Kalsineurin inhibitor topikal pada pengobatan vitiligo1.PendahuluanVitiligo merupakan penyakit depigmentasi yang paling sering, dengan prevalensi mencapai 0.5% dari populasi dunia. Hampir separuh dari pasien dengan vitiligo muncul sebelum usia 20 tahun. Kedua jenis kelamin tidak ada perbedaan, dan tidak ada perbedaan yang nyata berdasarkan jenis kulit atau ras.1,2 Pada histologi, vitiligo diidentifikasi adanya kehilangan melanosit epidermal tanpa adanya inflamasi.Biasanya digunakan terapi repigmentasi yang efikasinya ditunjang oleh data dari penelitian kontrol-acak termasuk sinar ultraviolet (untuk seluruh tubuh atau lesi target) dan agen topikal (kortikosteroid dan inhibitor kalsineurin). Sinar ultraviolet B narrow-band (NB-UVB), yang nilai puncak emisi pada 311nm, pengobatan yang dipilih saat ini untuk dewasa dan anak dengan vitiligo. Pengobatan topikal mungkin efektif pada kasus lesi lokal. Terapi kombinasi sering dipertimbangkan jika tidak ada respon terhadap fototerapi saja setelah tga bulan atau tujuannya adalah untuk mempercepat respon dan menurunkan akumulasi paparan sinar UV.3 Bagian ini akan meninjau literatur tentang penggunaan topikal pimekrolimus dan takrolimus pada pengobatan vitiligo serta dikombinasikan dengan pengobatan lainnya.2. PimekrolimusInhibitor kalsineurin topikal menunjukkan harapan repigmentasi area yang terkena pada pasien dengan vitiligo tanpa mengakibatkan efek yang merugikan jika diasosiasikan dengan pengobatan yang sering untuk penyakit ini.4 Pimekrolimus telah terbukti untuk pengobatan dermatitis atopik dan menunjukkan efek samping yang sangat rendah. Perbandingannya, kortikosteroid dapat mengakibatkan penipisan kulit maupun atrofi epidermal pada tempat pemberian, dan PUVA memiliki asosiasi risiko kanker kulit.5 Sejauh ini, pimekrolimus menunjukkan efek samping sangat rendah, bersifat sementara termasuk eritema dan iritasi pada tempat pemberian,6 yang membuat modalitas ini opsi pengobatan yang aman. Kelihatannya pimekrolimus memberikan keuntungan pada kasus dimana efek samping pengobatan lainnya merupakan perhatian utama seperti pada anak atau penyakit yang mengenai wajah, area intertriginous dan genital, tidak seperti pada atrofi epidermal dan telangiektasia yang menjadi perhatian utama.2 Terdapat beberapa hipotesa tentang patogenesis vitiligo, namun terdapat peningkatan bukti mekanisme otoimun melibatkan imunitas humoral dan selular. Hal ini didukung oleh seringnya ditemukan otoantibodi yang bersirkulasi, antigen sitoplasmatik melanosit, dan aktivasi sel T perifer pada lesi progres aktif pasien vitiligo.7 Sebuah analisis 19 pasien vitiligo selama 24 minggu menunjukkan bahwa, pada dasar, pasien menunjukkan peningkatan signifikan ekspresi interferon-, tumor necrosis factor alpha (TNF-), dan IL-10 pada kulit yang terlibat dan tidak terlibat dibandingkan dengan pasien sehat. Setelah pengobatan, ekspresi TNF- menurun pada kulit yang terlibat dan kulit sekitarnya, memperlihatkan relasi antara ketidakseimbangan sitokin dan proses depigmentasi vitiligo.8Pimekrolimus menghambat produksi sel T dan mencegah sel mast melepas mediator pro-inflamasi.9 Struktur pimekrolimus memiliki lipopilisitas yang tinggi dibanding takrolimus dan melekat pada makrofilin 12 dengan afinitas tinggi.10 Kompleks ini menghambat kalsineurin sehingga menekan sekresi sitokin pro-inflamasi1 melalui aktivasi sel-T, secara spesifik yaitu interferon-, IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, GM-CSF, dan TNF-11,12 yang dipercaya bertanggung jawab atas kerusakan melanosit sehingga terjadi vitiligo. Penelitian in vitro mengenai efek inhibitor kalsineurin pada melanosit yang terkena akibat vitiligo mungkin lebih jauh mendukung hipotesis bahwa patogenesis vitiligo melibatkan respon auto-imun maupun komponen otositotoksik. Telah lama diobservasi in vitro bahwa interaksi antara inhibitor kalsineurin dan keratinosit menstimulasi pelepasan faktor sel induk dan meningkatkan aktivitas matriks metalloproteinase-9, memberikan melanosit untuk berkembang.13Sebuah penelitian mengevaluasi efikasi topikal 0.05% klobetasol propionat versus 1% pimekrolimus salep menunjukkan bahwa pimekrolimus sama efektif dengan clobetasol propionat pada repigmentasi kulit tanpa menghasilkan efek samping yang biasanya dihasilkan akibat penghentian pengobatan steroid. Penelitian grup termasuk 10 pasien berumur 12-66 tahun dengan vitiligo general berdurasi mulai dari dua sampai 40 tahun. Regio yang terkena bervariasi mulai dari ekstremitas, badan, dan bagian akral. Tidak terdapat perbedaan yang signifikan pada derajat repigmentasi yang dihasilkan dari pimekrolimus versus klobetasol propionat, namun atrofi dan telangiektasis dilaporkan pada grup pengobatan klobetasol propionat, menunjukkan bahwa pimekrolimus memiliki profil keamanan dibandingkan klobetasol. Dua pasien yang diobati dengan pimekrolimus dilaporkan mengalami sensasi terbakar ringan yang tidak cukup parah untuk penghentian pengobatan.14 Kortikosteroid topikal diindikasikan pada pengobatan vitiligo dan telah menjadi pengobatan umum selama sekitar 30 tahun.15 Kekambuhan gejala vitiligo dan tingginya insiden efek merugikan termasuk atrofi, telangiektasis, striae, dan dermatitis kontak merupakan faktor pembatas terutama pada anak dan daerah kulit yang sensitif.10,16Karena pimekrolimus memiliki toksisitas rendah, kemungkinan menjadi pengobatan pada daerah sensitif seperti periokular dan daerah genital dan pada pasien anak. Pada studi kasus dilakukan oleh Leite et al.7 seorang pasien berumur delapan tahun menunjukkan remisi hampir komplit dari gejala vitiligo pada area periokular setelah empat bulan pengobatan tanpa relaps setahun setelahnya. Pada penelitian kasus lainnya oleh Leite et al, anak laki-laki berumur sebelas tahun mencapai repigmentasi hampir sempurna dari semua lesi vitiligo pada regio genital setelah tiga bulan pengobatan. Kedua pasien menunjukkan tolerabilitas terhadap pengobatan mengindikasikan bahwa pimekrolimus kemungkinan opsi yang lebih aman untuk kulit anak dan dewasa yang kulitnya menunjukkan predileksi lebih besar untuk efek samping lokal.7Pada sebuah penelitian yang dilakukan oleh Mayoral et al., delapan orang dewasa mengalami vitiligo fasial diobati dengan pimekrolimus 1% krim dua kali sehari selama tiga bulan. Rata-rata lama penelitian adalah tujuh bulan dari data dasar sampai follow-up. Pasien menunjukkan respon yang signifikan, rata-rata 72.5% perbaikan pada pigmentasi regio fasial. Setiap pasien menunjukkan respon terhadap pengobatan tanpa memperhatikan lama penyakit, luas penyakit, atau pengobatan sebelumnya termasuk PUVA dan Melagenina. Telah diobservasi bahwa perbaikan pada daerah permukaan berkorelasi dengan lama pengobatan penyakit pada baseline dan tidak terdapat signifikansi asosiasi dengan lamanya pengobatan. Pengobatan ditoleransi baik.8Kombinasi pimekrolimus dengan pengobatan lainnya untuk vitiligo telah dipelajari umtuk menentukan apakah derajat respon terapi dapat meningkatkan atau waktu respon dapat dipercepat. Esfandiarpour et al melakukan penelitian double-blind, placebo-controlled untuk menentukan efikasi pimekrolimus 1% krim dikombinasikan dengan NB-UVB pada pengobatan vitiligo.1 NB-UVB akhir-akhir ini diperkenalkan sebagai pengobatan yang sama, lebih aman dibandingkan PUVA. Meskipun fotokemoterapi (NB-UVB dan PUVA) memiliki beberapa efek imunomodulator lokal, pengobatan ini efektif karena stimulasi proliferasi melanosit.17,18 Telah dihipotesa bahwa penambahan pimekrolimus 1% krim untuk pengobatan dengan NB-UVB akan lebih baik terhadap komponen otoimun. Pada penelitian ini, 68 pasien diacak menjadi satu atau dua grup : NB-UVB ditambah pimekrolimus 1% krim atau NB-UVB ditambah plasebo selama tiga bulan. Setelah 12 minggu pengobatan, secara signifikan terjadi repigmentasi pada lebih 50% lesi wajah pada 64.3% pasien kelompok yang menerima NB-UVB plus pimekrolimus 1% versus 25.1% pasien pada grup yang menerima NB-UVB plus plasebo. Tidak teredapat perbedaan yang signifikan pada repigmentasi daerah tubuh lainnya diantara kedua grup.1Penelitian lainnya menyelidiki penambahan mikrodermabrasi pada pengobatan vitiligo nonsegmental pada anak dengan pimekrolimus 1% krim. Dipercaya bahwa mikrodermabrasi dapat memodulasi respon imun dan otoinokulasi melanosit maupun meningkatkan absorpsi imunomodulator topikal melalui inflamasi dan erosi kulit. Tujuan penelitian ini adalah untuk menentukan apakah mikrodermabrasi efektif untuk meningkatkan efikasi dan menurunkan waktu pengobatan. Hasil menunjukkan respon positif, dimana 60.4% lesi diterapi kombinasi menunjukkan respon, dengan 43.4% lesi diobati dengan terapi kombinas menunjukkan repigmentasi komplit setelah tiga bulan, dibandingkan 32.1% repigmentasi lesi dengan pimekrolimus saja, dan 1.7% untuk plasebo.193. TakrolimusTakrolimus topikal merupakan pilihan terapi potensial untuk manajemen vitiligo. Meskipun obat ini memiliki efikasi klinis, mekanismenya belum dapat dipahami sepenuhnya dan jarang diteliti. Takrolimus merupakan agen anti-inflamasi non-steroid digunakan untuk pengobatan dan manajemen kelainan kulit dan awalnya diformulasikan untuk dermatitis atopik. Mirip dengan pimekrolimus, penggunaan takrolimus adalah efek terapetik dengan mengarah dan menghambat kalsineurin pada kulit, yang mana mengatur divisi dan aktivasi sel-T, dan selanjutnya menghambat sitokin pro-inflamasi.20 Secara sistemik pemberian takrolimus merupakan imunosupresan efektif yang digunakan sebagai agen anti-rejeksi pada transplantasi organ, dan keefektifan imunosupresinya, takrolimus sistemik risiko risiko kanker kulit.21 Takrolimus topikal, bagaimanapun, tidak diasosiasikan dengan imunosupresi sistemik atau peningkatan risiko keganasan pada penelitian jangka panjang.22,23,24 Penghindaran dari sinar alami dan atau buatan selama terapi takrolimus dan aplikasi pelindung matahari harian dianjurkan.Penelitian multipel telah mendokumentasikan efek stimulasi dari cahaya UV pada melanogenesis dan proliferasi melanosit.25,26 Efek terapetik fotokemoterapi psoralen dan fototerapi dengan NB-UVB untuk repigmentasi kulit vitiligo juga telah didokumentasikan.27,28 Supresi sitokin pro-inflamasi takrolimus mungkin memfasilitasi efek stimulasi sinar ultraviolet pada repigmentasi kulit vitiligo. Bukti menunjukkan supresi TNF- setelah pemberian takrolimus, kemungkinan memainkan peran pada repigmentasi.21 TNF- telah menunjukkan inhibisi proliferasi melanosit dan melanogenensis, yang mana menimbulkan spekulasi bahwa sitokin epidermal kemungkinan merupakan bagian umpan balik negatif yang menghambat stimulus melanosit.29 Tambahan, sejumlah sitokin, termasuk TNF- memperlihatkan up-regulate ekspresi intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) pada melanosit, yang mana dapat memicu attachment limfosit-melanosit dan memainkan peran pada pengrusakan melanosit.30,31 Karena takrolimus menghambat sel-T dan selanjutnya sitokin, termasuk TNF-, takrolimus dapat membantu mencegah umpan balik negatif maupun ekspresi ICAM-1 pada melanosit.Penelitian menunjukkan bahwa kortokisteroid topikal dan takrolimus topikal adalah sama efektifnya untuk repigmentasi lesi wajah dan daerah lainnya.32,33 Bagaimanapun, penggunaan jangka panjang kortikosteroid topikal dikontraindikasikan jika terdapat efek samping serius. Untuk itu, takrolimus topikal menawarkan banyak keuntungan dibanding kortikosteroid topikal untuk manajemen penyakit kulit kronis seperti vitiligo. Perbandingannya pada kortikosteroid topikal menghasilkan sebagian besar pola repigmentasi menyebar,34 takrolimus topikal sering menstimulasi repigmentasi folikular. Hal ini mengindikasikan keterlibatan melanoblas pada proses repigmentasi, sebutan untuk proliferasi melanosit inaktif (melanoblas), yang bermigrasi menuju sekitar epidermis untuk berdiferensiasi dan membentuk pulau-pulau pigmen perifolikular.35,36,37 Takrolimus topikal merangsang repigmentasi merangsang repigmentasi folikular lebih baik pada paparan sinar matahari. Keratinosit diketahui mensekresi endothelin, sebuah faktor prodiferensiasi melanoblas, setelah paparan sinar UVB.38 Untuk itu, keratinosit yang terpapar kemungkinan kemungkinan menyediakan endotelin yang dibutuhkan untuk diferensiasi melanoblas yang optimal efek stimulasi takrolimus topikal.10Takrolimus topikal telah dilaporkan meningkatkan pertumbuhan dan diferensiasi melanoblas. Tambahan, takrolimus topikal meningkatkan lingkungan baik yang mempercepat proliferasi melanosit/ melanoblas melalui interaksi dengan keratinosit, dan dengan demikian repopulasi lesi kulit vitiligo.10 Pada penelitian lain oleh Kang et.al.,39 takrolimus topikal untuk menstimulasi tirosinase, yang hasilnya menuju ke biosintesa melanin, aktivitas dan ekspresi.Penelitian menunjukkan hasil beragam dari terapi kombinasi, teramsuk takrolimus topikal dan UVB.40,41,42,43 Penggunaan takrolimus topikal pada asosiasi dengan fototerapi menunjukkan perhatian kemungkinan peningkatan risiko keganasan kulit.44 Bagaimanapun, hasil penelitian 2005 pada mencit menyarankan bahwa takrolimus topikal mencegah DNA photodamage akibat efek pelindung komponen aktif dan pembawa pada formulasi topikal namun tidak mempengaruhi klirens fotoproduk DNA.45 Faiet.al., mengerjakan terapi kombinasi, dan menemukan perbaikan yang cepat dan relevan vitiligo wajah, diikuti lesi pada tungkai lengan dan tubuh (termasuk leher), sedangkan respon keseluruhan vitiligo pada area kulit lainnya (ekstremitas dan area genital) kurang.46 Fakta ini menunjukkan densitas yang lebih besar folikel rambut pada area wajah dan leher, demikian, tempat penyimpanan melanosit yang lebih banyak.47 Penelitian efek jangka panjang lainnya dan data keselamatan kontrol acak dengan jumlah peserta yang lebih banyak diperlukan.Terapi kombinasi takrolimus topikal dan 308-nm sinar pada manajemen vitiligo telah dievaluasi. Tidak seperti takrolims topikal dan fototerapi UVB, kombinasi pengobatan takrolimus topikal dan 308-nm sinar dilaporkan lebih efektif dan lebih cepat dibandingkan terapi sinar saja.48,49 Pada perbandingan dengan NB-UVB, fototerapi dengan laser memiliki keunggulan pada target pengobatan, dengan demikian membatasi pemberian radiasi hanya pada area kulit yang terkena vitiligo. Bagaimanapun, NB-UVB mungkin lebih berguna untuk pengobatan vitiligo ekstensif dan memiliki keunggulan biaya, sesi durasi, dan kebutuhan pasien.42 Pengobatan oklusif telah dilaporkan untuk meningkatkan efikasi takrolimus topikal pada pengobatan vitiligo. Telah disebutkan tadi, bahwa diketahui ketika menggunakan takrolimus pada ekstremitas, efeknya kecil. Bagaimanapun, Hartmann et.al.50 menggunakan balutan poliuretan foil atau hidrokolloid untuk pengobatan dimalam hari, repigmetasi didapatkan mulai dari menengah sampai baik, tergantung balutan yang digunakan. Dianjurkan balutan hidrokolloid membuat kapasitas menahan air pada stratum korneum yang lebih baik dibandingkan poliuretan foil51, balutan hidrokolloid lebih cocok untuk meningkatkan penetrasi transkutaneus agen topikal. Lagipula, Hartmann et.al juga mengukur konsentrasi serum takrolimus. Semua subjek penelitian memiliki level serum takrolimus dibawah batas deteksi setelah 12 bulan, menunjukkan pengobatan topikal jangka panjang dengan penambahan oklusi jangka panjang area hingga 150 cm2 tidak membuat akumulasi takrolimus pada darah.47 Penelitian plasebo-kontrol yang lebih besar penggunaan takrolimus topikal dengan kombinasi oklusi, peningkat penetrasi, atau fototerapi, atau pada konsentrasi lebih tinggi, dibutuhkan untuk menentukan peran yang jelas takrolimus topikal pada pengobatan vitiligo dan pengoptimalan penggunaannya.

4. Kesimpulan Pada kesimpulan, pimekrolimus dan takrolimus topikal efektif dan diterima sebagai pilihan pengobatan untuk dewasa dan anak dengan vitiligo. Selain itu, telah didokementasikan bahwa takrolimus topikal memiliki hasil lebih baik untuk pengobatan vitiligo pada anak52 dan pasien skin of color.53 inhibitor kalsineurin topikal merupakan alternatif untuk orang dengan vitiligo namun dengan hasil kurang memuaskan terhadap fototerapi dan atau kecemasan efek samping penggunaan kortikosteroid topikal jangka panjang. Penelitian kontrol acak lebih lanjut dibutuhkan untuk memperkuat pemahaman bagaimana topikal ini bekerja. Tambahan, kombinasi terapi menggunakan NB-UVB atau sinar dengan inhibitor kalsineurin topikal musti dievaluasi pada ujicoba lebih besar sehingga keselamatan dan data efikasi dapat membantu klinisi dalam manajemen vitiligo yang timbul dengan kasus rumit.