CCB Translate Edit Sigit

40
Calcium Channel Blockers LIONEL H. OPIE “Antagonis kalsium telah dianggap sebagai terapi utama dalam pengobatan p hipertensi atau penyakit jantung koroner”. Abernethy and !h"art#$ %&&& % “'idak ada satu pun bahaya luas dari !al!ium !hannel blo!kers dihidropiri (aplan$ )**+$ mengomentari hasil ALLHA' ) ,al!ium !hannel blo!kers-,, s$ antagoniskalsium/ se!ara umum mengakibatkan 0asodilatasi dan penurunan resistensi pembuluh darah ,, s tetap salah satu agen yang paling umum digunakan untuk hipertensi dan angina. (egunaan ,, s sampai saat ini masih dipahami dengan baik berdasark hasil dari serangkaian per!obaan besar. ,, s adalah kelompok obat heteroge yang se!ara kimia bisa digolongkan ke dalam dihidropiridin -2HPs/ dan non 2HPs -'abel +3%/$ si1at 1armakologis umumnya adalah penghambatan selekti1 terhadap pembukaan saluran tipe3L dalam otot polospembuluh darah dan miokardium -4ambar.+3%/. Perbedaan antara 2HPs dan non32HPs ter!ermin pad lokasi ikatan yang berbeda pada pori3pori saluran kalsium$ dan selekti0ita 0askular yang lebih besar dari agen 2HP. + 2i samping itu$ non32HPs$ bekerja menghambat nodus sehingga mengurangi denyut jantung -Heart 5ate3Lo"ering 6H5L7 agents/. 8adi 0erapamil dan diltia#em lebih mirip dengan 93blo!ker hal spektrum terapi$ namun$ salah satu perbedaan utama: ,, s meru kontraindikasi pada gagal jantung. 'abel +3%. Daerah Ikatan CCB, jaringan yang spesifik, Penggunaan Klinis, dan Penggunaan yang Aman Site Jaringan spesifik Peggunaan Klinis Kontraindikasi Penggunaan Aman Ikatan DP Prototipe : nifedipine Site ! Vaskular > myokardium > nodus Efort a ngina -N$ A/ Unstable angina$ A;I 1ase dini$ gagal jantung sistolik -memungkinkanpenge!ualian: Ni1edipine kapsul: '2 menurun drastis khususnya 1

description

mmmmmmmmm

Transcript of CCB Translate Edit Sigit

Calcium ChannelBlockersLIONEL H. OPIEAntagonis kalsium telah dianggap sebagai terapi utama dalam pengobatan pasien hipertensi atau penyakit jantung koroner.Abernethy and Schwartz, 19991

Tidak ada satu pun bahaya luas dari calcium channel blockers dihidropiridin Kaplan, 2003, mengomentari hasil ALLHAT2

Calcium channel blockers (CCBs, antagonis kalsium) secara umum mengakibatkan vasodilatasi dan penurunan resistensi pembuluh darah perifer. CCBs tetap salah satu agen yang paling umum digunakan untuk hipertensi dan angina. Kegunaan CCBs sampai saat ini masih dipahami dengan baik berdasarkan hasil dari serangkaian percobaan besar. CCBs adalah kelompok obat heterogen yang secara kimia bisa digolongkan ke dalam dihidropiridin (DHPs) dan non-DHPs (Tabel 3-1), sifat farmakologis umumnya adalah penghambatan selektif terhadap pembukaan saluran tipe-L dalam otot polos pembuluh darah dan miokardium (Gambar.3-1). Perbedaan antara DHPs dan non-DHPs tercermin pada lokasi ikatan yang berbeda pada pori-pori saluran kalsium, dan selektivitas vaskular yang lebih besar dari agen DHP.3 Di samping itu, non-DHPs, bekerja menghambat nodus sehingga mengurangi denyut jantung (Heart Rate-Lowering [HRL] agents). Jadi verapamil dan diltiazem lebih mirip dengan -blocker dalam hal spektrum terapi, namun, salah satu perbedaan utama: CCBs merupakan kontraindikasi pada gagal jantung.Tabel 3-1.Daerah Ikatan CCB, jaringan yang spesifik, Penggunaan Klinis, dan Penggunaan yang Aman

SiteJaringan spesifikPeggunaan KlinisKontraindikasiPenggunaan Aman

Ikatan DHP

Prototipe : nifedipineSite 1Vaskular > myokardium >nodus

Selektifitas vaskular10 x N, A100 x Nic, I, F1000 x NisEffort angina (N, A)

Hipertensi (N, * A, Nic, I, Nis)Vasospastic angina

Fenomena RaynaudUnstable angina, AMI fase dini, gagal jantung sistolik (memungkinkanpengecualian: amlodipin)Nifedipine kapsul: TD menurun drastis khususnya pada orang tua; aktifasi adrenergik pada ACS

Pemakaian jangka lama: aman pada hipertensi, tidak ada studi terhadap ACS

Ikatan Non DHP

HeartRate rendahSite 1B, DSite 1C, VSA dan AV nodus > myocardium = vaskularAngina: effort (V, D), unstable (V), vasospastic (V, D)

Hipertensi (D, *V)

Aritmia, Supravetikuler (D, V)

Verapamil: pasienpost infark (tidak diakui di US)Gagal jantung sistolik; sinus bradikardi atau SSS; blok AV nodus; sindrom WPW; infark miokard akut (fase dini)Gagal jantung sistolik, terutama diltiazem

Data aman verapamil mugkin sama pada -bloker terhadap pasien tua dengan hipertensi

Obat yang disetujui FDA pada indikasi yang tercantum dalam tanda kurung.A, Amlodipine; ACS, acute coronary syndrome; AMI, acute myocardial infarction; AV, atrioventricular; BP, tekanan darah; CCB, calcium channel blocker; D, diltiazem; DHP, dihidropiridine; F, felodipineFDA, Food and Drug Administration; I, isradipine; N, nifedipine; Nic, nicardipine; Nis, nisoldipine; SA, sinoatrial; SSS, sick sinussyndrome; V, verapamil; WPW, Sindrom Wolff-Parkinson-White.*hanya bentuk kerja panjang. hanya bentuk intravena.

Sifat FarmakologiSaluran Kalsium: Jenis L dan TSifat yang paling penting dari semua CCB adalah selektif dalam menghambat masuknya ion kalsium yang membawa muatan ketika saluran kalsium permeabel atau "open". Sebelumnya saluran kalsium dianggap saluran lambat, tapi setelah disadari bahwa setidaknya terdapat dua jenis saluran kalsium, yakni L dan T. Saluran kalsium yang terbuka dalam waktu yang lama secara konvensioal disebut jenis saluran L yang dapat dihambat oleh CBB dan dapat ditingkatkan aktivitasnya oleh katekolamin. Fungsi tipe L adalah untuk menerima sejumlah besar ion kalsium yang diperlukan untuk inisiasi kontraksi melalui pelepasan kalsium dari retikulum sarkoplasma (lihat Gambar. 3-1). Jenis T (T untuk transisi) saluran terbuka pada potensial yang lebih negatif daripada jenis L. Hal ini memainkan peran penting dalam sinus pada depolarisasi awal dari jaringan nodal atrioventricular (AV) dan relatif ditingkatkan pada kegagalan miokardium. Secara klinis, tidak ada jenis tertentu T blocker yang tersedia saat ini.

Gambar 3-1 Peran saluran kalsium dalam mengatur gerakan ion kalsium sitosol miokard. , reseptor alfa-adrenergik; , reseptor beta-adrenergik; cAMP, monofosfat adenosin siklik; P, Fosfolamban; SR, retikulum sarkoplasma. (Gambar L.H. Opie, 2012.)

Mekanisme Seluler: -Blocker dibandingkan dengan CCBsKedua kategori obat tersebut digunakan untuk angina dan hipertensi, namun ada perbedaan penting dalam cara kerjanya. Keduanya memiliki efek inotropik negatif, sementara hanya CCBs yang mengembalikan pembuluh darah dan otot polos lainnya pada keadaan semula (relaksasi sampai batas yang jauh lebih rendah) (Gbr. 3-2). CCBs "memblok" masuknya kalsium melalui saluran kalsium di kedua otot polos dan miokardium, sehingga kalsium kurang tersedia pada aparatus kontraktil. Akibatnya terjadi vasodilatasi dan efek inotropik negatif, dalam hal ini DHPs paling sering menimbulkan efek ini karena terjadi vasodilatasi perifer.

CCBs menghambat kontraksi pembuluh darah. Dalam otot polos (lihat Gambar. 3-2), ion kalsium mengatur mekanisme kontraktil yang tidak bergantung troponin C. Interaksi kalsium dengan kalmodulin membentuk kalsium-kalmodulin, yang kemudian menstimulasi rantai ringan kinase myosin(MLCK, myosin light chain kinase) untuk memfosforilasi rantai ringan myosin sehingga memungkinkan interaksi aktin-myosin dan akan terjadi kontraksi. Adenosin monofosfat siklik (AMP) menghambat MLCK. Sebaliknya, -blocker mengurangi pembentukan siklik AMP dengan menghilangkan hambatan pada aktivitas MLCK dan karenanya menyebabkan kontraksi otot polos. Hal inilah yang menjelaskan mengapa asma dapat timbul, dan mengapa resistensi pembuluh darah perifer sering naik pada awalterapi -blocker (Gbr. 3-3).

Gambar 3-2 Perbandingan efek -blocker dan calcium channel blockers (CCBs) pada otot polos dan miokardium. Efek berlawanan pada otot polos pembuluh darah sangat penting pada terapi kondisi kritis. cAMP, siklik adenosin monofosfat; SR, retikulum sarkoplasma. (Gambar L.H. Opie, 2012.)

CCBs dibandingkan dengan -blocker. CCBs dan -blocker memiliki perbedaan hemodinamik dan neurohormonal. Perbedaan hemodinamik dapat dibedakan dengan baik (lihat Gambar. 3-3). -blocker menghambat sistem renin-angiotensin dengan menurunkan pelepasan renin dan hiperadrenergik yang berlawanan pada gagal jantung, sedangkan CCBs sebagai golongan obat yang tidak memiliki efek menghambat. Perbedaan ini bisa menjelaskan mengapa -blocker merupakan komponen penting dari terapi gagal jantung dan bukanCCBs.

Gambar 3-3 Perbandingan efek hemodinamik b-blocker dan CCBs, menunjukkan kemungkinan terapi kombinasi. BP, tekanan darah; CO, curah jantung; D, diltiazem; HR, denyut jantung; N, nifedipine sebagai contoh dihidropiridin; PVR, resistensi pembuluh darah perifer; SA, nodus sinoatrial; SV, stroke volume; V, verapamil. (Gambar L.H. Opie, 2012.)

CCBs dan perlindungan pembuluh darah karotis. Berdasarkan eksperimental, baik nifedipine dan amlodipine memberikan perlindungan endotel dan merangsang pembentukan nitrat oksida. Selain itu, beberapa CCBs termasuk amlodipine, nifedipine, dan lasidipin memiliki efek penghambatan pada penyakit ateromatosa karotis. Efek protektif serupa belum secara konsisten ditemukan pada -blocker. Terdapat semakin banyak bukti bahwa perlindungan vaskular tersebut dapat dikaitkan dengan hasil klinis yang lebih baik.

Klasifikasi Calcium Channel BlockerDihidropiridinSemua DHPs terikat ke situs-situs yang sama pada 1-subunit (situs N), dengan membuat sifat umumnya menjadi antagonis kalsium-channel (Gbr. 3-4). Pada tingkat yang berbeda, golongan obat ini lebih besar efek penghambatannya pada otot polos pembuluh darah daripada miokardium, karena sifatnya yang selektif pada pembuluh darah (lihat Tabel 3-1, Gambar. 3-5). Tetap masih berpotensi terjadi depresi miokard, khususnya pada obat yang kurang selektif dan terdapat riwayat penyakit miokard, atau penggunaan golongan -blocker. Secara praktis, efek dari DHPs pada sinoatrial (SA) dan node AV bisa diabaikan.

Gambar 3-4 Gambaran model molekul calcium channel 1-subunit dengan situs mengikat bagi nifedipine (N), diltiazem (D), dan verapamil (V). Diperkirakan bahwa semua dihidropiridin mengikat ke situs yang sama seperti nifedipine. Amlodipine memiliki anak tambahan terikat ke situs V dan D. P menunjukkan situs fosforilasi dalam menanggapi adenosin monofosfat siklik (lihat Gambar. 3-1), bertujuan untuk meningkatkan kemungkinan pembukaan saluran kalsium. (Gambar L.H. Opie, 2012.)

Nifedipine adalah obat DHPs pertama. Nifedipine, awalnya tersedia dalam bentuk kapsul kerja pendek yang dengan cepat menyebabkan vasodilatasi sehingga dapat meringankan hipertensi berat dan mengakhiri serangan spasme koroner. Vasodilatasi perifer dan penurunan yang cepat tekanan darah (TD) menyebabkan aktivasi refleks adrenergik yang cepat berupa takikardia (Gbr. 3-6). Efek seperti proischemic mungkin menjelaskan mengapa DHPs kerja singkat dalam dosis tinggi telah menimbulkan efek samping yang serius pada angina tidak stabil. Penggunaan yang tidak tepat nifedipin kerja singkat telah menjelaskan banyak pemberitaan buruk yang pernah terjadi pada golongan CCBs, sehingga fokus sekarang telah berubah ke DHPs kerja panjang yang bebas dari bahaya tersebut.Oleh karena itu, pengenalan senyawa yang benar-benar kerja panjang, seperti amlodipine atau formulasi extended-release dari nifedipin (GITS, XL, CC) dan lainnya seperti felodipin dan isradipin, telah menyebabkan jauh lebih sedikit gejala efek sampingnya. Dua efek samping yang perlu dicatat adalah sakit kepala, sebagai akibat dari dilatasi seluruh arteriol, dan edema pergelangan kaki, sebagai akibat dari dilatasi prekapiler. Saat ini sudah ada perhatian yang lebih besar pada penggunaan yang tepat dari DHPs, dengan mendirikan keamanan dan percobaan baru pada hipertensi seperti ACCOMPLISH menunjukkan kedudukan yang unggul pada dua terapi awal DHP dan CCBs dengan (ACE) inhibitor angiotensin-converting enzyme.

Nondihydropyridines: Agen Penurun Denyut JantungVerapamil dan diltiazem terikat pada dua lokasi yang berbeda pada 1-subunit saluran kalsium (lihat Gambar. 3-4), namun memiliki banyak sifat yang sama dengan satu sama lain. Yang pertama dan paling jelas perbedaan dari DHPs adalah verapamil dan diltiazem baik bertindak pada jaringan nodal, yang efektif untuk terapi dalam takikardia supraventricular. Keduanya cenderung menurunkan laju sinus. Keduanya menghambat kontraksi miokard melebihi DHPs atau dapat berbeda dalam hal kurangselektifpada vaskular (lihat Gambar. 3-5). Sifat ini juga menyebabkan vasodilatasi perifer, menyebabkan penurunan substansi dalam kebutuhan oksigen miokard. Dalam hal "cadangan oksigen" membuat agen HRL lebih digunakan daripada DHPs ke -blocker, dimana mereka berbagi beberapa kesamaan aktivitas terapeutik. Dua pengecualian penting adalah (1) hampir kurangmaksimal efek verapamil dan diltiazem pada ventrikel takikardia, yang bukan merupakan kontraindikasi penggunaannya; dan (2) manfaat -blocker pada gagal jantung, termasuk agen HRL secara jelas merupakan kontraindikasi digunakan. Fitur yang menonjol untuk penggunaan klinis agen ini ditunjukkan pada Tabel 3-2.

Gambar 3-5 Kelompok, dihidropiridin (DHPs) lebih selektif pembuluh darah, sedangkan non-DHPs verapamil dan diltiazem bertindak sama pada jantung dan pada arteriol. AV, Atrioventricular; SA, sinoatrial. (Gambar L.H. Opie, 2012.)

Gambar 3-6 Mekanisme efek anti iskemik dari calcium channel blockers. Perhatikan bahwa vasodilatasi arteriol cepat akibat aksi dihidropiridin kerja singkat (DHPs) dapat meningkatkan kebutuhan oksigen miokard akibat stimulasi refleks adrenergik. CCB, Calcium channel blocker. (Gambar L.H. Opie, 2012.)Pada takikardia supraventricular, efek bergantung frekuensi adalah hal yang penting, sehingga ada akses yang lebih baik ke situs pengikatan AV node ketika pori saluran kalsium "terbuka." Selama takikardia saat arus listrik balik ke nodus,saluran AV node lebih sering membuka dan obat terikat lebih baik, dan karenanya secara khusus menghambat AV node untuk menghentikan jalur masuk kembali.Mengenai efek samping, non-DHPs, kurang aktif pada otot polos pembuluh darah, juga memiliki lebih sedikit efek samping vasodilator dari DHPs, dengan sedikit ruam-ruam kemerahan atau sakit kepala atau edema pretibial (lihat nanti, Tabel 3-4). Refleks takikardia jarang karena efek penghambatan padanodus SA. Depresi ventrikel kiri (LV, Left Ventricular) tetap efek samping potensialutama, terutama pada pasien dengan riwayat gagal jantung kongestif (CHF). Mengapa konstipasihanya terjadi dengan verapamil dari semua CCBs, tidak diketahui.Indikasi utama untuk CCBsEffort Angina stabil. Secara umum efek dari semua jenis CCBs adalah menghambat secara pasti L-kalsium dalam otot polos arteri, terjadi pada konsentrasi yang relatif rendah (lihat Tabel 3-2). Oleh karena vasodilatasi koroner adalah sifat umum yang utama (lihat Gambar. 3-3). Meskipun mekanisme antianginal banyak dan bervariasi, efek bersama adalah (1) vasodilatasi koroner dan jelas terjadi vasokonstriksi yang terinduksi latihan, dan (2) pengurangan afterload akibat pengurangan tekanan darah (lihat Gambar. 3-6). Selain itu, dalam kasus verapamil dan diltiazem, memperlambat node sinus dengan penurunan latihan denyut jantung dan efek inotropik negatif mungkin berkontribusi (Gbr. 3-7).Tabel 3-2CCB oral yang menurunkan Laju Jantung: untuk Penggunaan Cardiovaskular

AgenDosisFarmakokinetik dan MetabolismeEfek Samping dan KontraindikasiInteraksi Kinetik dan Dinamik

Verapamil

Tablet (untuk penggunaan iv, lihat hal. 78)180-480 mg/hari terbagi dalam 2-3 dosis Level plasma lemah dengan 1-2 jam. Bioavalabilitasnya rendah (10-20%), metabolisme pertamanya tinggi pada kerja panjang nonverapamilDieksresikan: 75% di ginjal; 25% di GI; t1/2 2-7 jamKonstipasi; depresi nodus SA, AV, dan LV; KI sick sinus syndrome, toksisitas digoxin, -blocker , gagal jantung kiri; kardiomiopati obstruktifKadar pada penyakit hati atau ginjal.Interaksi di hepar; menghambat CYP3A4, kemudian menurunkan penghancuran atorvastatin, simvastatin, lovastatin/St. Johns wort mengurangi verapamil dalam plasma.

Pengeluaran lambat (SR)Verelan (Ver)Covera-HS (waktu)Sama dengan di atas, dua dosis (SR)Dosis tunggal (Ver)Dosis tunggal istirahatEfek lemah: SR 1-2 jam, Ver 7-9 jam, t1/2 5-12 jamPengeluaran yang lambat 4-6 jamSama dengan di atasSama dengan di atas

Diltiazem

Tablet (untuk penggunaan iv lihat hal. 79)120-360 mg sehari dalam 3-4 dosisOnset 15-30 menit. Lemah: 1-2 jam; t1/2 5 jam Bioavailabe 45% (dihepar). Metabolit aktif. Dikeluarkan 65% di GI.Seperti pada Verapamil, tapi tidak konstipasiSama seperti Verapamil, kecuali efek kecil atau tidak sama sekali pada digoxin, interaksi di hati kurang jelas. Cimetidine dan penyakit hati meningkatkan kadarnya dalam darah. Kadar propanolol meningkat.

Prolong SR, CD, XR, TlazacSama seperti diatas, 1 (XR,CD, Tiazac) atau 2 dosisOnset lebih lambat, waktu paruh (t1/2)lebih lama, hampir sama sama dengan di atassama dengan di atas

AV, Atrioventrikular; CCB, calcium channel blocker; CI, Kontraindikasi; IV, intravena; LV, ventrikel kiri; SA, sinoatrial; SR, rilis lambat; t1/2, waktu paruh eliminasi di plasma; Ver, verelanAngina tidak stabil saat istirahat. Dari CCBs yang utama, hanya verapamil memiliki lisensi untuk angina tidak stabil, meskipun ada satu penelitian yang mendukung baik penggunaan diltiazem intravena. Yang penting golongan DHPs tidak boleh digunakan tanpa bersamaan -blocker (risiko aktivasi reflex adrenergik, lihat Gambar. 3-6).Spasme koroner. Peran spasme sebagai penyebab utama sindrom angina telah mengalami revisi. Setelah dilihat sebagai penyumbang utama nyeri iskemik sementara saat istirahat, spasme koroner kini relatif berkurang karena -blocker itu lebih efektif daripada nifedipin dalam beberapa studi.Peran spasme koroner pada angina tidak stabil juga telah menurun karena nifedipin, saat tidak digunakan secara bersama -blocker, tampaknya akan menjadi berbahaya.Spasme koroner tetap penting sebagai penyebab angina dipicu oleh dingin atau hiperventilasi, dan pada varian anginaprinzmetal. Semua CCBs harus efektif. Di antara CCB yang secara khusus terlisensi adalah verapamil dan amlodipine.Hipertensi. CCBs adalah agen antihipertensi yang sangat baik, di antara yang terbaik untuk orang dewasa yang lebih tua dan pasien berkulit hitam (lihat Bab 7). Secara keseluruhan, mereka setidaknya sama efektifnya dengan kelas-kelas antihipertensi lainnya dalam mengobati PJK dan lebih efektif daripada yang lain dalam mencegah stroke. Selanjutnya, obat ini hampir sama baiknya dengan kelas-kelas lain dalam mencegah gagal jantung. Efeknya sebagian besar tidak bergantung pada kedua asupan natrium, mungkin karena efek diuretik ringan mereka, dan penggunaan bersamaan agen antiinflamasi seperti obat antiinflamasi nonsteroid. Pada hipertensi dengan nefropati, baik DHPs dan non-DHPs menurunkan tekanan darah, yang merupakan tujuan utama, tetapi non-DHPs lebih baik dalam mengurangi proteinuria.

Gambar 3-7 Verapamil dan diltiazem memiliki spektrum yang luas dari efek terapi. Fib atrium, atrium fibrilasi; AV, atrioventrikular; BP, tekanan darah; LVH, hipertrofi ventrikel kiri; PSVT, paroksismal takikardia supraventricular. (Gambar L.H. Opie, 2012.)

Takikardi supraventricular. Verapamil dan diltiazem menghambat AV node, yang menjelaskan efeknya pada takikardia supraventricular. Nifedipine dan DHPs lainnya secara klinis efektif. Perlindungan pasca infark. Meskipun -blocker adalah obat pilihan, baik verapamil dan diltiazem memberikan perlindungan tanpa adanya kegagalan LV sebelumnya. Verapamil lebih baik didokumentasikan. Perlindungan vaskular. Peningkatan pembentukan oksida nitrat dalam sel endotel dan meningkatkan fungsi endotel pada pasien dapat menjelaskan mengapa CCBs memperlambat aterosklerosis karotid, yang selanjutnya dapat menjelaskan penurunan kejadian stroke. Berdasarkan CAMELOT, amlodipine memperlambat ateroma koroner dan mengurangi kejadian kardiovaskular lebih baik dari enalaprilManfaat dan Keamanan ObatObat kardiovaskular yang ideal adalah baik efektif dalam mengurangi kemungkinaan keadaan yang buruk, seperti kematian, stroke dan infark miokard (MI), dan keselamatan pasien. Keamanan, yang umumnya tidak didefinisikan dengan baik, dapat dianggap sebagai tidak adanya efek samping yang signifikan ketika obat ini digunakan sesuai dengan kontra-indikasi yang diketahui. Dalam kasus calcium channel blockers, kontroversi sebelumnya mengenai efikasi dan keamanannya telah dimasukkan ke studi baru yang sangat mendukung dan diragukan keamanannya calcium channel blockers kerja panjang.Keamanan dan efektivitas pada penyakit jantung iskemik. Pada angina saat aktivitas stabil berdasarkan hasil dari percobaan kontrol acak dan meta-analisis yang kurang sempurna menunjukkan kesetaraan dalam hal keamanan dan efektifitas calcium channel blockers (selain nifedipine kerja singkat) dan -blocker. Namun, CCB tetap kurang dimanfaatkan dalam angina saat aktivitas yang stabil, terutama di Amerika Serikat. Sidang terbesar angina, ACTION, menemukan bahwa penambahan nifedipine kerja panjang dengan terapi -blocker angina gagal jantung baru ada penurunan usaha dan kebutuhan untuk angiografi koroner. Dalam angina tidak stabil, percobaan kecil mendukung penggunaan diltiazem. Tidak ada data untuk mendukung penggunaan DHP pada angina tidak stabil. Pada pemantauan post infark, -blocker tetap menjadi pilihan, agen non-DHP HRL (terutama verapamil) pilihan kedua jika -blocker merupakan kontraindikasi atau tidak dapat ditoleransi. DHP kurang terbukti baik dari segi keamanan dan kemanjuran pada pasien pasca infark miokard.Pada hipertensi, tujuh hasil utama dari uji coba di mana lebih dari 50.000 pasien menerima DHP kerja panjang, tersering amlodipine, memberikan bukti keamanan dan manfaat calcium channel blocker. Terapi berbasis verapamil memiliki efek yang sama pada penyakit koroner dengan terapi hipertensi berbasis atenolol pada uji coba INVEST, dengan prognosis akhir primer menjadi penyebab kematian, infark miokard yang tidak fatal, atau stroke yang tidak fatal. DHP kerja panjang pada hipertensi diabetes juga memberikan hasil yang baik. Studi ALLHAT, amlodipin memberikan hasil yang sama pada sub golongan diabetes atau non diabetes. Hal ini membuat kesulitan dalam pemilihan obat CCB yang mempunyai efek samping pada diabetes, sehingga menjadi masalah utama dalam menurunkan tekanan darah secara adekuat. Faktanya, diabetes mungkin memiliki indikasi lebih positif padapenggunaan prefensial CCB. Kanker, perdarahan, meningkatnya semua penyebab kematian, jika sekali salah penggunaannya maka akan memberikan efek samping yang serius dan tidak terduga, dimana saat ini semua keadaan tersebut diabaikan. VerapamilVerapamil (Isoptin, Calan, Verelan), prototipe non-DHP, CCB tetap indikasi yang paling disetujui. Verapamil dan diltiazem keduanya memiliki beberapa efek kardiovaskular (lihat Gambar. 3-7).

Elektrofisiologi. Verapamil menghambat aksi potensial daerah atas dan tengah nodus AV dimana depolarisasi dari kalsium berlangsung. Verapamil selanjutnya menghambat salah satu jalur masuk kembali yang diyakini mendasari terjadinya paroksismal takikardia supraventricular (lihat Gambar. 8-4). Peningkatan blok AV dan peningkatan periode refrakter efektif nodus AV menjelaskan penurunan laju ventrikel pada atrial flutter dan atrial fibrilasi. Verapamil tidak efektif dan berbahaya dalam pengobatan takikardia ventrikel kecuali dalam keadaan tertentu. Secara hemodinamik, verapamil menggabungkan dilatasi arteriol dengan efek langsung inotropik negatif (lihat Tabel 3-2). Curah jantung dan fraksi ejeksi LV tidak meningkatseperti pada vasodilatasi perifer, yang mungkin merupakan ekspresi dari efek inotropik negatif. Pada saat istirahat, jantung hanya bekerja dengan penghambatan lebih besar dari takikardia akibat terinduksi latihan.

Farmakokinetik dan interaksi. Verapamil oral membutuhkan waktu dua jam untuk beraksi dan puncak pada 3 jam. Kadar terapeutik di darah (80-400 ng / mL) jarang diukur. Waktu paruh eliminasi biasanya 3 sampai 7 jam, namun meningkat secara signifikan selama perkembangan kronik dan pada pasien dengan gangguan hati atau insufisiensi ginjal. Meskipun penyerapan hampir lengkap pada dosis oral, bioavailabilitas hanya 10% sampai 20%. Ini adalahmetabolisme tinggi pertama di hati oleh beberapa komponen dari P-450 sistem, termasuk CYP3A4, yang memberi penjelasan terakhir mengapa verapamil meningkat kadarnya dalam darah karena beberapa statin seperti atorvastatin, simvastatin, dan lovastatin, serta ketoconazole. Karena interaksi CYP3A4 di hati, Food and Drug Administration (FDA) memperingatkan bahwa dosis 10 mg simvastatin tidak boleh melebihi pada pasien yang memakai verapamil. Ekskresi akhir dari senyawa inti dan metabolit aktif norverapamil di hati dieksresikan 75% melalui ginjal dan 25% melalui gastrointestinal (GI). Verapamil 87% sampai 93% terikat pada protein, tetapitelah dilaporkan tidak ada interaksi dengan warfarin. Ketika verapamil dan digoxin diberikan bersama-sama, interaksi mereka menyebabkan tingkat digoxin meningkat, mungkin karena penurunan klirens ginjal digoxin. Nonverapamil adalah metabolit hati dari verapamil kerja panjang, yang muncul dengan cepat dalam plasma setelah pemberian oral verapamil dan pada konsentrasi sama dengan senyawa induk; sebagai verapamil, nonverapamil mengalami penundaan klirens selama pemberian dosis kronis.

Dosis verapamil. Biasa total dosis oral harian 180-360 mg per hari, tidak lebih dari 480 mg sekali atau dua kali sehari (formula kerja panjang) atau tiga kali per hari untuk standar persiapan kerja singkat (lihat Tabel 3 2). Perbedaan besar dalam farmakokinetik pada individu membuat dosis titrasi diperlukan, sehingga 120 mg per hari mungkin cukup untuk orang-orang dengan gangguan hati atau untuk orang dewasa yang lebih tua. Selama pemberian oral lama, norverapamil metabolit dan metabolisme hepatik yang dimodifikasi menunjukkan bahwa dosis harian kurang sering atau lebih kecil verapamil kerja singkat dapat digunakan. Sebagai contoh, jika verapamil diberikan dengan dosis 80 mg tiga kali sehari dan 120 mg dua kali sehari harus baik. Dosis yang lebih rendah diperlukan pada pasien dewasa yang lebih tua atau orang-orang dengan gangguan ginjal lanjut atau penyakit hati atau saat penggunaan -blocker. Verapamil intravena jauh lebih sedikit digunakan pada aritmia supraventricular sejak munculnya adenosine dan ultra -blocker kerja singkat, esmolol.

Preparat Rilis Lambat. Perilisan obat Calan Isoptin SR atau SR dari matriks dengan kecepatan yang sesuai dengan makanan, dimana obat Verelan dilepaskan membentuk laju polimer kontrol pada saat kecepatannya tidak sensitif terhadap asupan makanan. Dosis umum adalah 240-480 mg per hari. Persiapan SR diberikan sekali atau dua kali sehari dan Verelan sekali sehari. Onset kontrol, tablet rilis panjang (Covera-HS, COER-24, 180 atau 240 mg) diberi sekali sehari pada waktu tidur, dengan (terbukti) untuk mengurangi kejadian kardiovaskular yang merugikan pagi berikutnya.

Hasil studi. Verapamil setara dengan atenolol sebagai antihipertensi pada hipertensi, penyakit arteri koroner (CAD) dengan hasil utama memberi tiga keuntungan tambahan: pasien baru diabetes kurang angina sedikitnya dan depresi kurang psikologis.

Efek samping. Efek samping kelas adalah dari vasodilatasi menyebabkan sakit kepala, kemerahan pada wajah, dan pusing. Ini dapat diatasi dengan persiapan long-acting, sehingga dalam praktiknya mereka sering tidak merepotkan. Takikardia bukan efek samping. Sembelit adalah spesifik dan menyebabkan lebih banyak masalah, terutama pada orang dewasa tua. Efek samping yang jarang mungkin termasuk rasa sakit di gusi, nyeri wajah, nyeri epigastrium, hepatotoksisitas, dan kebingungan sementara. Pada orang tua, verapamil dapat mempengaruhi perdarahan gastrointestinal.

Kontraindikasi verapamil (Gambar. 3-8, Tabel 3-3).Kontraindikasinya terutama dalam terapi intravena takikardia supraventricular adalah sick sinus syndrome; penyakit pada nodus AV; terapi -blocker berlebih, digitalis, quinidin, Disopyramide atau; atau depresi miokard. Dalam Wolff-Parkinson-White (WPW) komplikasi fibrilasi atrium, verapamil intravena terhadap-diindikasikan karena risiko anterograde konduksi melalui tabung memotong (lihat Gambar. 8-14). Verapamil juga terhadap ventrikel takikardia (kompleks QRS lebar) karena kelebihan depresi miokard, yang bisa berakibat fatal. Pengecualian untuk aturan ini adalah takikardia ventrikel yang disebabkan oleh latihan. Depresi miokard, jika sekunder untuk takikardia supraventricular, bukan kontra-indikasi, sedangkan sistolik sudah ada gagal ventrikel kiri. Pengurangan dosis mungkin diperlukan pada penyakit hati atau ginjal (lihat "farmakokinetik Interaksi dan" sebelumnya dalam bab ini).

Interaksi obat dengan Verapamil-blocker. Saat ini verapamilinjeksi intravena jarang diberikan, sehingga interaksi yang berpotensi serius dengan riwayat menggunakan -adrenergik blocker adalah riwayat penggunaan dosis besar. Tergantung pada dosis dan keadaan nodus sinus dan miokardium, kombinasi verapamil oral dengan -blocker mungkin dapat ditoleransi dengan baik atau tidak. Dalam prakteknya, dokter dapat dengan selalumengkombinasikan secara aman verapamil dengan -blocker pada terapi angina pektoris atau hipertensi, asalkan diperhatikan dengan baik (monitoring denyut jantung dan blok jantung). Pada orang dewasa tua, penyakit pada nodus utamanya harus disingkirkan. Untuk hipertensi, -blocker disertai verapamil bekerja dengan baik, meskipun denyut jantung, konduksi AV, dan fungsi ventrikel kiri kadang-kadang terpengaruh. Untuk menghindari berbagai interaksi farmakokinetik di hati, kombinasi terbaik verapamil yakni dengan -blocker hidrofilik seperti atenolol atau nadolol, bukan dari salah satu obat yang dimetabolisme di hati, seperti metoprolol, propranolol, atau carvedilol.

Gambar 3-8. Kontraindikasi verapamil atau diltiazem. Untuk penggunaan verapamil dan diltiazem pada pasien yang siap menerima -blocker, lihat test. AV, atrioventrikular; LVH, hipertrofi ventrikel kiri; SA, sinoatrial; WPW, Wolf-Parkinson-White sindrom preeksitasi. (Gambar L.H. Opie, 2012)

Tabel 3-3Perbandingan Kontraindikasi Verapamil, Diltiazem, Dihidropiridine, dan-adrenergik blocker

KontraindikasiVerapamilDiltizemDHPs-blocker

Absolut

Sinus bradikardi berat0/+0/+0++

Sick sinus syndrome++++0++

Defek konduksi AV++++0++

Sindrom WPW++++0++

Toksisitas digoxin, blok AV*++++0++

Asthma000+++

Bronkospasme0000/++

Gagal Jantung++++++++Indikasi

Hipotensi+++++

Spasme arteri koroner000+

Penyakit Reynaud dan penyakit aktif pembuluh darah perifer000+

Depresi mental berat000+

Stenosis aorta berat+++++

Kardiomiopati obstruktif0/+0/+++Indikasi

Relatif

Resistensi Insulin000Hati-hati

Meningkatkan profil lipid darah000Hati-hati

Efek nodus digoxinHati-hatiHati-hati0Hati-hati

-blockerHati-hatiHati-hatiTD -

Terapi disopyramideHati-hatiHati-hati0Hati-hati

Angina tidak stabilHati-hatiHati-hati++0

Proteksi pasca infarkMungkin0 (+ jika tidak gagal jantung kiri)++Indikasi

AV, Atrioventrikular; DHP, dihydropyridine; FDA, Food and Drug Administration; LVF, gagal jantung kiri; WPW, sindrom Woff-Parkinson-White .*kontraindikasi ketika dimasukkan ke intravena secara cepat+ + + - kontraindikasi absolut; + + - kontraindikasi kuat; + - kontraindikasi relatif; 0 bukan kontraindikasiindikasi, dimaksudkan sebagai anjuran penggunaan oleh penulis (L.H. Opie), bukan atas dasar anjuran FDA

Digoxin. Verapamil menghambat transporter digoxin, P-glikoprotein, meningkatkan kadar digoxin darah, yang mempunyai relevansi khusus ketika keduanya digunakan lama untuk menghambat konduksi nodus AV. Toksisitas digitalis, verapamil intravena kerja cepat benar-benar kontraindikasi digunakan karena dapat menyebabkan blok AV permanen. Tidak ada alasan mengapa, tidak adanya toksisitas digitalis atau AV blok, verapamil oral dan digoxin seharusnya tidak dikombinasikan (periksa kadar digoxin). Sedangkan digoxin dapat digunakan untuk gagal jantung dengan fibrilasi atrium, verapamil merupakan inotropik negatif dan seharusnya tidak boleh digunakan.

Antiaritmia. Potensi kombinasi inotropik negatif dari verapamil dan disopyramid cukup besar. Terapi ditunjang dengan flecainide juga memberikan tambahan efek inotropik negatif dan dromotropik.

Statin. Verapamil menghambat isoenzim CYP3A hati, dan karena itu berpotensi meningkatkan kadar darah atorvastatin, simvastatin, dan lovastatin, yang semuanya dimetabolisme oleh isoenzim ini.

Agen lain. Fenobarbital, fenitoin, dan rifampisin menginduksi sistem sitokrom metabolisme verapamil sehingga kadar darah turun. Sebaliknya, verapamil menghambat CYP3A hati untuk meningkatkan kadar siklosporin, carbamazepine (Tegretol) dan teofilin, seperti yang disebutkan dalam paket insert. Penghambatan ini juga diharapkan dapat meningkatkan kadar ketokonazol dan sildenafil. Simetidin memiliki efek bervariasi. Kadar alkohol meningkat. Verapamil dapat merangsang agen blok neuromuskular dan efek dari litium (neurtoksisitas).

Terapi toksisitas verapamil. Ada beberapa laporan klinis dalam menangani toksisitas verapamil. Kalsium glukonat intravena (1 sampai 2 g) atau setengah dosis kalsium klorida, memberi tambahan waktu 5 menit dalam membantu saat terjadi gagal jantung atau hipotensi berlebihan. Jika respon tidak adekuat, inotropik positif atau katekolamin vasokonstriktor (lihat Bab 5, hal. 180) yang diberikan, atau glukagon. Salah satu terapinya dengan terapi hiperinsulinemiceuglycemic. Atropin intravena (1 mg) atau isoproterenol adalah digunakan untuk mempersingkat konduksi AV. Sebuah alat pacu jantung mungkin diperlukan.

Indikasi klinis untuk VerapamilAngina.Dalam angina saat beraktivitas stabil dan kronik, verapamil memiliki efek kombinasi berupa pengurangan afterload dan efek inotropik negatif ringan, ditambah pengurangan takikardia terinduksi latihan dan vasokonstriksi koroner. Denyut jantung biasanya tetap pada kondisi yang sama atau bahkan lebih menurun. Berdasarkan hasil studi mayor terhadap pasien dengan CAD disertai hipertensi, INVEST, terapi berbasis verapamil dibandingkan dengan terapi berbasis atenolol, serta ditunjang ACE inhibor trandolapril, dan yang terakhir dengan thiazide jika diperlukan dalam mencapai tujuan dari regulasi tekanan darah. Studi hasil utamanyasangat mirip tapi terapi berbasisi verapamil kurang menyebabkan angina dan pasien baru diabetes. Dosis verapamil 240-360 mg setiap hari,kira-kira setara dengan atenolol 50-100 mg setiap hari. Pada angina tidak stabil saat istirahat dengan ancaman infark, verapamil belum teruji menimbulkan efek plasebo, meskipun diakui untuk tujuan ini di Amerika Serikat. Pada terapi varian angina Prinzmetal didasarkan pada CCBs, termasuk verapamil, dan dosis tinggi mungkin diperlukan.Pemberhentian verapamil secara tiba-tiba dapat memicu terjadinya rebound angina.

Hipertensi. Verapamil disetujui untuk digunakan pada hipertensi ringan sampai sedang di Amerika Serikat. Selain hasil uji coba terhadap CAD disertai hipertensi (bagian sebelumnya), dalam jangka panjang, perbandingan uji coba double-blind, hipertensi ringan sampai sedang yang terkontrol adekuat pada 45% pasien yang diberi verapamil 240 mg setiap hari, dibandingkan dengan 25% pasien yang diberi hydrochlorothiazide 25 mg sehari, dan dibandingkan dengan 60% pasien yang menggunakan kombinasi dari obat tersebut. Dosis yang lebih tinggi dari verapamil mungkin memberikan efek yang lebih baik, dapat dikombinasikan dengan diuretik, -blocker, ACE inhibitor, ARB, atau agen kerja di sistem saraf pusat. Selama dikombinasikan dengan -blocker, interaksi di hepar mungkin akan mengakibatkan hipotensi.

Verapamil untuk aritmia supraventrikuler. Verapamil diakui penggunaannya untuk profilaksis takikardia supraventricular berulang, dan mengontrol laju jantung padaatrial fibrilasi kronik jika diberikan bersama digoxin (perhatikan interaksi). Pada serangan akut takikardia supraventricular, ketika tidak terdapat depresi miokard, dosis bolus 5 sampai 10 mg (0,1-0,15 mg / kg) diberikan lebih dari 2 menit untuk mengembalikan irama sinus dalam waktu 10 menit pada 60% kasus (paket insert). Namun, penggunaan ini sekarang banyak digantikan oleh adenosin intravena (lihat Gambar. 8-7). Ketika digunakan untuk atrial fibrilasi yang tidak terkontrol tetapi harus hati-hati jika ada kegagalan jantung kiri yang tidak dapat dikompensasi, maka verapamil dapat dengan aman diberikan (0,005 mg/kg/menit, dapat ditingkatkan) atau sebagai bolus intravena 5 mg (0,075 mg/kg) diikuti dengan dosisdua kali lipat jika diperlukan. Pada atrial flutter, kejadian AV blok meningkat. Pada semua takikardia supraventricular, termasuk atrial flutter dan fibrilasi, adanya bypass tract (WPW syndrome) merupakan kontraindikasi verapamil.

Kegunaan lain untuk verapamil.Pada kardiomiopati hipertropik, verapamil merupakan CCB terbaik yang telah dievaluasi. Hal ini diakuitujuan penggunaannya di Kanada. Ketika terjadi keadaan akut, maka obat ini dapat mengurangi gejala, mengurangi gradien saluran keluar, meningkatkan fungsi diastolik, dan meningkatkan kinerja latihan 20% sampai 25%. Verapamil seharusnya tidak diberikan pada pasien dengan obstruksi saluran keluar. Pada uji coba yang tidak lama, verapamil sebagai plasebo kontrol. Pada uji perbandingan retrospektif dengan propranolol, verapamil tampaknya menurunkan angka kematian mendadak dan memberi angka bertahan hidup selam 10 tahun. Hasil terbaik diperoleh dengan kombinasi myectomy septum dan verapamil. Sejumlah besar pasien verapamil jangka panjang efek sampingnya menjadi parah, termasuk disfungsi nodus SA dan AV, dan gagal jantung yang nyata.

Takikardia ventrikel atipikal. Beberapa pasien dengan takikardia ventrikel terinduksi latihan mungkindikarenakan rangsang otomatisasi sebagai respon yang baik terhadap verapamil, mungkin pada pasien muda dengan ventrikel kanan idiopatik diikuti takikardi ventrikular (right bundle branch block dan deviasi aksis kiri). Bagaimanapun, verapamil dapat bersifat mematikan pada ventrikular takikardi kompleks lebar, khususnya ketika diberikan secara intravena. Selanjutnya, kurangnya dalam mendiagnosis pasti keadaan ini, maka verapamil harus dihindari pada takikardia ventrikel.Untuk perlindungan pasca infark, verapamil diakui di Inggris dan di negara-negara Skandinavia ketika -blocker merupakan kontraindikasi. Verapamil 120 mg tiga kali sehari, mulai 7 sampai 15 hari setelah fase akut pada pasien tanpa riwayat gagal jantung dan tidak ada tanda-tanda CHF (tapi diikuti dengan digoxin dan diuretik) memberikan efek proteksi dan menurunkan kejadian infark berulang dan menurunkan angka kematian sekitar lebih 25% dalam 18 bulan.Pada klaudikasio intermiten, titrasi verapamil secara hati-hati meningkatkan kemampuan berjalan maksimal.

Ringkasan. Di antara CCBs, verapamil mampu mencakup indikasi terluas yang telah disetujui penggunaannya, termasuk semua jenis angina (saat aktivitas, vasospastic, tidak stabil), takikardia supraventricular, dan hipertensi. Bukti tidak langsung menunjukkan keamanan yang baik, tapi tetap dengan risiko blok jantung dan gagal jantung. Dibandingkan dengan atenolol pada hipertensi disertai CAD, kejadian pasien diabetes baru berkurang, kejadian angina lebih sedikit, dan depresi psikologis yang berkurang. Verapamil yang dikombinasikan dengan -blocker dapat menimbulkan risiko blok jantung; dengan demikian DHP dengan -blocker jauh lebih baik.

DiltiazemMeskipun studi molekuler menunjukkan perbedaan area ikatan reseptor antara diltiazem dan verapamil (lihat gambar 3-4), namun dalam praktik klinis keduanya memiliki efek terapi dan kontraindikasi yang sama sehingga keduanya diklasifikasikan kedalam golongan non-DHP atau golongan HRL (lihat gambar 3-5). Secara klinis, diltiazem digunakan untuk mendapatkan efek terapi yang sama dengan verapamil pada: angina pektoris, hipertensi, aritmia supraventrikuler, dan mengontrol ritme jantung pada atrial fibrilasi atau atrial flutter (lihat gambar 3-7). Oleh karena itu, diltiazem dianjurkan penggunaannya di Amerika Serikat dalam pengobatan angina (effort dan vasospastic) dan hipertensi, hanya melalui intravena yang dianjurkan pada takikardi supraventrikuler serta mengontrol irama jantung pada fase akut. Diltiazem memiliki efek samping ringan, sama atau bahkan lebih baik daripada verapamil; terkhusus pada tingkat kejadian konstipasi yang jauh lebih rendah (Tabel 3-4). Disisi lain verapamil telah terdaftar terhadap berbagai indikasi pengobatan. Apakah diltiazem kurang berefek sebagai kardiodepresan dibanding verapamil ? Tidak ada studi klinis yang pasti mendukung kondisi klinis tersebut.

Farmakokinetik. Pemberian diltiazem oral, lebih dari 90% akan diserap, tapi bioavailabilitasnya sekitar 45% (melalui jalur metaboliame pertama di hati). Onset aksi kerja singkat diltiazem adalah 15 sampai 30 menit (peroral), dengan puncaknya pada 1 sampai 2 jam. Eliminasi waktu paruh 4-7 jam; maka, dosis diberikan tiap 6 sampai 8 jam persiapan sebelum aksi kerja singkat diperlukan untuk terapi berkelanjutan. Efek terapeutik tercapai jika konsentrasi dalam plasma 50-300 ng/mL, berikatan dengan protein 80-86%. Diltiazem diasetilisasi dalam hati membentuk diasildiltiazem (40% dari aksi senyawa utama), yang terakumulasi pada terapi kronik (lama). Tidak seperti Verapamil dan Nifedipin, hanya 35% diltiazem yang dieksresikan melalui ginjal (65% melalui traktus gastrointestinal). Karena interaksi hepatik CYP3A4, FDA memperingatkan bahwa 10 mg dosis simvastatin tidak boleh diberikan pada pasien yang menggunakan diltiazem.Dosis Diltiazem. Dosis diltiazem 120-360 mg, diberikan dalam dosis 4 x sehari pada formula kerja singkat atau sekali atau dua kali sehari pada preparat onset lambat. Cardizem SR diberikan dalam dosis dua kali sehari. Untuk penggunaan sekali sehari, Dilacor XR telah terlisensi di Amerika Serikat dalam pengobatan hipertensi dan angina. Diltiazem intravena (injeksi Cardizem) dianjurkan untuk aritmia tapi tidak pada hipertensi akut. Selama perubahan fase akut pada takikardi supraventrikular, kemudian diikuti sindrom WPW (lihat gambar 8-14) atau laju respon vemtrikular yang lambat pada atrial fibrilasi atau atrial flutter, diberikan 0,25 mg/kg kemudian setelah 2 menit pantau EKG dan tekanan darah. Jika respon tidak adekuat, dosis diulang 0,35 mg/kg dan dipantau setelah 2 menit. Terapi akut biasanya diikuti dengan infus 5-15 mg/jam selama 24 jam. Overdosis diltiazem diterapi sama pada verapamil (lihat halaman 77).

Efek Samping. Normalnyaefek samping dari preparat dasar memiliki sedikit dan terbatas hanya sakit kepala, pusing, edema pergelangan kaki pada 6-10% pasien (lihat Tabel 3-4). Pemberian Diltiazem dosis tinggi (360 mg setiap hari) akan menyebabkan konstipasi. Ketika preparat onset cepat digunakan pada hipertensi, maka efek sampingnya menyerupai plasebo. Meskipun demikian, bradikardi dan AV blok derajat I dapat terjadi pada semua preparat diltiazem. Dalam kasus penggunaan diltiazem intravena, memiliki efek samping mirip dengan verapamil intravena, termasuk hipotensi dan kemungkinan risiko detak jantung dan AV blok derajat tinggi ketika terdapat gejala dini penyakit gangguan nodus. Pada pasien post infark dengan riwayat fungsi LV yang buruk, angka kematian meningkat pada diltiazem, tidak menurun. Ruam kulit yang parah seperti dermatitis eksfoliatif kadang ditemukan.

Kontraindikasi. Kontraindikasi mirip dengan verapamil (lihat Gambar 3-8, Tabel 3-3.): sebelum tampak gambaran depresi dari sinus atau nodus AV, hipotensi, gagal jantung, dan sindrom WPW. Kegagalan pasca infark LV dengan fraksi ejeksi kurang dari 40% merupakan kontraindikasi jelas.

Interaksi dan kombinasi obat. Tidak seperti verapamil, efek diltiazem pada tingkat digoxin darah sering ringan atau diabaikan. Seperti dalam kasus verapamil, terdapat interaksi hemodinamik yang diharapkan dengan -blocker. Meskipun demikian, diltiazem dan-blocker dapat digunakan untuk pegobatanangina sehingga dapat diawasi agar tidak berlanjut bradikardia atau AV blok atau hipotensi. Diltiazem dapat meningkatkan bioavailabilitas propanolol, mungkin dengan menduduki area ikatan situs diltiazem (package insert). Kadang-kadang diltiazem disertai DHP digunakan untuk spasme refraktori arteri koroner, alasannya adalah bahwa dua area ikatan yang berbeda pada saluran kalsium yang terlibat (lihat Gambar. 3-4). Diltiazem ditambah nitrat kerja panjang dapat menyebabkan hipotensi berlebihan. Seperti dalam kasus verapamil, tapi mungkin kurang demikian, diltiazem dapat menghambat CYP3A sitokrom, yang diharapkan dapat meningkatkan kadar siklosporin, ketokonazole, carbamazepine (Tegretol), dan sildenafil. Sebaliknya, cimetidine menghambat sistem sitokrom hati dalam memetabolisme diltiazem sehingga akan meningkat dalam sirkulasi.

Tabel 3-4Laporan Efek Sampig dari Tiga Prototipikal CCB dan Dihidropiridin Kerja Panjang

Verapamil Cover-HS (%)Diltiazem Kerja Pendek (%)Diltiazem XR atau CD (%)Nifedipine Kapsule* (%)Nifedipine XL, CC, GITS (%)Amlodipine 10 mgFelodipine ER 10 mg (%)

Ruam WajahNyeri KepalaPalpitasiPusing, penglihatan kaburKonstipasiEdema pergelangan kakiAngina terprovokasi