Bagian 7 Gangguan Pada Hipertrigliseridemia

download Bagian 7 Gangguan Pada Hipertrigliseridemia

of 28

  • date post

    19-Jul-2015
  • Category

    Documents

  • view

    589
  • download

    2

Embed Size (px)

Transcript of Bagian 7 Gangguan Pada Hipertrigliseridemia

Disorders of HypertriglyceridemiaMichael A. Miller

Oleh : Andri Arieska W, S.Ked (0610710014)

Pembimbing : Prof. DR. dr. Djanggan Sargowo, SpPD, SpJP

Laboratorium Ilmu Penyakit Jantung dan Pembuluh Darah Fakultas Kedokteran Universitas Brawijaya Malang Maret 2012

Bagian 7 Gangguan pada Hipertrigliseridemia

Pada tahun 1959, Drs. Albrink dan Mann melaporkan hubungan pertama antara peningkatan trigliserida (TG) dan penyakit kardiovaskular (CVD) (1). Subsequent case-control dan longitudinal studies menyatakan bahwa TG yang tinggi terdapat pada pasien dengan preexisting CVD dan prediksi awal kejadian CVD. Tetapi, data epidemiologi yang mendukung TG sebagai faktor risiko untuk CVD, hubungannya melemah secara konsisten setelah penambahan kovariatif lain, tercatat yang paling banyak high density lipoprotein cholestrol (HDL-C) (2). Walaupun dengan adanya konferensi konsensus National Institutes of Health (NIH) dan berpuluh tahun penelitian, kepentingan TG terhadap risiko CVD masih kontroversial dan tak terpecahkan. Yang diterima secara umum adalah bahwa peningkatan kadar TG sirkulasi adalah umum di masyarakat dengan peningkatan rasio obesitas dan diabetes melitus (DM). Sayangnya, langkah impresif dalam menurunkan faktor risiko CVD berdasar populasi seperti merokok di Amerika Serikat (US) telah tergantikan oleh peningkatan resiprokal pada obesitas viseral, ketahanan insulin, dan sindroma metabolik, yang kesemuanya didampingi oleh hipertrigliseridemia. Bab ini fokus pada gangguan metabolisme TG dan sebuah review biokemistri, metabolisme, dan patofisiologi lipoprotein kaya TG, mengajukan mekanisme terkait hipertrigliseridemia terhadap peningkatan risiko CVD, dan abnormalitas genetik terkait dengan abnormalitas TG. Evaluasi TG sebagai biomarker melawan faktor risiko CVD akan diikuti dengan sebuah review evaluasi trial klinik terapi merendahkan TG pada risiko CVD. Bagian akhir akan mengidentifikasi dan mendiskusikan pertanyaan tak terjawab dan ide-ide untuk area masa depan ilmu pengetahuan dan investigasi klinis.

PERTIMBANGAN TEORITIS

Asas Biokemistri,Metabolisme, Dan Patofisiologi Lipoprotein Kaya TG

Pemanfaatan Makanan Berlemak

Berasal dari pengaturan makanan (eksogenus) dan sumber hepar (endogenus), TG menyediakan bahan bakar untuk pemanfaatan energi dan penyimpanan pada jaringan mamalia. Pada jalur eksogenus, TG dicerna oleh lipase pankreas dan kemudian bercampur dengan empedu. Partikel lemak teremulsi dihidrolisasi di duodenum bawah oleh lipase

pankreas dan intestin. Asam lemak (FA) rantai medium dan pendek diarahkan ke sirkulasi portal, sedangkan FA rantai panjang diubah menjadi chylomicron (CM) melalui penggabungan mikrovili intestin. Walaupun sekitar 50% kolesterol makanan diabsorbsi oleh mikrovili sel epitel intestin, sebenarnya semua FA rantai panjang diabsorbsi dan reesterifikasi menjadi TG pada kondisi fisiologis normal. Asam lemak bebas (FFA) dan monoacylglyceride (MAG) melewati membran batas semak jejunal dan ditransportasikan ke endoplasmic reticulum oleh asam lemak terikat protein (FABP). Reesterifikasi intraselular TG dimediasi oleh interaksi antara acylCoA monoacylglycerol acyltransferasi (MGAT), acyl-CoA diacylglycerol acyltransferase (DGAT), dan microsomal triglyceride transfer protein (MTP), lipidasi apolipoprotein B-48 (apoB-48) dan formasi partikel precholymicron, dengan apolipoprotein A-IV (apoA-IV) sebagai kofaktor. Liver FABP TG kemudian memerintahkan penguncupan precholymicron transport vehicle (PCTV) dimana fusi cis-Golgi terjadi dengan coating protein II (COPII) dan soluble N-ethylmaleimide sensitive factor attachment protein receptor (SNARE). Di Golgi, apoprotein A-I (apoA-I) didapatkan dan proses penambahan apoB-48 terjadi sebelum rilis CM ke sirkulasi limfatik (3). Partikel CM dewasa terdiri dari predominant TG core (~95% of mass) dengan sejumlah kecil cholesteryl ester. Permukaan terluar CM terbentuk dari phospholipid (PL), free cholesterol, dan apoB-48, apoA-I, dan apoA-IV.

Hidrolisis TG di CM

Mengikuti rilis CM dari thoracic duct ke sirkulasi vena, sebuah pergantian apolipoprotein dengan apoE dan apoC-II (dan porsi terkecil, apoC-III), menggantikan apo-A-I dan apoA-IV, ditransfer ke nascent HDL. Partikel CM melewati kapiler dalam jaringan sistemik seperti jantung, adipose, dan otot, secara parsial terhidrolisasi oleh lipoprotein lipase (LPL). Secara khusus, LPL mengikat ke lumen sel endotel vaskular melalui interaksi dengan permukaan sel heparansulfate proteoglycans (HSPG). ApoE berasosiasi dengan HSPG, mengizinkan perlabuhan partikel CM dan memfasilitasi aktivasi apoC-II LPL. Abnormalitas genetik LPL atau apoC-II, waktu paruh (t ) CM sirkulasi selitar 5-10 menit. Sebaliknya, t very low density lipoprotein (VLDL) derivasi sirkulasi hepatik lebih panjang (4-5 jam) karena pengurangan area permukaan dengan partikel yang lebih kecil berinteraksi dengan LPL pada kapiler arau permukaan intraselular (4). Jika defek alel atau posttranslational menyebabkan defek fungsi LPL atau apoC-II, CM dan atau partikel VLDL yang lebih besar akan meningkatkan lamanya berada di sirkulasi; kasus yang paling parah pada terjadinya chylomicronemia menghasilkan oklusi cabang pembuluh darah atau pancreatitis.

Kondisi lain ketidakoptimalan LPL-apoC-II hydrolitic interactions meliputi peningkatan produksi (atau mungkin pengurangan degradasi) apoC-I dan apoC-III, yang menggantikan apoE dan menyebabkan pengurangan ambilan partikel lipoprotein oleh hepatic LDL receptor-related protein (LRP) (5). Di bawah kondisi fisiologis, produk dekat hidrolisis TG sebagai konsekuensi interaksi LPL-apoC-II adalah FA sirkulasi yang terikat pada albumin dan ditransportasi sebagai FFA ke berbagai macam jaringan termasuk myocardium dan otot skeletal untuk pemanfaatan energi atau disimpan di jaringan adipos.

Ambilan Selular Sisa TG-rich

Sebagai tambahan untuk peran katalitik poros hidrolisasi TG-rich lipoprotein (yaitu CM dan VLDL), LPL juga mengikat HSPG untuk membentuk sebuah interaksi jembatan nonenzimatik yang memfasilitasi ambilan sisa oleh LRP hepatik (6), sebuah interaksi dilawan oleh apoC-III melalui hambatan pengikatan HSPG (7). Lalu peran antiatherogenic tambahan untuk LPL meliputi hidrolisasi TG-rich lipoprotein dan sebagai ligand untuk sisa ambilan oleh reseptor LRP hepatik. Sedangkan LPL tidak diekspresikan di liver orang dewasa, LPL diekspresikan di sel otot polos (SMC) (6) dan macrophage (8), dan LPL macrophage diekspresikan di atherosclerotic plaques (9) dengan aktivitas tertinggi dilaporkan di pasien pada peningkatan risiko CVD meliputi familial hypercholesterolemia (10) dan diabetes mellitus (DM) (11). Sebagai tambahan untuk menstimulasi ekspresi sitokin proinflammasi (yaitu tumor necrosis factor- (TNF-)), macrophage LPL juga berinteraksi dengan HSPG untuk menahan LDL native dan teroksidasi dalam subendothelium (12). Aktivasi LPL di jaringan adipos sepertinya antiatherogenic, sedangkan produksi LPL oleh macrophage dinding arteri promosikan atherosclerosis, sebua efek yang mungkin dilemahkan oleh inhibisi

hydroymethylglutaryl CoA reductase dengan terapi statin (13).

Atherogenicity Sisa Lipoprotein

Walaupun TG merupakan komponen tidak signifikan atherosclerotic plaque, produk dekat hidrolitiknya, apoE-enriched remnant particles, telah diisolasi dari atherosclerotic plaque dan human aortic intima (14). Mengikuti LPL-mediated hydrolysis TG di CM dan VLDL, yang paling kecil, cholesterol enriched remnant particles mungkin secara langsung diakibatkan oleh endothelium dipercaya analog pada LDL-mediated transcytosis. Sisa lipoprotein menginduksi ekspresi molekul adhesi sel vaskular (yaitu VCAM-1) dan fasilitasi ambilan subendotelial

monosit dimana mereka dikonversi menjadi macrophage. Macrophage mengaktivasi T lymphocyte dan sitokin yang promosikan apoptosis, inflamasi, dan oksidasi. Lipid engorgement mengkonversi macrophage menjadi foam cell yang menjadi atherosclerotic plaque, sedangkan SMC vaskular berploriferasi dan bermigrasi ke intima untuk membentuk fibrous cap (15).

Efek Proinflamasi TG-rich Lipoprotein

VLDL (termasuk apoC-III-containing VLDL), juga LDL teroksidasi, mengarahkan jalur sinyal intraselular proniflamasi melalui interaksi dengan reseptor scavenger dan atau LRP, menuju pada aktivasi p38 mitogen activated protein kinasi dan nuclear factor kappa beta (NF) (Fig 7.3). jalur ini hasil pada rilis VCAM-1, memfasilitasi pendapatan tambahan monositmakrofag dan penjelasan proses ini (16). Dari sudut klinis, korelasi tinggi eksis antara kadar TG dan sisa lipoprotein (17), dengan demikian menyediakan bukti konsep bahwa kombinasi keduanya, LDL-C dan TG (sebagai wakil untuk sisa lipoprotein) mengutamakan formasi plaque dan atherosclerotic progression (see also Proposed Mechanisms Relating Hypertriglyceridemia to Elevated CVD Risk).

Regulasi Lipolisis Adiposit

Hormone-sensitive Lipase (HSL)

Saat lipase (terutama LPL) menghidrolisis TG-rich lipoprotein untuk penyimpanan lemak di adiposit, regulasi lipolisis adiposit diatur oleh protein lain (Fig 7.4). Khususnya, catecholamine dan insulin meregulasi lipolisis, dengan natriuretic peptide dipercaya berkontribusi peran yang lebih kecil. Catecholamine seperti noradrenaline (norepinephrine) dan adrenaline (epinephrine) mengikat pada -adrenoreceptor, secara prinsip 1 dan 2, keduanya bersama G protein menstimulasi adenylate cyclase. Hal ini meningkatkan produksi cyclic adenosine

monophosphate (cAMP), aktivasi protein kinase A (PKA), dan fosforilasi HSL, dengan demikian memfasilitasi catecholamine-stimulated lipolysis. Sebaliknya, insulin menginhibisi

catecholamine-stimulated lipolysis. Memisahkan jalur Gi-receptor mengakibatkan inhibisi HSL, menuju penurunan mobilisasi asam lemak jaringan adipos dan mengalir ke liver dan mencapai sekresi hepatik terbawah VLDL dan TG. Walaupun as