Molekul Mekanisme Nyeri: A Dasar Sakit kronis dan

Pendekatan terapi Berdasarkan Cell dan Gene yang

Jonathan Riley, BSE, dan Nicholas M. Boulis, MD

PENDAHULUAN

Persepsi nyeri menyajikan peran adaptif menyediakan

konteks afektif untuk nyata, yang akan datang, atau dirasakan

kerusakan jaringan. Untuk mencapai peran penting ini,

kelas terpisah dari reseptor perifer berfungsi untuk mengkarakterisasi

dan relay kehadiran rangsangan berbahaya. Rangsangan awal

diproses dan disaring secara bertahap di pinggiran,

seluruh neuraxis, dan telencephalon. Penting

peristiwa molekuler berkontribusi pengolahan sinyal dan

modulasi dalam pinggiran, akar dorsal ganglion, tulang belakang

kabel, dan batang otak, serta inti subkortikal tertentu

dan jalur kortikal.

Agar rasa sakit untuk bertindak sebagai motivator yang efektif,

sistem harus ada untuk mengidentifikasi sumber dan lokasi

nyeri, serta melampirkan valensi emosional yang kuat dengan

persepsi. Bahkan ketika penghinaan langsung, sehingga menghasilkan "pertama

nyeri "telah berlalu, sensasi nociceptive dapat diperpanjang

oleh mediator inflamasi yang dilepaskan ke sekitarnya

lingkungan. Hasilnya adalah lebih menyebar "sakit kedua,"

ditandai dengan kualitas pembakaran, yang memainkan fisiologis

peran membantu mencegah penghinaan lebih lanjut sementara

respon penyembuhan terjadi. Selain nosisepsi fisiologis,

yang menghasilkan sensasi di respon langsung atau tidak langsung

rangsangan berbahaya, bentuk patologis, neuropatik

nyeri, hasil dari disfungsi dasar dalam saraf

sistem. Seringkali, nyeri neuropatik adalah hasil dari fisik

kerusakan saraf. Bahkan, model hewan nyeri neuropatik

fokus terutama pada kompresi atau transeksi parsial. Namun,

nyeri neuropatik dapat temporal dan spasial disarikan

dari kerusakan menghasut, seperti dalam kasus anggota badan phantom

rasa sakit. Hasil abstraksi ini dari neuroplastisitas di

pinggiran dan dalam sistem saraf pusat. Bentuk-

plastisitas yang masing-masing dikenal sebagai sensitisasi perifer

dan sensitisasi sentral. Melalui proses ini, rasa sakit

persepsi bergeser keluar dari proporsi dengan besarnya

masukan aferen dari pinggiran mengakibatkan hiperalgesia atau

allodynia. Hasil nyeri neuropatik kronis ketika persepsi

menjadi sepenuhnya independen dari stimulasi.

Karena sensasi yang menyakitkan telah setidaknya sebagian

disarikan dari rangsangan sebagai konsekuensi dari pusat

plastisitas, dan karena tampaknya transmisi rostral tidak untuk

akan terbatas pada saluran serat tunggal, nyeri neuropatik memiliki

terbukti sulit untuk mengobati oleh farmakologis konvensional dan

teknik bedah. Strategi saat telah, di terbaik,

tidak lengkap berhasil karena mereka gagal untuk sepenuhnya memperhitungkan

baik anatomi yang unik dan implikasi farmakologis

dinamis, proses patologis ini. Dalam lokasi tertentu

jaringan pengolahan nociceptive, beberapa molekul

acara, termasuk beberapa reseptor dan ligan, nyeri encode.

Dengan demikian, terapi bedah yang memiliki kekhususan hanya anatomi,

inheren kurang spesifik farmakologis. Sebaliknya,

obat analgesik dapat menargetkan sistem neurotransmitter tertentu,

tetapi tidak memiliki kekhususan anatomi. Tubuh menggunakan pemancar individu /

sistem reseptor dalam beberapa peran fisiologis. Untuk

alasan ini, desain perawatan lebih ideal akan membutuhkan

pencapaian kedua bentuk kekhususan, untuk membalikkan atau masker

proses yang mendasari nyeri neuropatik sementara memungkinkan

retensi kapasitas untuk transmisi nociceptive. Sebagai

seperti, bunga telah dikembangkan dalam perawatan baru untuk neuropatik

rasa sakit yang secara lokal memanipulasi transmisi sinyal pada

tingkat molekuler dan seluler.

Bab ini akan mengeksplorasi seluler dan genetik terapi

mekanisme yang dirancang untuk membalikkan atau masker nyeri neuropatik.

Untuk memberikan konteks untuk pembahasan molekul

peristiwa yang mendasari nyeri, anatomi dan farmakologi

dasar untuk nosisepsi dan sakit kronis akan mengikuti. Sebuah diskusi

nyeri nosiseptif membutuhkan pengenalan

anatomi fungsional dengan penekanan ditempatkan pada molekul

dasar transmisi rasa sakit dan berteori metode

peraturan. Pemahaman tentang alat transmisi nyeri,

pada tingkat makroskopik dan molekuler, akan memberikan

latar belakang yang diperlukan untuk membahas aspek perifer dan

sensitisasi sentral yang pertanda, dalam kondisi patologis,

pengembangan nyeri neuropatik. Setelah dasar untuk

pemahaman saat nyeri neuropatik telah diringkas,

eksplorasi manfaat dan keterbatasan saat ini

teknik farmakologis akan membantu untuk menggambarkan kebutuhan untuk

perawatan lebih maju.

Perkembangan sel maju dan gen berdasarkan

teknik terapi akan diperkenalkan sebagai sarana potensial

dari menghindari keterbatasan ini dengan menyediakan platform

di mana kekhususan anatomi dan farmakologi mungkin

bersamaan dicapai. Penekanan akan ditempatkan pada

jalan depan potensi penelitian.

ANATOMI FUNGSIONAL DARI NYERI

TRANSMISI

Peripheral Rangsangan Deteksi dan

Transmission2,3,5,19,22

Sensasi rangsangan berbahaya mengharuskan masuk yang

rangsangan diubah menjadi bentuk yang dapat ditafsirkan oleh

jaringan saraf dari sistem saraf perifer (PNS) dan

sistem saraf pusat (SSP). Serat aferen mampu

menjaga isi informasi dari rangsangan yang masuk dengan menggunakan

organisasi serat somatotopic bersama-sama dengan kemampuan untuk

mengkonversi aferen analog menjadi sinyal frekuensi termodulasi.

Ini menyediakan kemampuan untuk menyampaikan lokasi sensasi,

besarnya rangsangan, dan durasi terjadinya.

Dalam kasus khusus nosisepsi, mekanisme yang diperlukan

untuk mendeteksi suhu, bahan kimia, dan gaya yang diterapkan.

Nosisepsi dikodekan oleh reseptor yang terutama berkaitan

dengan modalitas lainnya melalui aktivasi

ambang batas. Artinya, nyeri terjadi ketika mekanik, kimia,

dan reseptor termal over-aktif (Tabel 10.1).

Salah satu detektor penting dari rangsangan berbahaya adalah

potensial reseptor transien (TRP) channel. Keluarga

Saluran TRP ditandai dengan homologi. Setiap TRP yang

saluran memiliki enam subunit transmembran, dan berbagai subfamilies

diketahui memiliki fungsi yang berbeda di berbagai

sistem organ dan spesies di seluruh. Sehubungan dengan deteksi

rangsangan berbahaya, saluran TRP diketahui dari

menarik termasuk TRPV1-4, TRPM8, dan TRPA1. Setiap saluran

adalah unik, menanggapi rangsangan yang berbeda. TRPV1-4 semua

menanggapi panas dan Ca2? permeabel, meskipun untuk berbeda

derajat. Masing-masing memiliki ambang batas yang unik untuk mendeteksi suhu.

Ambang batas minimum untuk aktivasi telah masing-masing

dilaporkan sebagai 43oC, 52oC, 31oC, dan 25oC. Sebaliknya,

TRPM8 dan TRPA1 adalah reseptor dingin-sensing dengan

ambang batas deteksi termal maksimum sekitar

25oC dan 18oC, masing-masing.

Sejauh ini, bukti hanya terkait ini TRP tertentu

saluran rangsangan termal berbahaya di pinggiran. Teori

untuk mekanisme transduksi sinyal yang paling baik

dikembangkan untuk encoding energi panas, bila dibandingkan dengan

beberapa peran sensorik lainnya diketahui di mana saluran TRP

fungsi. Beberapa hipotesis termasuk-tergantung suhu

perubahan tegangan permukaan membran, saluran reversibel

denaturasi, dan sitoplasma mengikat diffusible kedua

utusan. Ketiga hipotesis ini mengandalkan reversibel

plastisitas konformasi saluran untuk memungkinkan baik

peningkatan langsung atau tidak langsung dalam fluks ion.

Selain saluran TRP menyediakan mekanisme

untuk transduksi energi termal, DEG, DRASIC, dan

TREK-1 saluran mechanosensors terlibat dengan deteksi

dari berbahaya, rangsangan. P2X3 itu, DRASIC, ASIC, dan

Saluran TRPV1 adalah kemoreseptor juga dikenal untuk berkontribusi

untuk nosisepsi. Reseptor ini dikategorikan dalam Tabel

10.1.

Rangsangan Peripheral merupakan sebuah kontinum yang

dapat diubah dalam menanggapi rangsangan sangat berbahaya, atau

dalam kondisi saat ini setelah kerusakan struktur saraf. Di

terang ini, penting untuk diingat bahwa sensorik

reseptor bertanggung jawab untuk depolarisasi dinilai dalam

dendrit. Rangsangan dari neuron estafet tergantung pada

pelengkap saluran ion yang bertanggung jawab untuk re-encoding

sinyal analog yang masuk sebagai potensial aksi, untuk aferen

transmisi. Neuron ini, terletak di dalam akar dorsal

ganglion (DRG), mengandung berbagai Na ?, Ca2 ?, dan K? ion

saluran, kehadiran yang dapat diatur tergantung

pada beberapa faktor, termasuk durasi dan besarnya

rangsangan berbahaya diterapkan ke pinggiran. Secara singkat, Na?

saluran dichotomously dianggap sebagai tetrodotoxin

(TTX) sensitif atau resisten. Peran saluran ini dan

efek modulasi mereka pada persepsi nyeri akan

Ulasan dalam diskusi nanti sensitisasi perifer.

Sinyal yang dihasilkan dari nociceptors perifer

dibawa oleh serat aferen ke lamina tertentu dari sumsum tulang belakang

punggung tanduk. Transmisi nociceptive aferen tersebut diperkirakan

terjadi melalui kombinasi tipis mielin A? serat dan

serat C unmyelinated. Mantan memiliki kecepatan konduksi

pada urutan 5-30m / s sedangkan mengirimkan kedua kurang dari

1m / s. Kedua serat nociceptive termal dan mekanik menggunakan A?

serat sementara tipis, serat C unmyelinated menyediakan saluran untuk

nosisepsi polimodal, yang merespon kimia berbahaya,

mekanik, dan termal rangsangan. Dalam kondisi fisiologis

nociceptors ini membutuhkan rangsangan ambang batas tinggi untuk

menginduksi tindakan generasi potensial. Namun, sensitisasi perifer

dapat menurunkan ambang batas untuk menghasut rangsangan nociceptive

transmisi, maka memungkinkan rangsangan sepele untuk memicu rasa sakit.

TRANSMISI DAN TENGAH

REGULATION2,3,32,42,43

Primer sensorik (DRG) neuron sinapsis dalam tertentu

lamina dari tanduk dorsal seperti yang ditunjukkan pada Gambar 10.1. Abu-abu

soal sumsum tulang belakang secara tradisional dibagi menjadi 10

lamina tertentu berdasarkan kriteria cytoarchitectural; dorsal

tanduk berisi enam subdivisi ini. The sensorik dominan

lapisan, mulai bagian punggung, adalah: marjinal (I), substantia

gelatinosa (II), inti proprius (III-IV), dan lapisan dalam (V-

VI). Mayoritas aferen sensorik umum sinaps di Lamina

V, dengan kontribusi yang signifikan juga dilakukan untuk lamina

III dan IV. Lapisan marjinal hampir secara eksklusif terdiri

masukan dari aferen nosiseptif yang memproyeksikan untuk peraturan yang lebih tinggi

pusat, termasuk kedua A? dan serat C. A? Serat juga

sinaps di Lamina V ke neuron marah dinamis yang lebar (WDR),

sedangkan kontribusi utama lainnya dari serat C dalam Lamina

II. Perbedaan umum ada antara serat C innervating

Lamina I dan bagian terluar dari Lamina II dan mereka C

serat innervating bagian dalam dari Lamina II. Mantan

lebih respon terhadap panas dan bahan kimia, mengandung neuropeptida, seperti

sebagai Zat P (SP) dan kalsitonin peptida-gen terkait

(CGRP), dan cenderung sinaps pada urutan neuron kedua memproyeksikan

ke pusat-pusat yang lebih tinggi. Yang terakhir mengandung pelengkap yang lebih kecil dari

neuropeptida dan sinaps pada interneuron di Lamina II. Lapisan tipis

II sebagian besar terdiri dari interneuron dari kedua rangsang dan

fungsi penghambatan. Lamina III ke IV menerima sebagian besar A? serat

transmisi rangsangan non-berbahaya tetap menjaga spasial tinggi

resolusi. Lamina V, terutama menerima A? dinamis yang lebar

GAMBAR 10.1 lamina rexed ini. Input dan output sinapsis menggunakan

transmisi asam amino terutama rangsang (glutamat).

Interneuron penghambat (GABA dan Glycine) berperan

di modulasi sinyal nociceptive, seperti yang dilakukan endogen

opiat. Serat turun dari batang otak mengatur lebih lanjut

transduksi sinyal nociceptive melalui pemancar katekolamin.

Kisaran (WDR) input dan A? masukan. Selain itu, WDR neuron

mampu menerima masukan langsung dari serat C, sebagai mereka

dendrit dapat memperpanjang bagian punggung ke lamina dangkal, atau tidak langsung,

karena kontribusi dari interneuron.

Glutamat neurotransmisi mendasari banyak perifer

transmisi nyeri. Ini biasanya berfungsi melalui

non-NMDA (AMPA kainate) dan metabotropic (mGluR)

reseptor dalam kondisi frekuensi rendah, ambang batas tinggi

stimulasi. Sebaliknya, NMDA reseptor glutamat

(NMDAR) tampaknya menjadi kontributor yang kuat untuk proses

sensitisasi sentral. The NMDAR memainkan peran kecil dalam

membran depolarisasi dalam keadaan normal. Itu

keseimbangan primer aktivitas-fosfatase kinase intraseluler

mencegah reseptor dari yang diaktifkan melalui fosforilasi,

kecuali dengan adanya mediator mempromosikan keadaan

sensitisasi. Selain itu, di potensial membran istirahat,

a Mg2? konektor hadir, mencegah fluks ion. Proses ini

digambarkan pada Gambar 10.2.

Neurotransmitter inhibisi utama bertindak di tingkat

tanduk dorsal termasuk GABA dan glisin. Mereka punya

kedua fungsi pra dan pasca-sinaptik dengan akting mayoritas

melalui mekanisme postsinaptik. Kedua neurotransmitter

mengaktifkan saluran ion Cl-, melalui GABAA dan glisin tertentu

saluran, masing-masing. GABA juga dikenal untuk bertindak

postsynaptically melalui saluran ion metabotropic GABAB,

yang akhirnya mencapai hyperpolarizing sama

efek melalui modulasi K ?, Ca ?, & Na berbeda?

saluran.

GAMBAR 10.2 NMDAR aktivasi di sensitisasi sentral. A,

dalam keadaan normal, transmisi glutamatergic aferen

ditangani oleh beberapa jenis saluran (misalnya, AMPA, kainate,

mGluR). Turun modulasi tampaknya terutama penghambatan

dan dimediasi oleh GABA dan glisin dalam kondisi normal.

B, ditingkatkan aferen sinyal ke tanduk dorsal, di

hubungannya dengan perubahan turun nada modulatory bisa

mempromosikan pusat angin-up. C, setelah aktivasi NMDAR, kedua

Agar aferen sinyal dapat disarikan dari perifer

masukan.

Sensitisasi sentral tergantung pada perubahan dalam keseimbangan

antara rangsang dan penghambatan transmisi dalam

Lamina rexed ini. Keseimbangan ini sebagian besar dicapai sebagai hasil

mekanisme pasca-translasi dan transkripsi yang

memodifikasi aktivitas dan kuantitas reseptor ini. Itu

Hasil akhir dari perubahan ini dalam kegiatan dan ekspresi

peningkatan rangsangan aferen yang traktat bertanggung jawab

transduksi sakit. Peningkatan rangsangan ini uncouples perifer

aktivitas reseptor dari pengalaman sensorik afektif

nyeri.

Ascending PATHWAYS2,43,49

Minimal lima jalur telah diidentifikasi sebagai

menyediakan saluran untuk neuron nosiseptif aferen. Kontribusi

disediakan oleh spinotalamikus, spinomesencephalic,

spinoreticular, spinohypothalamic, dan cervicothalamic

traktat. Jalur ini melacak baik melalui

anterolateral atau punggung fasciculi.

The anterolateral Quadrant

Saluran neospinothalamic, atau spinotalamikus ventral

saluran, kemajuan ke lateral posterior ventral (VPL) inti

thalamus (alternatif disebut ventralis caudalis [Vc]),

dan terlibat dalam sensasi diskriminatif sakit.

Serat dari saluran neospinothalamic terutama WDR

neuron, memproyeksikan dari lebih dorsal horn lamina (IV-VI).

The paleospinothalamic, atau punggung spinotalamikus, traktat ini

terlibat dalam aspek afektif nyeri. Traktat ini

neuron didominasi nociceptive memproyeksikan dari lebih

lamina dangkal (I-II). Terminasi sebagian besar di medial

bagian dari thalamus. Neuron Spinoreticular, sebagian besar

berasal dari lamina VII dan VIII dari tanduk dorsal,

mengakhiri dalam batang otak. Akson lewat ke medula

telah ditunjukkan untuk mengakhiri di retroambiguus inti,

superspinalis, dan aspek dorsal dan ventral medullae yang

oblongatae sentralis. Memajukan rostrally, pengakhiran

terjadi pada inti reticular lateral, inti gigantocellularis,

dorsalis paragigantocellularis dan lateralis, dan inti

pons caudalis dan oralis. Saluran ini mempengaruhi otonom

peraturan dan kesadaran, melalui formasi reticular dan

proyeksi ke hipotalamus dan thalamus. Kontribusi

juga diduga dibuat untuk sebuah "Spino-limbik" saluran melalui

koneksi multisynaptic dari otak tengah ke hipotalamus,

thalamus medial, dan sistem limbik.

Mayoritas aferen dari spinomesencephalic yang

saluran berasal lamina I dan IV sampai VI. Meskipun jaminan

ke thalamus lateral yang ada, sebagian besar serat lulus

untuk inti otak tengah. Serat aferen menunjukkan somatotopy kasar,

dengan aferen dari lebih rendah serat mengakhiri

caudally dalam otak tengah. Terminasi termasuk periaqueductal yang

materi abu-abu (PAG), anterior dan posterior pretectal

inti, dan inti cuneiformis. PAG adalah penting

modulator mekanisme tulang belakang dari turun analgesik

modulasi.

The dorsolateral Quadrant

Sebuah jalur spinocervicothalamic telah dicatat di

beberapa spesies, muncul dan melewati kontralateral sebuah

posisi di tingkat serviks C1 dan C2. Penelitian pada hewan memiliki

terminasi ditunjukkan dalam inti serviks lateral, yang

proyek ke inti thalamic lateral. Jalur ini sebagai

saluran untuk nosisepsi.

Ada bukti untuk mendukung konduksi visceral

Kegiatan nociceptive dalam saluran dari kolom dorsal. Pertama,

rasa sakit yang hebat dipicu selama mekanis menyelidik dari

punggung fasciculus. Kedua, garis tengah parsial myelotomy memiliki

berhasil digunakan untuk mengobati nyeri kanker panggul.

JALUR kortikal dan AFEKTIF

ATTACHMENT13,36,40

Proyeksi nociceptive ke batang otak dan otak dalam

inti baik aktifkan turun mekanisme pengaturan atau

relay untuk struktur kortikal yang memediasi kemampuan kita untuk melokalisasi

rasa sakit dan memotivasi perilaku pelindung. Kegiatan terakhir ini

membutuhkan sakit untuk memperoleh penguatan negatif, yang terjadi

melalui struktur limbik yang mendasari emosi.

Transmisi awal aferen ke subkortikal

inti dan materi kortikal tampaknya berkontribusi paralel

jalur, masing-masing dibangun dari koneksi serial, yang akhirnya

mengintegrasikan. Aferen struktur batang otak, seperti

formasi reticular, sebagian besar dari saluran spinoreticular,

dan struktur subkortikal, seperti hipotalamus dan

amigdala, yang mampu menghasilkan otonom langsung

tanggapan, sehingga gairah, modulasi nada otonom

dan output simpatik, dan memberikan yang sesuai emosional

konteks.

Serat spinotalamikus mengakhiri di thalamus dengan

kontribusi besar ke thalamus lateral (VPL, VPM, VPI)

serta thalamus medial (CL, CM, Pf, dan VMpo).

Proyeksi ke thalamus lateral yang terus sebagian besar ke S1

korteks somatosensori. Traktat yang berasal dari proyek VPI untuk

S2. Serat mengakhiri di thalamus medial memberikan nonor satu

representasi bilateral longgar somatotopic. Thalamic Medial

serat dari VMpo lulus menuju korteks insular.

Dengan demikian, lateral yang thalamic dan VMpo berfungsi untuk spasial dan

temporal melokalisasi nyeri.

Telah mendalilkan bahwa serat nociceptive membentuk

saluran seri lama, mengalir dari S1 melalui asosiasi parietal

bidang S2, ke korteks insular, dan akhirnya ke limbik

struktur, termasuk amigdala dan hippocampus. Ini

memberikan pandangan yang lebih terintegrasi di mana diskriminatif

aspek nyeri bergabung dengan komponen afektif oleh

proyeksi antara sirkuit VPL-S1-2-IC dan limbik yang

sistem. Ini menyatu dengan input tulang belakang langsung ke amigdala.

Sebuah mekanisme untuk menikahi diskriminatif-afektif

komponen sakit dengan fungsi eksekutif dan motivasi

disediakan melalui koneksi dari korteks insular dengan

anterior cingulate cortex (ACC). Putatively, hubungan ini

menggabungkan kemampuan dari rangkaian seri tersebut ke

menjaga integritas data diskriminatif mengenai lokasi

dan besarnya rangsangan dalam kaitannya dengan lainnya, berpotensi

bersamaan, rangsangan dengan eksekutif dan motivasi

kemampuan, melalui konektivitas ACC tambahan.

Pencitraan menunjukkan ACC menjadi salah satu yang paling

daerah secara konsisten aktif dalam menanggapi rangsangan nociceptive,

dengan konektivitas ke korteks prefrontal dan premotor

daerah. Proyeksi timbal balik antara ACC dan prefrontal

korteks menyediakan mekanisme untuk lampiran afektif tambahan,

dan untuk konsolidasi keputusan mengenai penghindaran

perilaku. Mereka saluran ke korteks premotor bisa

memberikan rangsangan motivasi yang diperlukan untuk mendorong tepat

respon motorik. Loop tambahan melalui prefrontal

korteks dan sistem limbik bisa membantu untuk melampirkan jangka panjang

signifikansi afektif ke acara menghasut. Dengan demikian,

lampiran afektif yang terintegrasi dengan lokalisasi somatosensori

untuk memungkinkan korteks prefrontal untuk memulai menghindari

perilaku (Gbr. 10.3).

MEKANISME sensitisasi

Proses fisiologis nosisepsi biasanya terdiri

dari sensasi nyeri pertama dan kedua. Yang pertama adalah

terdiri dari sensasi yang relatif berbeda (misalnya, tajam, mirip

untuk tusukan jarum) lokal ke daerah dari penghinaan berbahaya.

Hal ini disebarkan sebagian besar melalui A? serat. Dalam duniawi dekat

pendekatan untuk sensasi awal, rasa sakit kedua adalah

lebih difus lokal sensasi dengan kurang perbatasan yang berbeda

dan kualitas yang lebih umum (misalnya, kusam dan terbakar). Selain itu,

rasa sakit kedua outlasts sensasi rasa sakit pertama.

Nyeri pertama memberikan kesadaran akut kehadiran dan

Lokasi stimulan berbahaya, memotivasi melarikan diri segera

perilaku untuk membatasi kerusakan jaringan. Proses kerusakan jaringan

menyediakan konteks untuk pengembangan sakit kedua.

Nyeri kedua berkelanjutan (sensitisasi perifer) tergantung pada

pelepasan beberapa mediator karena cedera yang berhubungan dengan sitotoksisitas

dan efek hilir tersebut. Langsung dan

tindakan tidak langsung ini mediator inflamasi memodulasi sebuah

perubahan dalam membran rangsangan saraf perifer,

terutama serat polimodal C, memberikan kontribusi untuk abadi,

menyebar, dan sensasi yang menyakitkan. Sedangkan nyeri pertama sebagian besar

terlibat dalam pelarian, nyeri kedua menciptakan stimulus untuk belajar

dan karenanya penghindaran kerusakan jaringan masa depan.

PERIPHERAL SENSITIZATION7,37

Sitotoksisitas, mungkin karena penghinaan berbahaya,

hasil dalam pelepasan mediator inflamasi ke dalam

sekitar lingkungan ekstraseluler. Daftar mediator kontribusi

untuk proses ini diberikan dalam (Tabel 10.2). Itu

proses sensitisasi perifer berisi beberapa positif

loop umpan balik, dimana saraf menanggapi lokal

mediator inflamasi dengan melepaskan molekul lain yang

berfungsi untuk lebih meningkatkan rangsangan perifer. Prostaglandin,

diproduksi oleh Phospholipase A2 dari membran

asam arakidonat terikat, dapat bertindak untuk menyadarkan nociceptors

dan meningkatkan permeabilitas vaskuler, bersama dengan banyak

mediator lain yang hadir. Orthodromic dan antidromic

transmisi dalam serat peka dapat mengakibatkan

rilis neuropeptida SP di ujung perifer lainnya.

SP kontribusi terhadap siklus umpan balik positif melalui dua

tindakan. Dalam satu, kehadiran SP menyebabkan pelepasan

bradikinin dari pembuluh darah di dekatnya. Efek hilir

hasil bradikinin dalam peningkatan permeabilitas pembuluh darah

dan membantu untuk menyadarkan nociceptors. SP juga bertindak

langsung pada sel mast untuk menginduksi pelepasan histamin dan

platelet menyebabkan pelepasan serotonin, kehadiran yang

dibantu oleh efek bradikinin pada perme- vaskular

GAMBAR 10.3 Menurun modulasi, sebagian besar melalui PAG, membantu untuk mengatur transmisi nociceptive rostral. Proyeksi untuk

thalamus medial terus korteks insular memperbarui kesadaran tubuh umum. Somatotopy sinyal nociceptive afferent

diawetkan melalui serat memproyeksikan untuk S1, dengan pelestarian somatotopy dan abstraksi awal berpotensi terjadi di S2.

Proyeksi melalui korteks insular ke sistem limbik yang dianggap bertanggung jawab untuk memasang komponen afektif

terhadap rangsangan nociceptive. Konvergensi sinyal-sinyal pada ACC dan bagian melalui korteks prefrontal memungkinkan evaluasi

dari rangsangan dalam konteks komponen afektif melekat pada rangsangan dan lokasi penghinaan. Akibatnya, sadar

respon terhadap rangsangan nociceptive dapat dimulai

kemampuan. Tindakan ini dari SP dan orang-orang mediator lainnya

berfungsi untuk memanfaatkan respon inflamasi yang diinduksi untuk

menyebar lapangan reseptif yang diaktifkan dan, dengan demikian, untuk meningkatkan

non-lokal rangsangan perifer. Dalam sebagian besar, ini

spread bergantung pada ketinggian permeabilitas vaskuler

yang peka aferen saraf dan merekrut tambahan

serat melalui masuknya dan efek selanjutnya dari inflamasi

mediator. Peningkatan aferen rangsangan perifer

dicapai melalui efek mediator ini pada

proses pasca-translasi dan transkripsi menghasilkan

perubahan pada protein yang mendasari saraf perifer aktivasi.

Perubahan ini mempengaruhi sensitisasi sepanjang kontinum

di fisiologis, neurogenik, atau proses neuropatik.

Proses ini diilustrasikan pada Gambar 10.4.

Molekul Mekanisme Peripheral

Sensitisasi

Sensitisasi perifer akhirnya dimediasi oleh

efek bahwa mediator inflamasi mengerahkan pada molekul

tingkat. Sebagai rangsangan ditentukan oleh perubahan fluks ion

yang memodulasi tegangan transmembran, modulasi terjadi

oleh dua mekanisme utama. Ion fluks baik dapat

diubah dalam reseptor langsung merespon rangsangan berbahaya

atau di saluran ion tegangan-gated yang menentukan parameter

seperti kecepatan konduksi, ambang aktivasi, dan

menembak inaktivasi. Mekanisme yang diusulkan dari rangsangan diubah

melibatkan baik peningkatan ketersediaan atau meningkat aktivasi

dari kedua jenis saluran.

Perubahan pasca-translasi dari rangsangan terjadi baik

melalui modulasi langsung reseptor dengan interaksi alosterik

atau melalui jalur sinyal intraselular. Sebuah contoh

mantan diduga terjadi pada TRPV1 yang

reseptor, di mana kehadiran baik H? atau capsaicin adalah

dianggap berkontribusi langsung pada penurunan termal

ambang aktivasi. Peningkatan rangsangan saraf berikut

aktivasi kaskade sinyal sitoplasma dipicu melalui

mediator inflamasi. Jalur sinyal dilestarikan memanfaatkan

PKA, PKC, MAPK, PLC, dan perantara lainnya, sering

secara paralel, untuk memodulasi fungsi reseptor dalam menanggapi

Kehadiran rangsangan ekstraseluler. Beberapa reseptor dikenal

digabungkan ke PKA melalui Gs termasuk reseptor B1 (bradikinin),

EP2 (PGE2), dan 5HT-1A (serotonin). Hilir

Efek dari PKA terjadi pada tetrodotoxin sensitif dan

tahan (NaV1.8 dan NaV1.9) Na? saluran, TRPV1, dan

klasifikasi tertentu Ca2? saluran, terutama N-type

channel (CaV2.2), dan pada khususnya K? channel subtipe.

Meskipun calon yang hadir, khususnya K? saluran

terlibat dalam modulasi rangsangan belum menjadi definitif

terisolasi. PKC diduga memiliki tindakan serupa pada

reseptor yang sama disebutkan. NaV1.8 dan NaV1.9 modifikasi

membutuhkan coactivation dari PKC dan PKA terjun. Menstimulasi

TABEL 10.2

GAMBAR 10.4 secara mekanistik sensitisasi perifer.

Setelah kerusakan jaringan stroma serangkaian agen neuroactive

dilepaskan. Beberapa mediator bertindak langsung pada nociceptive yang

aferen sementara yang lain bertindak secara tidak langsung, melalui promosi ekstravasasi

sel-sel inflamasi dan mediator. A, beberapa

mediator (misalnya, H ?, K ?, Serotonin, Histamin, Prostaglandin,

Bradikinin) yang dilepaskan dari jaringan yang rusak. Kehadiran berkepanjangan

mediator tersebut, terutama prostaglandin, membantu dalam

nociceptive afferent sensitisasi serta ekstravasasi

mediator inflamasi dan sel-sel dari endotelium yang berdekatan.

B, aferen peka melepaskan Zat P yang memiliki peran ganda.

Salah satu peran ini adalah untuk menyebabkan pembebasan Bradykinin dari

endotelium pembuluh darah. Ini memfasilitasi umpan balik positif bagi

terus sensitisasi dengan menginduksi sensitisasi terus

aferen nosiseptif. C, selain itu, SP dibebaskan dari

terminal diaktifkan aferen nosiseptif mengaktifkan kedua

trombosit dan sel mast, menyebabkan pelepasan serotonin dan

histamin, masing-masing. Keduanya berkontribusi pada proses

sensitisasi perifer.

fosforilasi regulatory dari Na? saluran diduga

langsung mengubah efek tindakan generasi potensial. Stimulasi

fosforilasi Ca2? saluran dapat memodulasi beberapa

jalur. Peningkatan intraseluler Ca2? dapat mempengaruhi lanjut

Aktivasi PKC dan tambahan mengaktifkan CaMK. Kedua

Kegiatan ini dikenal untuk meningkatkan aktivitas transkripsi.

Peningkatan Ca2? tingkat juga dapat berkontribusi untuk vesikel sinaptik

fusi dan rilis antidromic neuropeptida dari

pinggiran, berkontribusi terhadap umpan balik positif yang terlibat dalam

sensitisasi perifer.

Mekanisme tersebut memberikan respon yang cepat

kerusakan jaringan atau cedera saraf perifer dengan

peningkatan rangsangan berpotensi menerjemahkan ke hiperalgesia

dan allodynia. Sensitisasi ini memotivasi individu untuk

melindungi terhadap kerusakan jaringan lebih lanjut. Mekanisme transkripsi

sebagian besar menghasilkan peningkatan yang berkelanjutan dalam melengkapi

reseptor nosiseptif, menyediakan mekanisme untuk

rangsangan perifer berkepanjangan. Anggota MAPK

keluarga (ERK, p38, dan JNK) bertindak untuk memodulasi fosforilasi

faktor transkripsi CREB, c-Juni, dan ATF-3. Ini

fosforilasi diubah memungkinkan faktor untuk mentranslokasi ke

inti, upregulating produksi inflamasi

mediator, reseptor membran, dan saluran ion.

TEORI SAAT TENGAH

SENSITIZATION1,22,35,41,48

Sensitisasi perifer bertindak sebagai proses yang kompleks di

yang berlebihan mediator inflamasi bertindak melalui seri

proses untuk kedua merekrut dan meningkatkan rangsangan di

serat aferen. Sensitisasi sentral tampaknya menjadi mekanis

Proses sederhana, sebagian besar diatur oleh penjumlahan dari

sinyal aferen frekuensi tinggi terjadi pada sinapsis dalam

tanduk dorsal. Berkepanjangan hasil depolarisasi postsynaptic

dalam perekrutan reseptor membran sebelumnya tidak aktif yang

lebih meningkatkan rangsangan postsynaptic, akhirnya menghasilkan

modifikasi pasca-translasi dan memberikan kontribusi untuk transkripsi

peningkatan regulasi. Dalam konser dengan perubahan turun

modulasi batang otak, proses ini hypersensitize

transmisi rostral dari rangsangan berbahaya atau transmisi uncouple

dari stimulasi oleh aferen perifer. Mengikuti

atribut telah diusulkan untuk menggambarkan proses

sensitisasi sentral: menurunkan ambang batas debit hadir di

nociceptors pusat dengan peningkatan konsekuen dalam potensi

untuk spontan dan anumerta debit, perluasan

bidang reseptor perifer, dan kemampuan tertekan untuk

jalur penghambatan pusat untuk melawan sensitisasi tersebut.

Pada akhirnya, ini proses rewiring dan potensi untuk disosiasi

persepsi dari sensasi perifer menyediakan fungsional

mendasari untuk pengembangan nyeri neuropatik.

Molekul Mekanisme kepekaan Tengah

Andalan transmisi nociceptive melalui

dorsal horn terjadi melalui AMPA, kainate, dan mGluR

reseptor, yang diaktifkan oleh rilis glutamat prasinaps.

Juga hadir, tetapi sebagian besar tidak aktif, adalah NMDAR.

Dalam kondisi aktivasi frekuensi rendah dan normal

tegangan transmembran, glutamat tidak cukup untuk menghasilkan

aktivasi. Saluran tersebut diadakan di cek oleh Mg2? pasang yang

menyumbat saluran melakukan di membran istirahat

potensial. Selain itu, diadakan di cek melalui dominan

defosforilasi bagian sitoplasma dari

Subunit NMDAR. Depolarisasi berkelanjutan dilihat di tinggi

frekuensi transmisi aferen sekunder untuk sensitisasi perifer

memungkinkan untuk penghapusan steker. Dalam keadaan seperti itu,

tambahan tegangan-gated Ca2? saluran mungkin juga

diaktifkan. Hal ini menyebabkan potensi untuk aktivasi lebih lanjut

saluran kation non-spesifik yang mengandalkan tinggi, intraseluler

[Ca2?].

Modifikasi pasca-translasi NMDAR yang dimediasi

oleh reseptor terikat tyrosine kinase (Src) dan

kontra-regulator, striatal diperkaya fosfatase (STEP).

Tingkat penularan Basal mendukung aktivitas LANGKAH. Modulasi

aktivasi Src, dan aktivasi sehingga NMDAR, mewakili

titik konvergensi beberapa sinyal intraseluler

jalur. Kaskade intraseluler yang melanggar pada Src adalah

diaktifkan oleh kehadiran molekul pro-inflamasi.

Proses aktivasi NMDAR dalam menanggapi berkepanjangan

stimulasi, melalui membran depolarisasi atau melalui aktivasi

dari Src disebut "angin-up." Sebuah gambaran skema ini

Proses disediakan pada Gambar 10.5. Selain peningkatan

aktivasi reseptor NMDA, bukti menunjukkan

bahwa neuron sekunder juga menjadi kurang responsif terhadap penghambatan

rangsangan, seperti GABA dan glisin, selama sensitisasi.

Data terbaru berkorelasi aktivasi saluran NMDA

dengan kehadiran postsynaptic dari superoksida. Putatively, yang

masuknya peningkatan Ca2? membantu dalam produksi superoksida.

Bukti juga telah disediakan untuk menunjukkan bahwa superoksida

bereaksi dengan NO, yang diproduksi oleh neuron NOS varian,

nnos, untuk menghasilkan peroxynitrites. Molekul-molekul ini berfungsi untuk

mengikat dan menonaktifkan superoksida dismutase (SOD), dalam proses

yang mempromosikan hiperalgesia melalui efek hilir. Kedua

pengenalan mimetics SOD dan penghambatan produksi NO

telah secara signifikan dilemahkan efek hyperalgesic ini.

Analog dengan mekanisme yang terjadi dalam

pinggiran, pasca-translasi dan transkripsi modulasi

terjadi di sepanjang kontinum. Kinase, terutama salah satu MAPK

anggota keluarga, ERK, bertanggung jawab untuk fosforilasi

faktor transkripsi seperti c-Fos, ELK-1, dan CREB. Selain itu,

sitokin inflamasi kontribusi dari sekitarnya

lingkungan, termasuk glia tulang belakang, memberikan kontribusi untuk aktivasi

proses transkripsi yang meningkatkan pusat

rangsangan. Mediator inflamasi seperti SP yang diregulasi

di sekitar A? serat, berpotensi menghasilkan allodynia.

Kehadiran spesies oksigen reaktif, disebutkan

sebelumnya, juga dapat memicu translokasi beberapa redoks

faktor transkripsi sensitif, seperti NF-KB dan AP-1,

GAMBAR 10.5 Mekanisme sensitisasi sentral. Kedua NMDAR dan non-NMDAR reseptor postsynaptic responsif terhadap

Glutamat. A, di bawah kondisi fisiologis non-NMDAR reseptor glutamat menghasilkan depolarisasi diperlukan untuk membuat

AP untuk aferen sinyal. Saluran NMDAR tidak berpikir untuk melakukan arus signifikan di bawah konduksi fisiologis

frekuensi. B, stimulasi frekuensi tinggi diduga menghapus Mg2? pasang dari NMDAR saluran pori sebagai artefak

tolakan elektrostatik dimediasi oleh berkepanjangan membran depolarisasi. Glycine mengikat juga diperlukan sebagai kofaktor (tidak

ditampilkan) .C, sekali diaktifkan, serangkaian perubahan intraseluler terjadi untuk memfasilitasi pusat "penyelesaian" dengan memastikan terus NMDAR

aktivasi dan kehadiran. Ini termasuk baik posttranslational dan acara transkripsi. Hasil akhirnya adalah abstraksi yang mungkin

terjadi; masukan perifer mungkin tidak diperlukan, atau mungkin diperlukan untuk gelar berkurang, untuk aferen signaling (tidak ditampilkan).

yang sinyal produksi sitokin inflamasi. Dengan demikian,

sedangkan induksi sensitisasi sentral terutama disebabkan oleh

tergantung pada frekuensi depolarisasi, mediator dari sekitarnya

lingkungan tampaknya memainkan peran besar dalam membantu

transisi dari eksitasi sementara rangsangan tergantung satu

yang bertahan, berfungsi secara independen menghasut rangsangan.

Kortikal dan Spinal-batang otak

MODULATION47

Modulasi peraturan dari mempengaruhi terkait dengan

stimulus yang menyakitkan dapat terjadi pada setiap tingkat yang terdaftar. Intracortical

mekanisme modulasi nyeri bisa berfungsi

sebagian besar oleh memisahkan stimulus nociceptive aferen dari

komponen afektif nya. Dalam situasi fisiologis yang ekstrim

stres, ini memberikan manfaat kelangsungan hidup yang jelas. Seperti itu

modulasi mungkin menjelaskan awalnya dilemahkan mempengaruhi yang

tentara dan atlet profesional kadang-kadang melekat serius

cedera, dibandingkan dengan orang lain dalam situasi kurang ekstrim.

Untuk melengkapi potensi untuk modulasi intracortical, sebuah

tubuh besar bukti menunjukkan bahwa baik kortikal dan batang otak

struktur saja caudally untuk langsung bertemu pada

sinyal nociceptive aferen pada tingkat spinal individu

segmen.

Penentuan apakah sinyal afferent akan

mengirim rostrally via rangka neuron kedua dalam menanggapi perifer

stimulasi diduga diatur oleh prinsip-prinsip

Signaling Hebbian dan teori kontrol gerbang. Proyeksi nociceptive

neuron menerima proyeksi dari urutan pertama nociceptive

aferen, aferen non-nociceptive, turun modulatory

efferents, dan interneuron penghambat. Non-nociceptive

aferen berfungsi untuk menurunkan afferent sinyal nociceptive oleh

meningkatkan tonik sinyal melalui interneuron penghambat.

Ini adalah fondasi biologis penggunaan analgesik

transcutaneous stimulator elektroda saraf (TENS). Sebuah sederhana

penerapan prinsip yang sama adalah untuk mengguncang cepat seseorang

tangan menyusul penghinaan nociceptive (misalnya, dipotong). Menurun

serat modulatory dapat berinteraksi baik pra atau postsynaptically

memodulasi pelepasan neurotransmiter atau rangsangan. Didalam

cara, turun modulasi menyediakan sarana tambahan

untuk plastisitas pihak ketiga. Kekuatan sinaptik, kemudian, diubah oleh

mediator di lingkungan sekitarnya, interneuron penghambat lokal,

kehadiran aferen non-berbahaya, frekuensi

transmisi dari aferen nosiseptif primer, dan

Kehadiran turun serat modulatory.

Basal Tone: neuron Dasar dan Menengah

Pools

Beberapa inti batang otak modulatory telah dibuktikan

untuk berkontribusi turun modulasi. Proyeksi

dari PAG ke medulla rostroventral (RVM) telah

sangat baik dipelajari. Selanjutnya, RVM mengandung lainnya

inti yang menarik khususnya di turun modulasi.

Inti tersebut termasuk magnus inti raphe (NRM),

nukleus gigantocellularis pars?, dan inti paragigan-tocellularis lateralis. Bukti yang menunjukkan akumulasi

yang PAG menerima baik efferents kortikal dan rangsangan

dari saluran menaik. Proyeksi dari PAG ke RVM yang

tampaknya memberikan kontribusi langsung untuk modulasi turun

dari aferen nosiseptif oleh mengalir melalui

fasciculus dorsolateral. Bekerja dengan model tikus menunjukkan bahwa

dalam kondisi fisiologis, sinyal tonik bersih tampaknya

penghambatan dan setidaknya sebagian diatur oleh turun

Output serotonergik dari NRM, serta output dari

locus coeruleus. Selain output penghambatan tonik, yang

Besarnya penghambatan juga terbukti meningkatkan berikut

penghinaan berbahaya meniru bahwa peradangan perifer,

tampaknya sebagai mekanisme untuk menekan suatu sensitisasi sentral.

Untuk melengkapi turun penghambatan, neuron dorsal horn

menjadi lebih selaras dengan sinyal ini, berpotensi disebabkan oleh

peningkatan reseptor atau aktivasi reseptor dalam menanggapi

penghambatan oleh opioid dan stimulasi noradrenergik.

Turun modulasi nosisepsi bisa fasilitasi

serta penghambatan. Mayoritas studi yang menyarankan

Mekanisme turun untuk fasilitasi lihat efek pada

kolam saraf sekunder. Antagonis untuk neurotensin dan

NMDAR telah terbukti untuk mencegah fasilitasi sekunder.

Selanjutnya, reseptor ini telah terbukti ada dalam

jalur dari PAG ke RVM. Selain itu, antagonis

untuk NO sintesis di jalur ini telah dicegah turun

fasilitasi pada model binatang, menunjukkan penting

peran untuk NMDAR, reseptor neurotensin, dan NO.

KRONIS PAIN: KEBUTUHAN PERAWATAN

Dominan Data menunjukkan bahwa neuropatik

Hasil sakit dari menyimpang nociceptive sinyal yang berasal

dari sistem pengolahan sakit yang rusak. Nyeri kronis adalah

entitas yang berbeda yang disebabkan oleh sensitisasi sentral sekunder baik

kerusakan kronis perifer jaringan dan peradangan, saraf

kerusakan, atau kombinasi keduanya. Lingkungan lokal dan

frekuensi diubah transmisi aferen dapat menyebabkan perubahan

di jalur modulatory turun terletak di

batang otak, yang membantu untuk memfasilitasi rangsangan aferen. Itu

mengembangkan siklus umpan balik positif instigates pasca-translasi yang

dan perubahan transkripsi dalam kedua

Agar aferen yang menghasilkan hiperalgesia dan allodynia atau

berfungsi untuk memisahkan masukan perifer dari transmisi nociceptive.

Karena rasa sakit yang dihasilkan adalah independen perifer

input, perawatan ditujukan pinggiran jarang berhasil.

Tidak adanya terapi konvensional yang sukses memiliki

termotivasi pengembangan modalitas pengobatan baru.

Dengan demikian, sisa dari artikel ini akan fokus pada saat ini dan

perawatan masa depan yang potensial untuk nyeri kronis terselesaikan. Sebuah

pengenalan singkat mekanisme analgesik endogen akan

memberikan dasar untuk deskripsi kelas, alasan untuk,

dan keterbatasan perawatan farmakologis saat ini.

Farmakologikal ANALGESIA4,38,41

Tindakan Opioid endogen

Empat kelas opiat endogen telah dibuktikan,

termasuk enkephalins, dynorphins, endorfin, dan

endomorphins. The enkephalins berasal dari preproenkephalin yang

(Penk) transkrip, dengan dua sambatan utama

varian menghasilkan [Leu5] - dan [Met5] - varian. Kelipatan

varian dynorphin yang dihasilkan dari prodynorphin yang

(PDYN) transkrip (misalnya A & B dynorphin, -? & -? Neodynorphin).

Endorfin analgesik termasuk -? & -endorphin, Diproduksi?

sebagai varian sambatan dari proopiomelanocortin yang (POMC)

transkrip. Dua endomorphins tetrapeptide diketahui

ada, endomorphin 1 & 2. Tiga kelas menyeluruh

reseptor opioid, di mana agen ini bertindak, telah diklon:

itu?,?, dan reseptor K. Sebuah subklasifikasi reseptor kompleks

Sistem telah dirancang untuk menjelaskan farmakologis yang bervariasi

Efek dari analgesik opioid; Namun, sistem ini

belum dapat dibuktikan dengan kloning dari reseptor. Berdasarkan

studi afinitas mengikat, diperkirakan bahwa endomorphins

adalah ligan endogen untuk? reseptor, yang

enkephalins berfungsi sebagai ligan endogen untuk? reseptor,

dan bahwa dynorphins bertindak sebagai ligan endogen untuk K

reseptor. The? -endorphin Molekul memiliki sekitar

afinitas setara untuk? dan? jenis reseptor. Masing-masing

reseptor menghasilkan efek akut primer melalui interaksi

dengan protein G yang pada akhirnya bertindak untuk menstabilkan membran

rangsangan. Ini menyediakan mekanisme untuk mencegah nociceptive

transmisi.

Secara singkat, distribusi opioid endogen dan

reseptor opioid tidak sama di seluruh neuraxis tersebut. Produksi

dari POMC-derivatif terjadi terutama dalam tertentu

inti hipotalamus dengan proyeksi ke bagian yang berbeda

otak dan tulang belakang. PDYN, dynorphin, neuron yang

hadir dalam limbik sistem, hipotalamus, dan tulang belakang

interneuron. Endomorphins, khususnya endomorphin-2, yang

sebagian besar lokal ke terminal presinaptik dari aferen primer

dalam sumsum tulang belakang dan dalam daerah thalamus.

Reseptor opioid telah berada dalam perifer

sistem saraf, situs batang otak dari nociceptive

regulasi, sistem limbik, dan sumsum tulang belakang.

Upregulation dari beberapa opioid endogen dan

reseptor terkait terjadi pada tingkat spinal, di model

inflamasi perifer. PDYN, dan dengan demikian dynorphin, yang

terutama diregulasi. Opiat ini juga meningkat di

model nyeri neuropatik. Bahkan, efek dari dynorphin di

reseptor non-opioid dapat mempengaruhi proses sensitisasi dan

sehingga kehadiran hiperalgesia dan allodynia. Antara

reseptor non-opioid, dynorphin mempengaruhi aktivasi NMDAR,

berpotensi melawan proses sensitisasi dijelaskan

sebelumnya.

Perawatan eksogen

Pendekatan klinis untuk pengobatan nyeri berbeda-beda

apakah etiologi yang mendasari adalah akut atau kronis. Akut

Nyeri biasanya diobati melalui penggunaan luas

OAINS, opiat, atau kombinasi dari keduanya. OAINS adalah

sebagian besar dianggap bertindak pinggiran dengan mengurangi

kontribusi prostaglandin untuk proses perifer

sensitisasi. Enansiomer yang berbeda dari OAINS, R & S,

mungkin memiliki efek yang berbeda dalam sumsum tulang belakang, dengan

efek pada kedua SP dan NMDAR. Sebaliknya, opiat adalah

diduga memiliki efek dominan pusat, di presinaptik

terminal order neuron pertama. Seperti disebutkan sebelumnya,

reseptor opioid yang diregulasi dalam menanggapi jaringan

kerusakan, dalam hal ini di ganglion akar dorsal, dengan transportasi

ke terminal presinaptik dalam tanduk dorsal.

Opiat digunakan sebagai pengobatan lini pertama untuk kronis

nociceptive sakit, tetapi relatif tidak efektif pada kontrol

nyeri neuropatik. Toleransi dan potensi ketergantungan

membatasi aplikasi untuk sakit kronis. Untuk mengatasi hal ini, dan

masalah SSP depresi, terkait dengan penggunaan kronis tinggi

tingkat opiat, pendekatan intratekal telah digunakan untuk

memandikan sumsum tulang belakang dalam pengobatan analgesik. Hal ini memungkinkan

efek analgesik yang akan dicapai, pada dosis diturunkan dan dengan

pelengkap mengurangi efek dari target. Namun demikian,

meningkat toleransi, ketergantungan, ketidaknyamanan, dan tidak lengkap

efektivitas tetap isu-isu penting dan harus

ditimbang dengan hati-hati dalam mempertimbangkan pilihan pengobatan bagi individu

pasien. Efek off-target opiat analgesia pada

kesadaran, bersama-sama dengan efikasi miskin opiat

Terapi untuk nyeri neuropatik, memberikan motivasi untuk pengembangan

lebih anatomis dan farmakologi tertentu

terapi.

Mengingat khasiat terbatas opiat pada neuropatik

nyeri, berbagai perawatan farmakologis yang digunakan. Semua

obat ini awalnya dikembangkan untuk aplikasi untuk lainnya

patologi. Antidepresan, khususnya antidepresan trisiklik,

dianggap berguna karena pencegahan mereka

serapan norepinefrin selain peran mereka dalam

pencegahan serapan serotonin. Mereka telah terbukti lebih

efektif dalam mengobati nyeri neuropatik dari SSRI, yang

hanya memodulasi serapan serotonin. Selain itu, efek dari

antidepresan trisiklik hampir segera, dibandingkan

dengan peran mereka dalam mengobati depresi, yang dapat mengambil

minggu. Mekanisme aksi mereka dapat berfungsi melalui

stimulasi turun saluran dari Locus seruleus dan

Raphe Magnus, meningkatkan efek mereka pada turun modulasi.

Bukti juga ada untuk mendukung antagonis NMDAR

mekanisme untuk trisiklik.

Antikonvulsan seperti gabapentin, carbamazepine,

dan clonazepam juga banyak digunakan untuk pengobatan

nyeri neuropatik. Meskipun mekanisme mereka tidak lengkap

dipahami, mereka dikenal untuk bertindak sebagai membran

stabilisator. Secara khusus, carbamazepine dikenal untuk memblokir

pra-sinapsis Na ?. Relaksan otot, seperti baclofen dan

diazepam, digunakan dalam pengobatan nyeri neuropatik. Ini

berspekulasi bahwa penurunan tonus otot rangka dapat memodifikasi

Kehadiran kejang otot yang menyakitkan, yang memungkinkan untuk kontrol yang lebih baik

lebih sakit. Pada tingkat molekuler, baclofen dan diazepam

bertindak sebagai agonis GABA, kemungkinan menjabat sebagai relaksan otot

melalui efek pada interneuron penghambat spinal. Lokal

anestesi telah dipertimbangkan karena kemampuan mereka untuk memblokir

saluran ion individu, sehingga mencegah transmisi aferen.

Agen yang meniru efek lidokain seperti

carbamazepine, mexiletine, dan tocainide dapat mengurangi kronis

nyeri melalui penghambatan spesifik dari NMDAR. Tidak ada antagonis

ada yang sepenuhnya khusus untuk NDMAR. Namun,

potensial analog tidak sempurna, seperti TCA, ketamin,

dextromethorphan, Mg2 ?, dan phencyclidine (PCP), memiliki

sifat analgesik. Meskipun demikian, potensi yang parah

dari target efek eksis dengan NMDA antagonis, seperti yang digambarkan

oleh PCP.

Meskipun saat ini ada sejumlah farmakologi

Pilihan untuk pengobatan nyeri nosiseptif kronis, sebuah

serangkaian keterbatasan ada untuk setiap pilihan. Berkepanjangan

penggunaan dosis tinggi OAINS, terutama yang tidak spesifik untuk

COX-2 dapat memiliki efek merusak pada jaringan homeostatis

fungsi. Selain itu, meskipun beberapa bukti ada untuk

tindakan pusat, kurangnya bukti yang ada menunjukkan efektivitas

untuk nyeri neuropatik. Penggunaan opiat, meskipun

efektif untuk skenario akut, penuh dengan kelemahan untuk

pengobatan nyeri kronis. Isu toleransi, kecanduan,

ketergantungan fisik, kualitas tertekan hidup, dan potensi

perlu untuk titrasi lambat untuk menghindari efek samping perlu diambil

mempertimbangkan unik untuk masing-masing obat yang berbeda. Yang lain

Kelas disebutkan terutama diindikasikan untuk kondisi lain

(Misalnya antidepresan, antikonvulsan, relaksan otot).

Dengan demikian, dari target efek harus dipertimbangkan dekat

untuk pasien individu. Analog anestesi lokal dapat mengakibatkan

di SSP depresi melalui kurangnya kekhususan untuk nociceptive

jalur. Usaha yang cukup sedang dilakukan untuk mengejar

antagonis spesifik NMDAR untuk mencoba untuk mencegah

Efek dari target yang mengganggu interaksi non-spesifik

antagonis NMDAR saat ini. Meskipun demikian, adalah mungkin

bahwa NMDA blokade harus terjadi secara khusus dalam

sistem estafet nociceptive untuk menghindari sisi kognitif

efek terlihat dengan agen seperti ketamin dan PCP.

Sel- dan Pendekatan Gene Berbasis: Memperluas

yang Armamentarium12

Alasan-alasan yang mendasari untuk mempertimbangkan baik sel-atau

-gen berbasis terapi adalah serupa bahwa kedua teknik memberikan

metode untuk secara bersamaan mencapai anatomi dan farmakologi

spesifisitas, maka meminimalkan offtarget merusak

efek. Kekhususan anatomi dicapai melalui

implantasi stereotactic. Spesifisitas farmakologi dicapai dengan menggunakan garis sel yang sesuai atau transgen

membangun. Konsep anatomi dan farmakologi

spesifisitas yang lebih lengkap diuraikan pada Gambar 10.6. Baris sel

dapat dipilih atau direkayasa untuk mengeluarkan agen tertentu, maka

menciptakan pompa biologis mikroskopis. Transfer gen dapat

digunakan untuk menginduksi sekresi lokal agen ini atau untuk mengubah

sinyal intraseluler yang diperlukan untuk nosisepsi.

"Minipumps" selular memberikan beberapa keuntungan mungkin.

Dalam konteks mengobati nyeri neuropatik,

pendekatan berbasis sel ideal untuk skala besar

produksi dan sekresi antinociceptive atau trofik

peptida. Konsentrasi lokal cukup mengangkat ke

mencapai efek yang diinginkan, dan meminimalkan potensi

Efek dari target. Cangkok sel ini dapat menghasilkan labil

produk peptida yang, oleh alam, memiliki setengah kehidupan singkat di

vivo. Pelepasan produk sekretori seperti labil, di dekat

aposisi pada reseptor target yang diinginkan, meningkatkan

kemungkinan untuk mencapai efek terapi. Gene berdasarkan

terapi dapat berkontribusi untuk proses ini sel berdasarkan

pengobatan dengan pemrograman garis sel ditanamkan untuk mensekresikan

produk yang diinginkan dalam proses yang dikenal sebagai ex vivo gen

transfer. Akhir yang sama dapat dicapai melalui murni

terapi gen berbasis oleh penggabungan transgen ke

jaringan saraf melalui proses in vivo transfer gen.

Seperti disebutkan, selain memprovokasi pelepasan

disekresikan molekul analgesik, dalam transfer gen vivo bisa

GAMBAR 10,6 Kekhususan (anatomi vs farmakologis). A, berbagai jenis jaringan (oval besar) dengan jenis sel yang unik (lingkaran)

mengungkapkan pelengkap reseptor. Meskipun jenis sel yang berbeda yang hadir dalam jaringan yang berbeda, beberapa tumpang tindih antara reseptor

ada. B, ablasi tisu lokal menghancurkan sel-sel dalam kisaran instrumen, terlepas dari jenis sel. Pendekatan ini

anatomis, tapi tidak farmakologi, spesifik. C, terapi farmakologis mungkin spesifik untuk jenis reseptor tertentu atau

subtipe. Namun, reseptor ini (atau subtipe) mungkin ada dalam jaringan yang berbeda, yang mengarah ke efek dari target. Dengan demikian, terapi obat

spesifisitas anatomi kurangnya. D, pemerintah daerah dari agen merupakan pendekatan untuk mencapai konsentrasi tinggi agen

di daerah setempat dan untuk mencegah efek dari target yang dihasilkan dari aktivasi reseptor di luar bidang yang diinginkan tindakan.

Pompa lokal yang dibuat oleh pendekatan seluler dan-gen berbasis dapat mencapai keseimbangan ini anatomi dan farmakologi

Specificit juga dapat digunakan untuk neuromodulate sinyal intraseluler

kaskade transduksi yang menyediakan arsitektur untuk

transmisi sinyal aferen.

Molekul-molekul individu yang mendasari nosisepsi,

nyeri neuropatik, sensitisasi sentral, dan pengembangan

sakit kronis menyediakan sejumlah target potensial untuk

disesuaikan pendekatan molekuler. Kebanyakan upaya membalikkan

neuropatik fokus negara nyeri pada modulasi transmisi di

tingkat kerusakan dalam sumsum tulang belakang. Kami akan memberikan

latar belakang singkat untuk sel- dan pendekatan-gen berbasis dan

kemajuan saat dilaporkan dalam konteks tulang belakang, nociceptive

neuromodulation.

GAMBARAN CELL BERBASIS

THERAPY8-10,12,14,18,23,51

Terapi sel berbasis nyeri neuropatik awalnya

ditanggung pengakuan bahwa sel-sel chromaffin adrenal mampu

mensekresi berbagai neurotransmiter dan anti-nociceptive

peptida mirip dengan yang dirilis dalam modulasi turun

dan dengan interneuron penghambat. Secara khusus, chromaffin

sel ditanamkan ke dalam ruang subarachnoid tulang belakang telah

ditunjukkan untuk meningkatkan kadar bertemu-enkephalin, katekolamin,

dan untuk mengurangi morfin lintas toleransi bila digunakan bersama

dengan morfin. Pengujian praklinis telah menunjukkan bahwa molekul

perubahan dalam tanduk dorsal menemani perubahan CSF

Komposisi. Penanda dikaitkan dengan sensitisasi sentral dan

nyeri neuropatik mengalami depresi, termasuk NADP-diaphorase,

cGMP, c-fos, dan NMDAR-hipersensitivitas. Selanjutnya, ini

perubahan molekul menjanjikan dalam tanduk dorsal disertai

oleh perubahan perilaku, menunjukkan analgesik

efek dalam berbagai model hewan. Ini termasuk formalin yang

respon, peradangan kronis, penyelesaian pusat, sensitisasi sentral,

dan nyeri neuropatik. Administrasi katekolamin

dan antagonis opioid selama pengujian telah membantu untuk memastikan bahwa

modifikasi perilaku terjadi, setidaknya sebagian, sebagai hasilnya

dari ditinggikan opioid dan konsentrasi katekolamin di CSF.

Sebaliknya, data terbaru menunjukkan bahwa pengobatan simultan

dengan antagonis NMDAR menambah efek antinociceptive

graft. Setelah bukti dari konsep didirikan pada hewan

model, uji klinis awal dilaksanakan untuk menguji keamanan

dan sekunder khasiat ini modalitas pengobatan pada pasien

dengan keras, nyeri kanker terminal.

Tahap ini I dan II uji coba menyoroti beberapa kritis

masalah-masalah praktis dalam pengembangan pendekatan terapi ini.

Sel chromaffin adrenal dipanen dari kadaver

donor digunakan untuk percobaan ini sebagai lawan xenogeneic

alternatif sebagian karena penggunaan sel alogenik meringankan

potensi penolakan graft. Sebagai sumber donor utama,

Namun, mayat tidak konsisten tersedia dan tidak

menyediakan sumber homogen jaringan korupsi.

Ex vivo transfer gen untuk jalur sel diabadikan memiliki

telah digunakan untuk mengatasi masalah ini. Selain memberikan

gen untuk analgesik disekresikan, ex vivo transfer gen dapat

digunakan untuk memberikan gen yang mencegah replikasi. Strategi ini

telah digunakan untuk mengatur proliferasi korupsi. Dikendalikan

proliferasi menyediakan jumlah besar graftable homogen

sel. Tidak seperti sel-sel dipanen dari donor, homogen

cangkok memiliki dampak lebih standar dan dapat diprediksi. Sel

garis inheren diabadikan, yang memungkinkan jangka panjang

perawatan dalam kondisi in vitro. Karakteristik ini

memberikan fleksibilitas berkepanjangan ex vivo penyimpanan dengan

sedikit perhatian untuk kelangsungan hidup. Teknologi ini juga memungkinkan

penggabungan transgen ke dalam baris sel yang menarik, memberikan

mekanisme untuk secara khusus mengontrol produksi peptida dalam

jenis sel yang diinginkan. Akhirnya, teknik untuk semipermeabel

enkapsulasi graft telah diteliti untuk mengisolasi xenogenic

sumber sel dari sistem kekebalan tubuh dan mencegah yang tidak terkontrol

migrasi graft.

Ex Vivo Gene transfer: Pengendalian Sel

Proliferasi

Berbagai jalur sel diabadikan telah digunakan sebagai

potensial cangkok analgesik. Untuk membangun bukti prinsip,

baris sel abadi dengan sekresi diketahui antinociceptive

pemancar telah digunakan pada model binatang praklinis. Untuk

Misalnya, garis sel PC12, yang merupakan medula adrenal

baris tumor, mengeluarkan neurotransmitter adrenergik. Non-adrenal

baris juga telah digunakan termasuk; B16, NB69, att-20,

Neuro2A, AtT20 / Henk. Ini telah eksperimen

digunakan untuk pengenalan hardy, sel abadi pada hewan

transplantasi Model. Garis-garis ini sel abadi sering mengeluarkan

peptida dengan sifat berpotensi analgesik.

Kemampuan untuk bagian sel-sel ini menyediakan siap

sumber sel terapi homogen. Namun, diabadikan

baris sel membawa risiko tinggi tumorigenicity. Oleh

memperkenalkan elemen onkogenik diatur dalam baris sel,

sel akan mengalami proliferasi besar ex vivo, yang dapat

dicegah setelah transplantasi. Salah satu metode tersebut, kondisional

keabadian, menggunakan sel transfected dengan suhu

Versi sensitif dari Tag onkogen. Onkogen ini

diperoleh dari Simian Virus 40 (SV40). Ketika tumbuh di

suhu di bawah sekitar 39oC, sel-sel terus

berkembang biak dalam keadaan dibeda-bedakan. Ketika budidaya atau

ditanamkan dalam jaringan yang tetap pada atau di atas suhu ini,

diferensiasi terjadi dengan peningkatan resultan peptida

output. Masih ada, meskipun ditekan, onkogen tidak

meninggalkan potensi proliferasi in vivo. Selanjutnya, ini

ekspresi onkogen sisa menekan sekresi

peptida analgesik. Mengekalkan Reversible telah dikembangkan

untuk mengatasi kekurangan ini dengan sepenuhnya menghapus

urutan onkogenik dari sel transfected sekali diferensiasi

yang diinginkan. Dengan cara ini, cukup ex vivo passaging

dapat dicapai sementara masih menyediakan mekanisme untuk

mengendalikan potensi proliferasi jaringan korupsi. The Cre / asap

Sistem menyediakan satu metode untuk mencapai mengekalkan reversibel.

Cre rekombinase mengakui urutan loxP, cut ting DNA pada titik ini, mengkombinasikan dengan loxP lain.

Dengan mengapit onkogen dengan situs loxP, Cre dapat digunakan untuk

klip keluar onkogen tersebut. The Cre protein sendiri bisa disampaikan

sebagai gen di bawah kontrol promotor diinduksi. Oleh karena itu,

dengan menginduksi ekspresi Cre dalam sel-sel yang mengandung

gen asing, onkogen akan dihapus.

Ex Vivo Gene transfer: Peptida Transgenik

Banyak jalur sel digunakan untuk pencangkokan tidak alami

mensekresi peptida analgesik, tetapi dipilih untuk menguntungkan lainnya

kualitas. Dalam keadaan ini, kemampuan untuk

menghasilkan peptida neuromodulatory dapat diberikan melalui

proses transfer gen. Hal ini menguntungkan dalam ini

kasus menggunakan garis sel dengan sekresi atau neuroendokrin

asal untuk memastikan kehadiran intraseluler yang tepat

aparat sekretori. Transfer gen juga dapat digunakan untuk meningkatkan

ada produksi peptida antinociceptive. Sebagai contoh,

? -endorphin Diproduksi oleh garis sel abadi,

AtT20. Sebuah varian, AtT20 / Henk, telah transfected dengan

gen untuk preproenkephalin (PPENK). Sejalan sel ini, baik

enkephalin dan? -Endorphin, produk sekretori alami

dari AtT20 sel yang dihasilkan. Selain itu, ketika neuroncommitted

sel progenitor dari garis sel NT2 direkayasa

untuk mengekspresikan PPENK dan intrathecal ditanamkan, antinociceptive

efek sebanding dengan yang dicapai dengan

implan sel chromaffin diperoleh. Transgen sekretori

diperkenalkan untuk pengobatan nyeri neuropatik tidak

terbatas pada peptida antinociceptive klasik. Sebuah saraf tikus

garis sel RN33B, adalah baik kondisional diabadikan

dan transfected ex vivo dengan gen untuk otak berasal

neurotrophic factor (BDNF). Dalam cedera penyempitan kronik

(CCI) model nyeri kronis, baik immunohistological dan

langkah-langkah perilaku menunjukkan bahwa BDNF menjabat

Peran analgesik selama periode follow-up. Baru-baru ini

telah menunjukkan bahwa kedua mengekalkan reversibel

dan kehadiran transgen sekretori bisa bersamaan

dimasukkan ke dalam garis sel yang ditransplantasikan. Vektor untuk

baik bertemu-enkephalin atau ekspresi proenkephalin menyebabkan

pengurangan dorsal horn c-fos. Percobaan ini menunjuk ke

kelayakan menciptakan garis sel homogen, dengan dikendalikan

replikasi, mampu mensekresi produk peptida yang diinginkan.

Contoh transgen lainnya yang telah diuji di berbagai

model untuk pengobatan nyeri neuropatik termasuk: galanin,

GABA, dan POMC.

Metode Immune Pengawasan Perlindungan

Cangkok tidak berasal dari tuan rumah memiliki potensi untuk

memprovokasi respon imun yang mengakibatkan kehancuran graft

dan cedera sekunder dengan struktur saraf. Transplantasi memiliki

sebagian besar ditargetkan ruang subarachnoid atau parenkim tulang belakang.

Dalam model ini, sel-sel ditempatkan ke dalam immunoprivileged

situs. Ruang subarachnoid dan izin CNS

akses ke sel-sel kekebalan yang beredar lebih sedikit dibandingkan dengan

target lainnya untuk sel atau organ transplantasi. Meskipun immunoprivileged,

potensi penolakan tetap, mendorong

penggunaan imunosupresan dalam beberapa eksperimen. Banyak

garis sel dipelajari adalah xenogeneic, lebih meningkatkan

kemungkinan pengakuan oleh sistem kekebalan tubuh.

Immunoisolation sel transplantasi merupakan alternatif

metode untuk mengatasi masalah ini. Sebelum transplantasi, cangkok adalah

dikemas dalam semi-permeabel, membran polimer. Itu

porositas membran polimer dirancang sedemikian rupa sehingga

produk limbah dan produk neuromodulatory disekresikan

mungkin menyebar jauh dari membran sementara dikemas

nutrisi dapat berdifusi ke sel-sel dikemas. Pada

saat yang sama, sistem ini mencegah pengakuan oleh antigen presentasi

sel. Beberapa konstruksi enkapsulasi saat ini

digunakan, dengan metode yang berbeda dari produksi. Kedua bola

dan bentuk silinder telah dihasilkan. Pengujian praklinis

telah memberikan bukti berkepanjangan di viabilitas sel vivo

dan kapasitas untuk sekresi, memperluas melampaui 500 hari.

Selanjutnya, terus katekolamin dan sekresi opioid

telah dibuktikan pada tingkat pra-implan hingga 3 bulan

setelah transplantasi. Bukti uji klinis baru-baru ini menunjukkan

yang immunoisolation sel ditanamkan akan mencegah

Kebutuhan bersamaan untuk imunosupresan dan mengurangi

kemungkinan implan penolakan.

Immunoisolation juga dapat dicapai dengan meminimalkan

antigenisitas sel cangkok ditanamkan. Dalam penggunaan primer

implan sel cangkok, ini sebagian dapat dicapai dengan memastikan

implan dimurnikan. Dalam penggunaan sel chromaffin adrenal, sengaja

penggabungan parenkim jaringan yang tidak perlu akan

secara signifikan meningkatkan beban antigenik dari ditanamkan

graft. Metode lain yang telah digunakan untuk menghindari

deteksi kekebalan adalah penggunaan sel antigen dewasa

sebagai sarana untuk mencegah deteksi substrat. Hal ini dapat dicapai

dengan menggunakan sel induk, nenek moyang, atau fetally diturunkan

sel untuk transplantasi.

Neural Stem Sel dan nenek moyang Sel

Kontribusi

Implantasi sel induk saraf merupakan salah satu yang baru

diteliti jalan terapi berbasis sel. Implantasi

sel induk saraf ke sumsum tulang belakang telah digunakan dalam

eksperimen praklinis untuk pengobatan cedera tulang belakang

(SCIs). Pendekatan ini telah terbukti untuk berkontribusi

kembali membangun konektivitas fungsional dan mielinisasi dari

saluran fiber rusak. Membangun rekoneksi terputus

saluran serat dicapai baik secara langsung melalui diferensiasi

ke sel-sel saraf atau tidak langsung melalui diferensiasi

dalam mendukung, sel trofik (oligodendrocytes) yang membantu

membangun niche yang tepat untuk regenerasi. Remyelination

dibantu oleh diferensiasi menjadi oligodendrocytes, yang memungkinkan

perlindungan serat langsung dan pelestarian sinyal konduksi.

Pola dominan diferensiasi diduga

tergantung pada lingkungan sekitarnya trofik batang implan sel. Bukti sekarang menunjukkan bahwa penelitian ini mungkin memiliki

konsekuensi untuk pengobatan nyeri neuropatik.

Sebuah studi baru-baru dilakukan oleh Hoffstetter et al. dibandingkan

efek dari sel-sel induk saraf (NSC), NSC pra-perawatan dengan

faktor transkripsi (NGN-2), dan kelompok kontrol, untuk menentukan

yang persiapan menghasilkan pemulihan yang paling fungsional di tikus

model SCI. Faktor transkripsi, NGN-2, membantu untuk mengarahkan

diferensiasi keturunan dari populasi NSC. Sedangkan

populasi NSC tidak diobati dibantu dalam pembentukan kembali serat

konektivitas saluran dan di remyelination, tingkat signifikan

allodynia juga dikembangkan yang tidak hadir baik dalam

kelompok kontrol atau di NSC? NGN-2 kelompok. Selain itu, kedua

re-konektivitas dan sensasi ditingkatkan ke tingkat yang lebih besar

dalam NGN-2 kelompok NSC? tanpa bukti untuk mendukung bersamaan

pengembangan allodynia. Serat tambahan tumbuh terjadi

dalam kelompok NSC tidak diobati yang tidak hadir dalam

Ngn-2? Kelompok NSC. Hal ini disebabkan astrosit lebih besar

diferensiasi dalam kelompok NSC tidak diobati dan disebutkan sebagai

penyebab kemungkinan pengembangan allodynia di NSC-satunya kelompok.

Hasil ini memiliki beberapa implikasi untuk pengobatan

nyeri neuropatik.

Pendekatan saat ini untuk pengobatan nyeri neuropatik

fokus pada membalikkan kondisi yang sudah ada. Sebaliknya,

Hasil ini memberikan data awal untuk mendukung konsep bahwa

cedera atau prosedur intervensi terkait dengan pengembangan

nyeri neuropatik dapat diperlakukan profilaksis

dengan terapi berbasis sel induk yang bertujuan untuk mencegah

pembentukan neuroma. Pelaksanaan yang tepat dari batang

terapi berbasis sel, setelah cedera, tapi sebelum pengembangan

nyeri neuropatik, bisa membantu untuk membangun kembali atau memperbaiki fungsional

konektivitas dan meminimalkan potensi menyimpang

sprouting aksonal. Dengan membantu untuk mencegah respon perbaikan

kacau, dan masukan lebih-rangsang berikutnya ke

dorsal horn, sensitisasi sentral bisa dicegah

terjadi. Ini merupakan sarana potensial untuk mengobati neuropati

sakit dari yang ditetapkan, cedera berorientasi etiologi. Selanjutnya,

untuk mencapai efek sinergis, batang terapi berbasis sel

dapat digunakan dalam konser dengan berbasis sel lainnya, gen

Pendekatan Transfer berorientasi. Ini bisa sangat berguna

dalam hal memberikan bahan kimia yang tepat, trofik

lingkungan diperlukan untuk menjamin kelangsungan hidup graft jangka panjang dengan

saraf sel induk dan nenek moyang. Pada saat ini, bagaimanapun,

allodynia terkait dengan implantasi NSC naif menunjukkan

butuhkan untuk pemahaman yang lebih besar dari potensi diferensiasi

dari jenis sel implan sehingga mencegah eksaserbasi

nyeri neuropatik. Selain itu, menunjukkan kebutuhan untuk lebih

memahami faktor-faktor yang mendorong diferensiasi terhadap

garis keturunan tertentu.

CELL BERBASIS TRIALS8,12,24,44,51 KLINIK

Seperti disebutkan di atas, sel chromaffin adrenal adalah

pertama dan tetap jenis sel yang paling banyak dipelajari untuk pengobatan

nyeri neuropatik. Sampai saat ini, implantasi sel chromaffin mewakili

satu-satunya terapi berbasis sel telah mengalami klinis

pengujian percobaan. Percobaan ini didasarkan pada uji praklinis,

yang cangkok sebagian besar digunakan pada model binatang untuk mengukur

efek antinociceptive terkait yang berhubungan dengan kedua biokimia

dan spidol perilaku. Uji klinis awal dirancang untuk

memeriksa keamanan dan kemanjuran kedua unencapsulated dan

dikemas sel chromaffin adrenal telah selesai.

Unencapsulated chromaffin Sel Trials

Sidang awal terapi berbasis sel untuk neuropatik

sakit terdiri dari dua pasien. Efek analgesik tidak

dihargai. Namun, dalam uji coba ini, bahan graft untuk individu

pasien yang heterogen, yang telah dicapai dari

beberapa donor untuk cangkok individu. Selanjutnya, implan

dilakukan atas dasar sama-hari berikutnya panen jaringan,

dengan tidak ada upaya untuk memastikan kelangsungan hidup jaringan korupsi.

Sebuah unblinded, tidak terkendali percobaan yang lebih besar (n? 5) adalah kemudian

dilakukan oleh Winne dan Sagen antara tahun 1991 dan

1993. pasien kanker Terminal dengan nyeri keras yang

dipilih untuk percobaan ini. Pasien yang termasuk dalam percobaan ini menunjukkan

Efek samping sistemik untuk pengobatan opioid, tetapi belum pernah

diobati dengan pendekatan alternatif, termasuk morfin intratekal.

Sel chromaffin adrenal diperoleh dari kadaver

donor. Eksplan dari medula adrenal dikultur

in vitro selama kurang lebih 1 minggu untuk memastikan kelangsungan hidup eksplan.

Pasien diberi pengobatan imunosupresan (cyclosporine)

sebelum implantasi dan selama 2 minggu setelah implan untuk

mencegah penolakan graft. Dalam 1 sampai 1,5 bulan, empat dari

lima pasien mengalami peningkatan nyeri, seperti yang ditunjukkan

oleh skor nyeri analog visual. Selain itu, tiga dari

lima pasien ini menunjukkan pengurangan yang signifikan dalam: nyeri

Rata, konsumsi analgesik, dan peningkatan aktivitas. Meningkat

di CSF opioid dan katekolamin tingkat lebih preimplant

tingkat dicatat. Namun, dalam semua kasus, besar

variabilitas hadir, mencegah kemampuan untuk memastikan

lebih dari sebuah tren.

Sebuah uji coba Tahap II dilakukan oleh Lazorthes et al. terdaftar

15 individu, juga dengan terminal, nyeri kanker keras. Di

kontras dengan sidang sebelumnya, kriteria inklusi diperlukan bahwa

pasien menjadi refrakter terhadap pengobatan opioid sistemik karena

akumulasi efek samping yang berhubungan dengan dosis. Pada semua pasien,

kondisi sakit telah berkembang sedemikian rupa sehingga opioid intratekal

administrasi telah dicoba sebelumnya implan cangkok di semua

peserta. Dari pasien dalam uji coba, lima tidak lagi

diperlukan suntikan morfin intratekal, dua diperlukan berkurang

dosis, dan lima memiliki persyaratan morfin stabil. Manfaat

tidak menunjukkan untuk tiga pasien yang tersisa.

Kurangnya efek yang diduga disebabkan miskin

seleksi peserta, kualitas dan kuantitas cukup ditanamkan

cangkok jaringan, gangguan fungsi allograft, imunologi

penolakan graft, dan jarak antara engraftment implan

dan daerah yang terkena menyebabkan titer lokal tidak cukup antinociceptive

peptida. Otopsi dilakukan pada dua pasien yang selamat selama periode 1 tahun menunjukkan korupsi berkepanjangan

kelangsungan hidup. Menggunakan alasan bahwa CSF ini immunoprivileged,

cangkokan yang tidak dikemas atau HLA diketik dengan

penerima. Limfositosis tercatat di 75% dari transplantasi

Allografts. Namun, tidak ada efek yang melihat pada CSF

tingkat bertemu-enkephalin, yang penulis ditafsirkan sebagai memberikan

indikasi bahwa cangkokan ditoleransi, setidaknya untuk

durasi masa tindak lanjut untuk percobaan ini (sekitar 4,5

mo). Efek samping hanya dilaporkan dikaitkan dengan

pengobatan imunosupresif dan administrasi morfin intratekal,

bila diperlukan. Pada akhirnya, toleransi korupsi

dan kurangnya efek samping yang diamati membantu untuk membangun keamanan

dan kelayakan modalitas pengobatan ini. Selain itu,

pengurangan secara keseluruhan dalam terapi opioid bersamaan tersedia

dorongan untuk lebih mengeksplorasi dan terapi sel terkait di

lebih besar, plasebo-terkontrol.

Dikemas chromaffin Sel Trials

Seperti disebutkan sebelumnya, penggunaan enkapsulasi

dihasilkan dari pengakuan bahwa cangkok sel adrenal primer

akan membutuhkan penahanan dan immunoisolation. Hingga saat ini,

dua percobaan telah dicoba menggunakan enkapsulasi xenogeneic

sel chromaffin meduler adrenal. Immunosuppressant bersamaan

Terapi tidak digunakan dalam percobaan baik.

Awal Tahap I percobaan dirancang untuk menguji keamanan

dienkapsulasi transplantasi sel intervensi. Untuk tujuan ini, semua

gejala yang berhubungan dengan prosedur yang kecil, selflimited,

dan terkait dengan implantasi. Selanjutnya, kebutuhan

untuk penggunaan analgesik depresi tercatat, memberikan dorongan

untuk, percobaan terkontrol yang lebih besar. Imunosupresan tidak

digunakan dalam uji coba ini. Persidangan kedua prematur dihentikan

karena ketidakmampuan untuk membangun keberhasilan yang diusulkan

pengobatan.

HASIL Bertentangan: PERHATIAN UNTUK

TEMPERED APPROACH16,28-30

Perlu disebutkan bahwa hasil negatif ini tidak

terisolasi. Beberapa studi praklinis telah gagal untuk mereproduksi

Hasil antinociceptive dengan implantasi chromaffin sapi.

Telah mendalilkan bahwa kurangnya keberhasilan dalam persidangan dan

hasil praklinis yang sama mungkin karena penggunaan sebuah

terbatasnya jumlah sel. Dengan demikian, studi praklinis terbaru

telah meneliti penggunaan implan chromaffin bila dikombinasikan

dengan pemberian intratekal antagonis NMDAR.

Hasil penelitian menunjukkan bahwa efek analgesik dari dua

modalitas bersamaan bisa memberikan efek sinergis. Augmentation

respon analgesik, menggunakan metodologi ini,

dapat membantu untuk menghasilkan efek klinis, bahkan jika sub-terapeutik

jumlah sel ditanamkan.

GAMBARAN GENE BERBASIS THERAPY14,21,31,39

Seperti dijelaskan sebelumnya, tumpang tindih ada antara

Indikasi terapi untuk sel-dan terapi gen berbasis.

Selanjutnya, ex vivo transfer gen merupakan hibrida dari

dua teknik. Namun, transfer gen menyediakan lebih luas

platform dari yang untuk merancang intervensi untuk pengobatan

nyeri neuropatik. Dalam gen vivo teknik transfer dapat

lanjut dikelompokkan berdasarkan vektor digunakan untuk pengiriman gen.

Dalam in vivo transfer gen, gen dimasukkan langsung ke dalam

Sel-sel jaringan parenkim. Dengan demikian, rute yang berbeda memiliki

telah dirancang oleh yang mencapai jaringan ini sekaligus

meminimalkan sifat invasif terapi. Vektor

mungkin disuntikkan intrathecal, dari mana titik

materi genetik dari vektor dimasukkan ke dalam yang berdekatan

parenkim. Pengiriman vektor intraparenchymal mengacu langsung

injeksi bahan vektor menjadi sebuah anatomi tertentu

porsi parenkim. Akhirnya, pengiriman jarak jauh mengacu pada

bentuk khusus dari pengiriman yang virus neurotropik yang

digunakan untuk menyampaikan materi genetik ke anatomi yang tepat

lokalisasi melalui transportasi aksonal retrograde.

Untuk mencapai ekspresi, transgen harus dimasukkan ke dalam

kaset ekspresi. Kaset ekspresi mencakup

promotor, yang mendorong ekspresi. Ekspresi gen

juga memerlukan urutan polyadenylation (pA) ditempatkan di

3? akhir gen. Berbagai promotor ada yang dapat mendorong

ekspresi terus atau dalam mode diatur. Beberapa promotor

spesifik untuk jenis sel individu dan bahkan neuronal

subpopulasi, membatasi ekspresi untuk target tertentu

sel.

Bukti eksperimental saat ini untuk pengobatan

aspek yang berbeda dari nyeri neuropatik akan disajikan dalam hal

mekanisme pengiriman vektor berikut pengenalan singkat

dengan jenis vektor digunakan untuk menengahi gen vivo

Transfer, yang dapat secara luas diklasifikasikan sebagai virus atau non-virus.

Vector Sistem: Non-virus

Dalam perbandingan jenis vektor, penggunaan vektor nonvirus

memberikan keuntungan yang berbeda dari kesederhanaan, dicontohkan oleh

kurangnya potensi patogenisitas dan diminimalkan imunogenisitas.

Pendekatan paling sederhana adalah dengan menggunakan plasmid telanjang

DNA, mencapai elektro-Permeabilisasi dengan khusus dirancang

probe intratekal. Keterbatasan utama dari metodologi ini

adalah ekspresi konsisten pendek dari rekayasa

transgen.

Dalam upaya untuk meningkatkan penyerapan transgen dan ekspresi,

berbagai upaya di lapisan materi genetik memiliki

dicoba. Kedua liposom-dimediasi (lipoplex) mentransfer,

menggunakan lipid kationik, dan polimer-dimediasi (polyplex) mentransfer,

menggunakan polimer hidrofilik, telah dicoba. Kapan

digunakan bersama, vektor disebut lipopolyplex a.

Lapisan ini menyingkat materi genetik sebagian oleh

mengisolasi biaya anionik hadir pada fosfat struktural

gugus. Peptida atau protein konjugat dengan DNA

mengacu pada konjugasi molekul. Ketika merancang sebuah non-viral

vektor, bahan pelapis tertentu dan protein yang

mungkin konjugasi bahan ini secara hati-hati dipilih untuk memaksimalkan proses vektor mengikat, endosomolysis,

perdagangan sitosol, dan entri nuklir.

Vector mengikat baik dapat reseptor dimediasi atau

non-reseptor dimediasi. Dalam upaya untuk mencapai reseptor diperantarai

mengikat, beberapa jenis ligan telah digabungkan ke

diberikan bahan pelapis. Polyplexes menggunakan poli-L-lisin

(PLS) telah digunakan untuk beberapa berbagai ligan. Selain itu,

konjugat molekul dapat dan telah digunakan untuk

antibodi kopling dirancang untuk mengenali reseptor spesifik

dengan vektor. Non-reseptor mengikat difasilitasi baik

polyplexes dan lipoplexes sebagai akibat dari muatan positif mereka.

Bukti hadir untuk menunjukkan bahwa terjadi ini mengikat, di

setidaknya sebagian, untuk bermuatan negatif proteoglikan permukaan.

Konjugat molekul juga telah terbukti menggunakan proteoglikan

baik untuk mengikat atau sebagai co-reseptor primer.

Mekanisme yang vektor nonviral tertentu

mengikat permukaan sel menentukan apakah atau tidak itu akan

dimasukkan ke dalam lisosom atau endosomal degradasi jalur.

Vektor besar (sekitar 500 nm) tampaknya

dipertahankan dalam vesikel uncoated dan akhirnya tidak

terdegradasi melalui endosome fusi dengan lisosom sedangkan

dilapisi vesikel endosomal (sekitar 80-100 nm) yang

terdegradasi melalui proses fusi ini. Apapun yang

kategori vektor berada di bawah, mekanisme endosomolytic

harus hadir untuk menjamin ekspresi gen dapat diterima. Kelipatan

mekanisme yang ada dimana vektor nonvirus dapat melepaskan

DNA; pembentukan pori, membran flip-flop, atau proton spons

dimediasi osmolysis. Mekanisme diduga lain mengambil keuntungan

dari kombinasi proses ini. Selain itu, gen

efisiensi transfer dapat dipengaruhi oleh penggunaan agen

yang mengubah stabilitas mikrotubulus cytoskeletal.

Kehadiran urutan lokalisasi nuklir (NLS)

membantu untuk memastikan bahwa materi genetik yang transfected akan

benar-benar mencapai inti. Pada membran nuklir, itu

mempromosikan agregasi kompleks pori. Beberapa protein

dan urutan peptida telah digunakan sebagai diduga NLS. Di

lipoplexes dan polyplexes yang belum mengalami molekul

konjugasi, pembelahan sel tampaknya meningkat secara signifikan

serapan transgen dan ekspresi dalam setidaknya beberapa jenis sel.

Namun, ketergantungan pada pembelahan sel inheren menargetkan gen

pengiriman ke populasi non-saraf.

Vektor nonvirus, direkayasa untuk menahan erat genetik

bahan, mungkin pada akhirnya menghambat ekspresi seperti dicatat oleh

eksperimen di mana kedua telanjang plasmid DNA dan lipoplex

terikat DNA keduanya disuntikkan ke inti. Sebaliknya,

Namun, paparan awal materi genetik transfected

dalam sitosol juga dapat mengakibatkan ekspresi transgen miskin,

karena nuklease degradasi tergantung.

Vector Sistem: Viral

Vektor virus memberikan keuntungan dari peningkatan transduksi

efisiensi. Selain itu, beberapa strain memiliki melekat

tropisme saraf. Menyadari kebutuhan untuk meminimalkan kemungkinan

untuk proliferasi in vivo dan untuk meminimalkan potensi

Pengakuan kekebalan tubuh, vektor telah dilemahkan melalui

proses menghilangkan kritis gen-replikasi tertentu. Di

Selain itu, gen aksesori esensial telah dihapus di

beberapa strain untuk meminimalkan potensi pengakuan kekebalan

dan untuk memaksimalkan ruang bebas untuk transgen penggabungan.

Mengeruk vektor virus gen non-esensial mencegah ekspresi

non-diri peptida, tetapi membutuhkan kehadiran pembantu

virus selama inkubasi untuk menyediakan konten genom

diperlukan untuk replikasi. Dengan cara ini, potensi sel

permukaan ekspresi peptida asing melalui kehadiran

MHC kelas I peptida diminimalkan.

Anatomi umum vektor yang harus diperhatikan adalah

serupa. Sebuah lipid bilayer luar amplop mungkin atau mungkin tidak

hadir. Ketika hadir, itu bertatahkan dengan protein yang membantu dalam

menargetkan pengakuan dan serapan. Jika bilayer ada dan jika

protein yang diperlukan untuk tropisme saraf tidak secara alami

ini, teknik pseudotyping dapat digunakan untuk menambahkan

protein. Dalam vektor dengan bilayer luar, tegument sebuah

yang terdiri dari enzim dan protein yang diperlukan mengelilingi

nukleokapsid yang mungkin mengandung sinyal lokalisasi nuklir

dan berisi materi genetik. Minimal, semua virus

vektor mengandung nukleokapsid sebuah. Jika mereka hanya memiliki nukleokapsid yang,

maka protein reseptor yang mengikat akan hadir yang

juga dapat pseudotyped target pengiriman gen. Vektor virus

dapat dikategorikan sebagai salah neurotropik atau nonneurotropic,

klasifikasi yang menentukan kesesuaian untuk

pengiriman virus terpencil. Tropisme seperti mencerminkan adanya

protein permukaan virus yang memfasilitasi jenis sel serapan tertentu

dan transportasi aksonal retrograde.

Herpes Simplex Virus (HSV) dan Rabies Virus (RV)

adalah virus neurotropik. HSV telah banyak direkayasa

untuk digunakan sebagai vektor. Tropisme ini, setidaknya sebagian,

diberikan oleh kehadiran glikoprotein-dimediasi mengikat

untuk saraf proteoglikan permukaan sel. Keduanya mampu

anterograde dan transportasi aksonal retrograde, dalam bergantung regangan

cara. Proses ini memungkinkan administrasi subkutan

mengakibatkan-dermatom spesifik ekspresi DRG. Selain itu,

mereka mampu menciptakan infeksi laten di

sel pasca-mitosis. HSV-1 genom 152kb memungkinkan untuk

kemudahan manipulasi di transgen penggabungan. Virus herpes

dilemahkan oleh 'mengeruk' dikenal sebagai amplikon. Oleh

berdasarkan fakta bahwa protein virus yang lebih sedikit diproduksi, dan

sehingga yang ditampilkan, di MHC I permukaan protein, proses ini

mengurangi potensi pengakuan kekebalan tubuh dan tidak terkendali

proliferasi, tapi mempersulit konstruksi vektor.

Mutan penghapusan telah dioptimalkan untuk mencegah pengembalian ke

wildtype sambil menjaga bagian-bagian dari genom asli.

Lentivirus (LV) merupakan subkategori unik

retrovirus (RV). Seperti HSV, mereka mampu menginfeksi

sel non-membagi karena mengandung enzim yang menyediakan

untuk docking nuklir dan tergantung energi transportasi di

membran nuklir. HIV adalah anggota terkenal ini keluarga, dan yang paling lentivectors adalah turunan dari HIV-1. Itu

pemahaman yang luas dari virologi HIV termotivasi awal

pengembangan sistem vektor ini. Partikel lentiviral memiliki

telah dilemahkan baik dan dimodifikasi untuk meningkatkan jangkauan

jaringan-jaringan rentan terhadap infeksi melalui pseudotyping. Lentivirus

telah dimodifikasi dari generasi ke generasi virus berturut-turut

untuk meningkatkan redaman dan keselamatan. Iterasi terbaru

hanya berisi tiga gen asli, sementara tetap mempertahankan transduksi

potensi neuron in vivo. Kekhawatiran bertahan dalam

pengembalian vivo untuk wildtype telah ditangani dengan menggunakan

lentivirus non-manusia (misalnya, EIAV dan FIV) dan melalui

penggunaan lentivirus diri menonaktifkan, dicapai melalui penghapusan

dari Ltrs virus genom.

Adenovirus (AV) adalah 36-kb dsDNA non-menyelimuti

virus yang berguna sebagai vektor pengiriman, sebagian, karena yang

efisiensi transduksi tinggi dalam beberapa jenis jaringan, terlepas

potensi pembelahan sel. Atribut positif tambahan

adalah kurangnya hubungan dengan patologi neoplastik manusia.

Viral penyerapan sebagian dimediasi melalui mengikat ke

Reseptor MHC kelas I, diikuti oleh endositosis berikutnya.

Setelah internalisasi, materi genetik, masih sebagian

dilapisi, terlokalisasi inti. Namun, virus genetik

materi tidak berintegrasi ke dalam bahan nuklir seluler.

Sebuah respon imun dipasang dan transgen didorong oleh mayoritas

short-acting promotor virus secara tradisional

terbatas panjang efek eksperimental untuk urutan beberapa

minggu. Sebuah generasi baru dari "penakut" vektor AV kekurangan semua

urutan virus alami kecuali yang diperlukan untuk DNA

kemasan. Seperti vektor penakut lainnya, kemungkinan bahwa

respon imun akan dipasang berkurang secara signifikan,

karena hampir semua antigen virus potensial dihapus. Selanjutnya,

oleh mengeruk vektor AV itu keuntungan kemampuan untuk paket

transgen terapi besar dan sistem ekspresi yang kompleks.

The adeno-virus terkait (AAV) adalah non-menyelimuti

Virus 4.7kb ssDNA yang tidak terkait dengan manusia

patologi. AAV strain tidak alami patogen di

manusia dan secara alami dilemahkan, yang membutuhkan kehadiran

virus pembantu untuk memberikan genom pelengkap

Bahan yang diperlukan untuk replikasi. In vivo, menggabungkan

langsung ke dalam genom inang. Fitur ini mungkin bertanggung jawab

untuk ekspresi transgen lama yang telah tercatat

bertahan selamanya dalam beberapa kasus. Dalam bentuk wildtype, maksimum

Ukuran transgen yang dapat dimasukkan relatif

kecil. Upaya baru-baru ini, dengan fokus pada heterodimerisasi viral

partikel, telah menunjukkan janji untuk berpotensi menggandakan

ukuran transgen penggabungan. Seperti vektor AV, AAV memiliki

kemampuan untuk menginfeksi berbagai membagi dan membelah

jenis sel. Pseudotyping telah menghasilkan penciptaan

beberapa serotipe AAV dalam upaya untuk mengoptimalkan

virus pendekatan eksperimental yang berbeda.

Singkatnya, transfer gen dapat dicapai dengan virus atau

sistem nonviral. Sedangkan sistem nonviral kurang

Potensi efek samping inflamasi, mereka memicu sangat sementara

dan ekspresi gen terbatas. Vektor virus yang lebih efisien

tetapi juga lebih kompleks. Vektor generasi pertama, termasuk

HSV dan AV, memiliki durasi terbatas ekspresi gen,

sedangkan LV dan AAV vektor menginduksi ekspresi tahan lama

dengan konsekuensi inflamasi minimal. Meskipun HSV

memiliki tropisme melekat ke sel sensorik primer, pseudotyping

menjanjikan untuk memberikan peningkatan neurotropism untuk lenti dan AAV

vektor.

BUKTI EKSPERIMENTAL UNTUK DI VIVO GENE

TRANSFER (6,11,15,17,20,25-27,33,34,39,45,46,50,52-55)

Berbagai pendekatan telah digunakan untuk menerapkan gen

transfer ke model nyeri. Pendekatan berbeda terhadap

transgen yang dipilih, cara persalinan, jenis vektor, dan

Model sakit. Transgen terapi spesifik telah

dieksplorasi untuk inflamasi, nociceptive, dan neuropatik

rasa sakit. Banyak pekerjaan dikutip dalam bagian ini adalah data baru dan

sehingga hasilnya saat ini diterbitkan sebagai abstrak.

Pengiriman intratekal

Injeksi intratekal dari kedua vektor non-viral dan virus

telah digunakan. Lin et al. sebelumnya telah menunjukkan bahwa elektroporasi

Berikut penggabungan intratekal dari plasmid telanjang

Encoding DNA POMC diinduksi transduksi pial di tikus

Model. Peptida prekursor opiat telah terbukti sangat

efektif dalam model nyeri nosiseptif. Dalam model ini, mereka

mampu mencapai efek anti-nociceptive sementara. Lebih

Baru-baru ini, kelompok ini telah melaporkan keberhasilan dalam mencapai kontrol

respon anti-nociceptive ini menggunakan POMC yang sama

plasmid konstruk dimodifikasi untuk menggabungkan transrepressor sebuah

Sistem yang mampu ekspresi POMC menyedihkan di

Kehadiran doxycycline. Setelah karakteristik awal? -endorphin

ekspresi dan penanda antinociception, pengurangan

di kedua antinociception dan? tingkat -endorphin ditunjukkan

bervariasi dalam doxycycline tergantung dengan dosis.

Sebuah usaha awal untuk mengembangkan vektor virus analgesik

menggunakan vektor generasi AV pertama, encoding? -endorphin, disuntikkan

ke dalam ruang intratekal tikus. Setelah mendominasi dengan

infeksi sel pial yang berdekatan, pengurangan sementara

penanda hyperalgesic tercatat. Induksi berikutnya

dari respon inflamasi terbatas durasi transgen

ekspresi. Melalui pengiriman pial gen untuk analgesik

peptida, pendekatan ini mandi ruang intratekal di

peptida anti-nociceptive.

Pengiriman sitokin anti-inflamasi tampaknya efektif

menghambat respon nociceptive di model inflamasi

rasa sakit. IL-2 diduga memiliki baik pusat dan

efek analgesik perifer, sebagian karena interaksi di

? reseptor. Yao et al. disuntikkan plasmid intratekal DNA dengan

dan tanpa Lipofectamine untuk transfect sumsum tulang belakang. mRNA

dan protein terdeteksi di pia mater, DRG, dorsal horn,

dan saraf sciatic. Langkah-langkah perilaku analgesia ditunjukkan

efek yang berlangsung enam hari. Penggunaan selanjutnya dari adenoviral vektor encoding IL-2 menghasilkan sejenis anti-nociceptive

efek berlangsung 3 sampai 4 minggu. Milligan et al. telah digunakan beberapa

sistem pengiriman untuk mencapai produksi vivo dari IL-10 dan

rilis berikutnya ke dalam ruang intratekal. IL-10 adalah

dipilih karena kemampuannya untuk downregulate pelepasan TNF ?,

IL-1, dan IL-6. Selain itu, memiliki kemampuan untuk langsung

meningkatkan proses anti-nociceptive lainnya. Injeksi intratekal

dari vektor AAV disebabkan infeksi meningeal tulang belakang

sel, dengan ketinggian konsekuensi intratekal (IL-10). Menggunakan

hibrida CMV penambah / ayam? promotor aktin, analgesia

terlihat untuk jangka waktu sekitar 1 minggu, transiently

mencegah dan membalikkan nyeri neuropatik dalam model tikus. Penggunaan

serotipe yang berbeda dan / atau promotor akting lagi adalah

mengemukakan sebagai mekanisme potensial untuk mencapai lebih lama

durasi analgesia. Dalam pekerjaan lain, Sloane et al., Memiliki

bereksperimen dengan penggunaan vektor non-viral dalam upaya

untuk mencapai analgesia jangka panjang. Hasil baru ini diterbitkan

telah menunjukkan keberhasilan dalam penggunaan vektor non-viral untuk mencapai

durasi meningkat efek. Suntikan ganda, ketika tepat

menyebar (antara 5 dan 72 jam), mampu mempertahankan

jangka panjang reversal perilaku untuk jangka waktu hingga 40 hari.

Baru-baru ini, Milligan et al. telah meneliti penggunaan telanjang

plasmid DNA, DNA plasmid dilapisi dengan PEI, dan plasmid

dikemas dalam PLGA. Suntikan tunggal yang tercatat

menginduksi pembalikan allodynia selama 3 sampai 6 hari sementara tepat

spasi suntikan ganda mengakibatkan 40 hari atau lebih dari

dibalik allodynia dalam sistem vektor tersebut di atas.

Berlabel PLGA saat ini sedang digunakan untuk menentukan kedalaman

penetrasi vektor tulang belakang. Sementara hasil ini menjanjikan,

mereka hanya telah diterbitkan dalam bentuk abstrak ini

waktu.

Pengiriman RNA penghambatan kecil (siRNA) baru-baru ini

muncul sebagai sarana untuk menekan ekspresi tertentu

gen. Sebagai pendekatan untuk menangkal nyeri inflamasi, Lin

et al. baru-baru ini menunjukkan bahwa pengenalan intratekal dari siRNA

khusus untuk subtipe dari reseptor prostaglandin PGE2, yang

EP4 reseptor prostanoid, mampu mengurangi inflamasi

rasa sakit tanpa membangkitkan respon imun. Bersamaan,

tingkat mRNA dan protein yang ditunjukkan secara signifikan

berkurang dalam DRG tersebut. Seperti dengan IL-10 data, hasil ini

hanya baru-baru telah dibuktikan dan tetap diterbitkan dalam

bentuk abstrak. Selain itu, suntikan tunggal siRNA terhadap

N2B subunit dari reseptor NMDA oleh Tan et al baru-baru ini

telah terbukti menghasilkan respon nyeri berkurang. Pembalikan

adalah maksimal pada 3 hari setelah injeksi untuk pengurangan mRNA

tingkat dan pada 7 hari untuk maksimal pengurangan subunit protein.

Terpencil Pengiriman

Terpencil pengiriman merupakan sangat kuat

mekanisme yang mencapai neuromodulation karena

menyediakan sarana untuk menyampaikan gen ke neuron DRG melalui

injeksi subkutan. Proses ini sebagian besar dilakukan

dengan menggunakan virus yang baik secara alami

neurotropik atau yang telah pseudotyped untuk mendapatkan saraf

tropisme. Dalam bentuk wildtype, inokulasi subkutan adalah

diikuti oleh beberapa putaran amplifikasi dalam

epitel yang berdekatan. Setelah titer yang cukup yang hadir,

partikel virus yang dibawa ke dalam aferen primer. Berikut

transportasi retrograde, infeksi primer didirikan.

Infeksi saraf laten difasilitasi oleh perubahan dari

genom virus, seperti yang singkat dijelaskan di bawah. Vektor berasal

dari virus neurotropik seperti HSV, tidak meniru, tapi

mempertahankan kapasitas untuk pengiriman penyerapan dan retrograde ke

Neuron DRG. AV dan AAV mampu pengiriman jarak jauh

pada tingkat lebih rendah. Pseudotyping dari lentivectors memiliki

tingkat dicapai dari pengiriman gen jauh mirip dengan yang terlihat

dengan HSV. Beberapa vektor pseudotyped mempertahankan kemampuan

untuk kemudian menjalani transportasi anterograde ke tanduk dorsal,

berpartisipasi dalam penyebaran trans-sinaptik.

Pohl et al. awalnya menunjukkan kemampuan untuk mencapai

HSV dimediasi APD pengiriman ke DRG tersebut. Dalam vektor ini,

urutan virus timidin kinase digantikan oleh PPE yang

urut. Wilson et al. diperpanjang karya ini, menentukan bahwa

respon perilaku (kaki withdrawal) yang terhambat ketika

tikus diobati dengan vektor virus HSV berbasis ini terkena

rangsangan kimia berbahaya (capsaicin atau dimetil sulfoksida) sebagai

menentang kontrol. Mereka lebih lanjut melaporkan bahwa pembalikan ini

bisa diantagonis dengan pemberian nalokson. Lebih lanjut

Pemeriksaan oleh Goss et al. telah menunjukkan peningkatan produksi

proenkephalin di DRG dengan pengurangan perilaku nyeri

mencatat dalam model formalin. Goss et al. juga mencatat bahwa,

meskipun efeknya menghilang 4 minggu pasca inokulasi,

kembali inokulasi pada waktu itu mengakibatkan kembalinya antinociceptive

perilaku, saat diuji minggu berikut. Lebih

Baru-baru ini, Wolfe et al. telah menggunakan vektor HSV sebagai kendaraan

untuk mendorong berlebih dari endomorphin-2 melalui remote yang sama

Pendekatan. Keberhasilan dalam mencapai beberapa penanda

anti-nosisepsi, termasuk ditekan allodynia mekanik,

hiperalgesia termal, kaki edema, dan diferensial belakang kaki

bantalan berat dalam model nyeri inflamasi. Mengurangi

penarikan kaki belakang tercatat di jangka panjang baik yang akut dan

fase respon formalin. Allodynia mekanik berkurang

dan hiperalgesia termal yang dicatat di tulang belakang

Model ligatur nyeri neuropatik.

Setiap percobaan ini menunjukkan bahwa overekspresi

peptida anti-nociceptive memodulasi jaringan

sinyal untuk mencapai analgesia. Penggunaan anti-nociceptive

peptida memberikan salah satu sarana untuk memodulasi aktivitas jaringan.

Jalan lain telah dieksplorasi berfokus pada tingkat

neurotransmitter individu. Nyeri neuropatik sekunder

parsial hasil cedera saraf pada hilangnya GABAergic

transmisi. Untuk mengganti transmisi GABA yang hilang, Hao et

al. vektor HSV dibangun untuk pengiriman glutamat yang

dekarboksilase (GAD) gen. Vektor ini memicu

produksi GABA di DRG tersebut. Dalam nyeri neuropatik

model L5 spinal ligasi saraf, tikus menunjukkan tanda-tanda allodynia mekanik (misalnya, mengurangi latency untuk penarikan

dari rangsangan mekanik) dan hiperalgesia termal (misalnya,

dikurangi penarikan panas rangsangan). Inokulasi subkutan

mengakibatkan allodynia mekanik berkurang, mulai

1 minggu setelah injeksi. Sebuah puncak di ambang mekanik

dicapai dua minggu pasca-inokulasi dengan

peningkatan ambang bertahan selama 5 sampai 6 minggu. Toleransi

tidak tercatat sebagai re-inokulasi pada 2 bulan menghasilkan

profil pemulihan allodynia serupa. Hiperalgesia termal

itu diringankan dimulai pada 1 minggu setelah inokulasi,

memuncak antara Minggu 2 dan 3, dan bertahan selama 6

minggu. Peningkatan respon perilaku yang dicerminkan

oleh blok di induksi c-fos atau fosforilasi

ERK1 / 2 yang terjadi pada tikus kontrol.

Selain mengemudi berlebih baik peptida

yang mempromosikan analgesia atau yang mempromosikan transmisi penghambatan,

metode lain yang saat ini sedang dirintis upaya yang

memodulasi arsitektur internal jaringan. Di

satu metode tersebut, Yeomans et al. berusaha untuk merobohkan

yang NaV1.7 Na? channel hadir dalam aferen primer. Itu

penulis berusaha untuk merobohkan reseptor ini karena memiliki

telah dicatat untuk diregulasi di negara-negara nyeri inflamasi dan

sehingga bisa menjadi penyumbang proses sensitisasi sentral

dan pengembangan rasa sakit kronis. Setelah penggunaan

teknik pengiriman jarak jauh, para peneliti mampu

mendeteksi penurunan prevalensi NaV1.7 Na? saluran

melalui teknik imunohistokimia dan pengurangan inflammatory-

hiperalgesia terkait, memberikan dorongan untuk lebih lanjut

penelitian. Teknik lain saat ini sedang diselidiki

mengacu pada penindasan ekspresi gen melalui penggunaan

Zinc finger Faktor Protein Transkripsi. Jouvenot et al. memiliki

melaporkan keberhasilan dalam penggunaan Zinc-Finger protein transkripsi

faktor untuk knockdown reseptor TRPV1, TRK-A

reseptor, dan saluran Nav1.8. Reseptor TrkA telah

ditampilkan untuk diregulasi di negara-negara nyeri kronis setelah spinal

cedera tulang, sedangkan blokade farmakologis dari

Channel TRPV1 dan pengurangan saluran Nav1.8 telah

telah berkorelasi dengan penghambatan nyeri neuropatik. Mereka

mampu mencapai represi gen pada tingkat mRNA dan

tingkat protein juga. Baru-baru ini, Tan et al. memiliki

berhasil digunakan vektor HSV berbasis untuk mendorong represi gen

dari reseptor TrkA dan saluran Nav1.8.

Teknik menggunakan pengiriman jarak jauh sebagai rute administrasi

juga telah berfokus pada mengobati akar penyebab beberapa

jenis khusus dari rasa sakit. Fink et al. telah menunjukkan sebelumnya

bahwa faktor-faktor neurotropik dapat digunakan untuk mengerahkan saraf yang

efek dalam model tikus dari streptozocin-induced diabetes

neuropati. Baru-baru ini, Chattopadhyay et al. melaporkan bahwa

inokulasi subkutan vektor HSV membawa EPO

gen dapat mengerahkan efek saraf. Dua minggu setelah

induksi diabetes, hewan diinokulasi. Penanda

neuropati diuji 1 bulan kemudian. Pada saat ini,

tikus diinokulasi ditahan sensorik amplitudo saraf, pelestarian

dari nosisepsi termal, dan fungsi otonom.

RINGKASAN DAN MASA DEPAN ARAH

Hasil nosisepsi dari saraf yang sangat kompleks

sistem pengolahan yang mensegregasikan berbagai komponen

respon nyeri adaptif. Kira-kira, sistem ini mencakup

mekanisme untuk: spasial dan lokalisasi temporal, melarikan diri

motivasi, menghindari masa cedera melalui memori efisien

pembentukan, dan otonom iringan melarikan diri

respon. Untuk berfungsi secara efektif secara keseluruhan, subsistem efisien

ada untuk mengatur sinyal nociceptive masuk.

Dalam pinggiran dan di setiap titik estafet sinaptik, ini

Proses regulasi yang subserved oleh berbagai tertentu

pemancar, saluran ion, dan reseptor yang mendasari dan

mengatur transmisi.

Nyeri neuropatik terjadi ketika sistem yang kompleks ini

rusak karena sinyal menyimpang yang berasal dari

patologi saraf intrinsik. Pergeseran ke neuropatik kronis

dan hasil nyeri nosiseptif dari perubahan molekul tertentu

mekanisme yang mendasari transmisi nociceptive normal.

Perubahan dalam fungsi molekul-molekul ini, terutama

melalui perifer dan sentral sensitisasi, bisa

uncouple sakit dari cedera perifer atau kerusakan. Seperti,

sakit kronis sering berhenti menjadi setuju untuk strategi pengobatan

yang fokus pada penyakit struktural tubuh. Hal ini penting

untuk ahli bedah saraf untuk memahami mekanisme ini dan membantu mereka

pasien untuk memahami itu juga untuk mencegah biaya

dan gejala sisa operasi yang tidak perlu.

Meskipun berbagai perawatan farmakologis yang berbeda

ada untuk inflamasi, neuropati, dan nociceptive

nyeri, semua tunduk off efek target itu dapat mempersulit

penggunaannya. Efek ini ada karena reseptor sasaran mungkin

memainkan peran fungsional yang berbeda di lokasi anatomi yang berbeda.

Operasi sakit dapat memberikan peningkatan spesifisitas dengan menargetkan

target anatomi tertentu dalam pengolahan sakit

sistem. Namun, pendekatan yang ada tidak memiliki kekhususan untuk

mempengaruhi sistem reseptor individu. Karena situs yang unik

dalam sistem saraf mungkin memiliki beberapa fungsi dikodekan

oleh sistem reseptor yang berbeda, bedah saraf yang ada

Pendekatan juga kurang spesifik yang diperlukan. Tambahan lagi,

sedangkan aplikasi stimulator ditanamkan telah dikaburkan

kebutuhan untuk ablasi dalam banyak kasus, teknologi ini membutuhkan

prosthetics yang tunduk pada kegagalan, infeksi, dan kerusakan.

Pendekatan seluler dan molekuler memiliki kapasitas

untuk menargetkan molekul tertentu dalam anatomi tertentu

lokasi. Oleh karena itu, mereka memiliki potensi untuk meningkatkan

spesifisitas fungsional lebih pendekatan yang ada. Selain itu,

sebagai intervensi biologis, mereka tidak tunduk sama

mekanisme kegagalan sebagai prosthetics implan. Seluler

Pendekatan menyediakan sarana bagi terciptanya mikroskopis

pompa analgesik tertentu yang dapat mejaringan dari relay nociceptive diberikan. Transfer gen dapat

diterapkan untuk mengendalikan sekresi dan replikasi ini

micropumps.

Transfer gen secara langsung dapat mengubah fungsi yang sudah ada

neuron nosiseptif baik dengan menginduksi sekresi analgesik

mediator atau dengan mempengaruhi fungsi intraseluler. Baru

teknologi telah memungkinkan untuk memperkenalkan gen baru,

meningkatkan ekspresi gen yang ada, atau membungkam yang tidak diinginkan

gen. Berbagai jenis vektor, promotor, mantel vektor, dan

strategi pengiriman ada untuk menyesuaikan pengiriman gen. Akhirnya, khusus

transgen terapi telah muncul yang terbukti efektif

di mempengaruhi proses molekul subtipe sakit yang berbeda,

termasuk inflamasi, neuropati, dan nociceptive

rasa sakit.

Pembangunan masa depan akan membutuhkan vektor tahan lama,

cangkok homogen, kontrol dari respon imun dan

ekspresi gen. Jumlah besar molekul tertentu

terlibat dalam nosisepsi dan sensitisasi memberikan mencakup-

array target potensial untuk pengembangan

terapi molekul masa depanngintegrasikan ke