MAKALAH BIOLOGI SEL

Beberapa Penyakit Akibat Tekanan Stres Pada Retikulum Endoplasma KasarDisusun Oleh : Kelompok VIII (Delapan) Edi Purnomo Ermita Br Tarigan Ismi Izzah A Arina Aisyah Olivia Nisa M Isabella Vanny (24020110120040) (24020110130044) (24020110120034) (24020110130049) (24020110130062) (24020110120017)

LABORATORIUM BIOLOGI STRUKTUR DAN FUNGSI TUMBUHAN JURUSAN BIOLOGI FAKULTAS MIPA UNIVERSITAS DIPONEGORO SEMARANG 2011

BAB I PENDAHULUAN A. Latar Belakang Selama dekade terakhir, telah menjadi jelas bahwa akumulasi protein yang gagal melipat memberikan kontribusi kepada sejumlah patologi neurodegenerative, kekebalan tubuh, dan endokrin, serta lainnya yang berkaitan dengan usia penyakit. Bunga ini difokuskan pada kemungkinan bahwa akumulasi protein yang gagal melipat juga dapat berkontribusi terhadap penyakit pembuluh darah dan jantung. Pada bagian besar, misfolding protein terjadi selama sintesis pada ribosom bebas di dalam sitoplasma atau di ribosom retikulum endoplasma. Pada kenyataannya, bahkan di bawah kondisi optimal, 30% dari semua protein yang baru disintesis dengan cepat terdegradasi, kemungkinan besar karena lipat yang tidak tepat. Oleh karena itu, menekankan bahwa mengganggu lipat protein selama atau segera setelah sintesis dapat menyebabkan akumulasi protein yang gagal melipat dan disfungsi seluler potensial dan konsekuensi patologis. Untuk menghindari hasil seperti itu, sel-sel telah mengembangkan protein yang rumit kualitas sistem kontrol untuk mendeteksi protein yang gagal melipat dan membuat penyesuaian sesuai dengan mesin yang bertanggung jawab untuk sintesis protein dan / atau degradasi. Kontributor penting untuk mengontrol kualitas protein chaperone molekul termasuk sitosol dan organel-ditargetkan, yang membantu lipat dan menstabilkan protein dari berlangsung, dan sistem ubiquitin proteasome, yang menurunkan protein yang gagal melipat tersembuhkan. Kedua sistem ini memainkan peran penting dalam biologi kardiovaskular. Fokus dari tinjauan ini adalah respon stres retikulum endoplasma, protein kualitas kontrol dan sinyal transduksi-sistem yang belum diteliti dengan baik dalam konteks biologi kardiovaskular tapi yang mungkin penting bagi kesehatan pembuluh darah dan jantung dan penyakit. Protein yang gagal melipat berkontribusi sejumlah patologi neurodegenerative, kekebalan tubuh, dan endokrin, serta lainnya yang berkaitan dengan usia penyakit. Menekankan bahwa mengusik lipat protein selama, atau segera setelah, sintesis dapat menyebabkan akumulasi protein yang gagal melipat dan untuk sel potensi dan disfungsi organ. Sel telah mengembangkan sistem kontrol kualitas protein yang rumit untuk mendeteksi dan merendahkan protein yang gagal melipat disfungsional. Komponen protein kualitas kontrol termasuk molekul chaperone sitosol dan organel-ditargetkan, yang membantu lipat dan menstabilkan protein dari berlangsung, dan sistem ubiquitin proteasome, yang

menurunkan protein yang gagal melipat tersembuhkan. Salah satu organel spesifik sistem kontrol kualitas protein yang berada dalam retikulum endoplasma, dan responsif terhadap tekanan yang mengarah pada akumulasi protein yang gagal melipat dalam lumen RE kasar. Hal ini menjadi jelas bahwa akumulasi protein yang gagal melipat di UGD dapat berkontribusi pada penyakit pembuluh darah dan jantung, sesuai, fokus dari kajian ini adalah respon tekanan RE, sebuah sistem kontrol kualitas protein yang berada di UGD. B. Rumusan Masalah 1. Apa itu retikulum endoplasma kasar? 2. Bagaimana hubungan antara retikulum endoplasma kasar dengan organel sel lainnya ? 3. Bagaimana struktur retikulum endoplasma kasar ? 4. Apa saja fungsi dari retikulum endoplasma kasar ? 5. Apa saja aspek umum respon Stres RE ? 6. Bagaimana Respon tekanan RE ? 7. Bagaimana AspekMolekuler Respon Stres RE ? 8. Apa itu Protein kinase kinase R-Seperti RE ? 9. Bagaimana RE Stres dapat terjadi dan apa saja penyakit yang ditimbulkan ?

BAB II PEMBAHASAN

A. Retikulum Endoplasma Kasar Ini merupakan organel yang luas terdiri dari kantung disegel sangat berbelit-belit namun flattish yang kontinu dengan membran nuklir. Hal ini disebut 'kasar' retikulum endoplasma karena bertabur di permukaan luarnya (permukaan dalam kontak dengan sitosol) dengan ribosom. Ini disebut membran ribosom terikat dan melekat erat ke sisi sitosol luar UGD Tentang 13 juta ribosom yang hadir pada RER dalam sel hati rata-rata. RE kasar ditemukan di seluruh sel, tetapi kepadatan lebih tinggi dekat inti dan aparat Golgi.

Electron Micrograph of Rough Endoplasmic Reticulum

Keterangan: - retikulum endoplasma kasar dengan banyak ribosom pada permukaan cisternae (dari neuron). File Name: - 1536B Kategori: - Kedokteran Jenis Foto: - TEM Pembesaran: - x19,030 - (Berdasarkan ukuran gambar dari 1 inci di dimensi sempit) Retikulum endoplasma adalah jaringan intens tubulus yang saling berhubungan, vesikel dan kantung berisi cairan, yang mengelilingi membran nuklir dan menyebar di seluruh sitoplasma sel.

B. Hubungan RE Kasar dengan organel sel lainnya Ribosom pada retikulum endoplasma kasar disebut 'membran terikat' dan bertanggung jawab untuk perakitan banyak protein. Proses ini disebut translasi. Sel-sel tertentu dari saluran pencernaan pankreas dan menghasilkan volume tinggi protein sebagai enzim. Banyak

dari protein yang diproduksi dalam kuantitas dalam sel-sel pankreas dan saluran pencernaan dan berfungsi sebagai enzim pencernaan. RE kasar bekerja dengan ribosom terikat membran mengambil polipeptida dan asam amino dari sitosol dan terus perakitan protein termasuk, pada tahap awal, mengenali 'tujuan label' yang melekat pada masing-masing. Protein diproduksi untuk membran plasma, aparatus Golgi, vesikel sekretorik, vakuola tanaman, lisosom, endosomes dan retikulum endoplasma itu sendiri. Beberapa protein yang disampaikan ke dalam lumen atau ruang di dalam sementara yang lainnya RE diproses dalam membran RE sendiri. Dalam lumen beberapa protein memiliki kelompok gula ditambahkan ke mereka untuk membentuk glikoprotein. Beberapa kelompok logam ditambahkan kepada mereka. Hal ini di UGD kasar misalnya bahwa empat rantai polipeptida yang dibawa bersama untuk membentuk hemoglobin. Dari RE kasar untuk golgi

Dalam kebanyakan kasus protein yang ditransfer ke aparatus Golgi untuk 'menyelesaikan'. Mereka disampaikan dalam vesikel atau mungkin langsung antara RE dan permukaan Golgi. Setelah 'selesai' mereka dikirim ke lokasi tertentu. C. Struktur RE Kasar Sebuah retikulum endoplasma kasar, seperti namanya, tersusun dari kantung disegel berbelit-belit, bertatahkan ribosom terikat membran pada permukaan luar. Sebagai contoh, dalam sel hati rata-rata, ada sekitar 13 juta ribosom hadir pada lapisan luar dari retikulum endoplasma kasar. Dalam sel, retikulum endoplasma kasar tersebar di seluruh, tetapi ditemukan padat di dekat inti dan Badan Golgi (organel sel yang penting, juga dikenal sebagai kompleks Golgi). Tubulus bercabang organel ini memperluas ketika sel aktif dalam sintesis protein. Pada kali lain, cabang retikulum keluar dan cisternae (disk datar seperti struktur aparatus Golgi) melebar untuk membentuk kantung berisi cairan di dalam sel. Seluruh struktur retikulum endoplasma kasar memiliki ruang dalam, juga dikenal sebagai ruang retikulum endoplasma cisternal, atau lumen, yang terdiri 10% dari volume sel. Kedua retikulum endoplasma kasar dan pekerjaan yang kompleks Golgi di sync, di mana fungsi aparatus Golgi adalah mensintesis dan mengangkut protein.

D. Fungsi RE Kasar Ribosom bertabur pada permukaan luar dari retikulum endoplasma kasar (RER), merakit protein, dan proses ini disebut sebagai terjemahan. Tepatnya, mensegregasikan RER

yang polipeptida dan asam amino dari sitosol (cairan intraseluler), dan merakit protein. Hal ini di sini, bahwa protein disintesis untuk organel sel lainnya seperti membran plasma, Golgi kompleks, vesikel sekretorik, vakuola tanaman, lisosom, endosomes, selain untuk diri sendiri. Kadang-kadang, di dalam lumen ER, protein ini menempel dengan kelompok gula tertentu untuk membentuk glikoprotein, sesuai dengan kebutuhan sel. Fakta lain yang menarik dari RER adalah bahwa hemoglobin dihasilkan dari empat rantai polipeptida, dalam organel sel.

Beberapa fungsi utama dari RER tercantum di bawah ini:

* Perakitan protein dari sitosol. * Melipat protein menjadi tiga bentuk dimensi (terjadi dalam lumen dengan bantuan ribosom) * Posting sintesis, pemeriksaan kualitas protein dengan protein menolak dengan struktur lipat salah) * Transfer protein disintesis untuk aparatus Golgi untuk diproses lebih lanjut, dari mana protein didistribusikan ke lokasi yang diperlukan dalam sel.

E. Aspek Umum Respon Stres RE RE kasar melayani peran penting dalam biosintesis protein; tuntutan ditempatkan pada mesin biosintesis protein RE bervariasi dalam jenis sel yang berbeda, tergantung pada kebutuhan untuk sintesis protein disekresikan, serta protein transmembran dan banyak organel-target protein. Lingkungan lumen RE kasar sangat penting untuk memastikan kesetiaan struktural protein disintesis dalam organel. Tingkat kalsium, chaperone molekul, mesin protein glikosilasi, dan status redoks dalam lumen RE harus dijaga dalam keseimbangan yang benar untuk memastikan yang optimal RE protein folding (Gambar 1, langkah 1, biru). Jika keseimbangan ini terganggu, tekanan RE terjadi kemudian dan sistem transduksi sinyal-intraseluler, respon tekanan RE, juga disebut respon protein dilipat, diaktifkan.

Para prosurvival dan proapoptotic fase dari respon tekanan RE. Langkah-langkah yang terlibat dalam (langkah biru 1 sampai 6) dan fase prosurvival proapoptotic (langkah merah 5 'sampai 8') dari respon tekanan ER yang akan ditampilkan. Secara umum, selama fase prosurvival, komponen respon cepat diaktifkan RE stres berkontribusi untuk memulihkan lingkungan lumen RE dan menyelesaikan tekanan RE, sehingga

mempromosikan kelangsungan hidup. Namun, jika tekanan RE tidak diselesaikan selama fase prosurvival, komponen dari respon tekanan RE diaktifkan pada tahap kemudian, selama fase proapoptotic, memulai jalur kematian sel terprogram. F. Respon tekanan RE Respon tekanan RE adalah sistem sinyal yang sangat lestari yang telah dipelajari dalam sel yang berbeda banyak dan jaringan types.6-8 Respon tekanan RE dirancang untuk mengirimkan informasi tentang status protein folding dari RE kasar ke lokasi selular lainnya. Segera setelah sel-sel yang mengalami kondisi lingkungan yang mengganggu RE lingkungan, termasuk iskemia, sinyal RE untuk sistem selular lainnya dalam upaya kolaboratif untuk mengatasi tekanan RE dan untuk bertahan hidup (Gambar 1, langkah 2 sampai 4, biru). Yang diperlukan untuk menyelesaikan tekanan RE tergantung pada kekuatan dan durasi stres, tetapi biasanya termasuk transiently mengurangi kuantitas sintesis protein di UGD, merendahkan disfungsional gagal melipat protein RE, dan membangun kembali lingkungan RE yang cocok untuk melipat optimal lahir intervensi dan baru disintesis protein (Gambar 1, langkah 5, biru). Masing-masing tanggapan, yang berlangsung segera setelah onset tekanan RE, dirancang untuk berkontribusi menyelesaikan stres dan mengurangi beban protein lipat di UGD,

mendorong pemulihan sintesis protein RE dan, akhirnya, meningkatkan peluang untuk kelangsungan hidup. Dengan demikian, aspek tekanan RE sering dianggap sebagai fase prosurvival (Gambar 1, langkah 6, biru) .9 Namun, jika tekanan RE tidak diselesaikan selama fase prosurvival, stres berkepanjangan menyebabkan aktivasi dari jalur yang memediasi kematian sel terprogram . Dengan demikian, aspek tekanan RE sering dianggap sebagai fase proapoptotic (Gambar 1 langkah 5 'sampai 8', red). Jadi, seperti jalur sinyal sel banyak, hasil akhir dari respon tekanan RE adalah tergantung konteks, memberikan sinyal proses yang kompleks dengan kemampuan bersyarat untuk memfasilitasi kelangsungan hidup atau mati. Aspek-aspek molekul dari respon tekanan RE dan pemahaman saat ini mekanisme yang tekanan RE prosurvival atau proapoptotic dapat menyebabkan kelangsungan hidup atau kematian sel dibahas di bawah ini. G. AspekMolekuler Respon Stres RE

Respon tekanan RE pertama kali dipelajari dalam sel mamalia, di mana ia menunjukkan bahwa racun yang mengubah kalsium RE, status redoks RE, atau glikosilasi dari protein RE baru lahir, seperti A23187, dithiothreitol, atau tunicamycin, masing-masing, mengakibatkan akumulasi membuka protein RE dan induksi protein penduduk RE dalam keluarga heat shock pendamping. Termasuk di antara pendamping pertama yang terbukti disebabkan oleh tekanan RE adalah glukosa-diatur protein 78 dan 94 (GRP78 dan GRP94), serta lektin-seperti chaperone calnexin dan calreticulin dan RE degradasi mannosidase penambah -seperti 1, atau Edem. 10-13 Semua pendamping yang terlibat dalam pengakuan dan melipat protein yang gagal melipat, serta menargetkan protein yang gagal melipat tersembuhkan untuk degradasi akhirnya oleh proteasomes. Awalnya, tekanan RE menyebabkan akumulasi protein yang gagal melipat dalam lumen RE, yang disebabkan pembentukan ikatan disulfida tidak efisien, glikosilasi gangguan, dan / atau kapasitas pendamping berkurang (Gambar 2). Protein yang gagal melipat seperti menarik chaperone yang melayani fungsi refolding, serta peran penting dalam mengaktifkan protein transmembran 3 RE, Perk (protein kinase R [PKR] seperti RE kinase), inositol-membutuhkan enzim (IRE) -1, dan mengaktifkan faktor transkripsi (ATF) 6, yang berfungsi sebagai efektor proksimal dari respon stres retikulum endoplasma (ERSR).

Gambar 2. Proksimal efektor dari respon tekanan RE. Senyawa seperti thapsigargin (TG), dithiothreitol (DTT), dan tunicamycin (TM) dapat menurunkan kalsium RE, merusak status yang redoks ER, dan mengurangi glikosilasi protein RE, masing-masing, semua yang mengurangi efisiensi protein folding dalam lumen RE. Iskemia (I) dan I / R juga dapat mempengaruhi lingkungan lumen RE dengan cara yang diperkirakan merusak protein folding RE dan mengaktifkan respon tekanan RE. Para 3 efektor utama rasa stres RE Perk (A), IRE-1 (B), dan ATF6 (C). Para relocalization dari GRP78 dari domain luminal Perk, IRE-1, dan ATF6 berkontribusi terhadap aktivasi dari 3 efektor dari respon tekanan RE. Dalam kasus ATF6, pembelahan ikatan disulfida antarmolekul selama hasil stress RE dalam pembentukan monomer, yang mengurangi retensi RE, memfasilitasi relocalization dari ATF6 ke Golgi. H. Protein kinase kinase R-Seperti RE Perk adalah jenis protein transmembran 1 RE kinase yang adalah monomer bawah conditions.14 tanpa tekanan Dengan tidak adanya tekanan RE, domain luminal rekan Perk monomerik dengan pendamping RE GRP78 (Gambar 2A, menitis). Namun, setelah tekanan RE, dalam upaya untuk membantu lipat, GRP78 berpindah lokasi dari merembes ke UGD gagal melipat protein. GRP78 relocalization memungkinkan merembes ke dimerize, yang memfasilitasi transautophosphorylation dalam suatu mekanisme yang mirip dengan reseptor pertumbuhan, faktor activation15 16 (Gambar 2A, merembes aktif). Setelah dimerisasi dan autofosforilasi, merembes diaktifkan dan phosphorylates yang -subunit dari eIF2 faktor pemanjangan ribosom pada serin-51, ini acara fosforilasi menurun topi atau eIF2 tergantung terjemahan, mengakibatkan penghambatan translasi global (Gambar 3A) .15 penghambatan translasi global yang mengurangi beban protein-lipat pada RE dan memungkinkan sel untuk memfokuskan sumber daya pada penyelesaian tekanan RE, sehingga memfasilitasi kelangsungan hidup. Meskipun menengahi Perk penangkapan translasi global, banyak dari mRNA dikodekan oleh gen respon tekanan RE memiliki fitur struktural yang memungkinkan

mereka untuk melarikan diri Perk-dimediasi inhibition.17 translasi Sebagai contoh, mRNA GRP78 memiliki urutan entri internal yang ribosom yang memungkinkan inisiasi ribosom terus dan terjemahan, bahkan ketika eIF2 adalah phosphorylated.18

Gambar 3. Efektor distal dari respon tekanan RE. Efek dari, gembira IRE-1, dan ATF6 cabang dari tekanan RE pada hilir, target distal ditampilkan. Menengahi setiap cabang induksi gen selama fase, awal prosurvival RE stres yang berkontribusi terhadap protein folding meningkatkan RE, sehingga mempromosikan kelangsungan hidup. Namun, jika upaya ini tidak cukup untuk mengatasi stres, masing-masing cabang juga menengahi induksi gen kemudian, selama fase proapoptotic, yang berkontribusi terhadap kematian sel terprogram. Sebuah Efek, cabang gembira dari respon tekanan RE. Merembes diaktifkan phosphorylates yang eIf2 subunit ribosom. Fosforilasi eIf2 menyebabkan penghambatan global sintesis protein, mengurangi beban pada mesin protein RE melipat sampai tekanan RE diselesaikan. Paradoksnya, eIf2 terfosforilasi meningkatkan terjemahan mRNA yang mengkodekan ATF4 faktor transkripsi. Selama fase prosurvival dan proapoptotic dari respon tekanan RE, ATF4 transcriptionally menginduksi gen yang menyebabkan sejumlah resolusi tekanan RE (dan, oleh karena itu, kelangsungan hidup) atau sel mati terprogram, masingmasing. B, Pengaruh cabang IRE-1 dari respon tekanan RE. Setelah aktivasi, yang IRE-1 cabang respon tekanan RE menginduksi transkripsi gen respon tekanan RE, banyak yang dirancang untuk membantu mengatasi tekanan RE selama fase, awal prosurvival, tetapi beberapa yang menginduksi gen yang memicu sel terprogram kematian selama akhir, atau jangka panjang, aktivasi dari respon tekanan RE. C, Efek cabang ATF6 dari respon tekanan

RE. Serupa dengan cabang IRE-1, pada aktivasi, cabang ATF6 dari respon tekanan RE menginduksi transkripsi gen respon tekanan RE, banyak yang dirancang untuk membantu mengatasi tekanan RE selama fase, awal prosurvival, tetapi beberapa di antaranya menginduksi gen yang memicu kematian sel terprogram selama kemudian aktivasi, jangka panjang dari respon tekanan RE. Meskipun banyak gen respon stres RE diaktifkan oleh ATF4,, ATF6 atau XBP1, banyak gen diaktifkan istimewa atau eksklusif dengan hanya 1 dari 3 faktor transkripsi. Selama fase prosurvival dari respon tekanan RE, Perk-dimediasi fosforilasi eIF2 bersifat sementara, 17 menunjukkan bahwa ia menyediakan sel dengan jeda singkat dari kerasnya sintesis protein tetapi kemudian memungkinkan kembalinya terjemahan yang diperlukan untuk pulih dari tekanan RE. Selain mediasi penangkapan translasi, fosforilasi eIF2 juga menginduksi ekspresi dari faktor transkripsi ATF4. Selama fase prosurvival RE stres, menginduksi gen ATF4 banyak terlibat dalam resolusi dari tekanan RE, seperti gen yang menyandi transporter asam amino dan penduduk RE chaperones.19 Namun, setelah stres berkepanjangan RE, terus ATF4 menengahi ekspresi gen yang upregulation berkontribusi terhadap kematian sel terprogram. Sebagai contoh, ATF4 menginduksi faktor transkripsi C / EBP protein homolog, 20,21 yang menginduksi protein proapoptotic banyak, termasuk GADD34, 22 dan Tribbles-related protein 3,23 Selain itu, CHOP mengatur ekspresi dari beberapa Bcl2 anggota keluarga, misalnya, mengurangi ekspresi CHOP dari Bcl221 antiapoptotic tetapi meningkatkan ekspresi Bim proapoptotic, 24 sehingga memberikan kontribusi terhadap kematian sel. Selama fase proapoptotic RE stres, terus aktivasi mengarah merembes ke hubungannya dengan reseptor TNF terkait faktor 2,25 yang merekrut dan mengaktifkan sinyal apoptosis kinase 1, yang mengarah ke c-Juni N-terminal kinase dan aktivasi sel terprogram death.26 Perk juga dapat mengaktifkan caspase-12, yang dapat mengaktifkan sel mati terprogram selama fase proapoptotic dari respon tekanan RE. Inositol-Membutuhkan Protein-1

Dalam konteks respon tekanan RE, IRE-1 pertama kali diidentifikasi dalam ragi sebagai gen yang mengkode tipe 1 RE protein transmembran yang mengaktifkan faktor transkripsi, Hac1 (homolog dengan ATF/CREB1) .27 Para IRE-1 gen ditemukan kemudian di tahun yang sama mamalia cells.28 IRE-1 adalah tipe 1 RE protein transmembran yang berfungsi sebagai kinase dan sebagai suatu endoribonuclease. Seperti Perk, dalam ketiadaan stres, GRP78 mengikat ke domain luminal IRE-1 monomer (Gambar 2B, IRE-1). Juga dibandingkan dengan Perk, selama fase prosurvival dari respon tekanan RE, GRP78

berpindah lokasi ke protein yang gagal melipat, yang memungkinkan IRE-1 untuk dimerize, sehingga memfasilitasi transautophosphorylation.29 Namun, berbeda dengan Perk, transautophosphorylation dari IRE-1 mengaktifkan novel endoribonuclease activity30 (Gambar 2B, IRE-1 aktif). Pada sel mamalia, substrat untuk endoribonuclease IRE-1 adalah mRNA untuk X-kotak-mengikat protein-1 (XBP1), yang homolog mamalia untuk Hac1 dalam ragi. Dengan tidak adanya stres, mRNA XBP1 mengkode, cepat terdegradasi 288-aa protein yang telah b-Zip dimerisasi, DNA-mengikat, dan domain nuklir lokalisasi tetapi tidak memiliki sebuah domain aktivasi transkripsi, dan sehingga tidak dapat menginduksi transkripsi (Gambar 3B, XBP1inactive). Setelah aktivasi, yang IRE-1 endoribonuclease splices mRNA XBP1 di sitoplasma, dalam penjajaran untuk membran RE, menghasilkan mRNA yang menampilkan bingkai pembacaan baru terbuka yang mengkode protein 376-aa. Versi XBP1 terdiri dari b-Zip yang sama, domain lokalisasi DNA-mengikat, dan nuklir sebagai XBP1inactive tetapi juga memiliki domain C-terminal aktivasi transkripsi fungsional yang memberikan kemampuan untuk menginduksi gen transcriptionally berbagai respon stres RE (Gambar 3B, XBP1active). XBP1active, yang lebih stabil daripada XBP1inactive, mengikat terutama untuk unsur-unsur respon RE stres dalam gen respon stress RE untuk menginduksi expression.31 Salah satu peran baru ini digambarkan untuk XBP1inactive melibatkan mekanisme pengawasan. Dengan tidak adanya tekanan RE, XBP1inactive mengikat untuk setiap XBP1active yang mungkin dihasilkan karena kebocoran sistem. Kemudian pengawal XBP1inactive XBP1active keluar dari nukleus dan memfasilitasi degradation.32 nya Hal ini diduga untuk menjamin ketenangan dari XBP1-inducible transkripsi gen respon tekanan ER dengan tidak adanya tekanan RE mengaktifkan transkripsi faktor6. ATF6 adalah 670-aa RE transmembran protein.33, 34 Dalam perbandingan untuk menjadi gembira dan IRE-1, dalam ketiadaan tekanan RE, domain luminal ATF6 dikaitkan dengan GRP78. Dan meskipun tekanan RE rilis GRP78 dari ATF6, berbeda untuk menjadi gembira dan IRE-1, ini tidak dianggap disebabkan mengikat kompetitif GRP78 untuk proteins.35 lainnya Selain itu, ATF6 ada di UGD sebagai dimer yang dihubungkan oleh disulfida antarmolekul obligasi dalam domain lumen (Gambar 2C, ATF6). GRP78 disosiasi dan disulfida pembelahan ikatan pada tekanan RE memfasilitasi translokasi 90-kDa ATF6 monomer, yang disebut p90, 36 ke lumen Golgi, 37 di mana 2 protease, S1P dan S2P, membelah di dekat wilayah transmembran RE, sehingga melepaskan N-terminal sitosol, 400-50-kDa aa fragmen N-ATF6, kadang-kadang disebut p5038 (Gambar 3C, ATF6). NATF6, yang memiliki sebuah domain aktivasi transkripsi, sinyal nuklir lokalisasi, dan DNA-

binding domain, translocates ke inti, di mana ia menggabungkan dengan beberapa protein lain (misalnya, NFY-A,-B, dan-C) dan, seperti XBP1, mengikat unsur-unsur respon RE stres dalam gen tertentu respon tekanan RE dan mengaktifkan transkripsi ATF6-inducible ERSR genes.34 ,39-41 Seperti XBP1, pada umumnya, gen yang diinduksi oleh ATF6 selama fase resolusi prosurvival tekanan RE angkat dari stres dan, dengan demikian, kelangsungan hidup, sedangkan gen-gen yang diinduksi pada fase proapoptotic RE stres berkontribusi terhadap kematian Sebelumnya Respon Stres sel Bagian RE Gene terprogram. Bagian Induksi

Setidaknya 3 elemen yang berbeda telah diidentifikasi di daerah regulasi gen ATF6-dan XBP1-inducible; melalui elemen ini, gen respon stres RE dapat diinduksi dengan baik XBP1 atau ATF6, sedangkan yang lain menunjukkan spesifisitas untuk 1 transkripsi ini factors.42 , 43 Banyak RE stres-inducible gen telah diidentifikasi, baik oleh analisis microarray genom parsial atau pendekatan lainnya. Di antara gen yang paling sering diidentifikasi dalam studi ini adalah mereka yang terlibat dalam pelipatan protein, RE-terkait degradasi protein (ERAD), kontrol transkripsi, translasi kontrol, dan glikosilasi protein (Tabel ). Banyak produk-produk gen meningkatkan biosintesis protein RE dan karenanya prosurvival berorientasi, sedangkan yang lain berkontribusi terhadap apoptosis (misalnya, CHOP, GADD45, PUMA). Dengan demikian, adalah mungkin bahwa keseimbangan dalam ekspresi gen respon tekanan RE menentukan berapa lama fase prosurvival respon berlangsung sebelum fase proapoptotic mendominasi. Konsep ini diperiksa dalam sel neuroblastoma, di mana telah ditunjukkan bahwa gen diaktifkan pada waktu awal tekanan RE, dalam waktu 4 jam pengobatan tunicamycin, mengkodekan protein yang meningkatkan protein folding RE, sedangkan beberapa gen yang diinduksi pada waktu kemudian (8 sampai 12 jam) menyandi protein yang berkontribusi terhadap degradasi protein yang gagal melipat tersembuhkan dan apoptosis.44 Degradasi Protein RE gagal melipat

Meskipun banyak aspek dari respon tekanan RE yang berorientasi melipat protein yang gagal melipat, RE juga memiliki mekanisme untuk merendahkan mematikan gagal melipat, protein berfungsi. Terminally gagal melipat protein RE rentan terhadap ubiquitination dan degradasi proteasomal oleh atau ERAD.45 Berbeda dengan ligases yang mengakui dan ubiquitinate protein yang gagal melipat yang menumpuk di sitoplasma, yang

ligases ubiquitin yang terlibat dalam ERAD secara spasial terpisah dari protein yang gagal melipat RE oleh membran RE . Oleh karena itu, substrat ERAD pertama harus retrotranslocated dari lumen RE untuk wajah sitosol dari RE, di mana mereka menjadi sasaran degradasi oleh sistem ubiquitin proteasome khusus yang berada di permukaan RE.46 Selain ERAD, autophagy juga terlibat dalam degradasi protein yang gagal melipat RE tersembuhkan. Selama autophagy, yang, seperti tekanan RE, dirangsang oleh kekurangan nutrisi, protein sitoplasma atau organel-organel yang dikelilingi oleh membran ganda yang terikat vesikel, autophagosomes, memfasilitasi degradasi mereka pada fusi dengan lysosomes.47 Salah satu mekanisme yang autophagy memberikan kontribusi untuk mengontrol kualitas protein RE melibatkan overload ERAD, yang dapat mengakibatkan keluarnya beberapa protein yang gagal melipat mematikan ke dalam sitosol, di mana mereka dapat terdegradasi oleh autophagy.48 mekanisme lain melibatkan pembentukan

autophagosomes oleh fragmen membran RE selama stres RE dalam proses yang disebut reticulophagy.49 Jadi, autophagy adalah alternatif untuk ERAD untuk pembersihan gagal melipat protein RE.

Meskipun autophagy dapat diaktifkan secara independen dari tekanan RE, studi terbaru menunjukkan bahwa autophagy dapat diaktifkan dengan tekanan RE aktivasi ini membutuhkan merembes dan IRE-1.50 Bahkan, tampak bahwa bahkan dalam ketiadaan tekanan RE, aktivasi autophagy membutuhkan Perk .51 Autophagy umumnya dipandang sebagai adaptasi yang mempromosikan kelangsungan hidup selama kelaparan gizi. Konsisten dengan pandangan ini adalah temuan bahwa sel-sel menunjukkan peningkatan kerentanan mati dari tekanan RE ketika autophagy dihambat

I. RE Stres dan Penyakit Beberapa penyakit yang berhubungan dengan misfolding protein, termasuk penyakit konformasi, 53 yang diduga melibatkan aktivasi dari respon tekanan RE. Overactivation stres RE telah dikaitkan dengan Alzheimer dan penyakit Parkinson, 54 amyotrophic lateral sclerosis, 55 dan Huntington disease.56 Pada penyakit Alzheimer, akumulasi amiloid peptida menghasilkan aktivasi kronis ER stress57, 58; fase proapoptotic RE stres akan cenderung untuk mendominasi seperti ini tekanan RE jangka panjang, yang akan berkontribusi pada neurodegeneration yang berfungsi sebagai ciri khas penyakit ini. Kerusakan dari respon tekanan RE juga dapat menyebabkan patologi lainnya, termasuk diabetes. Mutasi di ATF6 pada populasi Indian Pima berkorelasi dengan peningkatan

kerentanan terhadap tipe 2 diabetes.59 Meskipun efek dari mutasi pada ATF6 sebagai faktor transkripsi yang tidak diketahui, jika mereka mengurangi kemanjuran, ini akan menerjemahkan induksi penurunan chaperone RE dan isomerases disulfida protein, yang akan diharapkan untuk merusak lipat insulin. Sebuah mutasi dalam merembes diperkirakan berkontribusi berhubungan dengan Wolcott-Rallison sindrom; mutasi ini meningkatkan -sel pankreas apoptosis dan dapat memicu diabetes tipe 1, 60 yang juga telah terlihat pada tikus yang tidak memiliki PERK.61, 62

Karena iskemia dikaitkan dengan nutrisi berkurang dan pengiriman oksigen ke jaringan, adalah mungkin bahwa RE stres diaktifkan selama iskemia. Konsisten dengan hipotesis ini adalah penelitian yang menunjukkan bahwa pada model binatang, iskemia serebral mengaktifkan beberapa fitur dari respon tekanan RE, termasuk Perk, fosforilasi eIF2, dan penghambatan protein synthesis.64 Selain itu, penelitian gen array yang telah menunjukkan peningkatan ekspresi berbagai respon stres RE gen di otak tikus mengalami arteri serebral transien occlusion.65 Durasi iskemia serebral bisa menentukan apakah efek dari tekanan RE berorientasi pada kelangsungan hidup atau kerusakan jaringan. Meskipun kemungkinan ini belum diperiksa secara detail pada jaringan, sel tumor menunjukkan kemampuan menarik untuk mengubah efek hilir iskemia-diaktifkan tekanan RE dengan caracara untuk mendorong perlindungan, bahkan setelah kronis ischemia.66 Kemampuan ini adalah pemikiran untuk meningkatkan kelangsungan hidup di agresif tumbuh tumor padat, di mana tingkat pertumbuhan telah melampaui neoangiogenesis, 67 sehingga membentuk dasar dari strategi terapi menghambat tekanan RE response.68 RE Stres dalam miokardium Beberapa studi telah berkorelasi dengan tekanan RE kerusakan miokard. Sebagai contoh, respon tekanan RE diaktifkan dalam hati tikus transgenik yang overexpress monosit chemoattractant protein-1 dan mengembangkan gagal jantung, 36 menunjukkan bahwa dalam model ini, fase proapoptotic RE stres berkontribusi terhadap hilangnya miokardium yang berhubungan dengan kegagalan. Dalam dukungan lebih lanjut dari peran tekanan RE pada gagal jantung adalah penemuan bahwa overekspresi transgenik dari reseptor KDEL mutan, sebuah protein yang memfasilitasi protein RE, RE penargetan, mengaktifkan respon tekanan RE dalam hati mouse dan menyebabkan dilatasi cardiomyopathy.69 Juga, overekspresi produk gen RE stres respon p53-diregulasi modulasi apoptosis (PUMA) memberikan kontribusi untuk RE stres-dimediasi apoptosis pada cardiomyocytes70 berbudaya dan penghapusan ditargetkan PUMA di hati tikus melemahkan kematian kardiomiosit selama ex vivo I/R.71 Berbeda dengan penelitian yang dikutip di atas, penelitian lain menunjukkan bahwa

tekanan RE mungkin melindungi jantung, dan bahkan mendorong pertumbuhan hipertrofik dari miokardium. Sebagai contoh, respon tekanan RE diaktifkan dalam hati tikus mengalami penyempitan akibat transaortic hipertrofi, 72 menunjukkan bahwa fase prosurvival RE stres dapat membantu mengakomodasi sintesis protein meningkat yang terjadi selama overloaddiinduksi hipertrofi. Selain itu, overekspresi dari gen RE stres respon miosit jantung GRP94 melindungi dari kerusakan oksidatif, 73 dan endotelin-1-dimediasi perlindungan miosit jantung berbudaya dari kerusakan hipoksia dihapuskan oleh antisense ditujukan terhadap gen respon tekanan RE GRP78.74 GRP78 ekspresi meningkat di kardiomiosit budidaya yang hipertrofi dalam menanggapi vasopressin.75

RE stres juga dapat memainkan peran penting dalam miokardium berkembang. Dibandingkan dengan hati tikus dewasa, GRP78 ekspresi diregulasi di mouse neonatal heart76, apalagi, GRP78 diperlukan untuk gangguan jantung yang normal development.77 Target dari gen XBP1 pada tikus embrio mematikan karena cacat pengembangan jantung, 78 menunjukkan bahwa RE respon stres diperlukan untuk pengembangan jantung yang tepat. Karena iskemia mengaktifkan tekanan RE dalam otak, beberapa studi terbaru telah membahas apakah RE stres diaktifkan dalam miokardium oleh iskemia atau iskemia / reperfusi (I / R). Sebuah studi menunjukkan bahwa gen microarray banyak respon stres RE diinduksi dalam waktu 24 jam di infark miokard pada vivo hati tikus (lihat Tabel, kolom Catatan) 0,79 Dalam penelitian yang menguatkan, imunoblotting dan

immunocytofluorescence menunjukkan bahwa beberapa penanda tekanan RE meningkat dalam hati tikus mengalami ex vivo I / R, serta hidup miosit jantung yang berbatasan dengan zona infark dalam model tikus in vivo miokard infarction.80 XBP1 diaktifkan dalam kultur miosit ventrikel tikus neonatal dikenakan simulasi ischemia.80-82

Dalam penelitian yang dirancang untuk menentukan peran kemungkinan tekanan RE dalam hati, itu menunjukkan bahwa yang dominan-negatif XBP1 peningkatan apoptosis pada kardiomiosit terisolasi dalam menanggapi simulasi I / R, menunjukkan bahwa dalam konteks ini, tekanan RE mungkin cardioprotective.80 Di lanjut mendukung peran pelindung untuk tekanan RE adalah temuan bahwa overekspresi diaktifkan ATF6 dalam hati tikus transgenik menurun kerusakan iskemik dan fungsi ventrikel pompa meningkat di ex vivo I / R model.83 Jadi, RE stres dapat diaktifkan dengan iskemia dan, dalam beberapa studi, oleh I / R, namun tidak jelas apakah stres RE pelindung atau merusak dalam konteks ini. Mungkin ringan atau singkat episode iskemia aktivasi mendukung aspek prosurvival stres RE, sedangkan episode yang berat atau panjang menyebabkan aktivasi akhirnya aspek proapoptotic. Selain itu, adalah mungkin bahwa waktu untuk transisi antara aspek prosurvival

dan proapoptotic iskemia-diaktifkan tekanan RE dapat dipengaruhi oleh faktor lain, termasuk adanya tekanan RE tambahan, atau patologi jantung ada, baik yang mungkin mengurangi waktu untuk transisi . Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menggambarkan keadaan di mana tekanan RE adalah pelindung atau merusak dalam miokardium dan apa RE stresinducible gen dan jalur merupakan kontributor penting untuk hasil ini dalam hati. RE Stres dalam pembuluh darah .Pengendapan abnormal bebas kolesterol di arteri koroner adalah racun bagi banyak jenis sel yang berbeda pembuluh darah, termasuk makrofag, sel endotel, dan otot polos cells.84 toksisitas ini menyebabkan apoptosis sel-sel ini akhirnya pembuluh darah, yang diyakini untuk mempromosikan perkembangan aterosklerosis 0,84 mekanisme telah diajukan untuk menjelaskan induksi apoptosis kolesterol dari makrofag, salah satu hipotesis adalah bahwa akumulasi kolesterol bebas dalam membran plasma mengganggu fungsi transporter, enzim dan reseptor di membran plasma, yang akhirnya untuk apoptosis.85 Hipotesis kedua menunjukkan bahwa membran RE memainkan peran sentral dalam kolesterol-induksi apoptosis vaskular cells.86 Sebagai contoh, respon tekanan RE diaktifkan bila makrofag menumpuk kolesterol, dan di bawah kondisi ini, penghambatan aspek-aspek tertentu dari respon tekanan RE menghambat apoptosis. Selain itu, selektif menghambat akumulasi kolesterol di dalam membran makrofag UGD melindungi dari kolesterol-diinduksi apoptosis.87 Tapi bagaimana kelebihan kolesterol mengaktifkan respon tekanan RE? Meskipun kolesterol terakumulasi dalam membran intraseluler, termasuk membran plasma, mitokondria, dan kolesterol, RE kelebihan dalam membran RE telah ditunjukkan untuk menghambat retikulum kalsium ATPase sarco-/endoplasmic (SERCA). Penghambatan SERCA mengurangi tingkat kalsium dalam lumen RE, yang pada gilirannya mengaktifkan ERSR.88 Selain itu, karena akumulasi kelebihan kolesterol dalam membran RE biasanya kronis, jangka panjang aktivasi aspek tertentu dari ERSR mengarah ke apoptosis makrofag .

Kontributor lain aterosklerosis adalah generasi spesies oksigen reaktif (ROS) dalam endotel vaskular cells.89 ROS, yang meningkat oleh berbagai faktor risiko kardiovaskular, diyakini untuk berkontribusi banyak aspek peradangan pembuluh darah, termasuk pengembangan lesi lemak dan pecahnya plak akhirnya .90 Studi terbaru menunjukkan bahwa paraoxonase 2 (PON2) adalah enzim penduduk RE dinyatakan dalam semua tipe sel vaskular dan mengurangi pembentukan ROS di UGD, sehingga moderator ROS-diaktifkan tekanan RE dan mengurangi apoptosis.91 Dalam studi yang sama, itu menunjukkan bahwa wilayah regulasi gen putatif PON2 memiliki unsur RE respon stres, yang bertanggung jawab untuk

induksi transkripsional PON2 selama stres RE. Dalam hal ini, sebagai produk lokal RE-RE stres respon gen, PON2 mewakili 1 dari aspek perlindungan dari ERSR dalam sel vaskular. Seperti kolesterol plasma meningkat, hyperhomocysteinemia merupakan faktor risiko untuk penyakit vaskular yang mungkin melibatkan tekanan RE response.92 Homosistein dihasilkan selama konversi metionin diet untuk sistein. Mutasi pada enzim yang melakukan konversi ini, serta kekurangan vitamin tertentu, telah terlibat dalam hyperhomocysteinemia. Individu dengan menunjukkan penebalan intima

hyperhomocysteinemia meningkat arteri dan plak fibrosa dalam sel otot polos, yang menyebabkan trombosis dan infark dengan cara yang analog dengan atherosclerosis.93 Dengan mengganggu baru lahir RE protein disulfida mengaktifkan pembentukan homocysteine, fitur ERSR dalam sel endotel vaskular, 94 yang menyebabkan apoptosis IRE1-tergantung, 95 serta mengganggu biosintesis kolesterol dan trigliserida pathways.96 demikian, respon tekanan RE kemungkinan untuk berkontribusi pada berbagai mekanisme yang kolesterol tinggi atau homosistein meningkatkan risiko penyakit vaskular.

BAB III PENUTUP A. Kesimpulan RE Kasar berperan penting dalam proses sintesis protein. Meskipun respon tekanan RE telah dipelajari secara ekstensif dalam sel tumor, baris sel, dan endokrin dan jaringan otak, studi relatif sedikit tekanan RE telah dilakukan dalam konteks kardiovaskular. Namun, sekarang jelas bahwa dalam kardiomiosit, serta sel-sel vaskular, RE stres dapat diaktifkan di bawah berbagai kondisi, beberapa yang terkait dengan perkembangan patologi. Analog dengan efek aktivasi tekanan RE pada sel tumor, adalah mungkin bahwa efek awal dari tekanan RE, yang akan mendukung fase prosurvival dari jalur, mungkin memberikan perlindungan kardiovaskular. Namun, berbeda dengan sel-sel tumor, yang dalam beberapa kasus dapat merombak jalur respon stres RE untuk memberikan perlindungan, bahkan selama stres berkepanjangan, kardiomiosit dan sel-sel vaskular mungkin menunjukkan waktu yang relatif dikompresi transisi dari prosurvival untuk fase proapoptotic stres RE. Dengan demikian, pemahaman yang lebih baik tentang biologi dasar tekanan RE dalam jantung dan pembuluh darah Oleh karena itu diperlukan untuk sepenuhnya menghargai dampak dari sistem sinyal rumit untuk kesehatan jantung dan penyakit. B. Saran 1.Bagi pembaca, apabila data-data yang terdapat dalam makalah ini masih belum valid hendaknya jangan dijadikan sebagai acuan dan agar dikoreksi. 2. Bagi pemakalah dan pembaca, hendaknya masalh respon tekanan retikulum endoplasma kasar dikaji lebih dalam lagi.

Daftar PustakaCox JS, Shamu CE, Walter P. Transcriptional induction of genes encoding endoplasmic reticulum resident proteins requires a transmembrane protein kinase. Cell. 1993; 73: 1197 1206. Dorner AJ, Wasley LC, Raney P, Haugejorden S, Green M, Kaufman RJ. The stress response in Chinese hamster ovary cells. Regulation of ERp72 and protein disulfide isomerase expression and secretion. J Biol Chem. 1990; 265: 2202922034. Drummond IA, Lee AS, Resendez E Jr, Steinhardt RA. Depletion of intracellular calcium stores by calcium ionophore A23187 induces the genes for glucose-regulated proteins in hamster fibroblasts. J Biol Chem. 1987; 262: 1280112805. Haze K, Yoshida H, Yanagi H, Yura T, Mori K. Mammalian transcription factor ATF6 is synthesized as a transmembrane protein and activated by proteolysis in response to endoplasmic reticulum stress. Mol Biol Cell. 1999; 10: 37873799. Kim YK, Lee AS. Transcriptional activation of the glucose-regulated protein genes and their heterologous fusion genes by beta-mercaptoethanol. Mol Cell Biol. 1987; 7: 29742976. Kozutsumi Y, Segal M, Normington K, Gething MJ, Sambrook J. The presence of malfolded proteins in the endoplasmic reticulum signals the induction of glucose-regulated proteins. Nature. 1988; 332: 462464. Lee AS. Mammalian stress response: induction of the glucose-regulated protein family. Curr Opin Cell Biol. 1992; 4: 267273. Ma K, Vattem KM, Wek RC. Dimerization and release of molecular chaperone inhibition facilitate activation of eukaryotic initiation factor-2 kinase in response to endoplasmic reticulum stress. J Biol Chem. 2002; 277: 1872818735. Ma Y, Hendershot LM. Delineation of a negative feedback regulatory loop that controls protein translation during endoplasmic reticulum stress. J Biol Chem. 2003; 278: 34864 34873. McCullough KD, Martindale JL, Klotz LO, Aw TY, Holbrook NJ. Gadd153 sensitizes cells to endoplasmic reticulum stress by down-regulating Bcl2 and perturbing the cellular redox state. Mol Cell Biol. 2001; 21: 12491259. McMillan DR, Gething MJ, Sambrook J. The cellular response to unfolded proteins: intercompartmental signaling. Curr Opin Biotechnol. 1994; 5: 540545. Shamu CE, Cox JS, Walter P. The unfolded-protein-response pathway in yeast. Trends Cell Biol. 1994; 4: 5660. Szegezdi E, Logue SE, Gorman AM, Samali A. Mediators of endoplasmic reticulum stressinduced apoptosis. EMBO Rep. 2006; 7: 880885

Shi Y, Vattem KM, Sood R, An J, Liang J, Stramm L, Wek RC. Identification and characterization of pancreatic eukaryotic initiation factor 2 alpha-subunit kinase, PEK, involved in translational control. Mol Cell Biol. 1998; 18: 74997509. Wang Y, Shen J, Arenzana N, Tirasophon W, Kaufman RJ, Prywes R. Activation of ATF6 and an ATF6 DNA binding site by the endoplasmic reticulum stress response. J Biol Chem. 2000; 275: 2701327020. Zinszner H, Kuroda M, Wang X, Batchvarova N, Lightfoot RT, Remotti H, Stevens JL, Ron D. CHOP is implicated in programmed cell death in response to impaired function of the endoplasmic reticulum. Genes Dev. 1998; 12: 982995.

http://faculty.ccbcmd.edu/courses/bio141/lecguide/unit1/proeu/dkrer.html http://www.bscb.org/?url=softcell/er http://www.buzzle.com/articles/rough-endoplasmic-reticulum.html