Disorders of HypertriglyceridemiaMichael A. Miller

Oleh : Andri Arieska W, S.Ked (0610710014)

Pembimbing : Prof. DR. dr. Djanggan Sargowo, SpPD, SpJP

Laboratorium Ilmu Penyakit Jantung dan Pembuluh Darah Fakultas Kedokteran Universitas Brawijaya Malang Maret 2012

Bagian 7 Gangguan pada Hipertrigliseridemia

Pada tahun 1959, Drs. Albrink dan Mann melaporkan hubungan pertama antara peningkatan trigliserida (TG) dan penyakit kardiovaskular (CVD) (1). Subsequent case-control dan longitudinal studies menyatakan bahwa TG yang tinggi terdapat pada pasien dengan preexisting CVD dan prediksi awal kejadian CVD. Tetapi, data epidemiologi yang mendukung TG sebagai faktor risiko untuk CVD, hubungannya melemah secara konsisten setelah penambahan kovariatif lain, tercatat yang paling banyak high density lipoprotein cholestrol (HDL-C) (2). Walaupun dengan adanya konferensi konsensus National Institutes of Health (NIH) dan berpuluh tahun penelitian, kepentingan TG terhadap risiko CVD masih kontroversial dan tak terpecahkan. Yang diterima secara umum adalah bahwa peningkatan kadar TG sirkulasi adalah umum di masyarakat dengan peningkatan rasio obesitas dan diabetes melitus (DM). Sayangnya, langkah impresif dalam menurunkan faktor risiko CVD berdasar populasi seperti merokok di Amerika Serikat (US) telah tergantikan oleh peningkatan resiprokal pada obesitas viseral, ketahanan insulin, dan sindroma metabolik, yang kesemuanya didampingi oleh hipertrigliseridemia. Bab ini fokus pada gangguan metabolisme TG dan sebuah review biokemistri, metabolisme, dan patofisiologi lipoprotein kaya TG, mengajukan mekanisme terkait hipertrigliseridemia terhadap peningkatan risiko CVD, dan abnormalitas genetik terkait dengan abnormalitas TG. Evaluasi TG sebagai biomarker melawan faktor risiko CVD akan diikuti dengan sebuah review evaluasi trial klinik terapi merendahkan TG pada risiko CVD. Bagian akhir akan mengidentifikasi dan mendiskusikan pertanyaan tak terjawab dan ide-ide untuk area masa depan ilmu pengetahuan dan investigasi klinis.

PERTIMBANGAN TEORITIS

Asas Biokemistri,Metabolisme, Dan Patofisiologi Lipoprotein Kaya TG

Pemanfaatan Makanan Berlemak

Berasal dari pengaturan makanan (eksogenus) dan sumber hepar (endogenus), TG menyediakan bahan bakar untuk pemanfaatan energi dan penyimpanan pada jaringan mamalia. Pada jalur eksogenus, TG dicerna oleh lipase pankreas dan kemudian bercampur dengan empedu. Partikel lemak teremulsi dihidrolisasi di duodenum bawah oleh lipase

pankreas dan intestin. Asam lemak (FA) rantai medium dan pendek diarahkan ke sirkulasi portal, sedangkan FA rantai panjang diubah menjadi chylomicron (CM) melalui penggabungan mikrovili intestin. Walaupun sekitar 50% kolesterol makanan diabsorbsi oleh mikrovili sel epitel intestin, sebenarnya semua FA rantai panjang diabsorbsi dan reesterifikasi menjadi TG pada kondisi fisiologis normal. Asam lemak bebas (FFA) dan monoacylglyceride (MAG) melewati membran batas semak jejunal dan ditransportasikan ke endoplasmic reticulum oleh asam lemak terikat protein (FABP). Reesterifikasi intraselular TG dimediasi oleh interaksi antara acylCoA monoacylglycerol acyltransferasi (MGAT), acyl-CoA diacylglycerol acyltransferase (DGAT), dan microsomal triglyceride transfer protein (MTP), lipidasi apolipoprotein B-48 (apoB-48) dan formasi partikel precholymicron, dengan apolipoprotein A-IV (apoA-IV) sebagai kofaktor. Liver FABP TG kemudian memerintahkan penguncupan precholymicron transport vehicle (PCTV) dimana fusi cis-Golgi terjadi dengan coating protein II (COPII) dan soluble N-ethylmaleimide sensitive factor attachment protein receptor (SNARE). Di Golgi, apoprotein A-I (apoA-I) didapatkan dan proses penambahan apoB-48 terjadi sebelum rilis CM ke sirkulasi limfatik (3). Partikel CM dewasa terdiri dari predominant TG core (~95% of mass) dengan sejumlah kecil cholesteryl ester. Permukaan terluar CM terbentuk dari phospholipid (PL), free cholesterol, dan apoB-48, apoA-I, dan apoA-IV.

Hidrolisis TG di CM

Mengikuti rilis CM dari thoracic duct ke sirkulasi vena, sebuah pergantian apolipoprotein dengan apoE dan apoC-II (dan porsi terkecil, apoC-III), menggantikan apo-A-I dan apoA-IV, ditransfer ke nascent HDL. Partikel CM melewati kapiler dalam jaringan sistemik seperti jantung, adipose, dan otot, secara parsial terhidrolisasi oleh lipoprotein lipase (LPL). Secara khusus, LPL mengikat ke lumen sel endotel vaskular melalui interaksi dengan permukaan sel heparansulfate proteoglycans (HSPG). ApoE berasosiasi dengan HSPG, mengizinkan perlabuhan partikel CM dan memfasilitasi aktivasi apoC-II LPL. Abnormalitas genetik LPL atau apoC-II, waktu paruh (t ) CM sirkulasi selitar 5-10 menit. Sebaliknya, t very low density lipoprotein (VLDL) derivasi sirkulasi hepatik lebih panjang (4-5 jam) karena pengurangan area permukaan dengan partikel yang lebih kecil berinteraksi dengan LPL pada kapiler arau permukaan intraselular (4). Jika defek alel atau posttranslational menyebabkan defek fungsi LPL atau apoC-II, CM dan atau partikel VLDL yang lebih besar akan meningkatkan lamanya berada di sirkulasi; kasus yang paling parah pada terjadinya chylomicronemia menghasilkan oklusi cabang pembuluh darah atau pancreatitis.

Kondisi lain ketidakoptimalan LPL-apoC-II hydrolitic interactions meliputi peningkatan produksi (atau mungkin pengurangan degradasi) apoC-I dan apoC-III, yang menggantikan apoE dan menyebabkan pengurangan ambilan partikel lipoprotein oleh hepatic LDL receptor-related protein (LRP) (5). Di bawah kondisi fisiologis, produk dekat hidrolisis TG sebagai konsekuensi interaksi LPL-apoC-II adalah FA sirkulasi yang terikat pada albumin dan ditransportasi sebagai FFA ke berbagai macam jaringan termasuk myocardium dan otot skeletal untuk pemanfaatan energi atau disimpan di jaringan adipos.

Ambilan Selular Sisa TG-rich

Sebagai tambahan untuk peran katalitik poros hidrolisasi TG-rich lipoprotein (yaitu CM dan VLDL), LPL juga mengikat HSPG untuk membentuk sebuah interaksi jembatan nonenzimatik yang memfasilitasi ambilan sisa oleh LRP hepatik (6), sebuah interaksi dilawan oleh apoC-III melalui hambatan pengikatan HSPG (7). Lalu peran antiatherogenic tambahan untuk LPL meliputi hidrolisasi TG-rich lipoprotein dan sebagai ligand untuk sisa ambilan oleh reseptor LRP hepatik. Sedangkan LPL tidak diekspresikan di liver orang dewasa, LPL diekspresikan di sel otot polos (SMC) (6) dan macrophage (8), dan LPL macrophage diekspresikan di atherosclerotic plaques (9) dengan aktivitas tertinggi dilaporkan di pasien pada peningkatan risiko CVD meliputi familial hypercholesterolemia (10) dan diabetes mellitus (DM) (11). Sebagai tambahan untuk menstimulasi ekspresi sitokin proinflammasi (yaitu tumor necrosis factor- (TNF-)), macrophage LPL juga berinteraksi dengan HSPG untuk menahan LDL native dan teroksidasi dalam subendothelium (12). Aktivasi LPL di jaringan adipos sepertinya antiatherogenic, sedangkan produksi LPL oleh macrophage dinding arteri promosikan atherosclerosis, sebua efek yang mungkin dilemahkan oleh inhibisi

hydroymethylglutaryl CoA reductase dengan terapi statin (13).

Atherogenicity Sisa Lipoprotein

Walaupun TG merupakan komponen tidak signifikan atherosclerotic plaque, produk dekat hidrolitiknya, apoE-enriched remnant particles, telah diisolasi dari atherosclerotic plaque dan human aortic intima (14). Mengikuti LPL-mediated hydrolysis TG di CM dan VLDL, yang paling kecil, cholesterol enriched remnant particles mungkin secara langsung diakibatkan oleh endothelium dipercaya analog pada LDL-mediated transcytosis. Sisa lipoprotein menginduksi ekspresi molekul adhesi sel vaskular (yaitu VCAM-1) dan fasilitasi ambilan subendotelial

monosit dimana mereka dikonversi menjadi macrophage. Macrophage mengaktivasi T lymphocyte dan sitokin yang promosikan apoptosis, inflamasi, dan oksidasi. Lipid engorgement mengkonversi macrophage menjadi foam cell yang menjadi atherosclerotic plaque, sedangkan SMC vaskular berploriferasi dan bermigrasi ke intima untuk membentuk fibrous cap (15).

Efek Proinflamasi TG-rich Lipoprotein

VLDL (termasuk apoC-III-containing VLDL), juga LDL teroksidasi, mengarahkan jalur sinyal intraselular proniflamasi melalui interaksi dengan reseptor scavenger dan atau LRP, menuju pada aktivasi p38 mitogen activated protein kinasi dan nuclear factor kappa beta (NF) (Fig 7.3). jalur ini hasil pada rilis VCAM-1, memfasilitasi pendapatan tambahan monositmakrofag dan penjelasan proses ini (16). Dari sudut klinis, korelasi tinggi eksis antara kadar TG dan sisa lipoprotein (17), dengan demikian menyediakan bukti konsep bahwa kombinasi keduanya, LDL-C dan TG (sebagai wakil untuk sisa lipoprotein) mengutamakan formasi plaque dan atherosclerotic progression (see also Proposed Mechanisms Relating Hypertriglyceridemia to Elevated CVD Risk).

Regulasi Lipolisis Adiposit

Hormone-sensitive Lipase (HSL)

Saat lipase (terutama LPL) menghidrolisis TG-rich lipoprotein untuk penyimpanan lemak di adiposit, regulasi lipolisis adiposit diatur oleh protein lain (Fig 7.4). Khususnya, catecholamine dan insulin meregulasi lipolisis, dengan natriuretic peptide dipercaya berkontribusi peran yang lebih kecil. Catecholamine seperti noradrenaline (norepinephrine) dan adrenaline (epinephrine) mengikat pada -adrenoreceptor, secara prinsip 1 dan 2, keduanya bersama G protein menstimulasi adenylate cyclase. Hal ini meningkatkan produksi cyclic adenosine

monophosphate (cAMP), aktivasi protein kinase A (PKA), dan fosforilasi HSL, dengan demikian memfasilitasi catecholamine-stimulated lipolysis. Sebaliknya, insulin menginhibisi

catecholamine-stimulated lipolysis. Memisahkan jalur Gi-receptor mengakibatkan inhibisi HSL, menuju penurunan mobilisasi asam lemak jaringan adipos dan mengalir ke liver dan mencapai sekresi hepatik terbawah VLDL dan TG. Walaupun asam nikotinik secara mekanis terhubung pada efek tersebut melalui inhibisi langsung HSL, gabungan lain seperti prostaglandin E2, neuropeptide Y, dan adrenomedulin mungkin menginhibisi HSL melalui jalur ini (18).

Adipose Triglyceride Lipase (ATGL)

Enzim lipolitik penting kedua di jaringan adipose, ATGL, merupakan predominan lipase dibawah kondisi basal yang menghidrolisis TG menjadi diglyceride (Fig 7.4). Walaupun penelitian mengevaluasi variasi genetik ATGL telah mengidentifikasi struktural polymorphism yang berasosiasi dengan peningkatan kadar FFA dan glukosa puasa, asosiasi dengan body mass index (BMI) dan TG plasma telah sedapat mungkin kurang dinyatakan (19).

Monoacylglycerol Lipase (MGL)

Enzim ketiga, MGL, tidak dibawah kontrol hormonal dan hidrolisasi monoglyceride menjadi FFA dan glycerol (Fig 7.4).

Natriuretic Peptide

Tambahan untuk catecholamine, atrial natriuretic peptide (ANP) dan brain natriuretic peptide (BNP) berkontribusi pada lipolisis adiposit dengan mengaktivasi natriuretic peptide receptor A, dan, melalui guanylate cyclase signaling cascade, mengaktivasi protein kinase G menuju fosforilasi aktivasi HSL (Fig 7.4). Tambahan untuk catecholamine, ANP memerintahkan mobilisasi FA sebagai respon untuk kondisi aerobik (20). Walaupun kontrol hormon lipolisis melalui jalur transduksi sinyal cAMP dan cGMP adalah penting berkontribusi untuk kadar plasma FFA, TG terlihat lebih berpengaruh dengan kontrol regulasi LPL, hepatic lipase (HL), dan apoliprotein seperti apoA-IV, apoA-V, apoC-II, apoC-III, dan apoE.

Resistensi Insulin dan Peningkatan FFA

Pada model resistensi insuln, akibat dari konsumsi tinggi fruktosa atau asupan lemak berlebih, peningkatan FFA menstimulasi sintesis de novo TG di enterosit intestin, regulasi

massa dan aktivitas MTP, dan mempertinggi kumpulan dan keluaran CM (21). Dengan saturasi simpanan jaringan adipos dan melemahkan lipolisis jaringan adipos yang dimediasi insulin, kadar plasma FFA meningkat, yang pada gilirannya terdiversi menjadi jaringan lain meliputi liver, myocardium, dan otol skeletal. Peningkatan kadar plasma FFA mengarah pada aktivasi simpatis dan peningkatan tekanan darah, stres oksidatif, dan disfungsi endotel. Aliran FFA ke liver mengakibatkan peninggian keluaran hepatik VLDL dan glukoneogenesis, menghasilkan

hipertrigliseridemia dan secara potensila nonalcoholic steatohepatitis (NASH) dan atau kegagalan sel- pankreatis. Di myocardium, peningkatan FFA mengarah pada myocardial steatosis atau lipotoxicity dengan evidens apoptosis cardiac, pengurangan kontraktilitas ventrikel, dan congestive heart failure (CHF) (22), suseptibel pada aritmia ventrikel. Demikian juga, pada otot skeletal, akumulasi lipis intramyoselular telah diobservasi pada asosiasi dengan sindroma metabolik dan DM.

Kadar TG di Populasi

Berdasar 3.982 sampel puasa dari National Health and Nutrition Examination Survey yang dikonduksikan antara 1999 dan 2002, rata-rata TG adalah 132 mg/dL (pria) dan 115 mg/dL (wanita), dengan rata-rata keseluruhan 123 mg/dL di US, dewasa usia 20 tahun dan lebih. Bagaimanapun, saat penurunan signifikan terobservasi pada rata-rata LDL-C (138 sampai 123 ,g/dL antara survey inisial tahun 1976 sampai 1980), TG telah meningkat dengan rata-rata 8 mg/dL selama periode ini. Jika tren terkini berlanjut, mayoritas pria dan dewasa dewasa amerika akan memundurkan kadar TG puasa, didefinisikan sebagai 2.000 mg/dL, dan pankreatitis dapat terjadi.

Familial Dysbetalipoproteinemia (FDBL)

FDBL secara relatif merupakan kelainan tidak sering terjadi yang diekspresikan oleh peningkatan sisa lipoprotein. VLDL di FDBL diperkaya di kolesterol dibanding TG, meningkatkan rasio VLDL kolesterol daripada TG (>0,30; rata-rata normal, 0,2). VLDL diisolasi oleh ultrasentrifugasi pada 1,006 g/ml dan dipilih untuk elektroforesis. VLDL dari pasien dengan FDBL mempunyai daripada premigration pada elektroforesis (disebut floating -lipoprotein) (lihat juga Chapter 2). Kombinasi peningkatan kolesterol VLDL terhadap rasio TG dan kehadiran floating -lipoprotein telah disebut sebagai fenotip lipoprotein jenis III pada sistem klasifikasi Frederickson-Levy. Bentuk palsing umum FDBL dikarenak sebuah varian molekul pada gen apoE (Arg145 Cys) pada keadaan homozygous. Hal ini perlu namun kodisi ang tidak memadai untuk FDBL (apoE2/E2 ada pada populasi umum sekitar 1/100). Produksi VLDL yang berlebih juga harus ada. ApoE2/E2 pada TG-rich lipoprotein menguasakan ligand defisien untuk ikatannya terhadap LRP dan LDL-R pada permuakaan hati, mengarah pada pengurangan ambilan hepatik terhadap partikel-partikel eksogen dan endogen. Pasein dengan FDBL sangat sensitif terhadap lemak makanan dan berat badan. Pemicu metabolik FDBL meliputi hipotiroid dan DM. sebagai tambahan untuk bentuk biasa cf FDBL, terdapat bentuk jarang yang diwariskan sebagai gangguan dominan yang merupakan mutasi pada gen apoE daripada varian E2. Ekspresi FDBL pada grup ini mirip dengan bentuk resesif biasa, kecuali ia juga diekspresikan pada anak-anak (lihat juga Bab 12). Diagnosis biokemikal FDBL dapat jadi sulit (lihat juga Bab 2). Pasien-pasien dengan FDBL telah ditandai dengan peningkatan total kolesterol (TC) dan TG, >300 mg/dl, dan dapat salah dikenali dengan FCHL. Tidak seperti pasien dengan FCHL dan hiperapoB, namun, mereka yang dengan FDBL memiliki kadar apoB normal. Presentasi klinis dapat menyediakan sebuah petunjuk untuk diagnosis. Pasien-pasien dengan FDBL sering hadir dengan striking planar xanthomas pada telapak tangan dan tuberoeruptive xanthomas pada siku dan bokong. Tendon xanthomas jarang terjadi namun juga telah

dilaporkan kejadiannya. Xanthomas dapat hilang secara dramatis pada terapi kombinasi diet rendah lemak, penurunan berat badan, dan penggunaan turunan asam fibrat. Fibrat dapat membantu membedakan FCHL dan FDBL; pasien-pasien dengan FCHL ditandai dengan penurunan TG namun terdapat peningkatan TC dan LDL-C, sedangkan pasien dengan FDBL kadar TC dan LDL-C normal. Niasin dan statin juga efektif. Wanita postmenopause merespon secara dramatis terhadap estrogen.

Penyebab Sekunder Peningkatan Kadar TG

Penyebab sekunder hipertrigliseridemia disimpulkan pada tabel 7.1. Beberapa penyebab telah dipilih untuk tinjauan ekstensif. Lipodistrofi (sebagian atau menyeluruh) merupakan gangguan yang jarang terjadi dicirikan dengan penurunan kapasitas adiposit untuk menyimpan lemak. Hasilnya, kelebihan TG disimpan pada organ lain seperti otot rangka dan hati, yang menyebabkan resistensi insulin dan steatosis hepatik (Gambar 7.5) kelainan pada beberapa gen meliputi 1-asilgliserol-3-fosfat 0-asiltransferase 2 (AGPAT2), reseptor hormon inti peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPAR-), protein lamina inti A (LMNA), dan zinc metalloproteinase terlibat pada proses posttranslasi (ZMPSTE24) berhubungan dengan lipodistrofi genetik. Bentuk didapat meliputi sindroma lipodistrofi parsial pada HIV yang dihasilkan dari efek samping highly active antiretroviral therpy (HAART) dan protease inhibitor (PI). Terapi tersebut mengganggu diferensiasi adiposit, mengakibatkan disfungsi adiposit, apoptosis, dan hilangnya lemak yang digantikan aoleh jaringan fibrosis dan infiltrasi makrofag. Sebagai tambahan untuk penurunan sensitivitas insulin, jaringan adiposit lipoatropik juga berhubungan dengan penurunan ekspresi adiponektin dan leptin. Tambahan untuk terapi yang ditujukan pada menurunkan TG dan kontrol glukosa dimana tiazolidinedon mungkin merupakan pilihan awal terpai karena berpotensi meningkatkan lemak subkutan, terapi leptin subkutan juga telah menunjukkan perbaikan parameter metabolik dan nonalcoholic steatohepatitis (NASH) pada kasus-kasus lipodistrofi hipoleptinemik (25).

NASH

NASH merupakan penyebab sekunder hipertrigliseridemia dan juga dijelaskan sebagai fatty liver. Setelah eksklusi kecanduan alkohol atau hepatitis kronis, terutama hepatitis C, pasien sering mempunyai gejala klinis. Pemeriksaan fisik didapatkan hepatomegali dan evaluasi laborat menunjukkan peningkatan rasio ALT/AST. Sebaliknya, alcohol-indiced

steatosis berhubungan dengan kadar AST tinggi. Pasien dengan NASH disertai DM atau sindroma metabolik dan sejenisnya memiliki peningkatan TG dan penurunan HDL-C. Penyebab NASH yang lebih jarang meliputi primary biliary cisshosis, autoimmmune chronic hepaititis, hemochromatosis, 1-antitripsin deficiency,dan obat-obatan (misal : amiodarone).

Hipotiroid

Hipotiroid mewakili penyebab sekunder dislipidemia lainnya. Sering dicirikan dengan peningkatan TC, LDL-C, dan apoB, penurunan bersihan fraksional LDL, yang disebabkan oleh penurunan pengaturan LDL-R oleh tiroksin rendah. Namun, hipertrigliseridemia signifikan juga bisa terjadi. Juga terdapat penurunan aktivitas choleteryl ester transfer protein dan HL yang keduanya diatur oleh hormon tiroid. Penurunan aktivitas HL sering diartikan sebagai hipertrigliseridemia (TG range : 200-500 mg/dl), dan perubahan pada lipoprotein secara posisitf berkorelasi dengan kadar tiroksin bebas. Penggunaan suplementasi tiroid dapat memperbaiki kadar LDL-C dengan efek bervariasi pada TG, menyarankan bahwa perubahan gaya hidup secara seimbang sangat penting untuk memaksimalkan parameter lipid dan lipoprotein pada masa depan terhadap subjek hipotiroid (27).

Penyebab Chylomicronemia

Kombinasi eksogen dan endogen hipertrigliseridemia.

Chylomicronemia banyak terjadi pada kombinasi peningkatan VLDL (hipertrigliseridemia endogen) (tipe 5 fenotip lipoprotein). Tipe 5 fenotip dapat dihasilkan dari ekspresi FCHL atau FHT, diendapkan oleh faktor lainnya (lihat teks berikutnya). Pada beberapa keluarga, fenotip tampaknya diwariskan sebagai autosom dominan dan mempengaruhi subjek dengan peningkatan kadar chylomicron dan VLDL karena penurunan aktivitas LPL (28). Pada tipe 5, TG puasa sering melebihi 500 mg/dl dengan kemungkinan pankreatitis yang mengancam jiwa sebagaimana TG melebihi 1000 mg/dl. Pankreatitis dipercaya berasal dari iskemi sel asinar, menurunkan aliran mikrosirkulasi pankreatik. Luka iskemi mengarah pada produksi radikal bebas dan pelepasan lipase pankreatik yang menyebabkan penyangatan perioksidasi lipid dan milieu proinflammasi, yang dilemahkan oleh terapi antioksidan. Endapan chylomicronemia (dan pankreatitis) meliputi kecanduan alkohol, poorly controlled DM, kontrasepsi oral, atau senyawa estrogen (misal, tamoxifen), PI, interferon-

(misal, ritonavir), dan retinoid. Dengan penghindaran pemicu tersebut dan ketaatan pada pengukuran gaya hidup intensif, dengan atau tanpa medikasi menurunkan TG, subjek dengan tipe 5 hiperlipoproteinemia dapat dicapai tanda penurunan TG, sering 1.000 mg! DL). Namun, penelitian epidemiologi termasuk studi Taman Hati Northwick dan Investigasi Calon Eropa ke Kanker dan Gizi Studi Norfolk Penduduk belum menunjukkan efek independen antara apoA-V tingkat dan angka kejadian CVD sehingga signifikansi klinis apoA-V di luar TG masih harus dibentuk .

ApoA-IV dan TG.

ApoA-IV diyakini berfungsi sebagai sinyal kenyang, dalam bahwa kedua sekresi usus dan hipotalamus apoA-IV meningkat setelah makan lemak yang diperkaya. Hadir pada partikel chylomicron, apoA-IV berinteraksi dengan APOC-Il untuk mengaktifkan LPL. ApoA-IV juga hadir pada HDL-C dan dapat mengaktifkan lesitin kolesterol acyltransferase, sehingga meningkatkan penghabisan kolesterol. Polimorfisme beberapa APOA4 tampaknya mempengaruhi respon diet dengan asupan lemak. Namun, laporan kasus tidak ada perubahan ekstrim dalam berat badan atau TG telah muncul dengan struktural APOA4 mutasi, dan karena itu, dampak keseluruhan klinis mereka pada TG adalah belum terselesaikan.

Pengobatan Chylomicronemia

Landasan dalam pengelolaan chylomicronemia sebagian bergantung pada presentasi klinis. Secara umum, penurunan berat badan melalui pembatasan lemak dari makanan (misalnya 1.000 mg / dL) yang lebih erat selaras dengan chylomicronemia dan / atau sintesis partikel VLDL besar, baik yang ditembus melalui pembuluh darah endotelium (lihat teks berikut). Sebaliknya, kenaikan moderat dalam TG (yaitu, 200 sampai 500 mg / dL) berhubungan dengan elevasi di sisa-sisa aterogenik dan, akibatnya, peningkatan risiko CVD pada setiap tingkat LDL-C. Setidaknya bagian dari risiko CVD berhubungan dengan peningkatan jumlah kecil, partikel LDL padat yang sering hadir dalam hipertrigliseridemia sebesar ini. Kurangnya Model Hewan Hipertrigliseridemia Terpencil dan Lesi Arteri

Berbeda dengan hewan model hiperkolesterolemia familial (yaitu, kelinci Watanabe) yang menunjukkan hubungan sebab akibat antara peningkatan LDL-C dan pengembangan lesi arteri, tidak ada model binatang intrinsik hipertrigliseridemia terisolasi untuk mengevaluasi apakah, atau sampai sejauh mana, TG secara independen dapat mempromosikan aterosklerosis.

Manusia Genetik Model Hipertrigliseridemia dan prematur CVD

Kondisi genetik yang paling dianalisis terkait dengan hipertrigliseridemia dan prematur CVD adalah LPL dan APOC-li kekurangan negara. Data yang paling relevan dalam hal ini adalah penelitian dari empat pasien yang tidak terkait dengan kekurangan LPL, yang semuanya

dikembangkan angina pectoris atau Ml sebelum usia 60 tahun (32). Namun, evaluasi lebih dekat menunjukkan bahwa masing-masing pasien memiliki faktor risiko lain CVD termasuk diabetes mellitus dan merokok, sehingga membuat sulit mengetahui onset awal mereka CVD langsung ke chylomicronemia. Penyebab lain genetik potensi TG tinggi berhubungan dengan peningkatan risiko CVD adalah HL kekurangan (lihat teks sebelumnya), namun, ada bukti tak terbantahkan telah dikemukakan bahwa kasus prematur CVD terjadi karena tidak adanya faktor risiko CVD tradisional. Sebaliknya, hiperkolesterolemia familial akibat defisiensi reseptor LDL dikaitkan dengan kemungkinan 75% perkiraan kejadian CVD pada laki-laki selama atau sebelum usia 60 tahun, bahkan tanpa adanya faktor risiko CVD lainnya.

Tambahan Risiko TG luar Faktor Risiko CVD Tradisional

Untuk menilai efek tambahan potensi TG di luar faktor risiko tradisional, daerah di bawah kurva operator penerima (ROC) dievaluasi dengan menggunakan data yang diperoleh dari beberapa studi observasional besar (38). Hal ini umumnya diterima bahwa CVD tradisional faktor risiko, hiperkolesterol, merokok, diabetes mellitus, hipertensi dan account untuk sekitar 80% dari risiko CVD (ROC - 0,8) dengan kenaikan dari 5% atau lebih besar dipandang sebagai signifikan (yaitu, setara dengan rasio odds dari tiga kali lipat atau lebih besar). Namun, ketika TG yang ditambahkan ke dalam model penuh, tidak ada efek tambahan diamati, mendukung gagasan bahwa hipertrigliseridemia adalah plang risiko CVD tinggi bukan merupakan faktor risiko CVD independen.

Epidemiologi data Menunjukkan Hubungan antara TG dan Risiko CVD

Sebuah meta-analisis dari 17 berdasarkan populasi percobaan prospektif menerbitkan lebih dari satu dekade lalu memberikan bukti untuk mendukung hubungan independen antara TG dan CVD. Data ini termasuk 46.413 pria dan 10.864 wanita dengan rata-rata tindak lanjut sebesar 8,4 kali dan 11,4 tahun, masing-masing. Sementara analisis univariat menunjukkan peningkatan risiko relatif CVD kurang lebih 30% pada pria dan 75% pada wanita untuk setiap kenaikan mmoiIL di TG (88 mgldL), analisis multivariat (yang mencakup penyesuaian untuk HDL-C) terus menunjukkan peningkatan risiko, khususnya di perempuan (37% dan 14% masing-masing, per 88 mg / dL) (39). Baru-baru ini, meta-analisis dari 29 studi prospektif menggabungkan lebih dari 250.000 pria dan wanita menunjukkan risiko yang lebih tinggi CVD di tertiles tertinggi berbanding terendah TG, setelah penyesuaian untuk beberapa variabel,

termasuk usia, jenis kelamin, status puasa, dan HDL-C ( 40) (Gambar 7.6). Namun, meskipun keseluruhan risiko tinggi kejadian CVD yang tetap setelah penyesuaian untuk beberapa kovariat (risiko relatif:. 1,72 (95% CI, 1,56-1,901), baik mengurangi TG independen LDL menurunkan risiko CVD, tetap belum terpecahkan Untuk tujuan ini, ada mekanisme yang masuk akal terkait TG tinggi untuk peningkatan risiko CVD (lihat teks sebelumnya).

Mekanisme Usulan Berkaitan Hipertrigliseridemia untuk Peningkatan Risiko CVD

Mekanisme yang paling langsung menghubungkan TG untuk peningkatan risiko CVD berhubungan dengan korelasi yang kuat antara puasa TG dan tingkat sisa-sisa aterogenik (lihat bagian Atherogenicity dari Remnant Lipoproreins). Selain itu, VLDL meregulasi sekresi sel endotel dari inhibitor fibrinolitik, plasminogen activator inhibitor-1 (PAL-1), dengan cara yang tergantung dosis. Selain itu, PAL-1 aktivitas ditemukan secara signifikan lebih tinggi pada penderita laki-laki muda dari MI; baru-baru ini, polimorfisme 4G/5G di wilayah promotor dari gen PAL-1 yang ditemukan terkait dengan peningkatan risiko kejadian CVD berulang ( 41). TG tinggi juga dikaitkan dengan biomarker trombotik lainnya termasuk fibrinogen dan procoagulant facnrs VII, VIII, DC, dan X. VLDL dan sisa-sisa chylomicron juga dapat mengaktifkan trombosit. Dari sudut pandang klinis, Tg melebihi 93 mg / dL telah dikaitkan dengan dua kali lipat dari risiko trombosis vena insiden pada wanita menopause (42), dan pada tingkat yang sangat tinggi (yaitu,> 2.500 mg / dL dari TG, trombosis pembuluh kecil (misalnya, retina) telah dilaporkan.

Puasa Versus Postprandial TG

Pengukuran TG yang paling sering dilakukan setelah puasa semalam karena variabilitas yang melekat dalam tingkat postprandial dari TG, yang disebabkan oleh perbedaan dalam jenis dan jumlah lemak dari makanan dan ketika dimakan. Pengukuran puasa TG memberikan hepatically berasal (yaitu, VLDL) TG sedangkan pengukuran nonfasting berkontribusi intestinally berasal (yaitu, chylomicron) TG. Dalam waktu 2 jam dari mengkonsumsi lemak makanan, kenaikan TG dalam darah. Tingkat puncak yang diamati setelah sekitar 4 jam, meskipun heterogenitas menghasilkan rentang yang bervariasi antara 2 dan 6 jam. Pada subyek normolipidemic, kembali ke baseline beredar TG (asalkan tidak ada lemak tambahan telah tertelan) dipandang oleh 8 sampai 10 jam setelah beban lemak. Sebuah puncak kedua yang terjadi pada 10 sampai 12 jam merupakan sekresi VLDL hati. Izin tertunda dari TG telah diamati pada pasien yang memiliki ketinggian baseline di TG atau apoB (yaitu, hyperapoB),

diabetes, dan sindrom metabolik. Oleh karena itu, saat berpuasa TG mewakili tingkat yang paling optimal dinilai, mereka tidak memberikan penilaian yang akurat dari tingkat sepanjang hari, terutama karena mayoritas setiap hari dihabiskan dalam keadaan postabsortif. Dengan demikian, diharapkan bahwa TG puasa mungkin meremehkan tingkat postprandial sebesar 50% atau lebih tergantung pada pertimbangan gaya hidup. Sebagai contoh, TG 200 mg / dL pada keadaan puasa bisa meningkat sampai 300 sampai 500 mg / dL beberapa jam setelah makan tinggi lemak. Tingginya kadar TG postprandial meliputi peningkatan lipoprotein sisa setelah beban lemak, sesuai dengan data yang menunjukkan Zilversmit atherogenesis sebagai fenomena postprandial (43). Bahkan, studi terbaru mendukung nonfasting TG sebagai penentu yang lebih baik dari CVI) risiko dari tingkat puasa. Dalam Studi Jantung Kota Kopenhagen 7.587 pria dan 6.394 wanita diikuti selama lebih dari 25 tahun, angka kejadian MI, CVD, dan kematian total yang lebih tinggi dengan nonfasting tinggi TG mengubah penyesuaian untuk kovariat lainnya termasuk HDL-C (44). Perempuan Health Study dari 26.509 wanita yang tampak sehat diikuti melalui Interval 11-tahun untuk kejadian CVD menemukan bahwa sementara kedua puasa dan nonfasting TG adalah prediksi kejadian insiden, nonfasting TG tetap bermakna dikaitkan dengan CVD setelah penyesuaian untuk kovariat lainnya termasuk HDL-C, dengan asosiasi paling kuat dikenali 4 jam postprandially (45). Pengukuran nonfasting TG sehingga dapat memberikan informasi tambahan di luar itu diperoleh dengan pengukuran puasa karena termasuk diet berbasis (yaitu, chylomicron) kolesterol-diperkaya sisa partikel di samping sisa-sisa hepatically disintesis, baik hal yang diperlukan untuk komposisi plak. Namun, pengukuran TG nonfasting mungkin tidak praktis di klinik rawat jalan medis karena waktu yang diperlukan untuk pengukuran lemak-makan, pengujian makan, dan postprandial standar. Untungnya, besar meta-analisis yang dikutip di atas tidak mengidentifikasi perbedaan yang signifikan dalam angka kejadian antara puasa dan nonfasting TG. Mengingat korelasi tinggi antara puasa TG dan (i) respon postprandial untuk beban lemak dan (ii) kolesterol-diperkaya sisa-sisa (17), serta keterbatasan dikutip di atas, tidak mungkin bahwa pengujian toleransi oral lemak akan diadopsi dalam praktek klinis. Oleh karena itu, TG puasa adalah mengoptimalkan tampaknya pendekatan yang paling praktis ke arah mengurangi atherogenicity melekat terkait dengan TG tinggi.

Apakah Puasa Optimal TG?

Ada beberapa bukti menunjukkan bahwa tingkat puasa optimal TG mungkin jauh di bawah tingkat yang diinginkan yang saat ini ditetapkan sebagai