4

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Jantung

2.1.1 Definisi Jantung

Jantung adalah salah satu organ penting dalam tubuh kita. Fungsi jantung

secara umum adalah bekerja sebagai pompa. Fungsi pompa ini ada kaitannya

dengan sistem peredaran darah dalam tubuh sehingga jantung bekerja untuk

memompakan darah ke seluruh jaringan tubuh kita (Gray et al, 2005).

Jantung adalah sebuah pompa yang memiliki empat bilik. Dua bilik yang

terletak di atas disebut Atrium, dan dua yang di bawah disebut Ventrikel. Jantung

juga dapat dibagi menjadi dua bagian, yaitu bagian kanan yang bertugas

memompa darah ke paru-paru, dan bagian kiri yang bertugas memompa darah ke

seluruh tubuh manusia. Atrium dan ventrikel masing-masing akan dipisahkan oleh

sebuah katup, sedangkan sisi kanan dan kiri jantung akan dipisahkan oleh sebuah

sekat yang dinamakan dengan septum. Katup jantung berfungsi terutama agar

darah yang telah terpompa tidak kembali masuk ke dalam lagi (Gray et al, 2005).

Jantung memompa darah melewati dua sistem sirkulasi. Darah yang

berasal dari sistem peredaran darah besar mengandung sedikit oksigen dan

memasuki atrium kanan melalui vena kava superior dan interior menuju ventrikel

kanan. Dari sini darah dipompa menuju paru-paru, tempat darah memperoleh

oksigen dan meninggalkan karbondioksida. Darah yang sudah mengandung

oksigen kembali menuju atrium kiri, melewati ventrikel kiri dan dipompa menuju

seluruh tubuh melalui aorta, dimana oksigen dipakai dan melalui metabolisme

menjadi karbondioksida. Ditambah lagi, darah juga membawa nutrisi dari hati

menuju berbagai organ tubuh, sementara membawa zat sisa menuju hati dan

ginjal. Normalnya, jumlah darah yang terpompa menuju paru-paru sama dengan

jumlah darah yang terpompa ke seluruh tubuh. Pembuluh vena memompa darah

menuju jantung dan membawa darah kaya karbondioksida, kecuali vena

pulmonalis dan vena pada sistem pencernaan. Arteri membawa darah keluar

jantung, membawa oksigen selain pada arteri pulmonalis. Jarak yang jauh dari

5

jantung membuat pembuluh vena memiliki tekanan yang lebih kecil dari

pembuluh arteri (WHO, 2003).

2.1.2 Anatomi dan Fisiologi Jantung

Gambar 2.1 Anatomi Jantung (Grawbowski & Tortora, 2003)

Kerja Fungsi Jantung

Kerja fungsi jantung adalah mengatur distribusi darah ke seluruh bagian

tubuh. Bentuk jantung menyerupai jantung pisang, besarnya kurang lebih

sebesar kepalan tangan pemiliknya. Bagian atasnya tumpul (pangkal

jantung) dan disebut juga basis kordis. Di sebelah bawah agak runcing

yang disebut apeks kordis. Letak jantung di dalam rongga dada sebelah

depan (kavum mediastinum anterior), sebelah kiri bawah dari pertengahan

rongga dada, diatas diafragma, dan dipangkalnya terdapat di belakang kiri

antara kosta V dan VI dua jari di bawah papilla mamae. Pada tempat ini

6

teraba adanya denyutan jantung yang disebut iktus kordis. Ukurannya

kurang lebih sebesar genggaman tangan kanan dan beratnya kira-kira 250

– 300 gram (Gray et al, 2005).

Lapisan Jantung

Dinding jantung terutama terdiri dari serat-serat otot jantung yang tersusun

secara spiral dan saling berhubungan melalui diskus interkalatus. Lapisan

jantung itu sendiri terdiri dari Perikardium, Miokardium, dan

Endokardium. Berikut ini penjelasan ketiga lapisan jantung yaitu:

1. Perikardium (Epikardium)

Epi berarti “diatas”, cardia berarti “jantung”, yang mana bagian ini

adalah suatu membran tipis di bagian luar yang membungkus

jantug. Terdiri dari dua lapisan;

a. Perikardium fibrosum (viseral), merupakan bagian kantung

yang membatasi pergerakan jantung terikat di bawah

sentrum tendinium diafragma, bersatu dengan pembuluh

darah besar merekat pada sternum melalui ligamentum

sternoperikardial.

b. Perikardium serosum (parietal), dibagi menjadi dua bagian,

yaitu perikardium parietal membatasi perikardium fibrosum

sering disebut epikardium, dan perikardium viseral yang

mengandung sedikit cairan yang berfungsi sebagai pelumas

untuk mempermudah pergerakan jantung.

2. Miokardium

Myo berarti ”otot”, merupakan lapisan tengah yang terdiri dari otot

jantung, membentuk sebagian besar dinding jantung. Serat-serat

otot ini tersusun secara spiral dan melingkari jantung. Lapisan otot

ini yang akan menerima darah dari arteri koroner.

3. Endokardium

Endo berarti “didalam”, adalah lapisan tipis endothelium, suatu

jaringan epitel unik yang melapisi bagian dalam seluruh sistem

sirkulasi peredaran darah.

(Grawbowski & Tortora, 2003)

7

Ruang-ruang Jantung

Berbicara mengenai anatomi jantung maka organ jantung terdiri atas 4

ruang, yaitu 2 ruang yang berdinding tipis disebut dengan atrium

(serambi), dan 2 ruang yang berdinding tebal yang disebut dengan

ventrikel (bilik). Atrium dan ventrikel jantung ini masing-masing akan

dipisahkan oleh sebuah katup, sedangkan sisi kanan dan kiri jantung akan

dipisahkan oleh sebuah sekat yang dinamakan dengan septum. Septum

atau sekat ini adalah suatu partisi otot kontinue yang mencegah

percampuran darah dari kedua sisi jantung. Pemisahan ini sangat penting

karena separuh jantung kanan menerima dan juga memompa darah yang

mengandung oksigen rendah, sedangkan sisi jantung sebelah kiri berfungsi

untuk memompa darah yang mengandung oksigen tinggi (Philip et al,

2008).

2.2 Gagal Jantung

Gambar 2.2 Jantung Normal dan Gagal Jantung (Daniel, 2003)

2.2.1 Definisi Gagal Jantung

Gagal jantung didefinisikan sebagai suatu sindroma klinik yang

disebabkan oleh ketidakmampuan jantung untuk memompa cukup darah dalam

8

memenuhi kebutuhan metabolisme tubuh (Parker et al., 2008). Sedangkan

menurut Neal, gagal jantung terjadi apabila cardiac output tidak cukup untuk

memberikan perfusi yang adekuat ke jaringan, walaupun pengisian jantung

berlangsung normal (Neal, 2005). Pada kondisi gagal jantung, cardiac output

tidak cukup untuk memenuhi kebutuhan metabolisme tubuh sehingga dapat

mengakibatkan gangguan pada sistem sirkulasi, fungsi renal, fungsi neuroregulasi,

maupun fungsi hormonal (Lamb, 2009).

2.2.2 Faktor Risiko Gagal Jantung

Beberapa keadaan dapat berhubungan dengan kecenderungan terhadap

penyakit jantung struktural seperti usia, hipertensi, diabetes mellitus, obesitas,

sindrom metabolik, penyakit jantung koroner, infark miokard, hipertrofi ventrikel

kiri, anemia, kelainan katup jantung dan kardiomiopati (Lee & Bergman, 2000).

Kejadian gagal jantung lebih sering terjadi pada pasien yang menderita

hipertensi kronis dan usia lanjut. Hipertensi dapat menjadi berkembang pada

penyakit jantung dan gagal jantung melalui dua cara, yaitu hipertrofi ventrikel kiri

dan penyakit jantung koroner. Walaupun risiko gagal jantung karena hipertensi

lebih sedikit dibandingkan dengan penyakit jantung koroner, tetapi hipertensi

lebih sering ditemukan daripada miokard. Pengobatan hipertensi jangka panjang

dapat menurunkan risiko gagal jantung sekitar 50% (Litbangkes, 2013).

Pasien dengan diabetes mellitus secara nyata meningkatkan kemungkinan

risiko untuk berkembang menjadi gagal jantung walaupun tanpa penyakit jantung

struktural sebelumnya. Diabetes mellitus juga mengganggu outcome dari tata

laksana gagal jantung (Lee & Bergman, 2000)

2.2.3 Epidemiologi Gagal Jantung

Gagal jantung merupakan epidemik masalah kesehatan di Amerika dimana

sekitar 5 juta penduduknya menderita penyakit ini dengan jumlah kematian lebih

dari setengah juta setiap tahunnya (Rocco & Fang, 2006). Prevalensi jantung di

dunia terus mengalami peningkatan dan diperkirakan mencapai 20 juta lebih

penduduk dunia. Sedangkan di negara-negara berkembang, kasus gagal jantung

terjadi pada sekitar 1 – 2% populasi (Tendera, 2004).

9

Mayoritas penderita gagal jantung merupakan pasien-pasien usia tua

dengan kondisi komorbid yang beragam sehingga mempengaruhi morbiditas dan

mortalitas. Insiden gagal jantung terjadi pada 10% pasien berusia lebih dari 75

tahun dan sekitar 2% terjadi pada usia antara 40-59 tahun. Penyakit ini lebih

banyak diderita oleh laki-laki daripada perempuan pada usia sampai 65 tahun

(Parker et al., 2008).

Berdasarkan laporan Framingham Study pada periode 1948 sampai 1988

kelangsungan hidup setelah didiagnosis gagal jantung hanya 1,7 tahun untuk

penderita laki-laki dan 3,2 tahun untuk penderita perempuan. Setelah lima tahun

hanya 25% penderita laki-laki dan 38% penderita perempuan yang masih hidup.

Sedangkan menurut Hillingdon 2.2 Heart Failure Study, suatu observasi pada

populasi di London Barat, mortalitas ditemukan tinggi pada awal bulan setelah

diagnosis. Pasien yang bertahan hidup sebesar 81% setelah satu bulan, 75% pada

tiga bulan, 70% pada enam bulan, 62% pada dua belas bulan, dan 57% setelah

delapan belas bulan (Tendera, 2004).

2.2.4 Etiologi Gagal Jantung

Gagal jantung dapat disebabkan oleh disfungsi sistolik yang ditandai

dengan penurunan kapasitas pompa normal dari ventrikel kiri, atau disfungsi

diastolik yang ditandai dengan fungsi sistolik yang normal tetapi terjadi

penurunan pengisian ventrikel (Lamb, 2009). Penyakit jantung koroner diketahui

sebagai penyebab umum gagal jantung di negara-negara barat (Kumar & Clark,

2006). Menurut data terbaru dari Framingham Study, menunjukkan bahwa

hipertensi sebagai faktor utama berkembangnya gagal jantung. Hipertensi baik

secara tunggal maupun kombinasi dengan penyakit jantung koroner menyebabkan

gagal jantung pada 70% pasien baik laki-laki dan wanita dalam studi tersebut

(Meredith & Ostergren, 2006). Secara umum penyebab gagal jantung dapat dilihat

pada tabel II.1.

10

Tabel II.1 Etiologi Gagal Jantung (Parker et al., 2008)

Disfungsi Sistolik Disfungsi Diastolik

Penurunan masa otot (karena MI)

Dilatasi kardiomiopati

Hipertropi ventrikel

- Tekanan yang berlebihan

(misal karena hipertensi,

stenosis)

- Volume yang berlebihan (misal

karena regurgitasi vaskular,

output tinggi)

Peningkatan kekuatan ventrikel

- Hipertropi ventrikel (misal

hipertropi kardiomiopati)

- Penyakit miokardial infiltratif

(misal fibrosis endomiokardial)

- Iskemia dan infark miokardial

Stenosis katup mitral dan trikuspid

Penyakit pericardial (perikarditis)

Selain penyebab diatas, diketahui gagal jantung dapat disebabkan atau

diperparah dengan penggunaan obat-obatan seperti terlihat pada tabel II.2.

Tabel II.2 Obat-obatan yang dapat Menyebabkan atau Memperparah Gagal

Jantung (Parker et al., 2008)

Jenis Obat Contoh Spesifik

Amfetamin

Antiaritmia

Calcium Channel Blocker

NSAID

Thiazolidinedion

Obat kemoterapi

Kokain, Metamfetamin

Disopiramid, Amiodaron, dll

Diltiazem, Verapamil

Ibuprofen, Indometazin

Rosiglitazone, Pioglitazone

Doxorubisin

11

2.2.5 Patofisiologi Gagal Jantung

Gambar 2.3 Patofisiologi Gagal Jantung (Parker et al, 2008)

Progresifitas disfungsi

sistolik dan diastolik

Remodeling

ventrikel kiri

Hipertensi

Diabetes Mellitus

Infark Miokard

Akut

Malfungsi katup

jantung

Penurunan

kontraktilitas

miokardium

Peningkatan

beban akhir

Peningkatan

beban awal

Cedera

Miokard

Aktivasi kronis hemodinamik dan respon

kompensasi neuhormonal

Hilangnya

miosit dari

nekrosis dan

apoptosis

Energetika

miokard

yang

abnormal

LV dilatasi

dan

kebulatan

Perubahan

dalam matriks

ektraselular

termasuk

fibrosis

interstitial

Hipertropi

Jantung

12

Kelainan intrinsik pada kontraktilitas miokard yang khas pada gagal

jantung akibat penyakit jantung iskemik, mengganggu kemampuan pengosongan

ventrikel yang efektif. Kontraktilitas ventrikel kiri yang menurun mengurangi

curah sekuncup, dan meningkatkan volume residu ventrikel. Sebagai respon

terhadap gagal jantung, ada tiga mekanisme primer yang dapat dilihat :

1. Meningkatnya aktivitas adrenergik simpatik.

2. Meningkatnya beban awal akibat aktivasi sistem renin angiotensin

aldosteron, dan

3. Hipertrofi ventrikel.

Ketiga respon kompensatorik ini mencerminkan usaha untuk

mempertahankan curah jantung. Kelainan pada kerja ventrikel dan menurunnya

curah jantung biasanya tampak pada saat aktivitas. Dengan berlanjutnya gagal

jantung maka kompensasi akan menjadi semakin kurang efektif. Menurunnya

curah sekuncup pada gagal jantung akan membangkitkan respon simpatik

kompensatorik. Meningkatnya aktivitas adrenergik simpatik merangsang

pengeluaran katekolamin dari saraf-saraf adrenergik jantung dan medulla adrenal.

Denyut jantung dan kekuatan kontraksi akan meningkat untuk menambah curah

jantung. Juga terjadi vasokonstriksi arteri perifer untuk menstabilkan tekanan

arteria dan redistribusi volume darah dengan mengurangi aliran darah ke organ-

organ yang rendah metabolismenya seperti kulit dan ginjal, agar perfusi ke

jantung dan otak dapat dipertahankan.

Penurunan curah jantung pada gagal jantung akan memulai serangkaian

peristiwa :

1. Penurunan aliran darah ginjal dan akhirnya laju filtrasi glomerolus.

2. Pelepasan renin dari apparatus juksta glomerolus.

3. Interaksi renin dengan angiotensinogen dalam darah untuk menghasilkan

angiotensin I.

4. Konversi angiotensin I menjadi angiotensin II.

5. Perangsangan sekresi aldosteron dari kelenjar adrenal.

6. Retensi natrium dan air pada tubulus distal dan duktus pengumpul.

Respon kompensatorik terakhir pada gagal jantung adalah hipertrofi

miokardium atau bertambah tebal dinding. Hipertrofi meningkatkan jumlah

13

sarkomer dalam sel-sel miokardium; tergantung dari jenis beban hemodinamik

yang mengakibatkan gagal jantung, sarkomer dapat bertambah secara paralel atau

serial. Respon miokardium terhadap beban volume, seperti pada regurgitasi aorta,

ditandai dengan dilatasi dan bertambahnya tebal dinding (Smeltzer, 2001).

2.2.6 Manifestasi Klinik Gagal Jantung

Gambar 2.4 Manifestasi Klinik Gagal Jantung (Soewanto et al, 2008)

14

Gejala yang muncul sesuai dengan gejala gagal jantung kiri diikuti gagal

jantung kanan dapat terjadi di dada karena peningkatan kebutuhan oksigen. Pada

pemeriksaan fisik ditemukan tanda-tanda gejala gagal jantung kongestif biasanya

terdapat bunyi derap dan bising akibat regurgitasi mitral.

Tanda dominan meningkatnya volume intravaskuler. Kongestif jaringan

akibat tekanan arteri dan vena meningkat akibat penurunan curah jantung.

Manifestasi kongestif dapat berbeda tergantung pada kegagalan ventrikel mana

yang terjadi.

1. Gagal Jantung Kiri

Kongesti paru menonjol pada gagal ventrikel kiri karena ventrikel kiri tak

mampu memompa darah yang datang dari paru. Manifestasi yang terjadi

yaitu:

a. Dispnu

Terjadi penimbunan cairan dalam alveoli dan mengganggu

pertukaran gas. Dapat terjadi ortopnu. Beberapa pasien dapat

mengalami ortopnu pada malam hari yang dinamakan Paroksimal

Nokturnal Dispnea (PND).

b. Batuk

c. Cheynes stokes

d. Orthopnea

e. Kongestif vena pulmonalis

f. Mudah lelah

Terjadi karena curah jantung yang kurang yang menghambat

jaringan dari sirkulasi normal dan oksigen serta menurunnya

pembuangan sisa hasil katabolisme, juga terjadi karena

meningkatnya energi yang digunakan untuk bernafas dan insomnia

yang terjadi karena distress pernafasan dan batuk.

g. Kegelisahan dan kecemasan

Terjadi akibat gangguan oksinegasi jaringan, stress akibat

kesakitan bernafas dan pengetahuan bahwa jantung tidak berfungsi

dengan baik.

15

2. Gagal Jantung Kanan

a. Kongestif jaringan perifer dan visceral

b. Edema ekstrimitas bawah (edema dependen), biasanya edema

pitting, penambahan berat badan

c. Hepatomegali dan nyeri tekan pada kuadran kanan atas abdomen

terjadi akibat pembesaran vena di hepar

d. Anorexia dan mual, terjadi akibat pembesaran vena dan statis vena

dalam rongga abdomen

e. Nokturia

f. Kelemahan

g. Nausea

h. Ascites

i. Tanda-tanda penyakit kronik

(Prabowo, 2003)

2.2.7 Klasifikasi Gagal Jantung

Gagal jantung diklasifikasikan berdasarkan beratnya keluhan dan kapasitas

latihan. New York Heart Association (NYHA) mengklasifikasikan gagal jantung

menjadi 4 Class sebagai berikut :

Class I

Penderita penyakit jantung tanpa keterbatasan aktivitas fisik. Aktivitas

fisik sehari-hari tidak menimbulkan fatigue, palpitasi, atau dyspnea.

Class II

Penderita penyakit jantung disertai sedikit keterbatasan aktivitas fisik. Saat

istirahat tidak ada keluhan, tetapi aktivitas sehari-hari menimbulkan

fatigue, palpitasi, atau dyspnea.

Class III

Penderita penyakit jantung disertai keterbatasan aktivitas fisik yang nyata.

Saat istirahat tidak ada keluhan, tetapi aktivitas fisik yang lebih ringan dari

aktivitas sehari-hari sudah menimbulkan fatigue, palpitasi, atau dyspnea.

16

Class IV

Penderita penyakit jantung tidak mampu melakukan setiap aktivitas fisik

tanpa menimbulkan keluhan. Gejala-gejala gagal jantung bahkan mungkin

sudah nampak saat istirahat. Setiap aktivitas akan menambah beratnya

keluhan (Izzo et al., 2008).

Klasifikasi gagal jantung lainnya adalah klasifikasi yang dilakukan oleh

American College of Cardiology (ACC) / American Heart Association (AHA)

sebagai berikut :

Stage A

Pasien dengan risiko tinggi untuk berkembang menjadi gagal jantung,

misalnya pasien dengan hipertensi, penyakit jantung koroner, diabetes,

obesitas, dan lain-lain.

Stage B

Pasien dengan kelainan struktur jantung, tetapi belum mengalami tanda

dan gejala gagal jantung, misalnya pasien sebelum infark miokard dan

hipertrofi ventrikel kiri.

Stage C

Pasien dengan kelainan struktur jantung dan menunjukkan gejala gagal

jantung, misalnya pasien disfungsi sistolik ventrikel kiri dengan gejala

dyspnea dan fatigue.

Stage D

Pasien dengan gagal jantung yang sudah mendapatkan intervensi medis,

misalnya pasien gagal jantung yang mendapat perawatan di rumah sakit

dan mendapat terapi inotrofik (Parker et al., 2008).

2.3 Penatalaksanaan Terapi pada Pasien Gagal Jantung

Gagal jantung merupakan masalah kesehatan yang berbahaya yang dapat

mengancam nyawa penderitanya. Bahkan penyakit ini dapat mengakibatkan

kematian mendadak. Oleh karena itu penderita gagal jantung harus mendapatkan

pengobatan yang tepat (Cohen & Wood, 2000). Sebagian besar penderita gagal

jantung harus minum obat dalam jangka panjang atau bahkan seumur hidup agar

gejalanya bisa terkendali. Beberapa penderita lain yang memiliki gejala parah

17

bahkan terpaksa harus dipasangi alat pompa jantung, melakukan operasi atau

bahkan menjalani transplantasi jantung agar tetap bertahan hidup (Brunton et al.,

2008).

Penanganan gagal jantung bertujuan untuk:

Meredakan gejala gagal jantung

Membantu jantung menjadi lebih kuat

Memungkinkan penderita bisa hidup lebih lama secara normal

Menurunkan risiko serangan jantung dan kematian

(Soemantri, 2006)

Berikut ini adalah beberapa obat yang dapat digunakan untuk menangani

gagal jantung:

Diuretik

Obat ini dapat membantu mengurangi cairan di dalam tubuh melalui

pembuangan urin. Beberapa contoh obat yang sering digunakan adalah

furosemid dan bumetadin. Diuretik dapat meredakan gejala sesak nafas

dan pembengkakan pergelangan kaki pada penderita gagal jantung (Opie

& Kaplan, 2005).

Β-blocker (obat penghambat beta)

Obat ini dapat memperlambat detak jantung dan melindungi organ tersebut

dari zat adrenalin dan noradrenalin di dalam tubuh. Obat ini umumnya

digunakan pada penderita jantung akibat ventrikel kiri yang berfungsi

memompa darah ke seluruh tubuh tidak berfungsi dengan baik. Contoh

obat ini adalah nebivolol, carvedilol dan bisoprolol (Abraham, 2000).

ACE Inhibitor (obat penghambat enzim perubah angiotensin)

Obat ini dapat mengurangi tekanan darah dengan memperlebar pembuluh

darah sehingga lebih memudahkan jantung dalam memompa darah ke

seluruh tubuh. Contoh obat ACE Inhibitor adalah perindopril, lisinopril,

enalapril, captopril dan ramipril (Kazi & Deswal, 2008).

Diuretik Hemat Kalium

Kinerja obat ini hampir sama seperti diuretik, yakni mengurangi cairan

berlebihan di dalam tubuh. Perbedaannya dengan diuretik adalah tidak

menyebabkan potassium terbuang dari tubuh dan mengurangi risiko

18

kerusakan otot jantung. Contoh obat ini adalah eplerenon dan

spironolakton (Saseen & Maclaughlin, 2008).

ARB (Angiotensin Receptor Blocker)

Sama seperti obat penghambat enzim pengubah angiotensin atau ACE

Inhibitor, obat ini bekerja dengan cara mengurangi tekanan darah dan

melebarkan pembuluh darah. Contoh obat ini adalah valsartan, telmisartan,

losartan dan candesartan (Liu et al., 2006).

CCB (Calcium Channel Blocker)

Obat ini bekerja dengan menghambat kerja kalsium dalam otot halus pada

dinding arteri. Kalsium dapat menyebabkan penyempitan otot halus

arteriol sehingga tekanan darah meningkat. Dengan terhambatnya kalsium

mengakibatkan melebarnya pembuluh darah dan menurunkan tekanan

darah. Efek lain penggunaan obat ini yaitu mencegah serangan jantung dan

stroke (Saseen & Maclaughlin, 2008).

Digoksin

Obat ini biasanya diresepkan pada penderita gagal jantung yang gejalanya

tidak kunjung reda oleh diuretik, β-blocker, ACE Inhibitor dan ARB.

Digoksin dapat memperlambat denyut jantung dan meningkatkan kekuatan

kontraksi otot (Anderson et al., 2002).

Penyembuhan tidak bisa bergantung pada obat-obatan atau operasi semata,

tapi juga harus didukung dengan gaya hidup sehat, seperti berolahraga secara

teratur, mengkonsumsi makanan sehat yang dianjurkan dokter, dan berhenti

merokok serta membatasi konsumsi minuman keras (Greene & Harris, 2008).

Hal-hal yang dapat dilakukan agar gejala gagal jantung tidak memburuk,

diantaranya rutin memeriksakan diri ke dokter, rutin memonitoring gejala yang

dirasakan, rutin memonitoring berat badan, membatasi konsumsi garam, disiplin

dalam mengkonsumsi obat-obatan dari dokter, serta membatasi konsumsi cairan

(Price et al., 2005).

19

2.4 Tinjauan Obat ACE Inhibitor

2.4.1 Definisi ACE Inhibitor

Obat-obatan penghambat ACE (ACE Inhibitor) adalah segolongan obat

yang menghambat kinerja angiotensin-converting enzyme (ACE), yakni enzim

yang berperan dalam sistem renin-angiotensin tubuh yang mengatur volume

ekstraseluler (misalnya plasma darah, limfa, dan cairan jaringan tubuh), dan

vasokonstriksi arteri (Nugroho, 2012).

ACE memiliki dua fungsi utama di tubuh, fungsi pertama adalah sebagai

katalisator angiotensi I menjadi angiotensin II. Angiotensin II merupakan senyawa

vasokonstriktor kuat. Sedangkan fungsi ACE yang kedua adalah sebagai pengurai

bradikinin, yang merupakan vasodilator kuat. Kedua fungsi ACE tersebut

menjadikan penghambat ACE penting peranannya dalam perawatan penyakit

tekanan darah tinggi, gagal jantung, dan diabetes mellitus tipe 2. Penghambatan

ACE akan berakibat menurunnya pembentukan angiotensin II dan menurunnya

metabolisme bradikinin. Dengan demikian akan terjadi dilatasi (pelebaran)

sistematik pada arteri dan vena, serta penurunan tekanan darah arteri (Sargowo,

1999).

Akan tetapi penghambatan ACE, yang juga secara langsung akan

menghambat pembentukan angiotensin II dapat menyebabkan pengurangan

sekresi aldosteron (yang dimediasi angiotensin II) dari korteks adrenal. Hal ini

akan mengakibatkan penurunan penyerapan kembali air dan natrium, serta

pengurangan volume eksternal (Nugroho, 2012).

20

2.4.2 Rumus Kimia ACE Inhibitor

Gambar 2.5 Rumus Kimia ACE Inhibtor (Graber et al, 1997)

2.4.3 Farmakodinamika ACE Inhibitor

Pemberian ACE Inhibitor menghasilkan pengurangan resistensi arteri

perifer pada pasien hipertensi tanpa adanya perubahan atau peningkatan output

jantung. Pengurangan klinis yang signifikan dari tekanan darah yang sering

diamati 60 sampai 90 menit setelah pemberian obat secara oral. Namun penurunan

tekanan darah biasanya progresif. Durasi efek tampaknya berhubungan dengan

dosis. Tekanan darah diturunkan dalam posisi berdiri dan terlentang. Efek

ortostatik dan takikardi jarang terjadi, terjadi paling sering pada pasien yang

mengalami deplesia. Tidak ada peningkatan tekanan darah secara mendadak

setelah penarikan obat. Penelitian telah menunjukkan bahwa terjadi peningkatan

aliran darah ginjal setelah pemberian ACE Inhibitor. Laju filtrasi glomerolus

biasanya tidak berubah. Namun dalam beberapa kasus, laju filtrasi glomerolus

21

dapat menurunkan secara sementara, sehingga terjadi peningkatan jumlah

kreatinin serum dan urea nitrogen secara sementara. Pada manusia, sistem renin-

angiotensin berperan dalam mengatur laju filtrasi glomerolus bila tekanan perfusi

ginjal rendah. Pemberian ACE Inhibitor dapat menyebabkan kerusakan akut

filtrasi glomerolus pada pasien tersebut (Aspen Pharma, 2010).

2.4.4 Farmakokinetika ACE Inhibitor

1. Absorpsi

Pemberian ACE Inhibitor secara oral memberikan penyerapan yang

cepat dengan tingkat darah puncak sekitar 1 mg/mL yang ditemukan

½ - 1 jam setelah dosis 100 mg. Penyerapan minimal rata-rata sekitar

75%. Kehadiran makanan di saluran pencernaan mengurangi

penyerapan sebesar 25 – 40% (Disclaimer, 2012).

2. Distribusi

Volume fase terminal distribusi (2L/kg) menunjukkan bahwa ACE

Inhibitor didistribusikan ke jaringan dalam. Sekitar 30% dari obat

terikat pada protein plasma (RxList, 2012).

3. Metabolisme

ACE Inhibitor secara ekstensif dimetabolisme. Metabolit utama dari

ACE Inhibitor adalah SQ 14.551. Penelitian secara in vitro telah

menunjukkan bahwa SQ 14.551 secara signifikan lebih aktif daripada

ACE Inhibitor sebagai inhibitor enzim pengkonversi angiotensin

(Hexpharm Jaya, 2014).

4. Ekskresi

ACE Inhibitor diekskresi utama dalam urin. Studi in vitro

menunjukkan bahwa metabolit yang dihasilkan bersifat labil dan

interkonversi dapat terjadi secara in vivo. Sekitar 40% dari dosis yang

diberikan diekskresi dan tidak mengalami perubahan dalam urin

selama 24 jam dan 35% sebagai metabolit. Jumlah pembersihannya

dalam tubuh adalah sekita 0,8 L/kg/jam (Aspen Pharma, 2010).

22

2.5 Studi Penggunaan Obat ACE Inhibitor

Pada tahun 1956, Skeggs menemukan suatu enzim yang dapat mengubah

angiotensin I menjadi angiotensin II yang dikenal dengan nama Angotensin-

Converting Enzyme (ACE). Selanjutnya oleh Cushman dan Ondetti ditemukan

obat yang dapat menghambat aktifitas ACE yaitu Angiotensin-Converting Enzyme

Inhibitor (ACE-I) yang pada awalnya digunakan untuk pengobatan hipertensi.

Selain digunakan untuk pengobatan hipertensi, ACE-I juga berperan dalam

pengobatan gagal jantung dan mempunyai efek lain yang penting yaitu mencegah

terjadinya proses aterosklerosis (Kazi & Deswal, 2008).

Pemahaman mengenai manfaat ACE-I untuk pengobatan hipertensi, gagal

jantung dan proteksi terhadap terjadinya disfungsi endotel didasarkan pada

pengetahuan tentang sistem renin-angiotesin aldosteron (RAA). Renin dihasilkan

oleh ginjal sebagai respon terhadap adanya katekolamin, penurunan kadar natrium

plasma, dan penurunan aliran darah ginjal. Renin selanjunya mengubah

angiotensinogen menjadi angiotesin I, yang merupakan dekapeptida yang tidak

aktif. Angiotensin I diubah menjadi angiotensin II oleh ACE. Angiotensin

mempunyai efek yang berperan terhadap terjadinya hipertensi, gagal jantung dan

proses aterosklerosis. Angiotensin II berefek vasokonstruktor kuat, meningkatkan

aktifitas sistem saraf simpatis, merangsang produksi aldosteron, sebagai faktor

pertumbuhan (growth factor), meningkatkan agregasi trombosit dan adhesi

monosit, merangsang terbentuknya plasminogen activator inhibitor (PAI),

memacu terbentuknya endotelin dan meningkatkan produksi radikal bebas.

Disamping berperan pada sistem RAA, ACE-I juga berpengaruh pada sistem

kinin-kalikkrein. Angiotensin converting enzyme yang identik dengan kininase II

menyebabkan penginaktifan bradikinin, sehingga pemberian ACE-I dengan

sendirinya akan menyebabkan peningkatan kadar bradikinin. Selain berefek

vasodilator langsung, bradikinin juga menyebabkan rangsangan produksi dan

pelepasan nictric oxide (NO/endothelium-derived relaxing factor (EDRF)),

prostasiklin, dan endothelium-derived hyperpolarizing factor (EDHF) dari

endotelium vascular (Motwani, 2002).

ACE Inhibitor dapat dibagi menjadi tiga golongan berdasarkan struktur

molekulnya, yaitu golongan sulfhydryl-containing agent (sulfhydryl),

23

dicarboxylate-containing agent (carboxyl) dan phosphonate containing agent

(phosphoryl). Contoh golongan sulfhydryl adalah captopril yang merupakan obat

tertua golongan ACE-I. Contoh golongan carboxyl adalah enalapril, lisinopril dan

ramipril yang semuanya merupakan prodrug. Sementara itu, contoh golongan

phosphoryl adalah fosinopril yang tidak ada obatnya di Indonesia. Captopril

memiliki waktu paruh terpendek, sehingga harus diberikan 3 kali sehari.

Sedangkan ramipril memiliki waktu paruh terpanjang, sehingga cukup diberikan 1

kali sehari (Kazi & Deswal, 2008).

Beberapa bukti menunjukkan bahwa ACE jaringan berkontribusi

signifikan pada respon seluler remodeling ventrikel, dan inhibisi pada ACE

jaringan penting kaitannya dengan efek anti-remodeling ACE Inhibitor. ACE

Inhibitor memiliki kemampuan yang beragam dalam menghambat ACE lokal dan

jaringan, beberapa agen mungkin tidak secara adekuat menekan peningkatan lokal

dari angiotensin II, sehingga mengurangi kemampuannya sebagai anti-remodeling

(Kazi & Deswal, 2008).

ACE Inhibitor merupakan obat pertama yang secara konsisten dan

substansial sukses berperan dalam terapi gagal jantung kronik. ACE Inhibitor

berperan dalam pengobatan gagal jantung melalui mekanisme pencegahan

remodeling yang dimediasi oleh angiotensin (Swedbreg, 2005).

Menurut studi dari ELITE – II (Evaluation of Losartan in the Eldery Study

II) jalur ACE merupakan jalur yang lebih dominan dalam pembentukan

angiotensin II pada jantung. Pada penggunaan ACE Inhibitor, peningkatan level

bradikinin perlu diperhatikan. Studi pada gagal jantung menunjukkan bahwa gen

ACE, ekpresi protein ACE, dan akivitas enzim ACE meningkat, namun ekspresi

gen chymase tidak meningkat. Ventrikel pada jantung yang gagal akan mengambil

renin sistemik yang meningkat dalam jumlah yang lebih banyak daripada

ventrikel yang sehat. Jantung yang gagal juga menunjukkan level protein

angiotensin yang lebih rendah, sesuai dengan penurunan substrat. Akhirnya, pada

gagal jantung, reseptor angiotensin II tipe 1 (AT1) secara selektif mengalami

downregulation pada level protein dan mRNA, mungkin karena paparan terhadap

peningkatan angiotensin II. Hal ini mengindikasi local myocardial renin-

angiotensin sistem (RAS) pada gagal jantung terinduksi, sehingga terjadi aktivitas

24

sistemik. Induksi ini tidak terjadi pada sistem chymase. Peningkatan level

angiotensin II memiliki beberapa efek pada sistem kardiovaskular, meliputi

hipertrofi cardiac myocyte, apoptosis myocyte, fasilitasi pelepasan norepineprin

presinaps, dan efek mitogenik pada fibroblast. Kebanyakan dari efek biologis

angiotensin II ini berkontribusi pada terjadinya hipertrofi dan remodeling

(Motwani, 2002).

ACE Inhibitor dipertimbangkan sebagai terapi lini pertama pada gagal

jantung dan disfungsi sistolik ventrikel kiri asimptomatis. Menurut studi trial pada

gagal jantung dan post miokard infark, dosis yang dipakai harus dosis rata-rata

untuk menurunkan angka kematian. Satu-satunya efek samping yang menetap

pada penggunaan ACE Inhibitor adalah sedikit peningkatan terjadinya batuk (5%

lebih tinggi daripada plasebo), pada pasien semacam ini dapat diganti dengan

angiotensin II AT1 reseptor blocker (Kazi & Deswal, 2008).