastoma paling sering keluar dari

mata dengan menginvasi saraf optikus dan meluas kedalam ruang

subrahnoid. Diffuse infiltration retina

Pola yang ketiga adalah retinoblastoma yang tumbuh

menginfiltrasi luas yang biasanya unilateral, nonherediter, dan

ditemukan pada anak yang berumur lebih dari 5 tahun. Pada tumor

dijumpai adanya injeksi conjunctiva, anterior chamber seeding,

pseudohypopyon, gumpalan besar sel vitreous dan tumor yang

menginfiltrasi retina, karena masa tumor yang dijumpai tidak jelas,

diagnosis sering dikacaukan dengan keadaan inflamasi seperti pada

uveitis intermediate yang tidak diketahui etiologinya. Glaukoma

sekunder dan rubeosis iridis terjadi pada sekitar 50% kasus.

Penyebaran metastasis ke kelenjar limfe regional, paru, otak

dan tulang.(Kanski:2007) (Vaughan, 2010)

Sel tumor mungkin juga melewati kanal atau melalui slera untuk masuk

ke orbita. Perluasan ekstraokular dapat mengakibatkan proptosis

sebagaimana tumor tumbuh dalam orbita. Pada bilik mata depan, sel

tumor menginvasi trabecular messwork, memberi jalan masuk ke

limphatik conjunctiva. Kemudian timbul kelenjar limfe preauricular dan

cervical yang dapat teraba. (Skuta et al. 2011)


Di Amerika Serikat, pada saat diagnosis pasien, jarang dijumpai

dengan metastasis sistemik dan perluasan intrakranial. Tempat

metastasis retinoblastoma yang paling sering pada anak mengenai

tulang kepala, tulang distal, otak, vertebra, kelenjar limphe dan viscera

abdomen.(Clinical Opthalmology, 2007) (Skuta et al. 2011)

2.5. Manifestasi Klinis

Tanda-tanda retinoblastoma yang paling sering dijumpai adalah

leukokoria (white pupillary reflex) yang digambarkan sebagai mata yang

bercahaya, berkilat, atau cats-eye appearance, strabismus dan inflamasi

okular. Gambaran lain yang jarang dijumpai, seperti heterochromia,

hyfema, vitreous hemoragik, sellulitis, glaukoma, proptosis dan hypopion.

Tanda tambahan yang jarang, lesi kecil yang ditemukan pada

pemeriksaan rutin. Keluhan visus jarang karena kebanyakan pasien anak

umur prasekolah. (Skuta et al. 2011)

Tanda Retinoblastoma :

Pasien umur < 5 tahun

Leukokoria (54 62 %)

Strabismus (18%-22%)

Hypopion

Hyphema

Heterochromia

Spontaneous globe perforation


Proptosis

Katarak

Glaukoma

Nystagmus

Tearing

Anisocoria

Pasien umur > 5 tahun

Leukokoria (35%)

Penurunan visus (35%)

Strabismus (15%)

Inflamasi (2%-10%)

Floater (4%)

Nyeri (4%)

2.6 Klasifikasi

Klasifikasi Reese-Ellsworth adalah metode penggolongan

retinoblastoma intraokular yang paling sering digunakan, tetapi klasifikasi

ini tidak menggolongkan retinoblastoma ekstraokular. Klasifikasi diambil

dari perhitungan jumlah, ukuran, lokasi tumor dan dijumpai atau tidak

dijumpai adanya vitreous seeding.


Klasifikasi Reese-Ellsworth

Group I

a. Tumor Soliter, ukuran kurang dari 4 diameter disc, pada atau

dibelakang equator

b. Tumor Multipel, ukuran tidak melebihi 4 diameter disc, semua

pada atau dibelakang equator

Group II

a. Tumor Soliter, ukuran 4-10 diameter disc, pada atau dibelakang

equator

b. Tumor Multipel, ukuran 4-10 diameter disc, dibelakang equator

Group III

a. Ada lesi dianterior equator

b. Tumor Soliter lebih besar 10 diameter disc dibelakang equator.

Group IV

a. Tumor Multipel, beberapa besarnya lebih besar dari 10 diameter

disc

b. Ada lesi yang meluas ke anterior ora serrata

Group V

a. Massive Seeding melibatkan lebih dari setengah retina

b. Vitreous seeding

Childrens Oncology Group (COG) sekarang ini melakukan evaluasi

sebuah sistem klasifikasi internasional yang baru, yang akan digunakan


pada percobaan klinis serial yang akan datang. (Skuta et al. 2011)

International Classification: (Skuta et al. 2011) (Shui H Lee,

2009)

(Shui

H Lee, 2009)

Group A Tumor kecil, ukuran < 3mm

Group B tumor besar, ukuran >3mm

Macula

Juxtapapillary

Sub-retinal fluid

Lokasi di makula (< 3 mm dari Foveola)

Lokasi di Juxtapapillary

- (< 1.5 mm dari papil)

- Dengan cairan sub retina, 3 mm dari margin

Group C penyebaran local, retinoblastoma dengan :

Penyebaran Sub-retina < 3mm dari RB

Penyebaran vitreous < 3 mm dari RB

Penyebaran sub-retina dan Vitreous < 3 mm dari RB

Group D Penyebaran diffuse RB dengan :

Cairan Sub-retinal > 3mm dari RB

Penyebaran Sub-retinal > 3mm dari RB

Penyebaran Vitreous > 3 mm dari RB

Penyebaran sub-retinal dan Vitreous > 3 mm dari RB


Group E Penyebaran ekstensive RBMelibatkan > 50% dari bola mata

atau ;

Neovascular glaucoma

Media opaque akibat perdarahan bilik mata depan, viterous atau

ruang sub retina

Invasi nervus optic post laminar, koroid (>2mm), sclera, orbit,

dan bilik mata depan

Pthisis bulbi post RB

Selulitis orbita yang merupakan tumor nekrosis aseptik

2.7 Diagnosis

Pemeriksaan dengan keadaan anastesi (Examination under

anesthesia / EUA) diperluan pada semua pasien untuk mendapatkan

pemeriksaan yang lengkap dan menyeluruh. Lokasi tumor multipel harus

dicatat secara jelas. Tekanan intra okular dan diameter cornea harus

diukur saat operasi. USG dapat membantu dalam diagnosis

retinoblastoma yang menunjukkan ciri khas kalsifikasi dalam tumor

meskipun dapat terlihat juga pada CT Scan, MRI lebih disukai sebagai

modal diagnostik untuk menilai nervus optikus, orbita dan otak. MRI tidak

hanya memberikan resolusi jaringan lunak yang lebih baik, tapi juga

menghindari bahaya terpapar radiasi. Studi terbaru menganjurkan

evaluasi metastasis sistemik, khususnya sumsum tulang dan lumbal

punksi. tidak di indikasikan pada anak tanpa abnormalitas neurologis atau


adanya bukti perluasan ekstraokular. Jika diperkirakan adanya perluasan

ke saraf optikus, lumbal punksi dilakukan. Orang tua dan saudara

kandung harus diperiksa untuk membuktikan retinoblastoma atau retinoma

yang tidak diterapi, sebagai bukti untuk predisposisi heriditer terhadap

penyakit.

Rata-rata umur pada saat diagnosis tergantung riwayat keluarga

dan lateral penyakit :

- Pasien dengan riwayat keluarga retinoblastoma yang diketahui : 4

bulan

- Pasien dengan penyakit bilateral : 14 bulan

- Pasien dengan penyakit unilateral : 24 bulan

Sekitar 90% kasus didiagnosis pada pasien umur dibawah 3 tahun. (Skuta

et al. 2011)

2.8 Gambaran histologis

Tumor terdiri dari sel basophilic kecil ( retinoblast), dengan nukleus

hiperkhromotik besar dan sedikit sitoplasma. Kebanyakan retinoblastoma

tidak dapat dibedakan, tapi macam-macam derajat diferensiasi

retinoblastoma ditandai oleh pembentukan rosettes, yang terdiri dari 3

tipe : (kanski.2007)(Sehu W.2005)

1. Flexner-wintersteiner rosettes, yang terdiri dari lumen central yang

dikelilingi oleh sel kolumnar tinggi. Nukleus sel ini lebih jauh dari

lumen.


2. Homer-Wright rosettes, rosettes tidak mempunyai lumen dan sel

terbentuk mengelilingi masa proses eosinophilik

3. Flerettes adalah fokus sel tumor, yang mana nenunjukkan diferensiasi

fotoreseptor, kelompok sel dengan proses pembentukan sitoplasma

dan tampak menyerupai karangan bunga.

2.9 Penatalaksanaan

Saat retinoblastoma pertama di terapi yang paling penting dipahami

retinoblastoma adalah suatu keganasan. Saat penyakit ditemukan pada

mata, angka harapan hidup melebihi 95% di negara barat. Walaupun

dengan penyebaran ekstraokular, angka harapan hidup menurun sampai

kurang dari 50%. Selanjutnya dalam memutuskan strategi terapi, sasaran

pertama yang harus adalah menyelamatkan kehidupan, kemudian

menyelamatkan mata, dan akhirnya menyelamatkan visus. Managemen

modern retinoblastoma intraokular sekarang ini dengan menggabungkan

kemampuan terapi yang berbeda mencakup enukleasi, eksenterasi,

kemoterapi, photocoagulasi, cryoteerapi, external-beam radiation dan

plaque raditherapy. (Skuta et al. 2011)

Penatalaksanaan retinoblastoma berubah secara dramatis pada

dekade yang lalu dan terus berkembang. External Beam radiotherapy

jarang digunakan sebagai terapi utama retinoblastoma intraokular karena

berhubungan dengan deformitas kraniofacial dan tumor sekunder pada

daerah radiasi. Enukleasi primer pada retinoblastoma unilateral lanjut


masih direkomendasikan untuk menghindari efek samping kemoterapi

sistemik Dihindari manipulasi yang tidak diperlukan pada bola mata dan

sepanjang saraf optikus untuk menghindari penyebaran tumor ke

ekstraokular. (Skuta et al.2011)

1. Enukleasi

Enukleasi masih menjadi terapi definitif untuk retinoblastoma,

pada kebanyakan kasus operasi reseksi yang menyeluruh dari

penyakit, khususnya enukleasi dipertimbangkan sebagai intervensi

yang tepat jika

Tumor melibatkan lebih dari 50% bola mata

Dugaan terlibatnya orbita dan nervus optikus

Melibatkan segmen anterior dengan atau tanpa glaukoma

neovaskular.

2. Kemoterapi

Pemberian kemoterapi sistemik mengurangi ukuran tumor,

berikutnya dapat menggunakan gabungan fokal terapi dengan laser,

cryotherapy atau radiotherapy, perubahan ini dapat terjadi sebagai

akibat kamajuan dalam terapi kedua tumor otak dan metastasis

retinoblastoma. Sekarang ini regimen kombinasi bermacam-macam

seperti carboplatin, vincristine, etoposide dan cyclosporine. Anak-anak

yang mendapat obat kemoterapi secara intravena setiap 3-4 minggu

untuk 4-9 siklus kemoterapi.


Kemoterapi sistemik primer (chemoreduction) diikuti oleh terapi

lokal (gabungan) sekarang secara lebih sering digunakan vision-

sparing tecnique. Kebanyakan studi chemoreduction untuk

retinoblastoma menggunakan vincristine, carboplatin, dan

epipodophyllotoxin, lainya etoposide atau teniposide, tambahan lainya

cyclosporine. Agen pilihan sebaiknya bervariasi dalam jumlah dan

siklus menurut lembaga masing-masing. Kemoterapi jarang berhasil

bila digunakan sendiri, tapi pada beberapa kasus terapi lokal

(cryotherapy, laser photocoagulation, thermotherapy atau plaque

radiotherapy) dapat digunakan tanpa khemoterapi. Efek samping terapi

chemoreduction antara lain hitung darah yang rendah, rambut rontok,

tuli, toksisitas renal, gangguan neurologik dan jantung. Pemberian

kemoterapi lokal sedang diteliti, berpotensi meminimalkan komplikasi

sistemik.

3. Periocular Chemotherapy

Periocular chemotherapy yang akan datang dimasukkan dalam

COG trial berdasarkan pada data terbaru penggunaan carboplatin

subconjunctiva sebagai terapi retinoblastoma pada percobaan klinis

phase 1 dan 2, keduanya baik vitreous seeding dan tumor retina

didapati adanya respon terhadap terapi ini. Toksisitas lokal minor

berupa orbit myositis pernah dilaporkan setelah pemberian carboplatin

subconjuctiva dan respon terhadap kortikosteroid oral, dan reaksi yang

lebih berat termasuk optik atropi pernah dilaporkan.


4. Photocoagulation dan Hyperthermia

Xenon dan orgon laser (532 nm) secara tradisional digunakan

untuk terapi retinoblastoma yang tinggi apek kurang dari 3mm dengan

dimensi basal kurang dari 10 mm, 2-3 siklus putaran photocoagulation

merusak suplai darah tumor, selanjutnya mengalami regresi. Laser

yang lebih berat digunakan untuk terapi langsung pada permukaan

tumor. Laser diode (8-10mm) digunakan sebagai hyperthermia.

Penggunaan langsung pada permukaan tumor menjadikan temperatur

tumor sampai 45-60oC dan mempunyai pengaruh sitotoksik langsung

yang dapat bertambah dengan kemoterapi dan radioterapi.

5. Cryotherapy

Juga efektif untuk tumor dengan ukuran dimensi basal kurang

dari 10mm dan ketebalan apical 3mm. Cryotherapy digunakan dengan

visualisasi langsung dengan triple freeze-thaw technique. Khususnya

laser photoablation dipilih untuk tumor pada lokasi posterior dan

cryoablation untuk tumor yang terletak lebih anterior.Terapi tumor yang

berulang sering memerlukan kedua tekhnik tersebut. Selanjut di follow

up pertumbuhan tumor atau komplikasi terapi.

6. External-beam Radiation Therapy

Tumor retinoblastoma respon terhadap radiasi, digunakan teknik

terbaru yang dipusatkan pada terapi radiasi megavoltage, sering

memakai lens-sparing technique, untuk melepaskan 4000-4500 cGy

dengan interval terapi lebih dari 4-6 minggu. Khusus untuk terapi


pada anak retinoblastoma bilateral yang tidak respon terhadap laser

atau cryoterapi. Keselamatan bola mata baik, dapat dipertahankan

sampai 85%. Fungsi visual sering baik dan hanya dibatasi oleh lokasi

tumor atau komplikasi sekunder.

Dua hal penting yang membatasi pada penggunaan external beam

radiohterapy dengan teknik sekunder adalah :

1. Gabungan mutasi germline gen RB1 dengan peningkatan umur

hidup pada resiko kedua, tidak tergantung pada keganasan primer

(seperti osteosarcoma) yang dieksaserbasisi oleh paparan external

beam radiotherapy.

2. Sequele yang dihubungkan dengan kekuatan radiotheraphy

meliputi midface hypoplasia, radiation induced-cataract, dan

radiation optic neuropathy dan vasculopathy.

Bukti menunjukkan kemampuan terapi yang dikombinasi

menggunakan external beam radiotherapy dosis rendah dan

chemotherapy diperbolehkan untuk meningkatkan keselamatan

bola mata dengan menurunkan morbiditas radiasi. Sebagai

tambahan penggunaan kemoterapi sistemik dapat memperlambat

kebutuhan external beam radiotherapy, memberikan

perkembangan orbita yang baik dan secara bermakna menurunkan

resiko malignansi sekunder sewaktu anak berumur satu tahun.


7. Plaque Radiotherapy (Brachytherapy)

Radioactive plaque terapi dapat digunakan pada terapi

penyelamatan mata dimana terapi penyelamatan bola mata gagal

untuk menghancurkan semua tumor aktif dan sebagai terapi utama

terhadap beberapa anak dengan ukuran tumor relatif kecil sampai

sedang.

Teknik ini secara umum dapat digunakan pada tumor yang

dengan diameter basal kurang dari 16mm dan ketebalan apical 8mm.

Isotop yang lebih sering digunakan adalah lodine 125 dan ruthenium

106.

2.10 Prognosa (Skuta et al. 2011)

Anak-anak dengan retinoblastoma intraokular yang mendapat

perawatan medis modern mempunyai prognosis yang baik untuk bertahan

hidup. Dinegara berkembang laju keselamatan hidup pada anak lebih dari

95%. Kebanyakan faktor resiko penting yang dihubungkan dengan

kematian adalah tumor yang meluas ke ekstraokular, secara lansung

melalui sclera, atau yang lebih sering dengan invasi saraf optikus,

khususnya pada pembedahan reseksi margin. Anak yang bertahan

dengan retinoblastoma bilateral meningkatkan insiden keganasan non

okular dikemudian hari. Kira-kira waktu laten untuk perkembangan tumor

sekunder 9 tahun dari penatalaksaan retinoblastoma primer. Mutasi RBI


dihubungkan dengan insiden 26,5% perkembangan tumor sekunder

dalam 50 tahun pada pasien yang di terapi tanpa terpapar terapi radiasi.

External beam radiotherapy menurunkan periode laten,

meningkatkan insidensi tumor sekunder pada 30 tahun pertama

kehidupan, sebagaimana proporsi tumor meningkat baik pada kepala dan

leher. Jenis tumor sekunder yang paling sering tampak pada pasien ini

adalah osteogenic sarcoma. Keganasan sekunder lain yang relatif sering

adalah pinealoma, tumor otak, cutaneous melanoma, soft tissue sarcoma,

dan tumor-tumor primitive yang tidak diklasifikasikan.


Chapter II

Documents

Transcript of Chapter II