CARDIOVASCULAR PHYSIOLOGY

THE CONDUCTION SYSTEMAutorhythmic fiber, merupakan specialized cardiac muscle fiber yang bersifat self excitable yang secara berulang menghasilkan aksi potensial yang memicu kontraksi jantung.

Selama perkembangan embrionik, 1 % dari cardiac muscle fiber menjadi autorhthmic fiber yang mempunyai 2 fungsi penting yaitu:1. Sebagai pacemaker yang mengatur ritme dari electrical excitation yang menyebabkan kontraksi jantung.2. Membentuk suatu sistem konduksi yang merupakan suatu jaringan specialized cardiac muscle fiber yang menyediakan suatu jalur untuk setiap siklus cardiac excitation yang menyebar ke seluruh jantung.

Potensial aksi jantung akan menyebar melalui conduction system dengan tahapan sebagai berikut:1. Bermula dari SA node yang berlokasi pada right atrial wall inferior terhadap opening of the superior vena cava. SA node cell tidak mempnyai resting potential yang stabil, dan secara berulang terdepolarisasi terhadap threshold secara spontan. Spontaneous depolarixation mreupakan suatu pacemaker potential. Ketika pacemaker potential mencapai threshold, ia akan memacu action potential. Setiap aksi potensial dari SA node akan menyebar ke kedua atrium melalui gap junction dalam intercalated disc of atrial muscle fiber. Ketika terjadi aksi potensial, atria akan berkontraksi.2. Dengan adanya konduksi sepanjang atrial muscle fiber, aksi potensial akan mencapai atrioventricular (AV) node yang berlokasi pada septum antara kedua atria, inferior terhadap opening dari coronary sinus.3. dari AV node, aksi potnsial akan memasuki atrioventricular (AV) bundle yang juga dikenal sebagai bundle of his. Bundle of His merupakan satu-satunya tempat dimana aksi potensial dapat dikonduksikan dari atria ke ventricle.4. Akhirnya, large diameter purkinje fiber secara cepat akan mengkonduksikan aksi potensial dari apex jantung di bagian atas ke ventricular myocardium sisanya. Kemudian ventricle akan berkontraksi dan darah keluar melalui semilunar valve.Autorhythmic fiber di SA node akan menginisiasi aksi potensial sekitar setiap 0,6 detik atau 100 kali permenit.

AV node mempunyai kecepatan depolarisasi yang spontan sekitar 40-60 kali permenit.

AV bundle, bundle branch, atau purkinje fiber mempunyai pacing rate sekitar 20-35 kali permenit.

ACTION POTENTIAL & CONTRACTION OF CONTRACTILE FIBERS

Aksi potensial yang diinisiasi oleh SA node akan bergerak sepanjang conduction system dan akan menyebar untuk mengeksitasi atrial & ventricular muscle fiber yang disebut contractile fiber. Aksi potensial yang terjadi pada contractile fiber adalah sebagai berikut:1. Depolarisasi. Tidak seperti autorhythmic fiber, contractile fiber mempunyai stable resting membrane potential yang mendekati -90mV. Ketika contractile fiber mencapai threshold oleh karena adanya aksi potensial pada neighboring fiber, voltage gated fast Na+ channel akan terbuka. Sodium ion channel ini bersifat cepat karena mereka membuka sangat cepat oleh karena adanya respons terhadap threshold level depolarization. Pembukaaan channel ini akan memudahkan Na+ inflow karena cytosol bersifat lebih elektronegatif dari interstitial fluid dan konsentrasi Na+ lebih tinggi dalam interstitial fluid. Inflow dari Na+ akan menyebabkab electrochemical gradient memproduksi rapid depolarization. Dalam hitungan milidetik, fast Na+ channel secara otomatis akan inaktif dan Na+ inflow akan menurun.2. Plateau. Fase selanjutnya dari aksi potensial dalam contractile fiber adalah plateau, yang merupakan suatu periode dari maintained depolarization yang terjadi karena pembukaan dari voltage-gated slow Ca2+ channel dalam sarcolemma dan sarcoplasmic reticulum. Untuk mimicu kontraksi, beberapa ion kalsium akan memasuki sarcolemma dari interstitial fluid (yang mempunyai konsentrasi Ca2+ yang lebih tinggi) ke dalam cytosol. Inflow yang kecil dari Ca2+ dari interstitial fluid akan menyebabkan lebih banyak Ca2+ yang masuk ke sarcoplasmic reticulum dalam fibers. Pada waktu yang bersamaan, permeabilitas membran terhadap ion potassium akan menurun karena adanya penutupan dari beberapa K+ channel. Untuk selama 0,25 detik membran akan terdepolarisasi, dan akan mendekati 0 mV ketika outflow yang kecil dari K+ akan mengimbangi inflow dari Ca2+.3. Repolarization. Pengembalian ke resting membrane potential selama fase repolarisasi dari kerja jantung menyerupai excitable cell yang lainnya. Setelah adanya delay, (yang biasanya lebih panjang pada cardiac muscle), voltage-gated K+ channel akan terbuka dan meningkatkan permeabilitas membran terhadap ion potassium. Outflow dari K+ akan mengembalikan negative resting membrane potential (-90 mV). Pada waktu yang bersamaan, calcium channel akan menutup yang juga berkontribusi terhadap repolarization.

Mekanisme kontraksi adalah sama pada cardiac dan skeletal muscle. Electrical activity (aksi potensial) akan menyebabkan respons mekanik (kontraksi) setelah adanya short delay. Ketika konsentrasi Ca2+ meningkat pada contractile fiber, Ca2+ akan berikatan ke regulatory protein troponin yang menyebabkan actin & myosin filament sliding satu dengan yang lainnya dan akan terjadi keregangan. Substansi yang mengubah pergerakan dari Ca2+ melalui slow Ca2+ channel akan mempengaruhi kekuatan dari heart contraction.

Pada otot, refractory period merupakan interval waktu dimana kontraksi kedua tidak dapat berlangsung. Refractory period dari cardiac muscle fiber berlangsung lebih lama dari kontraksinya sendiri. Sebagai hasilnya, kontraksi selanjutnya tidak dapat dimulai sampai relaksasi selesai dilakukan.

ATP PRODUCTION IN CARDIAC MUSCLE

Cardiac muscle memproduksi jumlah ATP yang lebih sedikit dari kebutuhannya dengan cara anaerobic cellular respiration. Cardiac muscle bergantung secara eksklusif pada aerobic cellular respiration karena mempunyai mitokondria yang banyak. Oksigen yang dibutuhkan akan berdifusi dari darah pada coronary circulation dan dilepaskan dari myoglobin di dalam cardiac muscle fiber. Cardiac muscle fiber menggunakan beberapa bahan bakar untuk mensuplai produksi ATP pada mitokondria. Dalam keadaan istirahat, ATP untuk jantung datang terutama dari oksidasi fatty acid (60%), glukosa (35%), dengan sedikit kontribusi dari lactic acid, amino acid, dan ketone bodies. Selain itu cardiac muscle juga memproduksi beberapa ATP dari creatinine phosphate.

ELECTOCARDIOGRAMKetika potensial aksi menyebar sepanjang jantung, potensial aksi ini akan menghasilkan arus listrik yang dapat didteksi pada permukaan tubuh. Electrocardiogram merupakan catatan/rekaman dari aktivitas listrik jantung. ECG merupakan catatan yang berbeda-beda dari aksi potensial yang dihasilkan oleh semua cardiac muscle fiber setiap jantung berdetak. Instrumen yang digunakan untuk mencatatat perubahan-perubahan tersebut adalah electrocardiograph.

Pada prakteknya, elektroda ditempatkan pada lengan dan kaki (limb lead) dan pada 6 posisi di dada untuk mencatat ECG. Electrocardiograph akan mengamplifikasi sinyal listrik jantung dan menghasilkan 12 tracing yang berbeda dari kombinasi yang berbeda dari kombinasi limb & chest leads. Setiap limb & chest electrode mencatat aktivitas listrik yang sedikit berbeda karena posisinya yang relatif berbeda terhadap jantung. Dengan membandingkan catatan ini dengan yang lainnya dan dengan catatan yang normal, kita dapat menentukan:1. jika conducting pathway abnormal2. jika jantung membesar3. jika beberapa regio jantung rusak

pada Lead II record (lengan kanan sampai kaki kiri), dapat terlihat 3 gelombang yang sangat jelas pada setiap detak jantung. Gelombang pertama disebut P wave, yang merupakan small upward deflection pada ECG. P wave mewakili atrial depolarization yang menyebar dari SA node ke contractile fiber di kedua atria. Gelombang kedua disebut dengan QRS complex yang bermula sebagai downward deflection dan berlanjut menjadi large, upright, triangular wave, dan berakhir sebagai downward wave. QRS complex mewakili rapid ventricular depolarization, yaitu ketika aksi porensial menyebar melalui ventricular contractile fiber. Gelombang ketiga adalah dome shaped upward deflection yang disebut T wave. T wave ini mengindikasikan ventricular repolarization dan terjadi sesaat setelah ventricle berelaksasi. T wave lebih kecil dari dan lebih luas dari QRS complex karena repolarisasi terjadi lebih lambat daripada depolarisasi. Selama plateau period of steady depolarization, ECG tracing berbentuk flat.

Dalam membaca ECG, ukuran dari gelombang dapat menyediakan petunjuk terhadap abnormalitas. Semakin besar P wave sebagai contohnya mengindikasikan pembesaran dari atrium ; pembesaran Q wave dapat mengindikasikan myocardial infarction, dan pembesaran R wave secara umum mengindikasikan pembesaran ventricle. T wave akan lebih datar dari normal ketika heart muscle menerima oksigen yang tidak mencukupi contohnya pada coronary artery disease. T wave dapat mengalami elevasi pada hyperkalemia.

Terkadang bermanfaat untuk untuk mengevaluasi respon jantung terhadap stress of physical exercise. Tes ini dinamakan stress electrocardiogram atau stress test. Walaupun coronary artery yang menyempit dapat membawa oksigen yang cukup ketika seseorang dalam keadaan istirahat, hal ini tidak mencukupi untuk memenuhi peningkatan kebutuhan jantung selama exercise yang berat. Situasi ini menghasilkan perubahan yang dapat dilihat pada electrocardiogram.

Analisis dari ECG melibatkan pengukuran waktu antara gelombang yang disebut dengan interval atau segmen. Contohnya, P-Q interval merupakan waktu dari awal P wave sampai dengan awal QRS complex. P-Q interval mewakili waktu konduksi dari awal atrial excitation sampai awal dari ventricular excitation. Dengan kata lain, P-Q interval merupakan waktu yang dibutuhkan untuk aksi potensial untuk berjalan sampai atria, atrioventricular node, fiber-fiber sisa pada conduction system. Pada coronary artery disease dan rheumatic fever, scar tissue dapat terbentuk di jantung. Ketika aksi potensial mengambil jalur lain di sekitar scar tissue, P-Q interval akan memanjang.

S-T segment bermula pada akhir dari S wave dan berakhir pada permulaan T Wave. S-T segemnt mewakili waktu ketika venticular contractile fiber terdepolarisasi selama plateau phase dari aksi potensial. S-T segment akan mengalami elevasi (di atas baseline) ketika otot jantung menerima oksigen yang tidak mencukupi. Q-T interval meluas dari awal QRS complex sampai akhir dari T wave. Q-T interval merupakan waktu dari awal ventricular depolarization dampai akhir dari ventricular repolarization. Q-T interval dapat memanjang oleh adanya myocardial damage, myocardial ischemia (penurunan aliran darah), atau abnormalitas konduksi.

CORRELATION OF ECG WAVES WITH ATRIAL & VENTRICULAR SYSTOLE

Seperti yang telah diketahui, atria dan ventricle terdepolarisasi dan kemudian berkontraksi pada waku yang berbeda karena rute sistem konduksi jantung terdiri atas jalur yang spesifik. Istilah systole (kontraksi) mengacu kepada fase kontraksi; fase relaksasi dinamakan dengan diastole (dilatasi atau perluasan). Gelombang ECG memprediksikan waktu dari atrail dan ventricular systole serta diastole. Pada denyut jantung 75 kali per menit, waktunya adalah sebagai berikut:1. Potensial aksi jantung muncul pada SA node dan menyebar melalui atrial muscle dan ke bawahnya ke AV node sekitar 0,03 detik. Ketika atrial contractile fiber terdepolarisasi, P wave terlihat pada ECG.2. Ketika P wave muncul, atria berkontraksi (atrial systole). Konduksi dari potensial aksi melambat pada AV node karena fibers yang ada disana mempunyai diameter yang lebih kecil dan gap junction yang lebih sedikit. Akhirnya terdapat keterlambatan sekitar 0,1 detik dan memberikan atrium waktu untuk berkontraksi dan menambahkan volume darah pada ventricle sebelum ventricular diastole dimulai.3. Potensial aksi menyebar secara cepat setelah memasuki AV bundle. Sekitar 0,2 detik setelah awalan dari P wave, potensial aksi menyebar ke bundle branch, purkinje fiber, dan keseluruhan ventricular myocardium. Depolarisasi berjalan ke bawah ke arah septum, ke atas dari apex, dan keluar dari endocardial surface dan menghasilkan QRS complex. Pada waktu yang bersamaan, atrial depolarization terjadi tetapi tidak dapat dilihat di ECG karena QRS complex yang lebih besar menutupinya. Atrial systole mengikuti atrial repolarization.4. Kontraksi dari ventricular contractile fiber yang merupakan ventricular systole bermula segera setelah QRS terlihat dan berlanjut selama S-T segment. Ketika kontraksi berlangsung dari apex ke arah base of the heart, darah dipompa ke atas melalui semilunar valve.5. segera setelah T wave muncul, ventricle mulai berelaksasi (ventricular diastole). Dalam waktu 0, 6 detik, ventricular repolarization selesai dan ventricular contractile fibers berelaksasi.

Pada 0,2 detik selanjutnya, contractile fiber pada atria dan ventricle berelaksasi. Sekitar 0, 8 detik, P wave terlihat kembali pada ECG dan kemudian atria mulai berkontraksi dan siklus berulang kembali.

THE CARDIAC CYCLESingle cardiac cycle mencakup semua peristiwa yang berhubungan dengan satu kali detak jantung. Jadi, cardiac cycle terdiri dari systole & diastole of atria ditambah systole & diastole of the ventricle.

PRESSURE & VOLUME CHANGES DURING THE CARDIAC CYCLEPada setiap cardiac cycle, atria dan ventricle secara bergantian berkontraksi dan berelaksasi dan mengalirkan darah dari area dengan tekanan yang lebih tinggi ke area dengan tekanan yang lebih rendah. Ketika chamber of the heart berkontraksi, blood pressure di dalamnya meningkat.

Setiap ventricle mengeluarkan volume darah yang sama setiap berdenyut, dan pola yang sama terjadi untuk semua pomping chamber. Ketika heart rate mencapai 75 beat/min, cardiac cycle berlangsung selama 0,8 detik.

Atrial SystoleSelama atrial systole yang berlangsung selama 0,1 detik, atria berkontraksi. Pada waktu yang sama venricle berelaksasi.1. Depolarisasi dari SA node menyebabkan atrial depolarization yang ditandai oleh P wave pada ECG.2. Atrial depolarization menyebabkan atrial systole. Ketika atria berkontraksi, atria akan menggunakan tekanan yang dihasilkan darah di dalamnya yang menggerakkan darah ke AV valve yang terbuka ke dalam ventricle.3. Atrial systole berkontribusi terhadap sejumlah 25 ml darah terhadap volume yang ada sebelumnya pada ventricle (sekitar 105 ml). akhir dari atrial systole juga merupakan akhir dari venricular diastole (relaxation). Jadi, setiap ventricle mengandung sekitar 130 ml dari akhir relaxation periodnya (diastole), volume darah ini dinamakan end-diastolic volume (EDV).4. QRS complex pada ECG menandai awal dari ventricular depolarization.

Ventricular SystoleSelama ventricular systole yang berlangsung sekitar 0,3 detik, ventricle akan berkontraksi. Pada waktu yang sama, atria akan berelaksasi pada atrial diastole.1. Ventricular depolarization akan menyebabkan ventricular systole. Ketika ventricular systole dimulai, tekanan akan meningka di dalam ventricle dan menekan darah melawan atrioventricular (AV) valve dan menyebabkan katup ini tertutup. Untuk sekitar 5 detik, baik SL (semilunar) dan AV valve tertutup. Hal ini merupakan period of isovolumetric contraction. Pada interval ini, cardiac muscle fiber berkontraksi dan menunjukkan kekuatan tetapi tidak memendek. Jadi, kontraksi otot bersifat isometric (sama panjangnya). Lebih jauh, karena keempat katup tertutup, ventricular volume jumlahnya sama (isovolumic).2. Kontraksi yang berkelanjutan dari ventricle menyebabkan tekanan didalam chamber meningkat secara tajam. Ketika left ventricular pressure melebihi aortic presur pada 80 millimeters of mercury (mmHg) dan right ventricular pressure meningkat di atas pressure pada pulmonary trunk (sekitar 20 mmHg), kedua SL valve akan membuka. Pada titik ini, ejeksi darah dari jantung dimulai. Periode ketika Sl valve terbuka merupakan ventricular ejection dan berlangsung sekitar 0,25 detik. Pressure pada left ventricle berlanjut meningkat sampai sekitar 120 mmHg, dimana pressure pada right ventricel naik sampai sekitar 25-30 mmHg.3. left ventricle akan mengejeksikan sekitar 70 mL darah ke aorta dan right ventricle akan mengejeksikan volume yang sama dari darah ke pulmonary trunk. Volume yang tersisa di setiap ventricle pada end of systole sekitar 60 mL dan merupakan end-systolic volume (ESV). Stroke volume, yaitu merupakan volume darah yang diejeksikan setiap denytan dari ventricle sama dengan: SV= EDV-ESV= 130 mL 60 mL = 70 mL.4. T wave pada ECG menandai awalan dari ventricular repolarization.

Relaxation PeriodSelama relaxation period yang berlangsung sekitar 0,4 detik, atria dan ventricle keduanya akan berelaksasi. Ketika denyut jantung menjadi lebih cepat dan lebih cepat, relaxation period menjadi lebih pendek dan lebih memendek lagi, dimana durasi dari atrialsystole dan ventricular systole hanya sedikit memendek.1. ventricular repolarization menyebabkan ventricular diastole. Ketika ventricle berelaksasi, tekanan di dalam chamber akan turun dan darah dalam aorta dan pulmonary trunk mulai untuk mengalir ke belakang ke arah regio dengan tekanan yang lebih rendah di ventricle. Backflowing dari darah akan ditangkap oleh valve cusp dan akan menutup SL. Valve. Aortic valve akan menutup pada tekanan sekitar 100 mmHg. Rebound dari darah akan menghasilkan dicrotic wave pada aortic pressure curve. Setelah SL valve menutup, ada interval yang singkat ketika ventricular blood volume tidak berubah karena keempat katup jantung menutup. Periode ini dinamakan isovolumetric relaxation.2. ketika ventricle melanjutkan untuk berelaksasi, tekanan akan jatuh secara cepat. Ketika ventricular pressure turun sampai di bawah atrial pressure, AV valve akan terbuka dan ventricular filling dimulai. Bagian utama dari ventricular filling terjadi ketika AV valve terbuka. Darah yang telah mengalir ke dalam atria selama ventricular systole kemudian masuk secara cepat ke dalam ventricle. Pada akhir dari relaxation period, sekitar tiga per empat ventricle penuh. P wave terlihat di ECG, yang menandai awal dari cardiac cycle selanjutnya.

HEART SOUNDAuskultasi merupakan cara untuk mendengar suara di dalam tubuh yang biasanya dilakukan dengan stethoscope. Suara detak jantung terutama berasal dari blood turbulence yang disebabkan oleh penutupan heart valve. Aliran darah yang berjalan lancar tidak akan mengeluarkan suara. Pada setiap cardiac cycle, terdapat 4 heart sound tetapi pada jantung yang normal hanya first & second heart sound (S1 & S2) yang cukup keras untuk didengar dengan stethoscope.

First heart sound (S1) dapat dideskripsikan sebagai lubb sound, sifatnya keras dan sedikit lebih panjang dari second sound. S1 disebabkan oleh blood turbulence yang berhubungan dengan penutupan AV valve segera setelah ventricular systole dimulai. Second sound (S2) disebabkan oleh blood turbulence yang berhubungan dengan penutupan SL valve pada permulaan ventricular diastole. Walaupun S1 dan S2 disebabkan karena blood turbulence yang berhubungan dengan penutupan katup, suara-suara ini terbaik didengar pada permukaan dada pada lokasi yang sedikit berbeda dengan valve. S3 terjadi karena blood turbulence selama rapid ventricular filling, tetapi biasanya tidak cukup keras untuk terdengar dan S4 terjadi karena blood turbulence selama atrial systole.

CARDIAC OUTPUTCardiac output merupakan volume darah yang diejeksikan dari left ventricle (atau right ventricle) ke aorta (atau pulmonary trunk) setiap menitnya. Cardiac output sama dengan stroke volume (SV) yaitu volume darah yang diejeksikan oleh ventricle setiap berkontraksi dikali dengan heart rate (HR), yaitu jumlah dari detak jantung permenit. CO = SV X HR

Cardiac reserve merupakan perbedaan antara persons maximum cardiac output dan cardiac output di saat istirahat. Rata-rata cardiac reserve adalah 4 atau 5 kali resting value.

REGULATION OF STROKE VOLUME Pada saat istirahat, stroke volume berjumlah 50-60 % dari end diastolic volume karena 40-50 % tetap didalam ventricle setelah setiap kontraksi (end systolic volume). Ada 3 faktor yang mengatur stroke volume dan memastikan left dan right ventricle memompa jumlah yang sama dari darah yaitu:1. Preload, yang merupakan tingkat stretching dari jantung sebelum berkontraksi.2. Contractility, yakni kekuatan kontraksi dari individual ventricular fibers, dan3. Afterload, yang merupakan tekanan yang harus dilebihi sebelum ejeksi darah dari ventricle dapat terjadi.

Preload: Effect of StretchingSemakin banyak preload (stretch) pada cardiac muscle fiber sebelu kontraksi akan meningkatkan kekuatan kontaksinya. Dengan kata lain, semakin banyak jantung diisi oleh darah selama diastole, semakin besar kekuatan kontraksinya selama systole. Hubungan ini dikenal sebagai Frank starling law of the heart. Preload sebanding dengan volume darah yang mengisi ventricle pada akhir diastole, yaitu end diastolic volume (EDV). Secara normal, semakin banyak EDV, semakin kuat kontraksi selanjutnya.

Dua faktor yang menentukan EDV yaitu:1. Lamanya ventricular systole dan2. Venous return, yang merupakan volume darah yang kembali ke right ventricle. Ketika heart rate meningkat, durasi diastole akan memendek. Less filling time berarti EDV yang lebih sedikit, dan ventricle akan berkontraksi sebeluh secara cukup terisi. Sebaliknya, ketika venous return meningkat, lebih banyak darah yang mengalir ke dalam ventricle dan EDV akan meningkat.

Ketika heart rate melebihi 160 beat/menit, stoke volume biasanya menurun karena short filling time. Pada heart rate yang meningkat, EDV menjadi sedikit dan preload menjadi lebih rendah.

Frank starling law of heart merupakan persamaan dari output right dan left ventricle dan menjaga volume aliran darah yang sama mengalir ke systemic & pulmonary circulation.

ContractilityFaktor kedua yang mempengaruhi stroke volume adalah myocardial conractility yang merupakan kekuatan kontraksi pada setiap preload. Substansi yang memperkuat kontraktilitas disebut positive inotropic agent, sedangkan substansi yang menurunkan kontraktilitas disebut negative inotropic agent. Untuk preload yang konstan, stroke volume akan meningkat ketika terdapat positive inotropic agent. Positive inotropic agent memudahkan inflow Ca2+ selama cardiac action potential yang memperkuat kekuatan kontraksi selanjutnya. Stimulasi dari sympathetic division of autonomic nervous system (ANS), hormon seperti epinephrine dan norepinephrine, peningkatan kadar Ca2+ pada interstitial fluid dan drug digitalis semuanya mempunyai efek positive inotropic. Sebaliknya, inhibisi dari sympathetic division of autonomic nervous system (ANS), anoxia, acidosis, bebrapa anesthetics dan peningkatan kadar K+ pada interstitial fluid mempunyai efek inotropic negative.

AfterloadEjeksi darah dari jantung bermula ketika tekanan pada right ventricle melebihi tekanan pada pulmonary trunk (sekitar 20 mmHg) dan ketika tekanan pada left ventricle melebihi tekanan pada aorta 9sekitar 80 mmHg). Pada titik ini, semakin tinggi tekanan pada ventricle akan menyebabkan darah ditekan ke semilunar valve yang terbuka. Tekanan yang harus dilewati sebelum semilunar valve dapat terbuka dinamakan afterload. Pada preload sebelumnya, peningkatan afterload menyebabkan stroke volume menurun dan lebih banyak darah yang berada pada ventricle pada akhir systole.

REGULATION OF HEART RATE

Seperti telah diketahui sebelumnya, cardiac output bergantung kepada heart rate seperti halnya stroke volume. Pengaturan heart rate sangat penting pada short term control dari cardiac output dan blood pressure. Diantara beberapa faktor yang berperan pada regulasi dari heart rate, hal yang paling penting adalah autonomic nervous system dan hormon yang dilepaskan oleh adrenal medullae. (epinephrine & norepinephrine).

Autonomic regulation of heart rateRegulasi sistem saraf berasal dari caordiovascular center di medulla oblongata. Regio di brainstem ini menerima input dari berbagai macam sensory receptor dan dari higher brain center seperti limbic system dan cerebral cortex. Cardiovascular center secara langsung menyesuaikan output dengan cara meningkatkan atau menurunkan frekuensi dari impuls saraf dari sympathetic atau parasympathetic branch of the ANS.

Jauh sebelum aktivitas fisik dimulai, terutama pada suasana kompetisi, heart rate akan naik. Mekanisme antisipasi ini terjadi karena limbic system mengirimkan impuls saraf ke cardiovascular center di medulla oblongata. Kemudian ketika aktivitas fisik dimulai, propioceptor yang memonitoring posisi dari anggota tubuh dan otot mengirimkan frekuensi impuls saraf yang meningkat ke cardiovascular center. Input propioceptor merupakan stimulus utama untuk peningkatan yang cepat dari heart rate yang terjadi pada awal aktivitas fisik. Sensory receptor lainnya yang menyediakan input ke cardiovascular center mencakup chemoreceptor yang memonitor perubahan kimia di dalam darah dan baroreceptor yang memonitor peregangan yang disebabkan blood pressure di major artery dan vein. Baroreceptor yang penting berlokasi pada arch of the aorta dan pada carotid arteries mendeteksi perubahan pada blood pressure dan menyediakan input ke cardiovascular center ketika terjadi perubahan blood pressure. Baroreceptor reflex juga sangat penting untuk regulasi dari blood pressure.

Sympathetic neuron meluas dari medulla oblongata ke spinal cord. Dari thoracic region ke spinal cord, sympathetic cardiac accelerator nrve meluas keluar ke SA node, AV node, dan ke hampir keseluruhan bagian myocardium. Impuls pada cardiac accelarator nerve akan memicu pelepasan norepinephrine yang berikatan dengan beta-1 receptor pada cardiac muscle fiber. Interaksi ini menghasilkan 2 efek yang berbeda, yaitu:1. Pada SA (dan AV) node fiber, norepinephrine akan mempercepat kecepatan spontaneous depolarization dan menjadikan pacemaker ini mengirimkan impuls lebih cepat dan heart rate meningkat.2. Pada contractile fiber dikeseluruhan atria dan ventricle, norepibephrine akan menambah pemasukan Ca2+ melalui voltage-gated slow Ca2+ channel kemudian meningkatkan kontraktilitas. Hasilnya adalah ejeksi yang lebih banyak dari darah selama systole. Dengan adanya peningkatan yang culup besar dari heart rate, stroke volume tidak menurun karena peningkatan kontraktilitas mengganti preload yang berkurang.

Impuls saraf parasympathetic mencapai jantung melalui riht & left vagus (X) nerve. Vagal axon akan berakhir pada SA node, AV node, dan atrial myocardium dan melepaskan acetylcholine yang menurunkan heart rate dengan cara memperlambat kecepatan spontaneous depolarization pada autorhythmic fiber. Karena hanya sedikit vagal fiber yang menginervasi ventricular muscle, perubahan aktivitas parasympathetic hanya mempunyai efek yang sedikit pada kontraktilitas ventricle.

Chemical regulation of heart rateBeberapa bahan kimia mempengaruhi baik fisiologi dasar dari cardiac muscle dan heart rate. Sebagai contoh, hypoxia, acidosis, dan alkalosis semuanya menurunkan aktivitas jantung. Beberapa hormon dan kation mempunyai efek pada jantung diantaranya:1. Hormon. Epinephrine dan norepinephrine (dari adrenal medulla) akan meningkatkan hearts pumping effectiveness. Hormon-hormon ini mempengaruhi cardiac muscle fiber dengan cara yang sama seperti epinephrine yang dilepaskan oleh cardiac accelerator nerve untuk meningkatkan baik heart rate dan contractility. Olahraga, stess, dan excitement akan menyebabkan adrenal medulla untuk melepaskan lebih banyak hormon. Thyroid hormone juga meningkatkan cardiac contractility dan meningkatkan heart rate. 2. Cations. Perbedaan antara beberapa konsentrasi kation intracellular dan ekstracellular (contohnya Na+ dan K+) sangat penting untuk produksi potensial aksi pada nerve & muscle fiber. Secara khusus, konsentrasi yang relatif dari 3 kation (K+, Ca2+, dan Na+) mempunyai efek yang besar terhadap fungsi jantung. Peningkatan kadar Na+ dan K+ di dalam darah akan menurunkan heart rate dan contractility. Kelebihan Na+ akan memblok Ca2+ inflow selama cardiac action potential yang kemudian menurunkan kekuatan kontraksi sedangkan kelebihan K+ akan menurunkan pembangkitan aksi potensial. Peningkatan yang cukup besar dari kadar interstitial (dan intracellular) Ca2+ akan mempercepat heart rate dan memperkuat denyut jantung.

Other factor in heart rate regulationUmur, jenis kelamin, kebugaran, dan temperatur tubuh juga mempengaruhi resting heart rate.

HEMODYNAMICS: FACTORS AFFECTING BLOOD FLOWBlod flow merupakan volume darah yang mengalir ke suatu jaringan pada periode waktu tertentu. (dalam ml/menit). Total blood flow merupakan Cardiac output (CO), yang merupakan volume darah yang bersirkulasi melalui systemic (atau pulmonary) blood vessel setiap menitnya. Bagaimana cardiac output terdistribusi ke dalam rute sirkulasi yang melayani berbagai macam jaringan tubuh bergantung kepada 2 faktor yaitu:1. Perbedaan tekanan yang memacu darah mengalir ke jaringan.2. Resistensi terhadap blood flow pada pembuluh darah yang spesifik.

Darah mengalir dari daerah dengan tekanan yang lebih tinggi ke daerah dengan tekanan lebih rendah. Semakin besar perbedaan tekanan, semakin besar aliran darah. Semakin tinggi resistensi, sebaliknya semakin kecil aliran darah.

Blood PressureKontraksi dari ventricle akan menghasilkan blood pressure yang merupakan tekanan hidrostatik yang dihasilkan oleh darah ketika bersentuhan dengan dinding pembuluh darah. BP paling tinggi terdapat pada aorta dan large systemic artery dimana pada orang dewasa sehat yang sedang beristirahat BP akan meningkat sampai 120 mmHg selama systole (ventricular contraction) dan turun sampai selitar 80 mmHg selama diastole (ventricular relaxation). Systolic blood pressure merupakan tekanan tertinggi yang dicapai arteri selama systole dan diastolic blood pressure merupakan arterial pressure yang paling rendah selama diastole. Ketika darah meninggalkan aorta dan mengalir pada systemic circulation, tekanannya akan jatuh secara progresif sebanding dengan peningkatan jarak dari left ventricle. Blood pressure akan menurun sampai sekitar 35 mmHg ketika darah melintas dari systemic artery melalui systemic arteriole dan ke capillary dimana fluktuasi tekanan terjadi. Pada venous end o capillaries, blood pressure jatuh sampai sekitar 16 mmHg. Blood pressure terus turun ketika darah memasuki systemic venule dan kemudian vein karena pembuluh darah ini berjarak paling jauh dari left ventricle. Akhirnya, blood pressure mencapai 0 mmHg ketika darah mengalir ke right ventricle.

Mean arterial blood pressure (MABP) merupakan rata-rata tekanan di arteri, kira-kira 1/3 systolic pressure dikurangi dengan diastolic pressure. Dapat juga diperkirakan sebagai berikut:MABP = diastolic BP + 1/3 (systolic BP diastolic BP)Jadi, pada seseorang dengan BP 120/80, MABPnya sekitar 93 mmHg.

Kita telah mengetahui bahwa cardiac output sama dengan heart rate dikali dengan stroke volume. Cara lain untuk menghitung cardiac output adalah dengan membagi mean arterial blood pressure (MABP) oleh resistance (R), yaitu rumusnya:CO = MABP : RSelain itu, blood pressure juga bergantung pada volume total darah pada cardiovascular system. Penurunan jumlah volume darah akan menurunkan jumlah darah yang bersirkulasi setiap menitnya.

RESISTANCESeperti telah dijelaskan sebelumnya, vascular resistance merupakan lawan dari blood flow karena adanya gesekan antara darah dan dinding pembuluh darah. Vascular resistance bergantung pada:1. Ukuran dari blood vessel lumen. Semakin kecil lumen pembuluh darah, semakin besar resistansinya terhadap blood flow. Resistansi berbanding terbalik dengan akar pangkat emapat dari diameter lumen pembuluh darah. (R=1/d4). Vasokonstrikasi akan memperempit lumen dan vasodilatasi akan memperlebarnya. Secara normal, fluktuasi dari waktu ke waktu aliran darah pada jaringan yang spesifik disebabkan oleh vasokonstriksi dan vasodilatasi arteriole. Ketika arteriole berdilatasi, resistansi menurun dan ketika arteriole berkontraksi, resistensi meningkat dan tekanan darah naik.2. Viskositas darah. Viskositas (ketebalan) darah dari darah secara umum bergantung dari rasio sel darah merah terhadap plasma (fluid) volume dan dengan sejumlah kecil konsentrasi protein dalam plasma. Semakin besar viskositas darah, semakintinggi resistensinya. 3. Panjang total pembuluh darah. Resistensi terhadap aliran darah melalui pembuluh darah berbanding lurus dengan panjang dari pembuluh darah. Semakin panjang pembuluh darah, semakin besar resistensinya.

Systemic vascular resitance (SVR) juga dikenal sebagai total peripheral resistance (TPR) mengacu kepada semua vascular resistance yang dimiliki oleh pembuluh darah. Diameter dari arteri dan vein cukup besar sehingga resistensinya menjadi relatif kecil karena kebanyakan darah tidak berkontak fisik dengan dinding pembuluh darah. Pembuluh darah yang paling kecil arteriole, capillary, dan venule berperan terhadap resistensi. Fungsi utama dari arteriole adalah untuk mengontrol SVR dan secara tidak langsung blood pressure dan blood flow ke jaringan yang spesifik dengan cara mengubah diameter. Arteriole hanya membutuhkan vasodilatasi dan vasokonstriksi yang sedikit untuk mempunyai efek yang besar pada SVR. Pusat utama untuk regulasi SVR adalah vasomotor center pada brainstem.Venous returnVenous return merupakan volume aliran darah yang mengalir kembali ke jantung melalui systemic vein yang terjadi karena tekanan yang dihasilkan oleh kontraksi hearts left ventricle. Perbedaan tekanan dar benule (rata-rata sekitar 26 mmHg) terhadap right ventricle (0 mmHg) walaupun kecil cukup untuk menyebabkan venous return ke jantung. Jika tekanan meningkat pada right atrium atau ventricle, venous return akan menurun.

Ketika anda berdiri, tekanan akan mendorong darah ke vein di lower limb dan cukup untuk mengatasi gaya gravitasi yang mendorong ke belakang. Selain jantung, 2 mekanisme lainnya juga membantu memompa darah dari lower body kembali ke jantung yaitu:1. The skeletal pump2. The respiratory pump

The skeletal pump beroperasi sebagai berikut:1. Ketika anda berdiri dalam posisi istirahat, baik venous valve yang lebih dekat ke jantung (proximal valve) dan yang berjarak lebih jauh dari jantung (distal valve) terbukam dan darah mengalir ke atas menuju jantung.2. Kontraksi dari leg muscle akan menekan vein. Kompresi akan menekan darah melalui proximal valve sebuah aksi yang disebut milking. Pada waktu yang bersamaan, distal valve pada bagian yang tidak terkompresi akan menutup ketika darah menekannya. 3. Segera setelah muscle relaxation, tekanan akan jatuh pada bagian compressed section of vein yang menyebabkan proximal valve tertutup. Distal valve sekarang terbuka karena tekanan darah di telapak kaki lebih tinggi dari kaki dan vein terisi oleh darah dari telapak kaki.

Respiratory pump bekerja juga didasarkan oleh pergantian kompresi dan dekompresi dari vein. Selama inhalasi, diaphragm bergerak ke bawah yang menyebabkan penurunan tekanan di thoracic cavity dan peningkatan tekanan di abdominal cavity. Hasilnya, abdominal vein terkompresi dan lebih banyak volume darah yang bergerak dari compressed abdominal vein ke decompressed thoracic vein dan kemudian ke right atrium. Ketika tekanan berbalik selama exhalasi, katup vein mencegah backflow darah dari thoracic vein ke abdominal vein.

Velocity of blood flowKecepatan aliran darah ( dalam cm/detik) berbanding terbalik dengan cross sectional area. Kecepatan menjadi sangat lambat ketika total corss sectional area besar. Setiap arteri bercabang, total cross sectional area seluruh percabangannya lebih besar dari pembuluh darah asalnya dan aliran darah menjadi lebih lambat pada percabangan pembuluh darah. Sebaliknya, ketika cabang-cabang pembuluh darah bergabung seperti ketika venule bergabung untuk menjadi vein, total corss sectional area menjadi lebih kecil dan aliran darah menjadi lebih cepat. Pada orang dewasa, cross sectional area dari aorta hanya sekitar 3-5 cm2 dan rata-rata kecepatan dari darah adalah 40 cm/ detik. Pada kapiler, total cross sectional area adalah 4.500-6.000 cm2 dan kecepatan aliran darah adalah kurang dari 0,1 cm/detik. Jika 2 vena cavae dikombinasikan, total corss sectional areanya adalah sekitar 14 cm2 dan kecepatan aliran darah adalah sekitar 15 cm/detik. Oleh karena itu, kecepatan aliran darah menurun ketika darah mengalir dari aorta ke arteriole dan ke kapiler. Dan meningkat ketika meninggalkan kapiler dan kembali ke jantung. Kecepatan yang relatif almbat pada pembuluh darah kapiler membantu pertukaran material antara darah dan interstitial fluid.

Circulation time merupakan waktu yang dibutuhkan untuk setetes darah untuk kembali ke right atrium melalui pulmonary circulation, kembali ke left atrium, melalui systemic circulation dan kembali ke right atrium. Pada orang yang sedang beristirahat, circulation time normalnya sekitar 1 menit.

13%7%64%9%7%

CONTROL OF BLOOD PRESSURE AND BLOOD FLOW

Beberapa sistem negative feedback yang saling berhubungan mengontrol blood pressure dengan cara mengatur heart rate, stroke volume, systemic vascular resistance, dan blood volume. Beberapa sistem memperkenankan pengaturan yang cepat untuk mengatasi perubahan yang mendadak, sistem lainnya bekerja lebih lambat untuk menyediakan long term regulation dari blood pressure.

Role of cardiovascular centerCardiovascular center di medulla oblongata membantu mengatur heart rate dan stroke volume. CV center juga mangatur neural, hormonal, dan local negative feedback system yang mengatur blood pressure dan blood flow ke jaringan-jaringan yang spesifik. Kelompok neuron yang tersebar di CV center mengatur heart rate, contractility (kekuatan kontraksi) dari ventricle, dan diameter pembuluh darah. Beberapa CV centers neuron juga menstimulasi jantung (cardiostimulatory center), dimana yang lainnya menginhibisi jantung (cardioinhibitory center). Neuron-neuron yang lainnya juga mengontrol diameter pembuluh darah (vasomotor center) dengan cara menyebabkan kontraksi (vasoconstriction center) atau vasodilatasi (vasodilator center).

Cardiovascular center menerima input baik dari higher brain region dan sensory receptor. Impuls saraf turun dari cerbral corex, limbic system, dan hypothalamus untuk mempengaruhi cardiovascular center. Tiga tipe utama sensory receptor yang menyediakan input untuk cardiovascular center adalah proprioceptor, baroreceptor, dan chemoreceptor. Propioreceptor memonitor pergerakan sendi dan otot dan menyediakan input ke cardiovascular center selama aktivitas fisik. Baroreceptor memonitor perubahan dan keregangan dari dinding pembuluh darah, dan chemoreceptor memonitor konsentrasi brbagai macam bahan kimia di dalam darah.

Output dari cardiovascular center mengalir sepanjang sympathetic dan parasympathetic neurons of the ANS. Sympathetic impuls mencapai jantung melalui cardiac accelerator nerve. Peningkatan stimulasi sympathetic meningkatkan heart rate dan contractility, dimana penurunan stimulasi sympathetic menurunkan heart rate dan kontraktilitas. Stimulasi parasympathetic yang dialirkan sepanjang vagus nerve (cranial nerve X) akan menurunkan heart rate. Oleh karena itu, kerja sympathetic dan parasympathetic akan mengontrol jantung.

Cardiovascular center juga secara berkelanjutan akan mengirimkan impuls ke smooth muscle di dinding pembuuh darah melalui vasomotor nerve. Sympathetic neuron ini keluar dari spinal cord melalui semua thoracic dan lumbar 1 atau 2 spinal nerve kemudian melintasi sympathetic trunk ganglia. Dari sana, impuls akan menyebar sepanjang sympathetic neuron yang menginervasi blood vessel di viscera dan peripheral area. Vasomotor region of cardiovascular center secara berkelanjutan mengirim impuls pada rute ini ke arteriole ke seluruh tubuh, tetapi terutama ke kulit dan abdominal viscera. Hasilnya adalah peningkatan tonic contraction atau vasoconstriction yang disebut vasomotor tone yang mengatur resting level of systemic vascular resistance. Stimulasi sympathetic dari kebanyakan vein menyebabkan kontraksi yang menggerakkan darah keluar dari venous blood reservoir dan meningkatkan blood pressure.

Neural regulation of blood pressureSistem saraf mengatur blood pressure melalui negative feedback loops yang terjadi melalui 2 tipe refleks: baroreceptor reflex dan chemoreceptor reflex.Baroreceptor reflexBaroreceptor, yang merupakan pressure-sensitive sensory receptor berlokasi di aorta, internal carotid artery (arteri di leher yang mensuplai darah ke otak), dan arteri-arteri besar lainnya si leher dan dada dan mengirimkan impuls ke cardiovascular center untuk membantu mengatur blood pressure. 2 baroreceptor refleks yang paling penting adalah carotid sinus reflex dan aortic reflex.

Baroreceptor di dinding carotid sinus mengawali carotid sinus reflex ysng membantu mengatur blood pressure di otak. Carotid sinus merupakan small widening dari right dan left internal carotid artery di atas titik percabangan dari common carotid artery. Tekanan darah akan meregangkan dinding carotid sinus dan menstimulasi baroreceptor. Impuls saraf akan menyebar dari carotid sinus baroreceptor ke sensory axon di glossopharyneal nerve (cranial nerve IX) ke cardiovascular center di medulla oblongata. Baroreceptor di wall of the ascending aorta dan arch of aorta menginisiasi aortic reflex yang mengatur systemic blood pressure. Impuls saraf dari aortic baroreceptor mencapai cardiovascular center melalui sensory axon of the vagus nerve (cranial nerve X)

Ketika blood pressure turun, baroreceptor akan sedikit diregangkan dan mengirimkan impuls saraf dengan kecepatan yang lebih lambat ke cardiovascular center. CV center meresponnya dengan dengan cara menurunkan stimulasi parasympathetic ke jantung melalui motor axon of the vagus nerve dan meningkatkan stimulasi sympathetic dari jantung melalui cardiac accelarator nerve. Konsekuensi lainnya dari peingkatan sympathetic stimulation adalah peningkatan sekresi epinephrine dan norepinephrine oleh adrenal medulla. Ketika jantung berdenut lebih cepat dan lebih kuat, dan systemic vascular resistance meningkat, blood pressure akan meningkat ke kadar normalnya.

Sebaliknya, ketika ada peningkatan tekanan yang terdeteksi, barorecepor akan mengirimkan impuls dengan kecepatan yang lebih cepat. CV center merespon dengan meningkatkan stimulasi parasympathetic dan menurunkan stimulasi sympathetic. Hasilnya adalah penurunan heart rate dan kekuatan kontraksi akan menurunkan cardiac output. Lebih jauh, cardiovascular center juga memperlambat kecepatan impuls sympathetic sepanjang vasomotor neuron yang normalnya menyebabkan vasokonstriksi. Hasilnya adalah vasodilatasi yang menurunkan systemic vascular resistance. Penurunan cardiac output dan penurunan systemic vascular resistance keduanya akan menurunkan systemic arterial blood pressure.

Chemoreceptor reflexChemoreceptor yang merupakan sensory receptor yang memonitor komposisi kimia dari darah berlokasi dekat dengan baroreceptor of the carotid sinus dan arch of aorta dalam struktur yang kecil yang disebut caroid bodies dan aortic bodies. Chemoreceptor ini mendeteksi perubahan kadar O2, CO2, dan H+. Hypoxia, acidosis, atau hypercapnia akan menstimulasi chemoreceptor untuk mengirimkan impuls ke cardiovascular center. CV center akan merespon dengan cara meningkatkan stimulasi sympathetic ke arteriole dan vein dan menghasilkan vasoconstriction dan peningkatan blood pressure. Chemoreceptor ini juga menyediakan input untuk respiratory center di brain stem untuk mengatur kecepatan pernafasan.

Hormonal Regulation of blood pressureBeberapa hormon membantu mengatur blood pressure dan blood flow dengan cara mengubah cardiac output, mengubah systemic vascular resistance, atau mengatur total blood volume. Contohnya adalah:1. Renin-angiotensin-aldosterone (RAA) system. Ketika volume darah turun atau aliran darah ke ginjal menurun, juxtaglomerular cell di ginjal akan mensekresi renin ke dalam aliran darah. Setelah itu, renin dan angiotensin converting enzyme (ACE) akan bekerja pada substratnya untuk menghasilkan active hormone angiotensin II yang meningkatkan blood pressure dengan 2 cara. Pertama, angiotensin II merupakan potent vasoconstrictor yang meningkatkan blood pressure dengan cara meningkatkan systemic vascular resistance. Kedua, angiotensin II akan menstimulasi sekresi aldosterone yang meningkatkan reabsorpsi sodium ions (Na+) dan air oleh ginjal. Reabsorpsi air akan meningkatkan total blood volume yang meningkatkan blood pressure.2. Eoinephrine dan norepinephrine. Karena adanya stimulasi sypmathetic, adrenal medulla akan melepaskan epinephrine dan norepinephrine. Hormon-hormon ini akan meningkatkan cardiac output dengan cara meningkatkan kecepatan dan kekuatan kontraksi jantung. Hormon-hormon ini juga menyebabkan vasokonstriksi arteriole dan veins di kulit dan abdominal organ dan vasodilatasi arteriole di cardiac & skeletal muscle yang membantu mengatur aliran darah ke otot selama latihan fisik.3. Antidiuretic Hormone (ADH). ADH dihasilkan oleh hypothalamus dan dilepaskan dari posterior pituitary karena adanya respon dehidrasi atau penurunan blood volume. Mekanisme kerja ADH diantaranya menyebabkan vasokonstriksi yang meningkatkan blood pressure. Untuk alasan inilah ADH disebut juga vasopressin.4. Atrial natriuretic peptide (ANP). ANP dilepaskan oleh cell in teh atria of the heart dan menurunkan blood pressure dengan cara menyebabkan vasodilatasi dan menyebabkan pengeluaran air dan gram di urine yang menurunkan blood volume.

Autoregulation of Blood pressurePada setiap capillary bed, perubahan lokal dapat mengatur vasomotion. Ketika vasodilator menyababkan local dilation of arteriole dan relaksasi precapillary sphincter, darah yang mengalir ke jaringan kapiler akan meningkat dan mengembalikan kadar O2 ke batas normal. Vasoconstrictor mempunyai efek yang sebaliknya. Kemampuan jaringan untuk secara otomatis mengatur aliran darahnya untuk menyesuaikan dengan kebutuhan metabolisnya disebut autoregulation. 2 tipe stimulus yang menyebabkan perubahan autoregulatory pada blood flow diantaranya:1. Physical change. Smooth muscle di arteriole mempunyai myogenic response yang akan berkontraksi lebih kuat ketika diregangkan dan berelaksasi ketika regangannya lebih kecil. 2. Vasodilating dan vasoconstricting chemical. Beberapa tipe sel seperti white blood cell, platelet, smooth muscle fiber, macrophage, dan endothelial cell akan melepaskan banyak chemical yang mengubah blood vessel diameter. Vasodilating chemical yang dilepaskan metabolically active tissue cell mencakup K+, H+, lactic acid (lactate) dan adenosine (dari ATP), nitric oxide, endothelium-derived relaxation factor (EDRF). Sedangkan vasoconstrictor mencakup thromboxane A2, superoxide radical, serotonin (dari platelet), dan endothelin (dari endothelial cell).