Benzodiazepin.doc

8/22/2019 Benzodiazepin.doc

1/9

Benzodiazepin

Benzodiazepin merupakan golongan obat sedasi hipnotik. Jenis dari golongan

benzodiazepine yang sering digunakan antara lain diazepam, lorazepam, midazolam dan

antagonist flumazenil.1,2 Obat jenis ini sering digunakan sebagai obat preoperatif dan obat

adjuvan karena bersifat anti anxietas, sedasi dan amnesia.1 Diazepam, lorazepam dan

midazolam secara relatif kecil dan bersifat larut dalam lemak pada pH yang fisiologis.

Setiap mililiter dari diazepam (5mg) mengandung propylene glycol 0,4 mL, aklohol 0,1

mL, benzyl alcohol 0.015 mL, dan sodium benzoate/asam benzoat dalam larutan untuk

injeksi (pH 6.2 to 6.9). Lorazepam (2 or 4 mg/mL) mengandung 0.18 mL polyethylene

glycol, dengan 2% benzyl alcohol sebagai pengawet. Midazolam (1 or 5 mg/mL)

mengandung 0.8% sodium chloride dan 0.01% disodium edetate, dengan1% benzyl

alcohol sebagai pengawet.1,2

Diazepam dan lorazepam tidak larut dalam air dan mengandung propylene

glycol, yang dapat mengiritasi jaringan yang menyebabkan nyeri pada saat penyuntikan

dan juga menyebabkan iritasi pada vena. Sedangkan midazolam larut dalam air dan

menyebabkan iritasi yang minimal setelah penyuntikan intravena ataupun intra muskular

Midazolam bersifat larut air namun pada pH yang rendah, cincin imidazolnya yang

mendekati pH fisiologis menyebabkan peningkatan kelarutan terhadap lemak. Lorazepam

mempunyai kelarutan sedang pada lemak sehingga memperlambat ambilan ke otak dan

onset kerjanya. Redistribusi cukup cepat (paruh waktu distribusi awal 3-10 menit).

Semua benzodiazepin berikatan tinggi dengan protein (90-98%).1,3

Metabolisme

Biotransformasi benzodiazepin terjadi di hati. Terdapat dua jalur yakni oksidasi

mikrosomal hepatika (N-dealkylation or aliphatic hydroxylation) dan glucuronide

conjugation. Perbedaan antara dua jalur ini sangat signifikan karena oksidasi sangat

dipengaruhi oleh lingkungan luar dan dapat terganggu oleh suatu karakteristik populasi

tertentu seperti usia tua, jenis penyakit seperti sirosis hepatis atau pemberian bersamaan

dengan obat lain yang dapat mengganggu kapasitas oksidasi misalnya simetidin.2

Midazolam dan diazepam mengalami reduksi oksidasi atau fase reaksi di dalam

hati. Cincin imidazol pada midazolam teroksidasi dengan cepat oleh hati, jauh lebih cepatdaripada kelompok metilen dari cincin diazepine benzodiazepin lainnya. Oksidasi yang


2/9

cepat untuk pembersihan hati yang lebih besar pada midazolam dibandingkan dengan

diazepam. Lorazepam kurang dipengaruhi oleh induksi enzim dan beberapa faktor

lainnya yang diketahui mengubah sitokrom P-450.1,2

Tingkat hepatic clearance dari midazolam lima kali lebih besar daripada

lorazepam dan 10 kali lebih besar daripada diazepam. Diazepam dimetabolisme menjadi

metabolit aktif, yang dapat memperpanjang efek residu sedatifnya. Lorazepam secara

langsung dikonjugasi asam glukuronat membentuk metabolit inaktif . Metabolit primer

midazolam (1-hidroksi-methylmidazolam) memiliki beberapa aktivitas depresan SSP.1

Metabolit biotransformasi benzodiazepin dieksresi terutama lewat urin. Sirkulasi

enterohepatik menghasilkan puncak sekunder pada konsentrasi plasma di setelah 6-12jam pemberian. Gagal ginjal menyebabkan perpanjangan sedasi pada pasien yang

mendapat midazolam akibat akumulasi metabolit konjugated (-hydroxymidazolam).2,3

Farmakokinetik

Benzodiazepin diklasifikasikan menjadi 3 berdasarkan metabolisme dan plasma

clearance yakni short acting ( midazolam ), intermediate acting (lorazepam), dan long

actng(diazepam). Pengikatan dan volume protein yang didistribusikan tidak jauh berbeda

antara ketiga jenis benzodiazepin ini, tetapi clearancenya berbeda. Clearance rate pada

midazolam berkisar 6-11mL/kg/mnt, sedangkan lorazepam 0,8-1,8mL/kg/mnt dan

clearance dari diazepam 0,2-0,5mL/kg/mnt. Terdapat juga perbedaan sensitif konteks

waktu paruh. Walaupun terminasi aksi dari obat ini hasil dari redistribusi obat dari SSP

ke jaringan setelah digunakan pada anesthesi, setelah pemberian harian jangka panjang

atau setelah pemakaian infus berkepanjangan, kandungan midazolam dalam darah

menurun secara cepat dibandingkan obat lainnya karena greater hepatic clearance. Pasien

yang diberikan cairan infus midazolam ataupemberian secara bolus yang berulang selama

beberapa hari dapat sadar lebih cepat dibandingkan pasien yang diberikan diazepam

ataupun lorazepam.2,3

Faktor yang mempengaruhi farmakokinetik dari benzodiazepin adalah usia,

gender, ras, induksi enzim dan kelainan hepar dan ginjal. Diazepam sensitif terhadap

faktor usia, peningkatan usia menurunkan clearance dari diazepam. Farmakokinetik dari


3/9

Lorazepam tidak dipengaruhi oleh usia, gender dan kelainan hepar dan ginjal. Obesitas

mempengaruhi farmakokinetik dari obat-obat ini. Volume distribusi meningkat ketika

obat dari plasme ke jaringan adiposa. Walaupun tidak ada perubahan pada clearance,

eliminasi dari waktu paruh nya memanjang karena tertundanya kembalinya obat ke

plasma pada pasien dengan obesitas.2

Dosis

Dosis premedikasi midazolam (0.04 - 0.08 mg/kg IV/IM), tambahan midazolam,

0.4 - 0.8 mg/kg peroral 10 - 15 menit sebelum pemisahan dengan orang tua baik untuk

premedikasi pada anak- anak. Berbeda dengan lorazepam, diazepam dan midazolam

dapat digunakan sebagai anestesi induksi karena memilikishort onset setelah pemberian

secara intravena. Jendela terapetik untuk mempertahankan ketidaksadaran dengan

midazolam yaitu 100 - 200 ng/mL, dengan pemulihan kesadaran terjadi pada konsentrasi

plasma dibawah 50ng/mL. Namun, untuk efek hipnotis yag signefikan terjadi jika

midazolam dan opioid diberikan dalam kombinasi. Dosis induksi midazolam pada

premedikasi pasien adalah 0.1 to 0.2 mg/kg IV, dengan infusion rates 0.25 - 1 mg/kg/mnt,

dan untuk mempertahan efek hipnosis dan amnesia dikombinasikan dengan agen inhalasi

aatau analgesik opioid.1, 3

TABEL 1.Dosis dan Penggunaan Benzodiazepin3


4/9

Table 2 -- Uses and Doses of Intravenous Benzodiazepines2

Midazolam Diazepam Lorazepam

Induction 0.05-0.15 mg/kg 0.3-0.5 mg/kg 0.1 mg/kg

Maintenance 0.05 mg/kg prn 0.1 mg/kg prn 0.02 mg/kg prn

1 g/kg/min

Sedation * 0.5-1 mg repeated 2 mg repeated 0.25 mg repeated

0.07 mg/kg IM

prn, as required to keep patient hypnotic and amnestic.

Benzodiazepine digunakan untuk sedasi sebagai pengobatan preoperatif, premedikasi,

intraoperatif selama anestesi regional atau lokal serta postoperatif. Onset midazolam

lebih cepat dibanding golongan benzodiazepin lainnya, biasanya dengan waktu puncak

dicapai dalam 2 sampai 3 menit setelah pemberian, waktu puncak sedikit lebih panjang

pada diazepam dan masih lebih panjang pada pemakaian lorazepam. Durasi kerja obat ini

tergantung terutama pada dosis yang digunakan. Meskipun onset midazolam yang lebih

cepat dibandingkan dengan diazepam setelah pemberian bolus, pemulihannya serupa,

mungkin karena kedua obat memiliki persamaan peluruhan plasma awal (redistribusi).

Dengan lorazepam, sedasi dan khususnya amnesia lebih lambat dalam onset dan lebih

tahan lama dibandingkan dengan dua benzodiazepin lainnya.

C. Efek pada Sistem Organ

1. Kardiovaskuler

Efek depresan kardiovaskuler benzodiazepin minimal walaupun pada dosis

induksi. Tekanan darah arterial, cardiac outputdan tahanan vaskuler perifer turun

secara pelan, kadang denyut jantung meningkat. Midazolam cenderung lebih

menurunkan tekanan darah dan tahanan vaskuler perifer daripada diazepam. 1,2

2. Respirasi

Benzodiazepin menekan respon ventilatori terhadap CO2. Hal ini biasanya tidak

berarti kecuali obat diberikan secara intravena atau adanya depresan respiratori

lain. Apnea lebih jarang terjadi daripada setelah induksi barbiturat. Ventilasi harus

dimonitoring pada semua pasien yang mendapatkan medikasi benzodiazepinsecara intravena, dan alat resusitasi harus tersedia.2


5/9

3. Otak

Benzodiazepin menurunkan Cerebral Metabolic Rate untuk konsumsi O2

(CMRO2), Cerebral Blood Flow (CBF) dan tekanan intrakranial.3 Dosis sedatif

oral sering menimbulkan amnesia antegrade yang berguna untuk premedikasi.

Efek muscle-relaxant obat ini akibat efek di medula spinalis dan bukan

neuromuscular junction. Anticemas, amnesik dan efek sedasi terlihat pada dosis

rendah dan meningkat menjadi stupor dan tidak sadar pada dosis induksi.

Benzodiazepin tidak memiliki efek analgesia 1,3

D. Interaksi Obat

Cimetidin berikatan dengan sitokrom P-450 dan mengurangi metabolisme diazepam.

Eritromisin menghambat metabolisme midazolam dan menyebabkan 2-3 kali lipat

perpanjangan dan efek intensifnya. Heparin mengganti diazepam dari ikatannya dengan

protein dan meningkatkan konsentrasi obat.

Kombinasi opioid dengan diazepam mengurangi tekanan darah arterial dan tahanan

vaskuler perifer. Benzodiazepin mengurangi konsentrasi alveolar minimum anestetik

volatil sebanyak 30%. Etanol, barbiturat dan depresan sistem saraf pusat lainnya

meningkatkan efek sedasi benzodiazepin.2,3

Etomidate

Etomidate merupakan suatu derivate imidazole dengan struktur yang berbeda

daripada obat anestetik lain. ). Berat molekulnya 342,36 kD, dan terdiri dari dua

isomer,dimana isomer (+) aktif sebagai hipnosis. Inti dari imidazol mampu berikatan dan

menghambat beberapa isoenzim dari sitokrom P450. Etomidate larut dalam air pada pH

asam dan larut dalam lemak pada pH fisiologis dengan sediaan solusio 0.2% dalam 35%.1

Di Amerika Serikat, etomidate diberikan sebagai propilen glikol 2-mg/mL (35%

volume) larutan dengan pH 6,9 dan osmolalitas4640 mOsm/L. Di Eropa, emulsi lipid

telah diperkenalkan dalam upaya untuk mengurangi beberapa efek samping dari

etomidate. Berbeda dengan natrium thiopental, ketika etomidate dicampur dengan obat

anestesi lain seperti penghambat neuromuskuler, obat vasoaktif atau lidokain tidak

menyebabkan pengendapan.1,2

Metabolisme, Induksi, dan Pemeliharaan Anestesi


6/9

Etomidate dimetabolisme di hati terutama oleh hidrolisis ester dengan asam karboksilat

yang sesuai dengan etomidate (besar metabolit) atau N- dealkylation. Hanya 2% dari obat

yang dieksresikan tidak berubah, sisanya dieksresikan sebagai metabolit oleh ginjal

(85%) dan empedu (13%). Etomidate telah digunakan untuk induksi dan pemeliharaan

anestesi. Dosis induksi etomidate adalah 0,2-0,6 mg/kgBB, dan dikurangi dengan

premedikasi dengan opiat, benzodiazepin ataupun barbiturat. Onset anestesi setelah dosis

induksi rutin 0,3 mg/kg dari etomidate berlangsung cepat dan setara dengan

anestesi dosis induksi thiopental atau methohexital. Durasi anestesi setelah induksi

tunggal dosis berhubungan linier dengan dosis masing-masing 0,1 mg/kg menghasilkan

sekitar 100 detik kehilangan kesadaran. Dosis ulangan dari etomidate memperpanjang

durasi hipnotis. Pemulihan setelah beberapa dosis atau infus etomidate biasanya

berlangsung cepat. penambahan dosis kecil fentanil dengan etomidate untuk prosedur

bedah singkat mengurangi dosis dari etomidate dan memungkinkan bangun

dari anestesi lebih cepat. Pada anak-anak, induksi dengan pemberian etomidate secara

rektal dengan 6,5 mg / kg, hipnosis terjadi dalam 4 menit. Pada dosis ini, hemodinamik

tidak berubah, dan pemulihan masih berlangsung cepat. 2

Table 3- Uses and Doses of Etomidate2

Induction of general

anesthesia

0.2-0.6 mg/kg IV

Maintenance of general

anesthesia

10 g/kg/min IV with N2O and opiat

Sedation and analgesia Limited to periods of brief sedation because of inhibition

of corticosteroid synthesis N2O

Berbagai skema infus etomidate telah dirancang untuk pemeliharaan hipnotis anestesi.Kebanyakan regimen bertujuan untuk mencapai level plasma 300 sampai 500ng/mL,

yang merupakan konsentrasi yang diperlukan untuk hipnosis. Infus dua dan tiga-

tahap dapat digunakan, yang terdiri dari infus yang cepat awal 100g/kg/menit selama 10

menit diikuti dengan 10 g / kg / menit setelahnya, atau 100g / kg /

menit selama 3 menit, 20g/ kg/menit untuk 27 menit, dan 10g / kg / menit sesudahnya.

Hilangnya kesadaran dengan teknik ini terjadi setelah100 sampai 120 detik. Infus ini

biasanya dihentikan 10 menit sebelum pasien diharapkan bangun dari anestesi.2


7/9

Farmakokinetik

Perjalanan waktu hilangnya plasma setelah bolus 0.3-mg/kg dan setelah pemakain

infus etomidate. Kinetika etomidate paling tepat digambarkan oleh model tiga-

kompartemen terbuka. Obat ini memiliki distribusi waktu paruh inisial 2,7

menit,redistribusi paruh 29 menit, dan eliminasi paruh 2,9-5,3 jam. Bersihan etomidate di

hati cukup tinggi (18 sampai 25 mL/kg/menit), dengan rasio ekstraksi hati dari 0,5 0,9.

Obat ini mempengaruhi aliran darah hati dengan mengubah waktu paruh

eliminasi. Etomidate sebesar 75% terikat protein. Kondisi patologis yang mengubah

protein serum (misalnya, penyakit hati atau ginjal) akan mengubah jumlah fraksi bebas

dan dapat menyebabkan dosis yang diberikan menghasilkan efek farmakodinamik

berlebihan.

Farmakologi

Sistem Saraf Pusat

Etomidate bekerja melalui reseptor GABAA dengan onset yang cepat. Durasi

kerjanya berlangsung cepat, hampir sama dengan thiopental dan prpofol. Obat ini

sebaiknya dikombinasikan dengan obat-obatan lain yang menekan respon otonom atau

somatic.

Kardiovaskular

Etomidate dikenal sebagai salah satu obat yang memiliki efek lemah terhadap

kardiovaskular. Pada dosis induksi, pengaruhnya terhadap tonus pembuluh darah arteri

atau vena hanya sedikit dan tidak mengganggu kontraktilitas dari jantung. Selain itu

etomidate tidak melepaskan histamine.

Sistem Respirasi

Efek penekanan etomidate terhadap sistem respirasi lebih minimal dibandingkan

dengan thiopental atau propofol, tetapi dengan dosis induksi masih dapat timbul transient

apnoe. Orang dengan PPOK tidak akan mengalami depresi pernafasan yang lebih berat.

Sistem Endokrin

Pada dosis dengan konsentrasi yang biasa digunakan etomidate menghambat

mitokondria isoenzim P450 untuk reaksi 11-hidroksilasi dalam pembentukan kortisol.


8/9

Etomidate juga menghambat 17-hydroxylase isozyme, Durasi penekanan sintesis

kortisol oleh etomidate tergantung dari dosis kumulatifnya. Dosis tunggal sebanyak 0.3

mg/kg menghambat sintesis cortisol dan menghambat respon normal terhadap

adrenocorticotropic hormone sampai 12 jam.

Efek Lain

Etomidate membuat perubahan pada CMRO2, CBF, and TIK seeperti yang

terlihat pada penggunaan thiopental dan propofol. Etomidate mungkin berguna pada

penggunaan singkat dalam operasi bedah saraf yang membutuhkan kestabilan

kardiovaskular. Etomidate berhubungan erat dengan mual muntah setelah anestesi

intravena (sekitar 30-40% kasus). Pelarut Propylene glycol dapat menyebabkan nyeri saat

penyuntikan dan flebitis superficial.

Fenomena eksitasi, seperti cegukan dan gerakan mioklonik adalah hal yang biasa

selama proses induksi. Keamanan etomidate pada pasien dengan porfiiria masih

dipertanyan. Etomidate aman diberikan pada pasien dengan hipertermia.

Penggunaan Klinis

Etomidate adalah obat anestesi pilihan yang sering digunakan pada pasien dengan

disfungsi jantung atau hipovolemi. Stabilitas hemodinamik pada induksi dengan

etomidate lebih baik dibandingkan metode induksi lain. Secara teori, farmakokinetik dari

etomidate merupakan obat yang paling baik digunakan pada operasi yang berlangsung

singkat, tetapi insidensi dari mual dan muntah merupakan satu kekurangan yang cukup

besar bagi pasien yang melakukan operasi pada hari yang sama. Timbulnya mioklonus

dan cegukan cukup mengganggu tetapi angka kejadiannya sama dengan penggunaan

methohexital. Penggunaan etomidate sebagai obat induksi dan pemeliharaan jangka

pendek dan penurunan kadar kortisol tidak akan menimbulkan masalah. Intinya,

keputusan untuk menggunakan etomidate diambil berdasarkan stabilitasnya terhadap

sistem kardiovaskular dan sistem respirasi.


9/9

Mekanisme kerja

Etomidate menekan sistem mengaktifkan retikuler dan meniru efek inhibisi dari

GABA. Efek disinhibitory dari etomidate pada bagian-bagian dari sistem saraf yang

mengendalikan aktivitas motorik ekstrapiramidal berkontribusi pada tingginya insiden

myoclonus.

Interaksi obat

Fentanil meningkatkan tingkat plasma dan memperpanjang eliminasi-setengah kehidupan

etomidate.

1. Barrash

2. Miller

3. Morgan

Benzodiazepin.doc

Documents

Transcript of Benzodiazepin.doc