242

BAB XIII Biokimia Reproduksi

243

A. Korteks Adrenal

Hormon yang disekresi oleh kelenjaqr adrenal terdiri atas 3 golongan yaitu 1. Glukokortikoid berasal dari sel-sel zona fasikulata, terhadap metabolisme protein,

karbohidrat dan lipid. 2. Mineralkortikoid, berasal dari dari sel-sel zona glomerulosa, berperan dalam transport/

keseimbangan elektrolit dan distribusi air dalam jaringan. 3. Androgen dan esterogen, bearasal dari sel-sel zona retikularis dan zona fasikulata, berperan

dalam terhadap sifat seks sekunder Sel Target

Semua steroid dalam sitoplasma bergabung dengan protein Reseptor spesifik untuk tiap-tiap steroid. Bisa juga terikat secara kompetitif membentuk kompleks Hormon-reseptor. Untuk steroid tertentu kompleks Hormon-reseptor berperan sebagai sebagai pengatur. Kompleks Hormon-reseptor masuk ke inti dan terikat pada kromatin (reversibel) DNA yang selanjutnya sebagai bahan untuk membuat mRNA pada sintesis protein atau enzim. Steroid pada konsentrasi tinggi bekerja langsung pada aktivitas enzim-enzim di membran sel-sel target Struktur Kimia

Mempunyai inti siklopentanoperhidrofenantren disintesis dari kolesterol.

Gambar 13.1. Struktur molekul steroid

244

Gambar 13.2. Pembelahan rantai samping kolesterol dan struktur dasar hormon steroid

Variasi Isomer Steroid terdiri atas 2 yaitu cincin A dan B bisa sis atau trans kecuali estrogen karena cincin A-nya aromatik dan hidrogen atau gugus lain yang melekat pada cincin A atau B dengan orientasi α atau β, Bentuk α gugus di bawah bidang cincin, Bentuk β gugus di atas bidang cincin dan Orientasi α terdapat metil di C17. Orientasi β terdapat gugus metil pada atom C-19 yang berada di atas bidang cincin.

Tabel 13. 1. Nomenklatur Steroid

245

Gambar 13.3. Jalan sintesis 3 golongan utama Steroid

Steroid aktif secara fisiologis berjumlah 50 steroid. Steroid terbanyak dalam plasma dalam bentuk bebas (kortisol) antara lain kortison, hidrokortison (kortisol, 17-OH- kortikosteron), aldosteron, androstenedion dan dehidroepiandrosteron (DHA/DHEA).

Hormon Mineralkortikoid/ Aldosteron pada sintesisnya perlu hidroksilasi pada C18 oleh enzim hidrosilasenya hanya ada di zona Glomerulus ginjal ( di bawah kapsula bowmann). Sebagian besar hidroksilase steroid ada di adrenal korteks. Struktur aldosteron mirip kortikosteron, hanya pada atom C18 ada gugus aldehid. Deoskikortikosteron (DOC) merupakan prazat aldosteron. Aldosteron sintetis pada strukturnya mempunya gugus asetat dan deoksikortikosteroid asetat (DOCA)

Gambar 13.3. Bentuk Keseimbangan Aldosteron

246

Hormon Androgen Adrenal( Dehidroepiandrosteron/DHEA)

Hormon androgen Adrenal dibentuk dari 17-OH pregnenolon, yang dipecah pada rantai sampingnya. Estrogen adrenal berjumlah sedikit serta dapat dibuat dari testosteron (melalui dehidroepiandrosteron (DHEA) dan 17-OH progesteron). Konyugat sulfat DHEA terdapat dalam kelenjar Adrenal. Pregnenolon-sulfat dapat menjadi dehidroepiandrosteron tanpa melepaskan sulfatnya, berperanan dalam sintesis hormon steroid. Fungsi Metabolisme hormon-hormon glukokortikoid Kortisol dan steroid lain yaitu sintesis enzim sel-sel target, glikolisis bila terjadinya peningkatkan glukosa darah, pada lipolisis bila terjadi peningkatkan asam lemak darah dan metabolisme protein bila terjadi peningkatkan asam amino darah.

Gambar 13.4. Efek Metabolik Glukokortikoid

Pada jaringan perifer di otot, jaringan adiposa dan jaringan limfoid akan terjadi reaksi

katabolik oleh DHEA yaitu pada saat pengambilan glukosa (uptake) dan glikolisis oleh sel-sel jaringan menurun akibatnya glukosa menjadi sangat meningkat, sintesis protein menurun dan pemecahan protein meningkat, pada otot mengecil karena cadangan protein otot menurun. Jaringan adiposa terjadi peningkatan lipolisis yang meningkat menyebabkan asam lemak bebas meningkat pula. Gangguan metabolisme glukosa dalam jaringan adiposa akan menyebabkan peningkatan gliserol fosfat serta sintesis lipid berkurang.

DHEA pada Hepar terjadi reaksi anabolik, terjadi peningkatan dan sintesis protein, glukoneogenesis, deposisiglikogen, asam amino dirubah menjadi CO2 dan sintesis urea. Efek glukoneogenik disebabkan oleh gliserol, asam lemak dan asam amino yang dibebaskan dari jaringan perifer ke dalam darah selanjutnya masuk ke hepar.

Tugas khusus DHEA adalah meningkatkan enzim-enzim khusus di hepar yang berperan pada metabolisme asam amino, alanin-α ketoglutarat transaminase, tirosin transaminase,

247

triptofan pirolase. Kelenjar adrenal dapat meningkatkan enzim-enzim glukoneogenesis menjadi piruvat karboksilase, piruvat karboksikinase, fruktosa 1,6 bisfosfatse, glukosa 6 fosfatase. Kesimpulan di hepar proses-proses yang meningkat oleh karena kelenjar adrenal adalah perubahan asam amino menjadi glukosa, pembentukan glikogen dan sintesis protein. Pemberian DHEA yang merupakan steroid, dalam jangka waktu lama akan terjadi hiperglikemia, karena peningkatan glukoneogenesis di hepar (juga dari laktat dan gliserol di samping dari asam amino) dan penurunan uptake glukosa di jaringan perifer.

Pada jantung, otak dan eritrosit DHEA relatif tidak aktif, efek lainnya dalam : 1. Efek antiinflamasi, pada dosis tinggi yang penurunan reaksi pertahanan seluler,

mengurangi migrasi lekosit ke daerah lesi membentuk kortisol, terjadi penurunan sintesis dan sekresi prostaglandin

2. Efek Imunosupresif penurunan respon imun yang berhubungan dengan infeksi, alergi, reaksi anafilaksis dan

penurunan pembentukan zat anti pada trsaplantasi organ yang mencegah reaksi penolakan jaringan. Sebagian besar efek steroid adalah pada limfosit T (Thymus dependent lymphosit) pada Jantung, otak dan eritrosit.

3. Efek Eksokrin peningkatan sekresi HCl dan pepsinogen lambung peningkatan tripsinogen di pankreas

4. Efek Pada tulang penurunan osteoid pada matrix tulang, osteoporosis akibat kehilangan Ca ( pada demineralisasi tulang)

5. Efek pada cAMP Pada beberapa jaringan : penurunan aktivitas enzim fosfodiesterase menyebabkan cAMP meningkat

6. Efek tehadap surfaktan Peningkatan sintesis surfaktan (pada bayi prematur). Hormon Mineralkortikoid

Semua kortikosteroid kecuali androgen dapat peningkatan absopsi Na, Cl ( ginjal) dan penurunan Na,Cl (kel keringat, kel liur dan traktus gastrointestinal). Aldosteron merupakan golongan mineralokortikoid dalam darah, memiliki 1000 kali kekuatan dari kortisol dan 35 kali kekuatan dari deoksikortikosteron. Aldosteron memeiliki sifat retensi terhadap N2 dan ekskresi K & Mg, bila cairan ekstra sel lebih banyak maka menyebabkan volume darah lebih banyak (urin juga lebih banyak) dan akibatnya menyebabkan hipertensi. Aldosteron memiliki reseptor disitosol yang selanjutnya akan menuju ke inti bertujuan untuk meningkatan sintesis RNA dalam sintesis protein enzim. Hormon Seks/Reproduksi (Adrenal-kortikosteroid C-19)

Adrenal kortikosteroid C-19 ini merupakan androgen primer di adrenal yang meliputi dehidroepiandrosteron, androstenedion dan testosteron (pada tumor adrenal). Hormon ini memiliki efek anabolik dalam retensi mineral N, P, K, Na dan Cl. Hormon ini memiliki analog steroid (sintetik) yang bersifat lebih potensial dalam afinitas terhadap reseptor di sitosol,

248

ukuran lebih besar, berikatan dengan Flour yaitu kortison, kortisol dan kortikosteron. Hormon yang memiliki efek retensi mineral adalah misalnya fluorokortison, deksametason ( 9α fluoro 16α metil prednisolon). Adanya ikatan rangkap pada atom C1 dan C2 terjadi pada kortison (prednison) dan kortisol (prednisolon). Steroid antagonis bersifat terikat pada reseptor secara kompetitif, Spironolakton (aldakton) bersifat antagonis terhadap aldosteron. Progesteron bersifat antagonis glukokortikoid pada beberapa jaringan.

Klasifikasi steroid berdasar aktivitas glukokortikoid, steroid dapat diklasifikasikan sebagai agonis (A), agonis parsial (B), antagonis (A+C , B+C) dan zat tidak aktif (D).

Gambar 13.5. Klasifikasi steroid menurut aksi glukokortikoid

Gambar 13.6. Steroid adrenal Sintetik Biosintesis Hormon Glukokortikoid (kompartementasi subselular)

249

Gambar 13.7. Biosintesis Hormon Glukokortikoid Steroidogenesis adrenal meliputi “shuttle” antara mitokondria dan retikulum

endoplasma yang melibatkan enzim-enzim anatara lain reaksi C20-21 liase, 3-β-hidroksisteroid dehidrogenase dan ∆ 5,4 isomerase, 17-α hidroksilase, 21-hidroksilase dan 11-β-hidroksilase

Regulasi Sekresi Steroid meliputi ACTH melalui peningkatan cAMP selanjutnya mengaktifkan protein kinase sehingga terjadi hidrolisis. Kolesterol dibebaskan dari esternya membentuk pregnolon/ 17 α-pregnolon. Selanjutnya terjadi reaksi desmolase yang memerlukan NADPH. ACTH merangsang semua sintesis substrat. Peran Vitamin C adalah mungkin sebagai pereduksi (red equivalent) untuk enzim-enzim yang perlu NADPH. cAMP mungkin bersifat sebagai mediator, serta dipengaruhi pula oleh keberadaan ion-ion Ca. Feedback-control untuk ATCH adalah kortisol darah (pregnenolon). Aldosteron hampir tidak dipengaruhi oleh ACTH, dirangsang oleh sedikit Na, pemberian K dan sedikit cairan ekstrasel. Aldosteron dapat meningkatkan retensi Na, ekskresi K dan banyak cairan ekstrasel yang bersifat menghambat secara feed back. Sekresinya di atur oleh renin, sekresi renin dirangsang oleh volume darah yang rendah, angiotensinogen oleh renin dipecah menjadi AI dan A II selanjutnya akan merangsang sekresi aldosteron.

250

Gambar 13.8. Kontrol sekresi kortikosteroid adrenal

Gambar 13.9 Biosintesis dan Met Angiotensin

251

Gambar 13.10 Pengaturan Umpan Balik biosintesis Kolesterol

Sistem renin-angiotensi-aldosteron Kortisol sekitar 90% berada dalam darah terikat longgar dengan protein pengangkut (α-

globin) membentuk cortikosteroid binding protein (CBG atau transcortin). Esterogen dapat bersifat meningkatan CBG menyebabkan kortisol yang terikat banyak dan yang bebas sedikit. Progesteron memiliki afinitas CBG bersaing dengan kortisol, kortisol terikat menurun dan kortisol bebas meningkat. Kortisol di ekskresi 70% dalam urin, 20% dalam feses dan sisa melalui kulit dalam bentuh lengkap sebagai kortisol (tidak terpecah).

Sistem Renin-Angiotensi-Aldosteron dimana kortikosteroid diinaktifkan di hepar dengan struktur cincin dan gugus keton pada posisi-3 direduksi oleh NADH/NADPH-Dehidrogenase. Dalam urin sebagai derivat tetrahidro dan terkonjugasi dengan glukoronat, 15-50% terdiri dari karboksilat C17 dan C21. Kortisol di dalam feses berbentuk terkonjugasi yang bebas melalui empedu menuju sirkulasi enterohepatik selanjutnya ekskresi ke urin. Di hepar terjadi sintesis aldosteron, sebagian besar dari androstenedion, memiliki aktivitas rendah yang selanjutnya segera direduksi dan dikonjugasi di hepar, penetapan dalam darah dan urin.

Gambar 13.11 Faktor yang mempengaruhi Pelepasan renin

252

Pemberian H Steroid atau ACTH terus-menerus menyebabkan hiperglikemia/glukosuria (DM efek, retensi Na dan air, K menurun yang menyebabkan alkalosis hipokalemia, keseimbangan N, maskulinisasi dan penimbunan lemak.

Congenital adrenal hiperplasia, biasanya tumor adrenal terjadi androgen steroid pada congenital virilizing (C21) meningkat menyebabkan hiperplasia. Sebab tidak ada C21 hidroksilase akibatnya kortisol, kortison tidak dibuat menyebabkan aldosteron terganggu. Pada pembentukan peminisasi testis, tidak ada reseptor di sel-sel target terjadi keseimbangan hipofisis membentuk adrenal normal.

Aldosteronisme yang primer dapat membentuk tumor adrenal serta bersifat defek tak dapat melakukan 17 hidroksilasi, terjadi shunt progrest, menyebabkan aldosteron kadar K darah rendah sekali. Ekskresi K androgen dalam urin pada 17-ketosteroid atau bisa juga DEA (adrenal) baik pada pria dan wanita, pada penderita hiperadrenokotisism menyebabkan produksi androgen berlebihan.

Gambar 13.12 Mekanisme kerja aldosteron

Hipoadrenokortikosteroidism terjadi pada degeneratif adrenal korteks karena

tuberkulosis, anemia, kelainan endokrin multiple. Penyakit addison terjadi akibat 17-OH kortikoid menurun, aldosteron menurun, Na urin meningkat dan K darah meningkat yang selanjutnya diekskresi dalam urin. Tekanan darah menurun, lemah, suhu rendah, hipoglikemia, pigmentasi kulit karena MSH meningkat.

Hiperadrenokortikosteroidism terjadi hiperfungsi yaitu pada tumor dan hiperplasia. Penyakit Cushing dimana pangkal kelainan hipofungsi dan hiperfungsi korteks adrenal pada pembentukan ACTH. Hormon-hormon Sex

Hormon-hormon sex dibuat di testis ovarium, adrenal korteks, berguna dalam pembentukan sperma dan ovum, serta sifat seks sekunder. Hormone-hormon sex bersifat anabolik.

253

Gambar 13.13. Biosintesis hormone-hormon sex

Testosteron (C-19 ketosteroid)

Testosteron (C-19 ketosteroid) disintesis di sel-sel leidig testis, melalui 3 tahapan yaitu

kolesterol-pregnenolon–progesteron-OHprogesteron-androstenedion–testosteron, kolesterol- pregnenolon-OHpregnenolon-dehidroepiandrosteron-androstenedion–testosteron dan DHEA dapat langsung menjadi testosteron tanpa melalui androstenedion.

Pregnolon merupakan prazat kortikosteroid, testosteron dan progesteron. Dehidroepiandroteron (DHEA) dan androstenedion dibentuk di gonad dan adreanal. Adrenal merupakan sumber utama DHEA (pria dan wanita. Pada wanita sedikit DHEA disintesis sebagai prazat estrogen. DHEA-sulfat dari adrenal ada dalam plasma 400x dari testosteron, dalam testis DHEA-SO4 melepas DHEA bebas serta sintesis testosteron. Dalam jaringan testosteron berubah menjadi dehidrotestosteron (aktif) dengan bantuan enzim redukstase. Dalam plasma 99% testosteron terikat dengan protein membentuk testosteron binding protein (TBG) akan meningkat pada kehamilan dan pemberian estrogen (guna penurunan kerja androgen).

Glukomineralokortikoid, hanya disintesis di adrenal, walau adrenal dan testis dapat mensintesis androgen karena testis tak punya enzim C-11 hidroksilase. Pada wanita di ovarium androstenedion membentuk testosteron sedikit. Fungsi testis di atur oleh FSH, LH dan prolaktin yang dihipofisis melalui pembentukan cAMP. Feminisasi testis akibat terhambatnya perubahan testosteron dalam membentuk dehidrotestosteron akibat reseptor disitosol berkurang. Androgen sintetik yaitu fluoxy mesteron & 2-metil dehidrotestosteron. Bentuk ekskresi dalam urin dalam bentuk androsteron, etiokolanolon ( sebagai 17 ketosterol dalam jumlah besar) dan DHEA (sedikit). Dalam urin sebagai konyugat sulfat dan glukoronat, dimana 1/3 berasal dari testis yang menggambarkan keadaan testis (androsteron, etiokolanolon, epiandrosteron).

254

Gambar 13.14. Dihidrotestosteron

Estrogen (C-18 ketosteroid)

Estrogen (C-18 ketosteroid) mempunyai cincin asam amino aromatik, terdiri dari Estradiol (paling aktif), estron dan estriol (tidak aktif/ekaskresi). Utama/terbanyak dalam urin dalam bentuk estriol. Juga disintesis dalam plasenta pada masa kehamilan. Kadar estriol dalam urin dipakai untuk menilai keadaan hubungan fetus dan plasenta pada kondisi distress (fetus gawat) kadar estriol dalam urin ibu menurun cepat. Estriol dihidroksilasi dari estron pada C-11 serta mengalami reduksi keton pada C-17. Estrogen disintesis dalam testis, ovarium, adrenal, plasenta, prekusor berupa testosteron dan androstenedion.

Testosteron mengalami 19- hidroksilasi membentuk 19-OH testosteron atau 19-OH androstenedion, 19-oksidasi membentuk derivat keto dan liolisis aldehid membentuk gugus keto pada C19 hilang dengan bentuk aromatisasi cincin A. Metirapon merupakan inhibitor 19-hidroksilase. Estriol dalam urin konyugat dengan sulfat dan glukoronat. 2-hidroksiestradiol – katekolesterogen adalah inhibitor kompleks terhadap metilasi katekolamin normal. Contoh : katekolamin meningkat menyebabkan wanita hamil mengalami hipertensi.

Gambar 13.15 Etinil estradiol dan dietilstilbestrol (estrogen sintetik)

Progesteron (Hormon Luteal) Progesteron dibentuk di corp lutein sel graaf dan plasenta, sebagai prekusor hormon-hormon C19 dan C21. Dibentuk oleh pregnenolon. Trimetilandrostenolon yang merupakan analog pregnenolon yang sifatnya menghambat progesteron. Dalam darah terikat dengan protein pengikat kortikosteroid. Bentuk ekskresi pregnediol sebagai glikoronida-sulfat 75% di

255

ekskresi dalam empedu. Pada kelainan adrenal tertentu seperti Congenital adrenal hyperplasia (CAH) yang ditemukan banyak pregnanetriol dalam urin (gejala khas). Relaxin-progestational

Relaxin-progestational merupakan hormon yang dihasilkan oleh corpusluteum dan plasenta, relaksasi simpanan pubis menjelang dan waktu melahirkan untuk memperluas jalan lahir. Progesteron tak efektif jika diberikan peroral untuk pil KB dipakai sintetisnya yaitu noretindron (norlutein) dan noretinodrel (enovid).

Gambar 13.15 Hubungan hipofisis dg kel sasaran dan jaringan