Degradasi proteasom dari reduktase HMG-CoA

Transkripsi regulasi rendah via jalur SREBP agak lambat, dengan mRNA dari gen2 target menurun hanya dengan hitungan jam. Semakin cepat penutupan sintesis kolestrol maka membutuhkan kontrol pos-transkripsi, seperti degradasi proteasom yang termediasi dari MHGR. ER-associated degredasi dari HMGR meliputi pinggir Insig-nya, yang mana distimulasi oleh bermacam2 sterol, termasuk sisi rantai oxysterol dan sintesis kolesterol menengah. Diantaranya, 24.25-dihidrolanosterol menjadi kepentingan khusus, karena ampuh dan menaikkan produksinya lewat hypoxia atau inhibitor percepatan degradasi HMGR di sel kultur. 24.25-dihidrolanosterol adalah turunan dari lanosterol oleh aksi dari 3 beta –hidroksisterol. Tumbukan dari langkah subsekuen yang dikatalis oleh lanosterol 14 alfa-demetilase juga menyebabkan akumulasi 24,25-dihidrolanosterol. Walaupun tumbukan Cyp51 adalah letal saat masa embrio hari ke 15, heterozigot atau kondisi tumbukan memungkinkan model yang berguna untuk melakukan tes 24,25dihidrolanosterol dalam degradasi in vivo HMGR.

Karbon ke-20 isoprenoid geranylgeraniol adalah sinyal non-sterol yang menstimulasi Insig tersendiri degradasi HMGR, mungkin terkait dengan protein yang ter geranylgeranyl. Leichner dkk telah kembali mengungkapkan kepada lipid non-sterol yang lain, terutama squalene sebagai sinyal untuk degradasi HMGR. Mereka menemukan secara farmakologis inhibisi dari sintesis lanosterol tetap dihasilkan dalam degradasi HMGR. Memang bahwa, hasil metabolis dari pirofosfat farnesil tetapi awalnya dari lanosterol, khususnya squalene hidrokarbon, yang sangat efektif dalam menginisiasi degradasi HMGR. Jadi, secara fisiologis dari sinyal degradasi untuk HMGR menyisakan area yang tidak tentu.

Oxysterols as ligand activators of lxr :reseptor hati LXR alfa dan beta mengontrol ekpresi yang melibatkan dalam penghabisan kolesterol seperti pengikatan ATP dan protein ABCA1 dan ABCG1. dan perangsangan dalam penghabisan kolesterol sekaligus dalam menghentikan aktivasi SREBP-1c. dan juga mengaktifkan lipogenesis

what are the local concentration of these steols and are they physiologically significant?beberapa tahun yang lalu mempertimbangkan proses telah dibuat analisis sterol dengan pendekatan sprektometrik tapi banyak perndekatan lain yang di perlukan analisis sistem lebih luas dan kiomperensif. sistem ini akan sangat penting dalam menentukan apakah setiap sterol berada pada tempat yang benar , konsentrasi dan waktu yang tepat

7. Kesimpulan dan pertanyaan yg bagus.

Kolestrol dan sterol lainnya tampaknya memiliki peran komplementer dalam homeostatis kolesterol (Tabel 1). Kolesterol dan rantai samping oxysterol-oxyterol menutup aktivasi SREBP, masing-masing via Scap dan Insig. Rantai samping oxyterol-oxyterol dan itermediet dalam jalur mevalonate mempercepat degradasi HMGR, sementara kolesterol dapat menutup yg diduga nantinya sebagai 'pencubit' di sintesis kolesterol, di SM. Rantai samping oxyterol-oxyterol jg dapat membantu untuk menghilang kelebihan kolesterol dengan mengaktivasikan LXR. Mode-mode overlapping dari memastikan kemungkinan perbaikan maksimal dari homeostatis kolesterol atas jarak yang luas dari kondisi fisiologis.Dibawah ini, saya telah mengusulkan beberapa pertanyaan yang sering beredar.

7.1 Jika sterols selain cholesterol merupaka sinyal penting, bagaimana sinyal2 diakhiri melalui transportasi/metabolisme?

Oxysterol-oxyterol sering menghabiskan lebih cpt dari cell drpd kolesterol. Beberapa wawasan metabolisme dari oxyterols (misalnya esterifikasi [49]. Hidroliksasi [6,26] atau sulfonasi [10]) juga telah diperoleh. Namun, lbh byk pekerjaan diperlukan untuk detail kontribusi relatif dari jalur pembuangan berbagai oxyterol masing-masing, serta bagaimana mereka menyebarkan di dlm cell dan di sekitar tubuh.

7.2 Apa konsentrasi lokal dari sterol-sterol ini dan apakah mereka fisiologi signifikan?

Beberapa tahun terakhir, banyak kemajuan telah dibuat dalam analisis sterol, terutama dengan meningkatnya kecanggihan pendekatan spektometri massa (misalnya [17]). Tapi lebih banyak pekerjaan diperlukan untuk membuat sistem ini analitis rutin, luas dan komprehensif untuk berbagai sterol yang dihadapi. Sistem ini akan sangat penting dalam menentukan apakah sterol individu di tempat yg tepat, pada waktu yg tepat, dan pada konsentrasi yang tepat