BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Persalinan Preterm...morbiditas dan mortalitas perinatal yang lebih...

31
10 BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Persalinan Preterm Selama dua dekade terakhir, persalinan preterm masih merupakan salah satu masalah klinik obstetri di seluruh dunia terutama di bidang kedokteran fetomaternal, karena bayi yang lahir preterm (kurang bulan) mempunyai risiko morbiditas dan mortalitas perinatal yang lebih besar dibandingkan bayi yang lahir aterm (cukup bulan). Persalinan preterm adalah persalinan yang terjadi pada kehamilan di atas 20 minggu sampai sebelum 37 minggu dihitung sejak hari pertama haid terakhir atau perkiraan berat janin kurang dari 2500 gram (WHO, 1977). Bayi yang lahir preterm mempunyai risiko mengalami morbiditas dan mortalitas yang besar. Morbiditas dan mortalitas tersebut tergantung maturitas sistem organnya. Semakin kecil atau muda bayi yang dilahirkan, terutama sebelum kehamilan 28 minggu, maka akan semakin besar risikonya untuk menderita cedera otak, penyakit paru kronis, sindroma gawat pernapasan, necrotizing enterocolitis, dan dalam kehidupannya akan sangat membutuhkan perawatan medis dan sosial yang labih berat (Saigal dan Doyle, 2008). Persalinan preterm merupakan suatu sindrom yang diawali dengan berbagai mekanisme seperti infeksi atau radang, iskemia uteroplasenta, perdarahan, keregangan uterus berlebihan, stres maternal, dan proses imunologi lainnya (Romero, 2006).

Transcript of BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Persalinan Preterm...morbiditas dan mortalitas perinatal yang lebih...

Page 1: BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Persalinan Preterm...morbiditas dan mortalitas perinatal yang lebih besar dibandingkan bayi yang lahir aterm (cukup bulan). Persalinan preterm adalah persalinan

10  

 

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Persalinan Preterm

Selama dua dekade terakhir, persalinan preterm masih merupakan salah

satu masalah klinik obstetri di seluruh dunia terutama di bidang kedokteran

fetomaternal, karena bayi yang lahir preterm (kurang bulan) mempunyai risiko

morbiditas dan mortalitas perinatal yang lebih besar dibandingkan bayi yang lahir

aterm (cukup bulan).

Persalinan preterm adalah persalinan yang terjadi pada kehamilan di atas

20 minggu sampai sebelum 37 minggu dihitung sejak hari pertama haid terakhir

atau perkiraan berat janin kurang dari 2500 gram (WHO, 1977). Bayi yang lahir

preterm mempunyai risiko mengalami morbiditas dan mortalitas yang besar.

Morbiditas dan mortalitas tersebut tergantung maturitas sistem organnya. Semakin

kecil atau muda bayi yang dilahirkan, terutama sebelum kehamilan 28 minggu,

maka akan semakin besar risikonya untuk menderita cedera otak, penyakit paru

kronis, sindroma gawat pernapasan, necrotizing enterocolitis, dan dalam

kehidupannya akan sangat membutuhkan perawatan medis dan sosial yang labih

berat (Saigal dan Doyle, 2008).

Persalinan preterm merupakan suatu sindrom yang diawali dengan

berbagai mekanisme seperti infeksi atau radang, iskemia uteroplasenta,

perdarahan, keregangan uterus berlebihan, stres maternal, dan proses imunologi

lainnya (Romero, 2006).

Page 2: BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Persalinan Preterm...morbiditas dan mortalitas perinatal yang lebih besar dibandingkan bayi yang lahir aterm (cukup bulan). Persalinan preterm adalah persalinan

11

 

Pada hakekatnya, persalinan preterm itu sangat sulit dihindari, karena

penyebab yang pasti belum diketahui, namun segala cara harus diupayakan untuk

mencegah terjadinya kelahiran bayi preterm. Strategi untuk mencegah bayi lahir

preterm adalah mencegah terjadinya persalinan preterm, yang mana difokuskan

kepada identifikasi adanya faktor risiko (Crane dan Hutchens, 2008).

Keberhasilan pada pemberian obat-obatan untuk mencegah persalinan sepertinya

tidak dapat diandalkan, dan hanya akan memberi pengaruh menunda kelahiran

preterm selama 48 jam, dan tidak memperbaiki luaran neonatal (Whitworth dan

Quenby, 2008). Bagaimanapun juga, penundaan kelahiran selama 48 jam ini akan

memberi kesempatan bagi para dokter untuk memberikan kortikosteroid sebagai

pematang paru janin.

2.2 Frekuensi Persalinan Preterm

Persalinan preterm tidak selalu terjadi pada semua wanita hamil.

Frekuensinya tergantung dari geografis dan demografis. Di beberapa negara

berkembang, kejadiannya cukup tinggi, dan upaya untuk menurunkan angka

persalinan preterm hampir selalu gagal.

Angka kejadian persalinan preterm di dunia adalah 10-30% dan berbeda-

beda di setiap Negara. Pada tahun 2005 dilaporkan bahwa 12,9 juta (9,6%)

kelahiran di seluruh dunia adalah persalinan preterm, di mana 11 juta (85%)

terjadi Afrika dan Asia (Beck, 2010). Di India sekitar 30%, Afrika Selatan sekitar

15%, Sudan 31% (CDC, 2007; Spongy, 2007). Di Asia Tenggara, prevalensi

persalinan preterm rata-rata adalah 11,1% (CDC, 2005; Beck, 2010). Persalinan

Page 3: BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Persalinan Preterm...morbiditas dan mortalitas perinatal yang lebih besar dibandingkan bayi yang lahir aterm (cukup bulan). Persalinan preterm adalah persalinan

12

 

preterm di Thailand kira-kira 15,5%, di Filipina 25,9%, dan di Malaysia 10%

(CDC, 2007; Spongy, 2007). Sedangkan di Indonesia, angka kejadian persalinan

preterm secara nasional belum pernah dilaporkan. Namun berdasarkan hasil Riset

Kesehatan Dasar (Riskesdas) Departemen Kesehatan tahun 2007, prevalensi berat

bayi lahir rendah (BBLR) di Indonesia mencapai 11,5%, meskipun angka BBLR

tidak mutlak mewakili angka kejadian kelahiran preterm (Anonim, 2008). Di

RSUP Sanglah Denpasar, angka kejadian persalinan preterm adalah sekitar 10%

dan cenderung meningkat setiap tahun, yaitu 8,19% pada tahun 2009 menjadi

10,54% pada tahun 2010, dan 12,70% pada tahun 2011 (Bagian/SMF Obstetrik

dan Ginekologi RSUP Sanglah, 2011).

2.3 Konsekuensi Persalinan Preterm

Bayi yang lahir preterm mempunyai risiko morbiditas dan mortalitas yang

lebih tinggi dibandingkan bayi yang lahir aterm. Risiko ini berkaitan erat dengan

tingkat kematangan sistem organnya. Semakin muda usia gestasi, semakin kecil

berat lahir, risiko tersebut semakin tinggi.

Persalinan preterm bertanggung jawab terhadap 75-80% kematian

perinatal (Holts, 2009). Di samping itu, komplikasi yang sering timbul pada bayi

yang lahir sangat preterm adalah sindroma gawat nafas atau respiratory distress

syndrome (RDS), perdarahan otak atau intraventricular hemorrhage (IVH),

bronchopulmonary dysplasia (BPD), patent ductus arteriosus (PDA), necrotizing

enterocolitis (NEC), sepsis, apnea, dan retinopathy of prematurity (ROP) (Iam,

2002). Untuk jangka panjang, bayi yang lahir preterm mempunyai risiko retardasi

Page 4: BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Persalinan Preterm...morbiditas dan mortalitas perinatal yang lebih besar dibandingkan bayi yang lahir aterm (cukup bulan). Persalinan preterm adalah persalinan

13

 

mental berat, cerebral palsy (CP), kejang-kejang, kebutaan, dan tuli. Di samping

itu, juga sering dijumpai gangguan proses belajar, gangguan adaptasi terhadap

lingkungannya, dan gangguan motoris (Iam, 2002).

Gambar 2.1 Prevalensi Cerebral Palsy (CP) per 1000 persalinan sesuai dengan usia gestasi.

Cerebral palsy tersebut berhubungan erat dengan usia gestasi. Semakin besar usia gestasinya, angka morbiditas semakin rendah(Holts, 2009).

Tabel 2.1

Angka Kematian Bayi Baru Lahir di USA Tahun 2005

Live birth No. (%)

Infant deaths No. (%)

Total infants 4,138,573 (100) 28,384 (100)

Gestational age at birth

< 32 weeks 83,428 (2) 15,287 (54)

32-33 weeks 65,853 (1,6) 1099 (4)

34-36 weeks 373,663 (9) 1727 (10)

37-41 weeks 3,346,237 (81) 8116 (29)

>/42 weeks 293,850 (6) 637 (2)

Unknown 29,542 (0,7) 516 (2)

Dikutip dari Cuningham 2010, William Obstetrics, p. 805.

Page 5: BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Persalinan Preterm...morbiditas dan mortalitas perinatal yang lebih besar dibandingkan bayi yang lahir aterm (cukup bulan). Persalinan preterm adalah persalinan

14

 

2.4 Faktor Risiko Persalinan Preterm

Persalinan preterm sekarang ini diketahui sebagai sebuah sindroma yang

dimulai dari berbagai mekanisme, meliputi infeksi atau radang, iskemia atau

perdarahan uteroplasenta, keregangan uterus berlebihan, stres, dan proses yang

dimediasi oleh imunologi lainnya. Mekanisme pasti terjadinya persalinan preterm

pada kebanyakan kasus belum diketahui. Meningkatnya jumlah faktor risiko

dipikirkan mempunyai kaitan dengan mekanisme terjadinya kontraksi

miometrium yang berlanjut menjadi persalinan preterm (Goldenberg, 2008).

Mengidentifikasi faktor risiko akan memberi wawasan yang penting dalam

mengemukakan mekanisme persalinan preterm. Ada beberapa karateristik ibu dan

janin yang dikaitkan dengan terjadinya persalinan preterm, namun faktor risiko

tersebut tidak ada yang berdiri sendiri. Faktor risiko itu dikategorikan menjadi

beberapa kelompok yaitu: Faktor demografik (African-American, perokok dan

pemakai obat, sosial ekonomi rendah, umur ibu terlalu muda atau terlalu tua saat

melahirkan); riwayat kehamilan sebelumnya (riwayat persalinan preterm atau

abortus sebelumnya, jarak kehamilan kurang dari satu tahun); penemuan pada

kehamilan saat ini (polihidramnion atau oligohidramnion, stress ibu, perdarahan

pervaginam, infeksi atau radang, pembedahan pada perut ibu, kontraksi uterus

prematur); nutrisi dan berat badan (indeks massa tubuh atau body mass index

(BMI < 19.8 atau > 29, pertambahan berat badan kurang, pertambahan berat

badan berlebihan); petanda yang berkaitan dengan biofisik (insufisiensi serviks,

panjang serviks, fibronectine janin) (Goldenberg, 2001). Risiko berulang pada

Page 6: BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Persalinan Preterm...morbiditas dan mortalitas perinatal yang lebih besar dibandingkan bayi yang lahir aterm (cukup bulan). Persalinan preterm adalah persalinan

15

 

wanita yang pernah mengalami persalinan preterm sebelumnya adalah berkisar

antara 15% sampai lebih dari 50% (Goldenberg, 2008).

2.5 Etiopatogenesis Persalinan Preterm

Etiopatogenesis persalinan preterm diperkirakan melalui proses sebagai

berikut, yaitu: infeksi/keradangan, iskemia uteroplasenta, gangguan metabolisme

hormonal terutama yang berkaitan dengan gestagen dan CRH (Corticothropic

Realeasing Hormone), kegagalan toleransi ibu dan janin, reaksi alergi, peregangan

uterus yang berlebihan, dan inkompeten serviks (Koucky, 2009).

2.5.1 Infeksi dan keradangan

Akibat adanya aksi dari mikroorganisme, maka timbul respon keradangan

baik dari ibu maupun janin berupa radang korio-amnion (chorioamnionitis),

radang tali pusat janin (funisitis), dan terutama Fetal Inflammatory Response

Syndrome (FIRS). Symptom ini dikenal sebagai keradangan intraamnion (Koucky,

2009). Proses keradangan tersebut selanjutnya akan melibatkan sitokin, matrix

metaloproteinase, dan prostaglandin. Efek pemicu terutama tampak pada pattern

recognition receptor (PRR). Reseptor ini mempunyai kemampuan untuk

mengidentifiksi dengan tepat struktur melekul sebagian besar mikroorganisme. Di

samping itu, dia menangkap sinyal dari kerusakan jaringan sebagai hasil dari stres

oksidatif. Kelompok yang terpenting adalah Toll-like Receptor (TLR). Ikatan

antara ligan pada reseptor PRR/TLR menyebabkan aktivasi faktor nuclear kappa

B, yang mana rangsangan ini dikaitkan dengan rangsangan sitokin, matrix

metaloproteinase, dan transkripsi gen dari Growth factor (Koucky, 2009).

Page 7: BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Persalinan Preterm...morbiditas dan mortalitas perinatal yang lebih besar dibandingkan bayi yang lahir aterm (cukup bulan). Persalinan preterm adalah persalinan

16

 

Beberapa gejala kilinik yang timbul akibat radang pada jalan lahir adalah

kontraksi miometrium, perubahan pada serviks, dan robeknya selaput janin.

Gejala-gejala tersebut saling mempengaruhi dan saling berkaitan dengan

keradangan pada janin (FIRS) (Koucky, 2009). Adanya infeksi di dalam

kantongan amnion bisa diketahui melalui pemeriksaan kadar sitokin (IL-6, IL-8)

dan matrix metaloproteinase (MMP-8 dan MMP-9) di dalam cairan amnion itu

sendiri, namun cara ini sangat invasif (Koucky, 2009).

2.5.2 Iskemia utero-plasenta.

Lesi vaskuler pada ibu hamil bisa menimbulkan iskemia utero-plasenta

yang selanjutnya menyebabkan persalinan preterm. Bukti-bukti yang mendukung

hipotesis ini sebagai berikut, 1) studi eksperimental memakai primata sebagai

model untuk merangsang terjadinya preeklampsia akibat iskemia uterus, malah

mengakibatkan persalinan preterm, 2) persalinan preterm dengan membran masih

utuh, lebih sering terjadi pada kasus solusio plasenta yang diawali lesi vaskuler, 3)

wanita yang mengalami persalinan preterm dengan membran masih utuh dan

mempunyai Doppler velocimetry abnormal pada arteri uterina, lebih mungkin

mengalami kelahiran dibandingkan dengan Doppler velocimetry normal (Romero,

dkk. 2011). Bukti-bukti lain menunjukkan bahwa ada tendensi peningkatan

hubungan antara persalinan preterm dengan thrombophilia, baik yang didapat

ataupun bawaan. Diduga bahwa terjadi aktivitas koagulasi berlebihan yang

berpotensi berpengaruh pada sirkulasi mikro plasenta. Gangguan pembekuan ini

memegang peran penting pada kondisi-kondisi patologi kehamilan seperti,

Page 8: BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Persalinan Preterm...morbiditas dan mortalitas perinatal yang lebih besar dibandingkan bayi yang lahir aterm (cukup bulan). Persalinan preterm adalah persalinan

17

 

thromboembolisme, kematian janin dalam uterus, pertumbuhan janin terhambat

(PJT), solusio plasenta, preeklampsia berat, dan abortus berulang (Koucky, 2009).

2.5.3 Pengaruh gestagen

Uterus adalah organ yang dibentuk oleh otot polos yang secara fungsional

sama dengan organ lain yang mempunyai struktur yang sama. Secara prinsif

fungsinya adalah berkontraksi yang diakibatkan oleh adanya interaksi antara actin

dan myosin. Proses kunci interaksi antara actin dan myosin adalah fosforilasi

myosin yang dimediasi oleh myosinkinase. Aktivasi myosinkinase memerlukan

calmodulin komplex dan ion kalsium. Homeostasis ion kalsium memegang peran

kunci pada aktivitas myosit. Kadar ion kalsium intrasel diatur oleh dua

mekanisme yaitu masuk membran sel dan ke luar dari cadangannya dalam myosit

(the sarkoplasmic reticulum). Masuknya ion kalsium ke dalam sel paling tidak

melalui dua jalur yaitu: current-dependent meliputi depolarisasi dinding sel dan

non-current-dependent melalui perangsangan reseptor. Reseptor membran

terbentuk dari aktivitas steroid ovarium dan plasenta. Aktivitas progesteron

menghasilkan reseptor β adrenergic receptor tipe 2. Aktivitas estradiol

membentuk reseptor α adrenergic receptor tipe 1, muscarinergic, cholinergic,

oksitosin, dan prostaglandin. Masuknya ion kalsium ke dalam sel dirangsang oleh

reseptor tipe 1-receptor-agonist. Kontraksi diikuti oleh kembalinya ion kalsium ke

dalam tempat penyimpanan sebelumnya melawan gradient konsentrasi dengan

cara pompa ATP. Kembalinya ion kalsium dirangsang oleh tipe 2- reseptor-

agonist- betha-mimetics dan magnesium. Proses yang penting adalah pengaturan

Page 9: BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Persalinan Preterm...morbiditas dan mortalitas perinatal yang lebih besar dibandingkan bayi yang lahir aterm (cukup bulan). Persalinan preterm adalah persalinan

18

 

myosinkinase oleh cAMP (cyclic adenosine monophosphate) yang mana

menghambat fungsi tersebut.

Mulainya persalinan dikaitkan dengan ekspresi gen contraction-associated

protein (CAP). Ekspresi gen CAP menghasilkan protein yang penting, yaitu

Conexin-43, suatu bahan utama gap-junction dan reseptor. Pengaruh zat-zat

seperti progesteron, relaxin, prostacyclin (PG12), nitrogen oxida, dan CRH, adalah

meningkatkan cAMP intraseluler, yang mana akan menghambat pengeluaran ion

kalsium dari cadangannya di dalam sel dan menghambat myosin kinase (Koucky,

2009).

Untuk pengobatan dan pencegahan persalinan preterm, pemberian

progestational sangat menjanjikan. Mekanisme kerja progesteron untuk mencegah

terjadinya persalinan preterm belum diketahui dengan pasti (Regmi, 2012).

Progesteron juga mencegah kelahiran preterm bila jumlahnya cukup di

miometrium, karena bisa memblokade efek oksitosin dari prostaglandin F2α dan

rangsangan α-adrenergic (Regmi, 2012). Aktivitas progesteron adalah

membentuk reseptor tipe 2 yaitu β-adrenergic receptor yang menccegah kontraksi

miometrium (Koucky, 2009).

2.5.4 Janin sebagai sebuah allograf

Proses imunologi abnormal dalam patogenesis terjadinya persalinan

preterm sudah dipelajari sejak beberapa tahun. Ada bukti-bukti yang mendukung

bahwa persalinan preterm dan keguguran berulang terjadi karena janin dianggap

sebagai allograf. Mekanisme utama toleransi ibu terhadap janin adalah

keseimbangan antara downregulation dan upregulation antigen Major

Page 10: BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Persalinan Preterm...morbiditas dan mortalitas perinatal yang lebih besar dibandingkan bayi yang lahir aterm (cukup bulan). Persalinan preterm adalah persalinan

19

 

Histocompability Complex (MHC) utama. Gen-gen untuk klas 1 yaitu HLA-A dan

HLA-B di downregulation oleh trophoblast, sedangkan gen-gen untuk klas

antigen HLA-G yang melindungi janin dari respon imun maternal, dikeluarkan

selama kehamilan. Identifikasi antigen janin oleh ibu yang tidak adekuat, bisa

menyebabkan kegagalan untuk mempertahankan kehamilan. Kejadian yang pasti

belum diketahui (Koucky, 2009). Percobaan pada hewan menunjukkan terjadi

menurunan ekspresi galectin-1 (sebuah protein imunoregulasi) pada kegagalan

kehamilan berulang. Beberapa penyakit autoimun, bila tidak terkontrol, juga

berhubungan dengan risiko persalinan preterm. Yang paling sering adalah

ulcerous colitis, lupus erythematodes, imunopatologi kelenjar thiroid (Koucky,

2009).

2.5.5 Alergi

Reaksi alergi sebagai suatu mekanisme patofisiologi terjadinya persalinan

preterm sering disebut-sebut. Salah satu contoh yang sudah diketahui bahwa

uterus adalah sumber kaya dari mastosit (salah satu dari sel-sel eksekutif reaksi

alergi). Degranulasi mastosit akan merangsang aktivitas uterus, terutama

pengeluaran prostaglandin. Contoh lainnya adalah, dijumpainya eosinofil yang

lebih banyak dalam cairan amnion pada kasus persalinan preterm dibandingkan

dengan kontrol. Adanya eosinofil mendukung adanya respon imun/alergi

abnormal sebagai salah satu jalan peralinan preterm (Koucky, 2009).

2.5.6 Peregangan uterus berlebihan

Kelainan uterus bawaan, polihidramnion, dan kehamilan kembar,

berkaitan dengan risiko persalinan preterm. Tekanan intrauteri relatif konstan

Page 11: BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Persalinan Preterm...morbiditas dan mortalitas perinatal yang lebih besar dibandingkan bayi yang lahir aterm (cukup bulan). Persalinan preterm adalah persalinan

20

 

selama periode kehamilan, meskipun uterus tumbuh. Fenomena ini terutama

dijelaskan oleh kerja progesteron dan relaxing agent dalam miometrium khusunya

Nitrogen Oxide (NO). Keregangan uterus berlebihan menyebabkan kontraksi

myometrium, pengeluaran prostaglandin, dan ekspresi protein gap junction

terutama connexin-43. Hal yang serupa terjadi secara mekanik, di mana

peregangan membran korioamnion yang berlebih menyebabkan kerusakan

membran tersebut dan bisa menimbulkan robekan, yang disebut PROM

(premature rupture of the membrane) (Koucky, 2009).

2.5.7 Inkopenten serviks

Salah satu fungsi serviks adalah untuk mempertahankan hasil konsepsi

tetap bertahan di dalam kavum uterus hingga kehamilan aterm. Serviks yang

mengalami dilatasi baik secara kongenital maupun didapat, akan memberi peluang

yang lebih besar untuk terjadinya abortus dan persalinan preterm. Tanda-tanda

adanya inkompeten serviks adalah apabila didapat riwayat keguguran pada

trimester dua secara berulang. Kausa inkompeten serviks ini dikaitkan dengan

penggunaan DES (Diethylstilbeserol) dan adanya operasi serviks sebelumnya

seperti konisasi maupun dilatasi mekanis berulang (Koucky, 2009). Mekanisme

potensial lainnya yang dicurigai sebagai penyebab serviks inkompeten adalah

adanya infeksi intrauteri.

Page 12: BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Persalinan Preterm...morbiditas dan mortalitas perinatal yang lebih besar dibandingkan bayi yang lahir aterm (cukup bulan). Persalinan preterm adalah persalinan

21

 

Gambar 2.2 Jalur Patogenesis Utama dari Persalinan Preterm (Bowen, 2002)

2.6 Sistem Kekebalan dan Keradangan pada Persalinan Preterm

2.6.1 Peran sistem kekebalan pada persalinan preterm

Saluran reproduksi wanita secara imunologis adalah unik dalam hal

menerima masuknya sperma dan hasil konsepsi. Selama kehamilan, janin yang

bersifat semi alograf berinplantasi di uterus. Di tempat pertemuan antara fetus

dan ibu (maternal-fetal interface) bisa terjadi proses radang apabila saat inplantasi

terjadi invasi mikroorganisme, tetapi juga terjadi reaksi imunologi maternal yang

steril untuk melawan alloantigen pada janin dan trophoblast (Romero, 2004).

Sistem kekebalan pada manusia dibagi menjadi dua yaitu sistem kekebalan

alamiah atau non spesifik (innate immune system) dan sistem kekebalan didapat

Aktivasi dari Poros Hipotalamus Ibu Janin • Janin –Ibu Stress • Onset Persalinan yang

Dini/Prematur

Radang

• Infeksi : - Khoriodesidua - Sistemik

Perdarahan Desidua

• Abruption

Distensi Uterus yang Patologis

• Kehamilan Multifetal • Polihidramnion • Abnormalitas Uterus

Korion    Amnion  

CRH      E1  –  E2  

  TNF     IL-­‐1                                      IL-­‐6     IL-­‐8  

Thrombin   Mechanical stretch Gap junction Reseptor oksitoksin Sintesis PG IL-8

Protease   Uterotonin  

• Perubahan Serviks

• Ruptur Selaput Khorioamnion

Persalinan

Preterm Kontraksi

Uterus

+  

+  

Mediator  Biokimia  

Jalur  umum  

Page 13: BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Persalinan Preterm...morbiditas dan mortalitas perinatal yang lebih besar dibandingkan bayi yang lahir aterm (cukup bulan). Persalinan preterm adalah persalinan

22

 

atau spesifik/adaptif (adaptive immune system). Sistem kekebalan alamiah ini

tidak memerlukan aktivasi sebelumnya dan merupakan mekanisme pertahanan

pertama melawan zat-zat patogen. Yang termasuk di dalam sistem kekebalan non

spesifik selular antara lain Natural Killer Cell (sel NK), monosit/makrofag, sel

dendrit dan sel-sel granulosit (sel mastosit, neutrofil, dan eosinofil). Sedangkan

sistem kekebalan spesifik terdiri dari sistem kekebalan spesifik humoral yaitu

limfosit B dan sistem kekebalan spesifik selular yaitu limfosit T yang akan

mengenali epitope dari zat patogen secara spesifik (Bratawidjaja, 2009a; Dubicke,

2010; Nold, 2012,).

Sel makrofag pada sistem kekebalan non spesifik merupakan garis

pertahanan awal untuk melawan mikroorganisme yang bersifat umum dan

mengontrol infeksi mikroorganisme yang bersifat umum. Limposit dari sistem

kekebalan spesifik merupakan pertahanan tambahan untuk melawan infeksi

berulang dengan zat patogen yang sama. Sel-sel yang berasal dari sistem

kekebalan non spesifik merupakan bagian yang penting dalam hal memulai dan

memberi petunjuk terhadap respon kekebalan spesifik. Hal itu terjadi pada 4-7

hari sebelum sistem kekebalan spesifik berfungsi. Pada periode ini, respon

kekebalan non spesifik mempunyai peran yang penting untuk mengontrol infeksi

(Abbas, 2010).

Epitel permukaan adalah barier fisik pertama antara tubuh dan

mikroorganisme. Epitel yang cedera (misalnya pada saat menstruasi), merupakan

titik masuknya mikroorganisme tersebut ke dalam tubuh, walaupun sebenarnya

mikroorganisme tersebut juga bisa masuk ke dalam tubuh melalui epitel yang

Page 14: BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Persalinan Preterm...morbiditas dan mortalitas perinatal yang lebih besar dibandingkan bayi yang lahir aterm (cukup bulan). Persalinan preterm adalah persalinan

23

 

masih utuh (Romero, 2006b). Kebanyakan epitel permukaan menghasilkan

peptida antimikroba (seperti defensine) alamiah yang mana bisa membunuh

mikroba dengan menimbulkan kerusakan membran selnya. Tipe sel besar (major)

yang termasuk dalam sistem kekebalan non spesifik (innate immunity) adalah

makrofag, sel dendrit, natural killer cell (NK) dan granulosit (mastosit, neutrofil,

eosinofil). Sel-sel ini mengenali mikroorganisme tersebut melalui pattern

recognition receptor (PRRs), yang mana akan berikatan dengan struktur

permukaan mikroorganisme dan respon segera adalah fagositosis (proses

menelan) mikroorganisme, selanjutnya sel-sel infeksi bisa dieradikasi. Pattern

recognition receptor tersebut ada yang bisa larut seperti C-reactive protein (CRP),

atau ada yang berikatan dengan permukaan membran seperti Toll-like receptors

(TLRs), atau intraseluler seperti Nod 1 dan Nod 2. Apabila sel-sel pada sistem

kekebalan non spesifik ini diaktifkan, akan mengeluarkan sitokin dan kemokin,

yang mana mengawali respon radang dan memfasilitasi destruksi partikel

fagositosis. Mereka juga menginisiasi dan membantu respon kekebalan spesifik

untuk menyingkirkan bahan-bahan patogen (Holst, 2009).

Kehadiran limfosit B dan limfosit T merupakan elemen kunci dari sistem

kekebalan spesifik dan mereka bertanggung jawab terhadap memori imunologi.

Sel B meliputi mekanisme pertahanan humoral untuk melawan antigen

ekstraseluler, sedangkan sel T akan menimbulkan kerusakan patogen intrasel

dengan membunuh sel infeksi dengan mengaktifkan makrofag terutama oleh T

helper-1 (Th1) subset CD4 positive T-cell. Sel-T (khusus T helper-2 atau Th 2) ini

juga bisa berpartisipasi dalam destruksi patogen ektraseluler dengan mengaktifkan

Page 15: BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Persalinan Preterm...morbiditas dan mortalitas perinatal yang lebih besar dibandingkan bayi yang lahir aterm (cukup bulan). Persalinan preterm adalah persalinan

24

 

sel-B. Kebanyakan antigen memerlukan bantuan signalling sel-T sebelum bisa

merangsang sel-B untuk berplorifirasi dan diferensiasi ke dalam sel plasma yang

mensekresikan antibodi (Janeway 1999; Abbas, 2010).

Selanjutnya sel-sel Th1 dan Th2 terpisah menjadi dua dalam peran yang

seimbang tergantung sitokin yang dihasilkan. Sel-sel Th1 memproduksi

interleukin (IL) proinflamasi seperti IL-1, IL-2, IL-8, IL-15, IL-18, interferon

gamma (INF-y) dan tumor necrosis factor (TNF), sedangkan sel-sel Th2

merupakan sumber interleukin anti inflamasi seperti IL-4, IL-5, IL-6, IL-10,

IL-13 dan granulocyte-macrophag colony stimulating factor (GM-CSF). Fungsi

utama Th1 adalah sebagai pertahanan sitotoksis yang dimediasi oleh fagosit, dan

melawan infeksi yang disebabkan mikroba intraseluler, sedangkan fungsi utama

sel-sel Th2 di samping merespon sel B dari sel plasma, juga adalah sebagai Ig E

dan reaksi kekebalan yang dimediasi oleh sel eosinophil dan sel mastosit, seperti

mencegah phagositosis (Abbas, 2010; Dubicke, 2010; Nold, 2012).

2.6.2 Mekanisme keradangan pada persalinan preterm spontan

Radang adalah reaksi lokal jaringan terhadap infeksi atau cedera jaringan.

Beberapa menit setelah terjadi cedera jaringan, maka akan terjadi vasodilatasi dan

volume darah setempat meningkat. Peningkatan volume darah bisa menimbulkan

perdarahan dan kerusakan endotel pembuluh darah. Dalam beberapa jam, lekosit

akan menempel ke permukaan sel endotel di daerah radang, selanjutnya

bermigrasi melewati dinding vaskular dan ekstravasasi (Bratawidjaya, 2009c).

Sel-sel neutrofil yang merupakan sel utama dalam reaksi keradangan dini,

bermigrasi ke jaringan dan mencapai puncaknya pada 6 jam pertama. Pada

Page 16: BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Persalinan Preterm...morbiditas dan mortalitas perinatal yang lebih besar dibandingkan bayi yang lahir aterm (cukup bulan). Persalinan preterm adalah persalinan

25

 

keradangan akut, neutrofil dalam sirkulasi dapat meningkat segera dari 5000/µl

sampai menjadi 30.000/µl (Bratawidjaja, 2009c).

Pada keadaan normal, leukosit hanya sedikit melekat dengan sel endotel,

tetapi oleh karena rangsangan radang, perlekatan antara leukosit dan sel endotel

sangat metingkat. Perlekatan ini diatur oleh ekspresi sel permukakaan yaitu

molekul adhesi serta ligan/reseptornya. Ikatan leukosit dan sel endotel, diawali

oleh ekspresi L-selektin pada permukaan leukosit dan P-selektin dan E-selektin

pada permukaan sel endotel (Bratawidjaja, 2009c).

Di tempat infeksi, makrofag yang menemukan mikroba melepas sitokin

(TNF dan IL-1) yang mengaktifkan sel endotel memproduksi selektin (ligan

integrin dan kemokin). Integrin berperan dalam adhesi neutrofil, sedangkan

kemokin mengaktifkan neutrofil dan merangsang migrasi melalui endotel ke

tempat infeksi (Bratawidjaja, 2009c). Sel endotel yang dirangsang juga

melepaskan IL-8, yang mana IL-8 ini juga mengaktifkan neutrofil di tempat

infeksi (Bratawidjaja, 2009c).

Oleh karena terjadi kerusakan membran sel, fosfolipid yang ditemukan

pada berbagai jenis sel (makrofag, monosit, neutrifil, dan sel mastosit) dipecah

menjadi asam arakhidonat. Asam arakhidonat dimetabolisme melalui jalur

siklooksigenase menjadi prostaglandin (PG) dan Tromboxan (TX). Monosit dan

makrofag menghasilkan PGE2 dan PGF2, sedangkan neutrofil menghasilkan

jumlah sedang PGE2 dan sel mastossit menghasilkan PGD2 (Bratawidjaja,

2009c).

Page 17: BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Persalinan Preterm...morbiditas dan mortalitas perinatal yang lebih besar dibandingkan bayi yang lahir aterm (cukup bulan). Persalinan preterm adalah persalinan

26

 

Dalam keadaan tenang, pada uterus tidak terjadi kontraksi miometrium.

Ketenangan uterus tersebut terjaga berkat peran dari enzim 15-Prostaglandin

Dehidrogenase (15-PGDH), suatu enzim yang dihasilkan oleh korion dan

trofoblast, yang mana enzim ini dapat mendegradasi Prostaglandin E2 (PGE2)

yang diproduksi oleh amnion. Adapun peran enzim 15-PGDH ini adalah

mencegah prostaglandin mencapai miometrium, yang selanjutnya dapat mencegah

kontraksi uterus. Aktivitas enzim 15-PGDH ini menurun karena adanya infeksi

kronis, sehingga jumlah prostaglandin meningkat, dan terjadilah kontraksi

miometrium (Hole, 2001; Tomblom, 2005).

Peneliti lain menyatakan bahwa, sepertiga kejadian persalinan preterm

berhubungan dengan adanya infeksi/radang di dalam kavum uterus. Dinyatakan

bahwa melalui pemeriksaan dengan amniosintesis didapatkan mikroorganisme

patogen sekitar 20% (Tomblom, 2005).

Gambar 2.3 Tempat Potensial Infeksi Mikroorganisme di Dalam Uterus (Romero, 2002)

Page 18: BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Persalinan Preterm...morbiditas dan mortalitas perinatal yang lebih besar dibandingkan bayi yang lahir aterm (cukup bulan). Persalinan preterm adalah persalinan

27

 

Mikroorganisme yang masuk ke dalam tubuh, harus melewati mekanisme

sistem kekebalan alami (innate immune system). Epitel permukaan seperti kulit

dan mukosa merupakan jaringan penahan (barrier) terhadap masuknya

mikroorganisme ke dalam tubuh. Masuknya mikroorganisme tersebut dipermudah

oleh adanya kerusakan suatu jaringan penahan (barrier). Rusaknya jaringan

penahan itu bisa disebabkan oleh proses patologis maupun fisiologis seperti pada

saat menstruasi, yang mana mikroorganisme akan lebih mudah masuk ke dalam

jaringan di bawah endometrium jauh sebelum terjadi kehamilan (Abbas, 2010b).

Masuknya mikroorganisme ke dalam kavum uterus bisa melalui beberapa cara,

yaitu: 1) jalur asenden yaitu mikroorgnisme menjalar dari vagina masuk ke kavum

uterus melewati endoserviks, 2) secara hematogen melalui plasenta

(transplacental infection), 3) penetrasi langsung dari rongga peritoneum melalui

tuba fallopii, 4) akibat trauma saat melakukan suatu pemeriksaan yang invasif,

seperti: amniocentesis, percutaneous fetal blood sampling, chorionic villous

sampling/shunting (Romero, 2002).

Setelah mikroorganisme mengadakan invasi ke dalam jaringan korio-

desidua (kolonisasi mikroorganisme di koriodesidua), maka mikroorganisme

tersebut akan melepaskan produk-produknya, seperti: endotoksin dan eksotoksin

serta mengaktifkan sistem monosit-makrofag pada host (janin/ibu) yang kemudian

melepaskan sejumlah sitokin seperti Tumor Necrosis Factors-α (TNF-α), IL-1(α

dan β), IL-6, dan IL-8. Sitokin, endotoksin, dan eksotoksin menstimulasi

biosintesis dan pelepasan PGF2-α dan PGE2 di desidua atau amnion. Puncak dari

sintesis ini adalah pelepasan metaloprotease dan unsur-unsur bioaktif lainnya.

Page 19: BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Persalinan Preterm...morbiditas dan mortalitas perinatal yang lebih besar dibandingkan bayi yang lahir aterm (cukup bulan). Persalinan preterm adalah persalinan

28

 

Prostaglandin merangsang kontraksi miometrium, dan dengan adanya peningkatan

metaloprotease pada selaput korioamnion maupun serviks uterus, maka akan

memudahkan pecahnya selaput korioamnion, serta jaringan kolagen pada serviks

menjadi lebih lunak (Romero,2002; Tomblom,2005).

Infeksi/radang yang menghinggapi janin, mengakibatkan peningkatan

aktivitas poros hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) janin dan plasenta dalam

memproduksi corticotropin releasing hormone (CRH). Corticotropin Releasing

Hormone yang dihasilkan, mengakibatkan sekresi kortikotropin janin meningkat.

Sekresi kortikotropin yang meningkat mengakibatkan aktivitas adrenal janin

meningkat dalam mensekresi kortisol. Peningkatan kortisol akan meningkatkan

produksi PG dan sitokin (Bowen, 2002; Romero,2002).

Gambar 2.4 Potential Pathways dari Kolonisasi Mikroorganisme di Koriodesidua ke Persalinan

Preterm (Romero, 2002; Leena, 2010).

Kolonisasi Mikroorganisme di Korio-desidua Respon Janin Respon maternal Fetus Korioamnion dan plasenta Desidua

Peningkatan CRH Penurunan Prostaglandin dehidrogenase (PGDH) di Korion

Pembentukan dan Pengeluaran sitokin (TNFα, IL-1, IL-6,

IL8) dan kemokin

Peningkatan Produksi Kortisol adrenal

Peningkatan sintesis dan pengeluaran prostaglandin

Netrofil kemotaksis, infiltrasi dan aktivasi

Peningkatan sintesis dan pengeluaran MMP Kontraksi Miometrium

Ruptur membrane korioamnion

Pematangan serviks PERSALINAN PRETERM

Page 20: BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Persalinan Preterm...morbiditas dan mortalitas perinatal yang lebih besar dibandingkan bayi yang lahir aterm (cukup bulan). Persalinan preterm adalah persalinan

29

 

2.7 Peran Serviks pada Kehamilan

Serviks adalah bagian bawah dari uterus, yang fungsinya mempertahankan

hasil konsepsi selama kehamilan, dan merupakan saluran tempat lewatnya hasil

konsepsi saat melahirkan. Sifat-sifat mekanik dari jaringan serviks ini berasal dari

usaha-usaha matriks ekstraseluler seperti serat kolagen (collagen fibers), yaitu

protein kolagen yang memberi kekuatan serviks serta unsur-unsur lain seperti

proteoglikans, hyaluronan (HA), elastin, dan air (House, 2009).

Gambar 2.5 Serat Kolagen (World, 2007)

Matriks ekstraselular tersebut dibentuk oleh kolagen tipe 1 (66%), kolagen

tipe III (33%), dan sedikit kolagen tipe IV pada membran basal (Norman dan

Geer, 2005). Peneliti lainnya menemukan kandungan kolagen kira-kira 64,3% -

72,4% (Josepsh, 2006) . Serat-serat kolagen tersebut terikat bersama di dalam

suatu gulungan yang padat yang membuat serviks menjadi kokoh pada saat tidak

Page 21: BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Persalinan Preterm...morbiditas dan mortalitas perinatal yang lebih besar dibandingkan bayi yang lahir aterm (cukup bulan). Persalinan preterm adalah persalinan

30

 

hamil dan pada awal kehamilan. Selain kolagen, serviks juga mengandung

sejumlah kecil elastin. Kolagen membuat struktur serviks menjadi kaku,

sedangkan elastin bertanggungjawab terhadap kekenyalan serviks, yang mana ini

bisa membuat serviks mampu menutup kembali setelah persalinan sehingga

bentuknya kembali seperti sebelum kehamilan. Kolagen yang tertanam dalam

substansi dasar terdiri dari kompleks proteoglikan dengan berat molekul besar

yang berisi bermacam glikosaminoglikan (GAGs). Ada beberapa

glikosaminoglikan yang berbeda yaitu Heparin dan Heparan sulfat, serta

Dermatan dan Chondroitin sulfat. Dalam jaringan serviks, GAGs yang terbanyak

adalah Chondroitin dan epimernya yaitu Dermatan sulfat. Seperti pembentukan

substansi dasar jaringan, proteoglikan menginvestasi serat kolagen dengan protein

intinya membentuk kolagen. Ikatan antara rantai samping GAG dan serat kolagen

sangat penting untuk memberikan kekuatan serviks secara mekanik. Kekuatan

mengikat dari GAG terhadap kolagen meningkat dengan meningkatnya rantai

panjang dan densitas muatan. Asam hyaluronat berikatan paling kuat dengan

molekul GAG. Glikosaminoglikan seperti Dermatan sulfat, yang mengandung

Iduronik, sebagai lawan asam Glukoronat, berikatan kuat dan membuat jaringan

stabil. Perubahan komposisi proteoglikan/GAG bisa merubah ikatan kolagen dan

mempermudah pecahnya kolagen (Norman dan Geer, 2005).

Komponen seluler terbesar dari jaringan ikat serviks adalah fibroblast,

yang mana sel ini bertanggungjawab terhadap pembentukan kolagen dan substansi

dasarnya. Di samping jaringan ikat fibrous, serviks juga mengandung sejumlah

otot polos, kira-kira 10% (variasi 2% - 40%) (Norman dan Geer, 2005). Sedangan

Page 22: BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Persalinan Preterm...morbiditas dan mortalitas perinatal yang lebih besar dibandingkan bayi yang lahir aterm (cukup bulan). Persalinan preterm adalah persalinan

31

 

Joseph melaporkan, kandungan otot polos serviks uterus kira-kira 10-15%

(Joseph, 2006).

Pada saat uterus tidak sedang hamil, serviks mengandung air kira-kira

80%, dan akan meningkat menjadi 86% pada akhir kehamilan. Air ini berinteraksi

dengan protein-protein matriks dan mempermudah fungsi elastin. Oleh karena

kompleks proteoglikans dari kolagen, yaitu glikosaminoglikans (GAGs) adalah

bersifat hidrofilik, maka serat kolagen lebih mudah menyerap air dan menjadi

tidak stabil sehingga terjadi pematangan serviks (Norman dan Geer, 2005). Elastin

tidak tampak berubah selama kehamilan, tetapi sel-sel otot polos pada serviks

bertambah besar dan menonjol. Pembesaran sel-sel otot polos ini memegang

peran penting dalam penataan kembali jaringan serviks sebagai bundel kolagen

yang selaras dengan bundel otot polos (Norman dan Geer, 2005).

Gambar 2.6 Perubahan-perubahan Serviks Uterus Selama Kehamilan dan Pematangan

(World, 2007).

Page 23: BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Persalinan Preterm...morbiditas dan mortalitas perinatal yang lebih besar dibandingkan bayi yang lahir aterm (cukup bulan). Persalinan preterm adalah persalinan

32

 

Kolagen tipe I dan tipe III mengalami perubahan selama kehamilan, di

mana celah antara bundel kolagen mengalami perenggangan sejak usia gestasi 8-

14 minggu. Walaupun serat kolagen serviks secara total meningkat saat aterm,

sebenarnya konsentrasi kolagen menurun 30-50% dibandingkan dengan serviks

tidak hamil. Hal ini karena komponen serviks selain kolagen meningkat lebih

banyak secara relatif, di samping itu ukuran serat kolagen juga mengecil.

Beberapa mekanisme dapat menjelaskan bahwa mengapa komposisi kolagen

berubah, terutama oleh karena terjadi peningkatan enzim yang bisa mendegradasi

kolagen dan atau perubahan komposisi proteoglikan pada substansi dasar.

Pemecahan kolagen ini sebagai akibat kerja enzim litik separti collagenase /

matrix metaloproteinase (MMP)-1, MMP-8, MMP-13, yang dihasilkan oleh

fibroblast dan leukosit, serta leukocyte elastase yang dihasilkan oleh makrofag,

neurtrofil, dan eusinofil. Studi Radiolabel menunjukkan bahwa degradasi kolagen

terjadi oleh karena adanya migrasi neutrofil dari pembuluh darah, dan neutrofil ini

mengahasilkan elastase dan collagenase (MMP-8) (Norman dan Geer, 2005).

Elastase memecah kolagen dengan aksinya pada telopeptide non-helical domains.

Elastase bisa mendegradasi tidak saja elastin dan kolagen, tetapi juga

proteoglikans, dan mereka bekerja secara sinergis dengan kolagenase untuk

memecah kolagen. Kandungan kolagen servik menurun selama kehamilan,

sedangkan aktivitas leukosit-elastase dan kolagenase malah meningkat (Norman

dan Geer, 2005).

Pematangan serviks adalah merupakan proses radang secara biokimia yang

disertai influx dari neutrofil, leukosit, dan makrofag yang diatur oleh cytokine dan

Page 24: BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Persalinan Preterm...morbiditas dan mortalitas perinatal yang lebih besar dibandingkan bayi yang lahir aterm (cukup bulan). Persalinan preterm adalah persalinan

33

 

chemokine yang meningkat beberapa kali dalam jaringan serviks (Junqueira,

1980; Sennstrom, 2000). Radang menimbulkan perlunakan serviks melalui

aktivasi degradasi matrix metaloproteinase (MPPs), disrupsi jalinan serat kolagen

yang menyilang, perubahan proteoglikan, dan meningkatnya cairan ektraseluler

yang menyebabkan produksi hyaluronan (Garfield, 1998). Proses akhir adalah

terjadi pematangan (perlunakan, pemendekan, dan dilatasi) serviks uterus.

Masalah kritis akan timbul apabila perubahan biomekanik ini terjadi

pada saat kehamilan masih belum cukup umur atau preterm, sehingga ada

ancaman bayi lahir dengan maturitas organ masih kurang. Pada kehamilan

preterm, akibat terjadinya infeksi/radang di serviks uterus, kanalis servikalis

mengalami funneling, yang mana orifisium uteri internum melebar sehingga

serviks berbentuk seperti corong (Kelly, 2002).

Gambar 2.7

Gambaran Deformasi Serviks Uterus dan Definisi Klinik

Penipisan (effacement) serviks berlangsung pada kehamilan normal apabila kepala janin menurun dan menekan secara langsung serviks uterus (gambar 2.7 atas). Funneling adalah kondisi patologi yang berkaitan dengan gambaran deformitas serviks abnormal, yang disebabkan oleh selaput ketuban menyusup ke dalam kanalis servikalis, dan serviks memendek secara prematur (gambar 2.7 bawah).

Page 25: BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Persalinan Preterm...morbiditas dan mortalitas perinatal yang lebih besar dibandingkan bayi yang lahir aterm (cukup bulan). Persalinan preterm adalah persalinan

34

 

2.8 Peran IL-8, MMP-8 dan IL-1β pada Persalinan Preterm

2.8.1 Interleukin-8

Interleukin-8 (IL-8) adalah salah satu anggota dari Chemotactic Cytokine,

atau keluarga Chemokine (Lindley, 1993). Kemokin ini ditemukan pada tahun

1986-1987 sebagai faktor pelarut di dalam supernatant akibat rangsangan

endotoksin terhadap monosit. Bioaktivitas IL-8 ini sudah teridentifikasi sebagai

aktivator leukosit polimorfonuklear (neutrofil), terutama pengeluaran kemotaksis

atau granula-granula. Interleukin-8 menunjukkan aktivitas biologi melalui dua

reseptor glikosilat dengan afinitas tinggi yaitu, Interleukine-8 Receptor A (IL-

8RA) dan Interleukine-8 Receptor B (IL-8RB) (Lindley, 1988).

2.8.1.1 Nama lain Interleukin-8

Nama lain dari interleukin-8 adalah neutrophil-activating factor (NAF),

monocyte-derived neutrophil chemotactic factor (MDNCF), monocyte-derived

neutrophil-activating peptide dan lymphocyte-derived neutrophil-aactivating

peptide (MONAP and LYNAP), Granulocyte Chemotactic factor (GCP),

monocyte-derived chemotaxin (MOC).

Gambar 2.8 Struktur Gen dari Interleukin 8

Page 26: BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Persalinan Preterm...morbiditas dan mortalitas perinatal yang lebih besar dibandingkan bayi yang lahir aterm (cukup bulan). Persalinan preterm adalah persalinan

35

 

Selanjutnya nama neutrophil activating peptide dipakai oleh beberapa kelompok,

tetapi molekulnya terakhir disebut interleukin-8 (IL-8) (Lindley, 1993).

2.8.1.2 Sel-sel sumber dari Interleukin-8

Sel- sel penghasil interleukin-8 adalah monosit, makrofag, sel endotel,

limposit, sel epitel, sel-sel otot polos, kidney mesangial cell, kondrosit, sel

sinovial, hepatosit, fibroblast, keratinosit, neutrofil, melanoma, dan karsinoma

ovarium (Lindley, 1988). Yang menginduksi pembentukan IL-8 adalah sitokin

pro-keradangan seperti; IL-1α atau IL-1β, tumor necrosis factor-α (TNF-α), atau

lipopolisakarida (LPS). Selain itu produksi IL-8 juga atas rangsangan yang lain

seperti keadaan hypoxia-reoxigenation, radiasi ultraviolet B, infeksi virus, infeksi

mikroorganisme, double-stranded RNA atau pengobatan dengan Thrombin.

Regulasi IL-8 bisa diturunkan oleh pemberian dexametason imunosupresan

cyclosporine A, oxygen radical scavenger (Lindley, 1988).

2.8.1.3 Aktivitas Biologi Interleukin-8

Interleukin -8 sejak awal sudah diketahui berfungsi merangsang aktivitas

neutrofil, dan diamati sebagai penyebab degranulasi neutrofil, perubahan bentuk

neutrofil, dan kemotaksis neutrofil. Selain itu IL-8 juga berperan untuk meregulasi

pengeluaran molekul adhesi (Adhesion Molecule expression) pada permukaan sel

neutrofil, merangsang perubahan vital untuk migrasi sel secara in vivo (Lindley,

1998). Pemberian IL-8 lokal secara in vivo, melalui kulit (transdermal) atau

intraperitoneal, mengakibatkan infiltrasi neutrofil di tempat pemberian, dan juga

bisa merangsang bocornya plasma (Colditz, 1990B)

Page 27: BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Persalinan Preterm...morbiditas dan mortalitas perinatal yang lebih besar dibandingkan bayi yang lahir aterm (cukup bulan). Persalinan preterm adalah persalinan

36

 

2.8.2 Matrix metaloproteinase 8 (MMP-8)

Matrix metaloproteinase secara genetik berbeda dengan zink-dependent

metallopeptidase tetapi secara struktur berkaitan, yang mana bisa diklasifikasikan

ke struktur primer dan substrat khusus ke dalam sub grop: collagenase (MMPs-1,

MMPs-8, MMPs-13), gelatinase (MMPs-2, MMPs-9), stromelysin (MMPs-3,

MMPs-7, MMPs-10, MMPs-11) dan MMPs tipe membran. Matrix

metaloproteinase (MMPs) dikeluarkan dalam bentuk tidak aktif dan dihambat

oleh MMP-specific tissue inhibitors.

Matrix metaloproteinase merupakan mediator yang penting dalam aktivasi

persalinan aterm, tetapi memegang peran penting juga pada proses patologi

persalinan preterm seperti juga pada pada preeklampsia dan pertumbuhan janin

terhambat (Rahkonen, 2010). Matrix metaloproteinase ini mempunyai dua

pengaruh yang berbeda dalam kehamilan. Pertama bertanggungjawab terhadap

degradasi protein jaringan penyangga pada matriks ekstraseluler (ECM) dan yang

kedua berperan mengaktifkan bermacam-macam sitokin.

Matrix metaloproteinase-8 adalah sebuah kolagenase neutrifil manusia,

atau kolagenase-2, yang belakangan diketahui diekspresi oleh sel epitel dan sel

keganasan. Matrix metaloproteinase-8 dikeluarkan dari sel pada stimulasi

kemotaktik selama infeksi dan keradangan. Degradasi netrofil yang diinduksi oleh

faktor-faktor keradangan dan mikrobia merupakan tahapan kunci dalam

pengaturan konsentrasi MMP-8. Matrix metaloproteinase-8 diaktifkan oleh

protease lainnya dan oksidan di lingkungan ekstraseluler atau di permukaan sel.

Page 28: BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Persalinan Preterm...morbiditas dan mortalitas perinatal yang lebih besar dibandingkan bayi yang lahir aterm (cukup bulan). Persalinan preterm adalah persalinan

37

 

Meningkatnya konsentrasi MMP-8 merupakan cerminan bahwa terjadi

peningkatan pembentukannya (Rahkonen, 2010).

Selama kehamilan, MMP-8 berperan pada pematangan serviks, ruptur

selaput ketuban, dan keradangan atau infeksi intraamnion. Pematangan serviks

dikaitkan dengan influx neutrofil dari pembuluh darah, yang mana sudah

diketahui bahwa neutrofil adalah sumber kolagenase, dan untuk kekokohannya,

servik sangat tergantung dari kolagen. Konsentrasi MMP-8 berkaitan erat dengan

pematangan serviks (Rahkonen, 2010).

Gambar 2.9

Sitokin Proinflamasi Berinteraksi dan Merangsang Pembentukan PGE2 dan PGF2α yang akan Menimbulkan Kontraksi Uterus (Holst, 2009).

2.8.3 Interleukin 1β

Interleukin 1β adalah interleukin yang dihasilkan oleh sel fagosit dan

berfungsi sebagai mediator keradangan akut sebagai respon terhadap infeksi serta

rangsangan lain. Bersama-sama dengan Tumor Necrosis Factor (TNF) berperan

pada kekebalan non spesifik. Produksinya oleh sel fagosit mononuklear ini

dirangsang oleh produk mikroorganisme seperti Lipopolisakarida (LPS).

INTERLEUKIN 1

TNF-α IL-6 IL-8 Pematangan serviks

PGE2-α

PGF2-α PERSALINAN PRETERM

Page 29: BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Persalinan Preterm...morbiditas dan mortalitas perinatal yang lebih besar dibandingkan bayi yang lahir aterm (cukup bulan). Persalinan preterm adalah persalinan

38

 

Interleukin-1β ini juga diproduksi oleh neutrofil, sel-sel epitel keratinosit, dan sel

endotel (Abbas, 2010).

2.8.3.1 Efek biologi Interleukin-1β

Seperti halnya Tumor Necrosis Factor (TNF), efek biologi IL-1β

tergantung dari jumlah produksi sitokin. Apabila disekresikan dengan jumlah

sedikit, fungsi IL-1β sebagai mediator radang lokal, yang mana perannya pada sel

endotel untuk meningkatkan ekspresi molekul permukaan yang memediasi

perlekatan sel-sel leukosit. Bila diproduksi dalam jumlah banyak, IL-1β masuk ke

dalam pembuluh darah dan berperan sebagi efek endokrin (Abbas, 2010).

Interleukin 1β ini tidak merangsang apoptosis kematian sel, dan dalam keadaan

konsentrasi tinggi secara sistemik, tidak menyebabkan perubahan patofisiologi

pada septic shock (Abbas, 2010).

Fagosit mononuklear memproduksi antagonis alami IL-1β yang secara

struktur homolog dengan sitokin dan berikatan dengan reseptor yang sama, tetapi

secara biologis tidak aktif. Jadi fungsinya adalah secara kompetitif menghambat

aktivitas IL-1β, sehingga selanjutnya disebut IL-1β receptor antagonist (ILB-1ra).

Antagonis reseptor IL-1β ini mengatur IL-1β secara endogen (Abbas, 2010).

2.9 Respon Fisiologi dan Patologi Tubuh terhadap Lipopolisakarida Bakteri

Mikroorganisme gram negatif menghasilkan endotoksin atau

lipopolisakarida (LPS) yang berpotensi merangsang sistem kekebalan non

spesifik. Lipopolisakarida ini ada di permukaan luar dinding mikroorganisme

gram negatif dan mengandung komponen lemak dan polisakarida moieties.

Page 30: BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Persalinan Preterm...morbiditas dan mortalitas perinatal yang lebih besar dibandingkan bayi yang lahir aterm (cukup bulan). Persalinan preterm adalah persalinan

39

 

Kelompok polisakarida tersebut jumlahnya bisa sangat bervariasi dan merupakan

antigen mayor dari mikroorganisme gram negatif yang direspon oleh sistem

kekebalan spesifik (Abbas, 2010). Lipopolisakarida adalah aktivator poten dari

makrofag. Lipopoliskarida berikatan dengan LPS-binding protein (LPS-BP)

plasma, selanjutnya ikatan ini berikatan dengan CD14 pada makrofag dan sel

dendrit. Lipopolisakarida moiety kemudiaan ditangkap oleh TLR4. Makrofag

dengan sintesis dan ekspresi CD14 bisa merespon sekitar 10pg/mL LPS, dan sel-

sel yang kekurangan CD14 umumnya tidak responsif terhadap LPS. Perubahan-

perubahan sistemik pada pasien yang mengalami infeksi mikroorganisme biasa

disebut Systemic Inflammatory Respone Syndrome (SIRS) sebagai reaksi dari

sitokin yang dirangsang oleh LPS. Pengaruh yang ringan pada pasien adalah

respon berupa pengeluaran neutrofil, demam, dan peningkatan reaktan fase akut

dalam plasma. Neutrofilia adalah sebuah respon dari sumsum tulang akibat

beredarnya sitokin terutama Granulocyte Colony Stimulating Factor (G-CSF)

yang menyebabkan produksi neutrofil untuk menggantikan neutrofil yang

dibutuhkan selama proses keradangan. Meningkatnya jumlah neutrofil terutama

yang sel-sel muda, secara klinis menunjukkan adanya tanda-tanda keradangan.

Produk mikroorganisme yaitu LPS merangsang leukosit untuk mengeluarkan

sitokin seperti IL-1β dan TNFα dan sitokin ini akan meningkatkan enzim

cyclooxygenase yang merubah asam arakhidonat menjadi prostaglandin. Protein

fase akut di dalam plasma sebagian besar diproduksi oleh liver sebagai respon

terhadap LPS. Protein itu adalah C-reactive protein (CRP), fibrinogen, dan serum

amyloid A protein. Sintesis molekul-molekul ini oleh hepatosit di up-regulation

Page 31: BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Persalinan Preterm...morbiditas dan mortalitas perinatal yang lebih besar dibandingkan bayi yang lahir aterm (cukup bulan). Persalinan preterm adalah persalinan

40

 

oleh sitokin, terutama IL-6 (untuk CRP dan Fibrinogen), IL-1β dan TNFα (untuk

serum amyloid A protein) (Abbas, 2010).

Jika jumlah mikroorganisme atau LPS meningkat dalam darah, maka

level sitokin dalam darah juga meningkat, dan keadaan ini bisa menyebabkan

disseminated vascular coagulation (DIC) yang mana hal ini disebabkan

meningkatnya produksi protein koagulan (seperti tissue factor) dan

menurunnya aktivitas antikoagulan pada aktivitas TNFα sel endotel.

Kerusakan jaringan dalam respon terhadap LPS bisa juga disebabkan oleh

aktivasi neutrofil sebelum ke luar dari pembuluh darah, selanjutnya menyebabkan

rusaknya sel-sel endotel dan aliran darah berkurang (Abbas, 2010).