Biofar tugas

5/14/2018 Biofar tugas - slidepdf.com

http://slidepdf.com/reader/full/biofar-tugas 1/9

PENDAHULUAN

Biofarmasetika mengkaji penerapan ilmu fisika, kimia, dan biologi

terhadap obat, bentuk sediaan obat dan absorpsi obat.

Pertimbangan biofarmasetika berperan penting dalam keberhasilan

merancang bentuk sediaan obat. Evaluasi dan interpretasi studi

biofarmasetika merupakan bagian integral dari pengembangan obat

(drug product design).

Hal-hal yang dikaji dalam bidang biofarmasetika antara lain :

Pengaruh dan interaksi antara formulasiϖ obat dan teknologi

Pembuatan obat menjadi berbagai bentuk sediaan sangat

menentukan kerja obat sesuai dengan sifat fisikokimianya.

Pengaruh danϖ interaksi antara obat dan lingkungan biologik padasite absorpsi dan cara pemberian obat→ menentukan disposisi zat

aktif dalam tubuh

Pengaruh danϖ interaksi antara zat aktif dengan tubuh →

menentukan bioavailabilitas obat secara biologis

Studi biofarmasetika merupakan studi interdisipliner, membuka

cakrawala pandang baru bagi ilmu farmasi dan biomedik.

Biofarmasetika lebih mendalami pemberian obat secara

ekstravaskuler. Cara pemberian ekstravaskuler yang terpenting

adalah pemberian per oral.

Fase biofarmasi obat per oral meliputi : pembebasan obat dari

bentuk sediaan, disintegrasi dan disolusi di dalam cairan tubuh,

absorpsi obat ke dalam peredaran sistemik, sehingga obat tersedia

secara biologis untuk bekerja.

Cara pemberian per oral merupakan cara pemberian obat yang

paling lazim, karena :

Praktis,ϖ melalui saluran alamiah tubuh

Aman, tidak merusak jaringan tubuhϖ

ϖ Mudah, dapat dilakukan sendiri, tanpa bantuan tenaga medis

Menyenangkanϖ untuk anak-anak dan pemberian dalam jangka

waktu lamaEfektif untuk terapiϖ penyakit saluran cerna



Obat yang diberikan secara per oral dapat diabsorpsi, atau tidak

diabsorpsi. Obat yang tidak diabsorpsi ditujukan untuk efek lokal di

dalam saluran cerna. Contohnya adalah antasida dan laksansia.

Obat yang diabsorpsi masuk ke dalam sistem sirkulasi darah melalui

membran saluran cerna untuk memberikan efek sistemik. Sebagian

obat dan atau metabolitnya dieksresikan melalui urine, faeces,

keringat, air susu ibu (ASI), saliva, dan paru.

BIOAVAILABILITAS OBAT

Pada tahun 1960-an diketahui bahwa produk obat yang kandungan

zat berkasiatnya sama atau setara, memberikan efek terapetik yang

berbeda. Terbukti dua produk obat yang secara kimia setara (padapenilaian in vitro) dapat memberikan perbedaan jumlah kadar obar

yang dicapai dalam plasma darah (penilaian in vitro). Hal ini

disebabkan perbedaan jumlah zat berkhasiat yang tersedia untuk

memberikan efek terapetik.

Syarat terpenting suatu produk obat adalah zat aktifnya dapat

mencapai bagian tubuh tempat obat itu diharapkan bekerja, serta

dalam jumlah yang cukup untuk memberikan respon farmakologis.

Syarat ini disebut ketersediaan obat secara biologis atau

bioavailabilitas (biological availability).

Biological availability (ketersediaan biologis) adalah jumlah relatif

obat atau zat aktif suatu produk obat yang diabsoprsi, serta

kecepatan obat itu masuk ke dalam peredaran darah sistemik. Obat

dinyatakan available (tersedia) jika setelah diabsoprsi obat tersebut

tersedia untuk bekerja pada jaringan yang dituju dan memberikan

efek farmakologis setelah berikatan dengan reseptor di jaringan

tersebut.

Pharmaceutical availability (ketersediaan farmasetik) adalah ukuran

untuk bagian obat yang in vitro dilepaskan dari bentuk sediaannya

dan siap diabsorpsi. Dengan kata lain, kecepatan larut obat yang

tersedia in vitro.

Dari penelitian pharmaceutical availability sediaan tablet diketahui

bahwa setelah ditelan, tablet akan pecah (terdesintegrasi) di dalam

lambung menjadi granul-granul kecil. Setelah granul pecah, zat aktif terlepas dan melarut (terdisolusi) di dalam cairan lambung atau



usus. Setelah melarut, obat tersedia untuk diabsorpsi. Peristiwa ini

disebut fase ketersediaan farmasetik.

Berdasarkan uraian tersebut jelas bahwa obat yang diberikan dalam

bentuk larutan, mencapai ketersediaan farmasetik lebih cepat

dibandingkan sediaan tablet, karena tidak mengalami tahap

desintegrasi.

Pharmaceutical availability ditentukan secara in vitro di

laboratorium dengan mengukur kecepatan melarut zat aktif dalam

waktu tertentu (dissolution rate). Pengukuran ini menggunakan

metode dan alat yang ditetapkan oleh USP untuk meniru seakurat

mungkin keadaan alami di dalam saluran cerna. Sayangnya, carapenelitian yang praktis ini jarang memberikan hasil yang berkorelasi

dengan kadar obat dalam plasma in vivo, sehingga perlu dilanjutkan

dengan pengukuran bioavailabilitas obat.

Biovailabilitas diukur secara in vivo dengan menentukan kadar

plasma obat setelah tercapai keadaan tunak (steady state). Pada

keadaan ini, terjadi kesetimbangan antara kadar obat di semua

jaringan tubuh dan kadar obat di plasma relatif konstan karena

jumlah obat yang diabsorpsi dan dieliminasi adalah sama. Umumnya

terdapat korelasi yang baik antara kadar plasma dan efek terapetik

obat.

Beberapa tahun terakhir ini, dilakukan penelitian untuk menentukan

kadar obat di dalam saliva (air liur), yang lebih mudah dan

sederhana dibandingkan penentuan kadar dalam plasma. Ternyata,

terdapat korelasi pula antara kadar obat di dalam air liur dan kadar

obat di dalam plasma.

Biovailabilitas obat sangat bergantung pada 2 faktor, yaitu faktor

obat dan faktor pengguna obat. Terdapat kemungkinan obat yang

sama diberikan pada orang yang sama, dalam keadan berbeda,

memberikan kurva dosis-respon yang berbeda.

Faktor obat

Kelarutan obatϖ

Ukuranϖ partikel

Bentuk fisik obatϖ



Dosage formϖ

Teknik formulasiϖ

ϖ Excipient

Faktor PenggunaUmur, berat badan, luas permukaan tubuhϖ

ϖ Waktu dan cara obat diberikan

Kecepatan pengosongan lambungϖ

Gangguanϖ hepar dan ginjal

Interaksi obat lainϖ

Berikut akan dibahas lebih lanjut tentang pengaruh faktor obat

terhadap biovailabilitas. Faktor penderita tidak disinggung lebihlanjut karena berada di luar ranah biofarmasetika.

PARTICLE SIZE

Kecepatan disolusi obat berbanding lurus dengan luas permukaan

yang kontak dengan cairan. Semakin kecil partikel, semakin luas

permukaan obat, semakin mudah larut. Dengan memperkecil ukuran

partikel, dosis obat yang diberikan dapat diperkecil pula, sehingga

signifikan dari segi ekonomis. Terdapat hubungan linier antarakecepatan absorpsi obat dengan logaritma luas permukaan. Sebagai

contoh, pemberian 500 mg griseofulvin bentuk mikro memberikan

kadar plasma yang sama dengan 1 g griseofulvin bentuk serbuk.

Bahan-bahan obat yang memberikan perbedaan absorpsi antara

bentuk halus dan tidak halus antara lain, acetosal, barbiturate,

calciferol, chloramphenicol, digoxin, griseofulvin,

hydroxyprogesterone acetate, nitrofurantoine, spironolactone,

sulfadiazine, sulfamethoxine, sulfathiazole, sulfasoxazole,

tetracycline, tolbutamide

DRUG SOLUBILITY

Pengaruh daya larut obat bergantung pada sifat kimia (atau

modifikasi kimiawi obat) dan sifat fisika (atau modifikasi fisik obat)

Modifikasi Kimiawi Obata. Pembentukan Garam



Obat yang terionisasi lebih mudah dalam air dari[pada bentuk tidak

terionisasi. Pembentukan garam ini terutama penting dalam hal zat

aktif berada dalam saluran cerna, kelarutan modifikasi sewaktu

transit di dalam saluran cerna, karena perbedaan pH lambung dan

usus.

Peningkatan kecepatan pelarutan obat dalam bentuk garam berlaku

untuk obat-obat berikut : penicilline, barbiturate, tolbutamide,

tetracycline, acetosal, dextromethorphane, asam salisilat,

phenytoine, quinidine, vitamin-vitamin larut aie, sulfa, quinine

b. Pembentukan Ester

Daya larut dan kecepatan melarut obat dapat dimodifikasi dengan

membentuk ester. Secara umum, pembentukan ester memperlambatkelarutan obat. Beberapa keuntungan bentuk ester, antara lain :

1. Menghindarkan degradasi obat di lambung

Ester dari erythromycin (misalnya erythromycine succinat)

memungkinkan obat tidak rusak pada suasana asam di lambung. Ini

merupakan semacam pro-drug, dalam suasana lebih basa di usus,

terjadi hidrolisis erythromycine ethylsuccinat.

2. Memperlama masa kerja obat

Misalnya esterifikasi dari hormon steroid.

3. Menutupi rasa obat yang tidak enak

Contohnya adalah ester dari kloramfenikol. Kloramfenikol palmitat

dan Kloramfenikol stearat dihidrolisis di usus halus untuk

melepaskan kloramfenikol.

Modifikasi Bentuk Fisik Obat

a. Bentuk Kristal atau Amorf

Bentuk amorf tidak mempunyai struktur tertentu, terdapat

ketidakteraturan dalam tiga dimensinya. Secara umum, amorf lebih

mudah larut daripada bentuk kristalnya. Misalnya Novobiocin,

kelarutan bentuk amorf 10 x dari bentuk Kristal.

b. Pengaruh Polimorfisme

Fenomena polimorfisme terjadi jika suatu zat menghablur dalam

berbagai bentuk Kristal yang berbeda, akibat suhu, teakanan, dankondisi penyimpanan. Polimorfisme terjadi antara lain pada steroid,



sulanilamida, barbiturat, kloramfenikol. Kloramfenikol palmitat

terdapat dalam bentuk polimorf A, B, C, dan amorf. Tetapi hanya

bentuk polimorf B dan bentuk amorf yang dapat dihidrolisis oleh

usus.

c. Bentuk Solven dan Hidrat

Sewaktu pembentukan Kristal, cairan-pelarut dapat membentuk

ikatan stabil dengan obat, disebut solvat. Jika pelarutnya dalah air,

ikatan ini disebut hidrat. Bentuk hidrat memiliki sifat-sifat yang

berbeda dengan bentuk anhidrat, terutama kecepatan disolusi.

Ampisilina anhidrat lebih mudah larut daripada Ampisilian trihidrat.

FAKTOR FISIKA KIMIA LAIN

a. pKa dan Derajat Ionisasi

Obat berupa larutan dalam air dapat diklasifikasi menjadi 3

kategori, yaitu :

Elektrolit kuat ; seluruhnya berupa ion (contoh : Na, K,ϖ Cl)

Non elektrolit ; tidak terdisosiasi (contoh : gula, steroid)ϖ

ϖ Elektrolit lemah ; campuran bentuk ion & molekul

Konsentrasi relatif bentuk ion/molekul bergantung pada pKa obat

dan pH lingkungan. Kebanyakan obat dalam bentuk asam lemah atau

basa lemah, yang terabsorpsi secara difusi aktif, sehingga hanya

bentuk molekul (tidak terionisasi) yang terabsorpsi. Akibatnya

perbandingan ion/molekul sangat menentukan absorpsi.

Konsentrasi ion dari obat berupa asam lemah (misal asetosal)

meningkat dengan peningkatan pH media air. Sebaliknya Konsentrasi

molekul dari obat berupa asam lemah (misal alkaloid)meningkatdengan apeningkatan pH media air. Sehingga asam lemah lebih

banyak diabsorpsi pada suasana asam (di lambung, pH 1-3),

sedangkan basa lemah lebih banyak diabsorpsi di usus (pH 6-8).

b. Koefisien Partisi Lemak-Air

Koefisien partisi menunjukkan rasio konsentrasi obat dalam 2 cairan

yang tidak bercampur. Koefisien partisi merupakan indeks dari

solubilitas komparatif suatu zat dalam 2 solven. Koefisien partisi

lemak-air digunakan sebgai indikator penumpukan obat di dalam



lemak tubuh.

Normal lemak dalam tubuh adalah 10-25%, pada keadaan obesitas

dapat menjadi 50% atau lebih. Pada penderita obesitas, obat dengan

daya larut lemak tinggi akan menumpuk pada lemak-tubuh dalam

jumlah besardan menjadi depo di mana obat dilepaskan secara

perlahan. Pada pemberian barbiturate, pelepasan obat diperlama

dari depo, menyebabkan kondisi hang-over.

TEKNIK FORMULASI

Faktor-faktor manufaktur (pembuatan obat) dapat mengurangi

bioavailabilitas obat, diantaranya :

1. Peningkatan kompresi (tekanan) pada waktu pembuatan

meningkatkan kekerasan tablet. Hal ini menyebabkan waktu disolusidan disintegrasi menjadi lebih lama.

2. Penambahan jumlah bahan pengikat pada formula tablet atau

granul akan meningkatkan kekerasan tablet, mengakibatkan

perpanjangan waktu disintegrasi dan disolusi

3. Peningkatan jumlah pelincir (lubricant) pada formula tablet akan

mengurangi sifat hidrofilik tablet sehingga sulit terbasahi (wetted).

Hal ini memperpanjang waktu disintegrasi dan disolusi

4. Granul yang keras dengan waktu kompresi yang cepat serta

kekuatan yang tinggi akan menyebbakan peningkatan suhu kompresi,

sehingga obat yang berbentuk kristal mikro akan membentuk agregat

yang lebih besar.

EXCIPIENT

Obat jarang diberikan tunggal dalam bahan aktif. Biasanya dibuat

dalam bentuk sediaan tertentu yang membutuhkan bahan-bahan

tambahan (excipients). Obat harus dilepaskan (liberated) dari

bentuk bentuk sediaannya sebelum mengalami disolusi, sehingga

excipients dapat mengakibatkan perubahan disolusi dan absorpsi

obat.

Contoh kasus pengaruh excipient pada bioavailabilitas terjadi pada

tahun 1971 di Australia. Banyak pasien yang mengkonsumsi tablet

fenitoin memperlihatkan gejala keracunan, meskipun kadar fenitoin

tablet tersebut tepat. Ternyata bahan pengisi pada formula tablettersebut menggunakan laktosa, sebelumnya kalsium sulfat.



Penggantian Laktosa menyebabkan peningkatan bioavailabilitas

sehingga terjadi efek toksis.

Zat-zat aktif permukaan (seperti tween dan span) atau zat hidrofil

yang mudah larut dalam air (polivinil pirolidon, carbowax), dapat

meningkatkan kecepatan disolusi tablet. Sebaliknya, zat-zat

hidrofob yang digunakan sebagai lubricant (misal magnesium

stearat) dapat menghambat disolusi. Kini lebih umum digunakan

aerosol sebagai lubricant karena tidak menghambat disolusi

Zat pengikat (pada tablet) dan zat pengental (pada suspensi),

seperti gom dan gelatin umumnya juga memperlambat disolusi.

Sebaliknya zat penghancur seperti amilum justru mempercepat

disolusi.Pemilihan basis suppositoria juga mempengaruhi kecepatan absorpsi

obat. Kini lebih umum basis sintetis dibandingkan oleum cacao.

Tetapi bberapa obat sukar dilepaskan dari basis ini. Sehingga

indometasin dan kloralhidrat lebih baik dibuat dalam basis

carbowax, sedangkan aminofilin dalam basis oleum cacao.

BENTUK SEDIAAN

Kecepatan disolusi sangat dipengaruhi oleh bentuk sediaan obat.

Kecepatan disolusi dari berbagai sediaan oral menurun dengan

urutan berikut :

Larutan < suspensi < emulsi < serbuk < kapsul < tablet < film coated

(salut film) < dragee (salut gula) < enteric coated (salut selaput) <

sustained release/retard

Dapat dilihat bahwa tablet, meskipun murah dan praktis, lebih

rendah efektivitasnya dibandingkan sediaan cair, serbuk, dan kapsul.

PENUTUP

Beberapa dekade lalu, Farmasis hanya memberikan sedikit perhatian

terhadap evaluasi biofarmasetik obat ketika melansir produk obat

baru. Di masa mendatang, perizinan produk obat baru seharusnya

disertai dengan evaluasi biofarmasetika dan farmakoninetika,

termasuk bioavailabilitas obat. Keharusan in telah diberlakukan olehbeberapa negara. Bioekivaensi in vivo pada manusia merupakan



keharusan untuk obat-obat dengan therapeutical window sempit,

yaitu perbandingan LD50/ED50 kurang dari dua.

http://hwarnida.blogspot.com/2010_05_01_archive.html



Biofar tugas

Documents

Transcript of Biofar tugas