5

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Definisi Bipolar

Gangguan Bipolar merupakan salah satu diantara gangguan mental yang

serius dan dapat menyerang seseorang, sifatnya melumpuhkan disebut mania -

depresi (Parks, 2014). Gangguan bipolar sering dikaitkan dengan gangguan yang

memiliki ciri yaitu naik turunnya mood, aktifitas dan energi (Mintz, 2015).

Kekambuhan sering terjadi dan akan mengganggu fungsi sosial, pekerjaan,

perkawinan bahkan meningkatkan risiko bunuh diri (Amir et al., 2012). Keadaan

emosional orang dengan gangguan bipolar ekstrim dan intens yang terjadi pada

waktu yang berbeda, atau bisa disebut mood. Episode ini dikategorikan sebagai

mania, hipomania, episode campuran dan depresi (Ahuja, 2011).

Menurut Aliansi Gangguan Kejiwaan Nasional (NAMI), bipolar adalah

gangguan yang ditandai oleh perubahan mood atau suasana perasaan yang parah.

Gangguan Bipolar ini juga sering disebut gangguan unipolar (depresi berat), dimana

perubahan suasana hati hanya di satu kutub saja namun dibandingkan dengan

bipolar adalah perubahan suasana hati terjadi diantara dua kutub yang tinggi dan

rendah (Parks, 2014).

Gambar dibawah ini menunjukkan gangguan mood pada Bipolar:

Gambar 2.1 Siklus suasana hati pasien bipolar (Videback, 2011)

6

Keterangan :

1. Bipolar campuran: siklus yang bergantian antara episode mania, suasana hati

normal, depresi, suasana hati normal, mania, dan sebagainya.

2. Bipolar tipe I: episode mania dengan setidaknya satu episode depresi.

3. Bipolar tipe II: episode depresi berulang dengan setidaknya satu episode

hipomania.

Episode mania berlangsung secara tiba-tiba dan dalam jangka waktu 2

minggu sampai 4-5 bulan, sedangkan episode depresi cenderung berlangsung lebih

lama (rata-rata sekitar 6 bulan) namun tidak sampai satu tahun kecuali pada orang

usia lanjut (Depkes RI, 2012).

2.2 Klasifikasi Gangguan Bipolar

Bipolar tipe I ditandai dengan episode mania berat dan depresi berat (Ahuja,

2011). Gangguan bipolar tipe I ini ketika kondisi mania, penderita ini sering dalam

kondisi “berat” dan berbahaya. Bipolar tipe II, pada kondisi ini penderita masih bisa

berfungsi melaksanakan kegiatan harian rutin. Tidak separah tipe I. Penderita

mudah tersinggung. Kondisi depresinya berlangsung lebih lama dibandingkan

dengan kondisi hipomania-nya. Kondisi hipomania muncul ketika terjadi kenaikan

emosi. Syclothymic disorder ialah bentuk ringan dari Gangguan jiwa bipolar (Jiwo,

2012). Syclothymic disorder (disebut juga cyclothymia) didefinisikan dengan

banyak periode gejala hipomania dan periode gejala depresi yang berlangsung

minimal selama 2 tahun (1 tahun pada anak-anak dan remaja) (NIMH, 2015).

Kondisi mania dan depresi bisa mengganggu, tetapi tidak seberat pada Gangguan

Bipolar I dan Tipe II (Jiwo, 2012).

2.3 Epidemiologi Gangguan Bipolar

Data WHO (2017) menunjukkan gangguan bipolar mempengaruhi sekitar 60

juta orang di seluruh dunia. Sekitar 1 dari setiap 100 orang dewasa terkena

gangguan bipolar pada beberapa titik dalam kehidupan mereka. Biasanya dimulai

antara usia 15 sampai 19 tahun dan jarang terjadi setelah usia 40 tahun. Pada laki-

laki dan perempuan mempunyai kemungkinan sama untuk terkena gangguan

bipolar (RCPpsych, 2015). Anak-anak juga dapat mengalami gangguan bipolar,

penyakit ini biasanya berlangsung seumur hidup (MentalHealth, 2017).

7

Setiap tahun 2,9% populasi Amerika Serikat didiagnosis menderita

gangguan bipolar, dan hampir 83% kasus tergolong parah (Mind, 2017). Prevalensi

gangguan bipolar I menunjukkan data yang sama besar antara laki-laki dan

perempuan. Sedangkan pada gangguan bipolar tipe II, menunjukkan prevalensi

pada perempuan lebih besar daripada laki-laki. Depresi atau distimia yang terjadi

pertama kali pada prapubertas memiliki risiko untuk menjadi gangguan bipolar

(Kusumawardhani, 2012).

Gangguan depresi berat masih berada di urutan prevalensi seumur hidup

tertinggi dari gangguan psikiatri (Kaplan & Sadock’s, 2015). Usaha bunuh diri

terjadi hingga 50% pasien dengan gangguan bipolar, dan 10 hingga 19% individu

dengan gangguan bipolar I bunuh diri (Wells et al., 2015). Tingkat prevalensi

seumur hidup untuk depresi berat adalah 5 sampai 17 persen. Ditunjukkan pada

tabel 2.1

Table II.1 Tingkat prevalensi seumur hidup gangguan depresi (Kaplan &

Sadock’s, 2015)

Jenis depresi Tipe Seumur hidup (%)

Jarak 5 – 17

Rata-rata 12

Jarak 36

Rata-rata 5

Jarak 10

Rata-rata -

Depresi singkat yang berulang Jarak 16

2.4 Etiologi Bipolar

2.4.1 Faktor Biologis

2.4.1.1 Faktor genetik

Penyebab gangguan bipolar sampai saat ini belum dapat diketahui dengan

pasti (Jiwo, 2012). Data keluarga menunjukkan bahwa apabila dari salah satu orang

tua memiliki gangguan mood, seorang anak akan memiliki risiko antara 10 dan 25

persen mewarisi gangguan mood. Jika kedua orang tua terkena bipolar, risiko ini

berpengaruh besar terhadap anaknya (Kaplan & Sadock’s, 2015)

8

Mendelian – Single Major Locus

Risiko keluarga dengan pasien gangguan mood bipolar adalah 25%, dan

berulang pasien gangguan depresi adalah 20%. Risiko anak-anak dari satu orang

tua dengan gangguan mood bipolar adalah 27% dan dari kedua orang tua dengan

gangguan mood bipolar adalah 74%. Maka dari itu, faktor genetik sangatlah

berpengaruh dan dapat membuat individu rentan terkena gangguan mood (Ahuja,

2011).

2.4.1.2 Faktor Biokimia

Asetilkolin dan GABA juga diduga terlibat (Ahuja, 2011). Dua

neurotransmiter yang sering terlibat dalam patofisiologi gangguan mood adalah

norepinefrin dan serotonin (Kaplan & Sadock’s, 2015).

2.4.1.2.1 Serotonin

Serotonin telah menjadi Neurotransmiter amina biogenik yang paling sering

dikaitkan dengan depresi, identifikasi beberapa subtipe serotonin dapat

meningkatkan mood (Kaplan & Sadock’s, 2015). Ketika neurotransmiter serotonin

ini dilepaskan ke sinaps, maka saat itulah pompa bekerja me-reuptake beberapa

neurotransmiter sebelum mencapai neuron postsinaptik. Hasil studi sebelumnya

menunjukkan bahwa gejala depresi pada riwayat keluarga yang memiliki depresi

Gambar 2.2 Model transmisi genetik penularan gangguan bipolar

(Kaplan & Sadock’s, 2015)

9

disebabkan karena pengurangan triptofan, dimana triptofan merupakan prekursor

utama seretonin. Efek ini tidak diamati di antara orang-orang yang tidak memiliki

riwayat depresi pribadi atau keluarga. Kelainan bipolar sangat sering dikaitkan

dengan berkurangnya sensitivitas reseptor serotonin (Kring et al., 2012). Alur

metabolisme 5-HT melibatkan deliminasi oksidarif oleh MAO, kemudian aldehid

dirubah menjadi asam 5-hidroksiindol asetat (5-HIAA) oleh aldehid dehidrogenase

(Brunton, 2011).

Dengan efek yang sangat besar reuptake serotonin selectif inhibitor (SSRI)

telah dilakukan pada pengobatan depresi, serotonin telah menjadi neurotransmiter

aminogen biogenik yang terkenal dikaitkan dengan depresi. Identifikasi beberapa

subtipe serotonin juga meningkatkan kegembiraan dalam grup riset tentang

pengembangan pengobatan depresi yang lebih spesifik. Selain itu SSRI dan

antidepresan serotonergik lainnya efektif dalam pengobatan depresi, data lain

menunjukkan bahwa serotonin terlibat dalam patofisiologi depresi. Penipisan

serotonin dapat memicu depresi, dan beberapa pasien dengan kecenderungan bunuh

diri memiliki concentration serebrospinal fluid (CSF) serotonin metabolit rendah

dan konsentrasi serotonin yang rendah dalam trombositnya (Kaplan & Sadock’s,

2015).

2.4.1.2.2 Dopamin

Data menunjukkan bahwa aktivitas dopamin dapat dikurangi dalam depresi

dan meningkat pada mania (Kaplan & Sadock’s, 2015). Dopamin disekresikan oleh

neuron-neuron yang berasal dari substansia nigra, neuron-neuron ini terutama

berakhir pada regio striata ganglia basalis (Guyton,1997). Obat yang meningkatkan

konsentrasi dopamin, seperti tirosin, amfetamin, dan bupropion (Wellbutrin),

mengurangi gejala depresi. Dua teori baru tentang dopamin dan depresi adalah

bahwa jalur dopamin mesolimbik mungkin tidak berfungsi dalam depresi dan

reseptor dopamin D1 mungkin hipoaktif dalam depresi (Kaplan & Sadock’s, 2015).

Fungsi dopamin adalah sebagai agen inhibisi. Dopamin bersifat inhibisi pada

beberapa area tapi juga eksitasi pada beberapa area (Guyton,1997). Pasien

gangguan bipolar apabila terjadi penurunan dopamin akan menyebabkan terjadinya

10

episode depresi, sebaliknya peningkatan dari dopamin akan menyebabkan

terjadinya episode mania (Kaplan & Sadock’s, 2015).

Gambar 2.3 Proyeksi dopaminergik utama dalam CNS (Kaplan & Sadock’s,

2015)

2.4.1.2.3 Norepinefrin

Otak mengandung sistem saraf yang terpisah. Otak menggunakan tiga

katekolamin berbeda yaitu dopamin, norepinefrin, dan epinefrine. Setiap sistem

secara anatomis berbeda dan melayani terpisah, peran fungsional dalam bidang

persarafan (Nestler et al., 2009). Derajat CSF dari metabolit amina menunjukkan

penurunan norepinefrin dan / atau fungsi 5-HT dalam depresi (Ahuja, 2011). Kedua

reseptor D1 dan D2 memodulasi pelepasan NE dan epinepfrine (Brunton, 2011).

Dalam beberapa kasus kesehatan, bahwa pada orang depresi terjadi pengurangan

jumlah neurotransmiter tertentu (monoamina seperti norepinefrin) (Kate, 2017).

Ada jumlah NE dalam jumlah yang relatif besar hipotalamus dan di bagian tertentu

dari sistem limbik, seperti nukleus pusat amigdala dan dentate gyrus hippocampus

(Nestler et al., 2009).

Korelasi yang disarankan oleh studi ilmu dasar antara downregulation atau

penurunan sensitivitas reseptor β-adrenergik dan antidepresan klinis mungkin

merupakan bagian data yang paling menarik yang menunjukkan peran langsung

untuk sistem noradrenergik dalam depresi. Bukti lain juga menerapkan presinaptik

11

β2- reseptor dalam depresi karena aktivasi reseptor ini menghasilkan penurunan

jumlah pelepasan norepinefrin. Reseptor presinaptik β2 juga terletak pada

serotonergik neuron yang berfungsi untuk mengatur jumlah serotonin yang

dilepaskan. (Kaplan & Sadock’s, 2015).

2.4.1.2.4 Gangguan Neurotransmiter lainnya

Tingkat kolin yang tidak normal, merupakan prekursor ACH, hasil otopsi di

otak beberapa orang pasien depresi telah ditemukan kolin. Obat agonis kolinergik

dan antagonis memiliki efek klinis yang berbeda pada depresi dan mania. Agonis

dapat menghasilkan kelesuan, anergia, dan retardasi psikomotor dalam subyek

sehat, dapat memperburuk gejala depresi, dan dapat mengurangi gejala mania

(Kaplan & Sadock’s, 2015). Benzodiazepin menghasilkan efek dengan bekerja

pada reseptor benzodiazepine (GABAbenzodiazepine kompleks reseptor), dengan

demikian secara tidak langsung meningkatkan aksi GABA, penghambat utama

Neurotransmiter di otak manusia, atau dengan kata lain memperbaiki mood kembali

normal (Ahuja, 2011).

GABA ialah neurotransmiter penghambat yang sering disebut sebagai

"substansi valium alam". Apabila GABA berada di luar jangkauan (nilai ekskresi

tinggi atau rendah), artinya bahwa neurotransmiter rangsang terlalu sering

mengacau otak. GABA akan dikirim untuk mencoba menyeimbangkan mood

kembali (Ayano, 2016).

GABA (gamma aminobutyric acid) adalah Neurotransmiter penghambat

utama pada SSP dan berperan penting dalam mengatur kecemasan dan mengurangi

stres (Kaplan & Saddock, 2015). Beberapa penelitian menunjukkan bahwa kelainan

pada GABA mungkin berperan gangguan mood yang parah. Sebagai

Neurotransmiter penghambat, GABA memfasilitasi koordinasi aktivitas kortikal

yang dapat mempengaruhi kemampuan pemrosesan kognitif. Dengan demikian

perubahan pada sistem GABAergic dapat menyebabkan gangguan pada pasien

gangguan bipolar (Roscoe et al, 2013). Menurut penelitian Mann et al tahun 2014

pasien bipolar mengalami penurunan kadar GABA pada CSF, penurunan ini

menyebabkan peningkatan kecemasan psikis dan depresi berat.

12

GABA merupakan hasil dari sintesis glutamat yang di katalis oleh GAD

(Glutamat dekarboksilase) (Katzung etal, 2012). Setelah terjadinya eksositosis,

GABA akan berdifusi dari presinap menuju celah sinap dan berikatan dengan

reseptornya kemudian GABA akan direuptake menuju presinap dan diuptake

menuju glia oleh GAT-1/2/3, peningkatan uptake akan mengakibatkan penurunan

GABA pada celah sinap, efek dari penurunan GABA akan memicu terjadinya

gangguan bipolar dengan episode depresi (Daniele et al, 2012).

Gambar 2.4 Mekanisme Patofisiologi GABA (Daniele et al., 2012)

2.4.2 Faktor Psikososial

2.4.2.1 Faktor Stres Lingkungan

Kehamilan juga adalah stres yang biasanya menyerang wanita dengan riwayat

penyakit mania dan depresi. Serta kemungkinan dapat terjadi psikosis postpartum

(Ikawati, 2011).

Hubungan antara kehidupan yang penuh stress dengan episode suasana hati

yang pertama telah dilaporkan untuk kedua pasien dengan gangguan depresi mayor

dan pasien dengan gangguan bipolar I. Sebuah teori yang diusulkan untuk

menjelaskan pengamatan ini adalah stres yang menyertai episode pertama

menghasilkan perubahan jangka panjang di otak. Perubahan-perubahan yang

13

berlangsung lama ini dapat mengubah berbagai keadaan fungsional

Neurotransmiter dan sistem pensinyalan intraneuronal, perubahan yang mungkin

termasuk kehilangan neuron dan pengurangan berlebihan dalam portal sinaptik.

Akibatnya, seseorang memiliki risiko lebih tinggi mengalami episode gangguan

mood berikutnya (Kaplan & Sadock’s, 2015). Meningkatnya jumlah peristiwa

hidup yang penuh tekanan sebelum kekambuhan memiliki efek rumit dan bukan

efek presipitasi pada depresi meskipun memiliki peran dalam episode mania. Stres

yang meningkat pada periode awal perkembangan mungkin lebih penting dalam

depresi (Ahuja, 2011).

2.4.2.2 Faktor Personal

Pada dasarnya semua manusia, memiliki pola kepribadian yang

menjadikannya depresi. Orang dengan gangguan kepribadian tertentu OCD,

histrionik mungkin memiliki risiko depresi lebih tinggi daripada orang-orang

dengan gangguan kepribadian antisosial atau paranoid. Itu dapat menggunakan

proyeksi dan mekanisme pertahanan eksternal lainnya untuk melindungi diri dari

kemarahan dalam diri mereka. Penelitian telah menunjukkan bahwa stres yang

dirasakan pasien sebagai refleksi negatif pada dirinya lebih cenderung

menghasilkan depresi. Selain itu, pemicu stres yang tampak ringan bagi orang lain

justru sangat berdampak menghancurkan pasien (Kaplan & Sadock’s, 2015).

2.4.2.3 Faktor Psikodinamik pada Depresi dan Mania

Pandangan dari Sigmund Freud dan diperluas oleh Karl Abraham dikenal

sebagai pandangan klasik tentang depresi. Teori tersebut berkaitan erat dengan

empat hal penting: (1) gangguan pada hubungan bayi-ibu selama fase awal (10

sampai 18 bulan pertama kehidupan) menjadi predisposisi kerentanan depresi

selanjutnya; (2) depresi yang dapat dikaitkan dengan objek yang nyata atau yang

dibayangkan; (3) introjeksi yang berasal dari objek merupakan mekanisme

pertahanan yang diajukan untuk mengatasi kesusahan menyikapi kehilangan objek;

dan (4) membayangkan benda yang hilang dianggap sebagai campuran cinta dan

benci, perasaan marah diarahkan ke dalam dirinya sendiri (Kaplan & Sadock’s,

2015).

14

2.4.3 Faktor Lainnya dari Depresi

2.4.3.1 Faktor Kognitif

Dalam teori kognitif, pikiran dan kepercayaan negatif dipandang sebagai

penyebab utama depresi. Pikiran pesimis dan self-critical bisa menyiksa orang

dengan depresi. Teori Aaron Beck dan teori keputusasaan keduanya menekankan

jenis pemikiran negatif ini. Teori ruminasi menekankan kecenderungan untuk

memikirkan suasana hati dan pikiran negatif (Kring et al., 2012).

2.4.3.2 Faktor Hopelessness

Menurut teori ini pemicu depresi yang sangat buruk adalah keputusasaan

yang dapat diartikan dengan gejala penurunan kesedihan, motivasi, bunuh diri,

penurunan energi, retardasi psikomotor, gangguan tidur, konsentrasi yang buruk,

dan kognisi negatif (Kring et al., 2012). Teori ini menekankan bahwa perbaikan

depresi bergantung pada pembelajaran pasien yang dapat menguasai kontrol dan

lingkungan (Kaplan & Sadock’s, 2015).

2.5 Anatomi dan Fisiologi Gangguan Bipolar

Pada gambar dibawah, lobus frontal dan korteks memberi kita kemampuan

untuk membuat penilaian sosial dan keputusan eksekutif lainnya seperti

perencanaan dan pemikiran abstrak. Pada bagian dalam otak, talamus (tidak

ditunjukkan) yang berfungsi sebagai stasiun jalan untuk hampir semua informasi

yang menuju ke korteks (Taylor E, 2006).

Tanpa fungsi lobus temporal yang akurat, interpretasi pola visual yang

kompleks, bahasa lisan, dan ingatan jangka panjang dapat terdistorsi. Kelainan pada

Cerebellum

Cerebral

cortex

Gambar 2.5 Ilustrasi daerah otak utama (CRUK, 2014)

15

amigdala sistem limbik mungkin akan menimbulkan emosi berlebihan. Mereka

mungkin juga memicu kenangan atau kesalahan persepsi yang salah dari

hipokampus. Hipokampus mungkin juga gagal mengingat 'lokasi' yang

mengarahkan tempat dan area yang mudah dikenali. Hal yang terjadi inilah dan

hubungan otak yang salah lainnya menciptakan perilaku manik atau depresi (Taylor

E, 2006).

Table II.2 Struktur otak yang terlibat dalam respon emosi (Kring et al., 2012)

Struktur Otak Tingkat Aktivitas

Amygdala Tinggi

Subgenual anterior cingulate Tinggi

Dorsalateral prefrontal cortex Berkurang saat regulasi Emosi

Hipocampus Berkurang

Empat struktur otak utama yang popular dipelajari dalam depresi adalah

amyglada, subgenual anterior cingulate, hippocampus, dan dorsalateral prefrontal

cortex (Kring et al., 2012).

Studi aktivitas fungsional otak menunjukkan peningkatan aktivitas amigdala

diantara orang dengan gangguan mood. Misalnya, ketika diperlihatkan kata-kata

negatif atau gambar sedih atau wajah marah, orang dengan mood diorder desease

saat ini memiliki reaksi yang lebih intens dan berkelanjutan di amigdala daripada

orang dengan tanpa mood disorder desease (Sheline et al., 2001). Daerah yang

Gambar 2.6 Amygdala (orange) & Hipocampus (Ungu) (Kring et al., 2012)

16

berkaitan langsung dengan depresi (cingulate anterior subgenual, yang

hippocampus, dan korteks prefrontal dorsolateral) sangat penting untuk regulasi

emosi (Philips et al., 2008).

Orang dengan depresi menunjukkan berkurangnya aktivasi hippocampus

selama paparan rangsangan emosional (Davidson et al., 2002). Dari korteks

prefrontal dorsolateral ketika diminta untuk mengatur emosi mereka (Fales et al.,

2008). Kesulitan mengaktifkan daerah ini dapat diartikan mengganggu regulasi

emosi yang efektif (Kring et al., 2012).

Banyak struktur otak yang terlibat dalam gangguan mood bipolar. Dalam

studi fungsional, gangguan bipolar 1 dikaitkan dengan peningkatan responsif dalam

amygdala, peningkatan aktivitas cingulate anterior selama tugas pengaturan emosi

dan berkurangnya aktivitas hippocampus dan dorsolateral korteks prefrontal

(Houenou et al., 2011).

Gambar 2.7 Dorsolateral Prefrontal Cortex (biru) (Kring et al., 2012)

Gambar 2.8 Anterior Cingulate (kuning) & Subgenual Anterior Cingulate

(cokelat) (Kring et al., 2012)

17

2.6 Patofisiologi Gangguan Bipolar

Tiga neurotransmiter paling banyak telah dipelajari dalam hal kemungkinan

terjadinya gangguan mood: norepinefrin, dopamin, dan serotonin (Thase et al.,

2002). Neurotransmisi dopaminergik adalah salah satu dari banyak neuorotransmisi

yang berpengaruh dan berkaitan langsung pada kejadian mood pasien dengan

gangguan bipolar, dengan terjadinya penurunan dopamin akan menyebabkan

terjadinya episode depresi. Sedangkan, peningkatan dari dopamin akan

menyebabkan terjadinya episode mania (Kaplan & Sadock’s, 2015). Mania dan

depresi juga keduanya dikaitkan dengan kadar serotonin rendah (Thase et al.,

2002).

Gangguan bipolar merupakan kondisi yang relatif terabaikan (Goodwin et al.,

2015). Patofisiologi dari gangguan bipolar akibat disregulasi sirkuit neural yang di

pengaruhi oleh perubahan fungsional dan perubahan struktural. Hal tersebut dapat

terjadi akibat ketidakseimbangan volume otak. Pada studi pencitraan struktural

menunjukkan bahwa depresi berat dihubungkan dengan penurunan volume 5-10%

di hipokampus (Kring et al., 2012). Eksositosis, merupakan proses peng-ekskresian

neurotransmiter ke celah sinaptik. Di mana selaput vesikula menyatu dengan

tombol presinaptik. Sinapsis adalah titik persimpangan antara dua neuron. Di sela

celah, neurotransmiter mengikat reseptor membran: protein besar menempati di

membran sel neuron pasca sinaptik. Neurotransmiter ini melintasi celah Sinaps

yang mana merupakan ruang antara akson satu neuron dan dendrit neuron

berikutnya ke jalur saraf (Ayano, 2016).

Gambar 2.9 Jalur serotonin dan dopamin dalam otak (Kring et al., 2012)

18

Keterangan :

Area otak yang terkait dengan kontrol kognitif, yang bermanifestasi mengurangi

responsif, diberi label biru. Sebaliknya, area otak limbik dan para-limbik yang

terlibat dalam regulasi emosional, terkait dengan respons kesuburan, diberi label

dengan warna merah.

A B

Gambar 2.11 Kondisi normal saraf glial (A) & Kondisi inflamasi peripheral saraf

glial (B) (Maletic & Raison, 2014)

Keterangan:

Gambar A. Saraf glial berperan dalam mengoptimalkan fungsi sistem saraf pusat.

Terdapat tiga jenis sel glial diantaranya mikroglia, oligodendrosit, dan astroglia.

Mikroglia memiliki peran dalam sistem proteksi/kekebalan(1), menangkap respon

inflamasi perifer. Oligodendrosit memiliki peran untuk mengoptimalkan sinyal

neuronal dengan cara membentuk benang-benang myelin (2). Astrosit menjalankan

tugasnya dengan mempertahanankan sawar darah otak dan sebagai gap

neurovaskular (3), perlindungan sinapsi neuron (4) dengan membuang ion berlebih,

Gambar 2.10 Perubahan fungsional otak pada orang dengan gangguan bipolar

(Maletic & Raison, 2014)

19

pelepasan ATP untuk mengurangi pelepasan glutamat (5), menstabilkan mikroglia

melalui pelepasan ATP, GABA, TGFb (6), membantu siklus melalui BDNF dan

GDNF ke neuron, mikroglia, dan oligodendrosit (7), GDNF yang dilepas juga

mendukung fungsi astrosit (8).

Gambar B. Mikroglia merespon adanya inflamasi perifer yang disampaikan oleh

makrofag perivaskular dengan melepaskan ATP, sitokin, kemokin, RNS dan ROS

(1). Astrosit memberikan feedback positif dengan juga melepaskan ATP dan

sitokin, yang memicu pelepasan sitokin inflamasi lebih lanjut oleh mikroglia dan

menyebabkan siklus inflamasi berkelanjutan (2). Astrosit tidak mampu

mempertahankan sawar darah otak dan kerjanya tidak optimal sebagai penyambung

neurovaskular (3). Glutamat tidak dapat diturunkan di celah sinap, astrosit

sebaliknya melepaskan sejumlah neurotransmiter yang hasilnya menghasilkan

kelebihan glutamat (4). Pelepasan GABA dikurangi (5). Astroglia juga mengurangi

BNDF dan GNDF (6)

BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor) memegang peranan penting

dalam mengatur pelepasan serotonin, glutamat, dan gamma-aminobutyric acid

(GABA), serta modulasi tidur. Sedangkan GDNF (Glial Cell Line-Derived

Neurotrophic Factor) adalah regulator penting dalam neuroplastisitas, pengeluaran

sinyal MA (monoamine) dan GABA, serta aktivasi mikroglia. Penurunan BDNF

dan GDNF menghasilkan mikroglia terus teraktivasi, terjadi penggangguan sistem

pembuatan benang myelin, serta apoptosis neuron. Mikroglia yang aktif

menunjukkan peningkatan aktivitas enzim indolamine 2,3-dioxygenase yang

mengubah triptofan menjadi asam kuinolat. Peningkatan metabolisme triptofan

menjadi asam kuinolat mengganggu sinyal serotonin akibat penipisan triptofan,

sementara asam kuinolat yang dilepaskan berkontribusi terhadap neurotoksisitas.

Glutamat yang dilepaskan dari astroglia mengakses reseptor N-methyld-aspartate

(NMDA) di ekstra-sinaptik, hasilnya menyebabkan penambahan penekanan

sintesis BDNF dan aktivasi proapoptosis. Asam kuinolat merupakan agonis NMDA

yang selanjutnya dapat mempotensiasi eksitasi. Selanjutnya, sitokin proinflamasi

mengganggu sistem 5HT dan dopamin, selanjutnya mengganggu sinyal monoamin.

(Maletic & Raison, 2014).

2.7 Manifestasi Klinis

Terdapat fluktuasi suasana hati yang berlanjut selama berbulan-bulan atau

setelah satu episode, bisa terjadi bertahun-tahun tanpa terulangnya jenis apapun

(Dipiro et al., 2012).

20

2.7.1 Major Depresive Disorder

Episode depresi mengakibatkan seseorang berdelusi, berhalusinasi, dan

berusaha bunuh diri lebih sering terjadi pada depresi bipolar daripada depresi

unipolar (Dipiro et al., 2012). Menurut penelitian National Institute of Mental

Health (NIMH), di Amerika telah kehilangan 44 juta dollar setahun karena

gangguan depresif. Disamping itu gangguan depresif juga mengganggu kehidupan

keluarga. Dan juga dapat menimbulkan gangguan emosional yang hebat sehingga

dapat mengancam keselamatan diri, orang lain, dan lingkungannya (Depkes RI,

2007).

Penderita terkadang memiliki suasana hati yang terus-menerus tertekan dan

kehilangan kegembiraan dalam aktivitas yang biasanya memberi kesenangan,

penurunan atau kenaikan berat badan, insomnia (yaitu tidur terlalu sedikit) atau

hipersomnia (yaitu terlalu banyak), agitasi psikomotor (yaitu gerakan gelisah) atau

retardasi (yaitu memperlambat gerakan), kehilangan energi, perasaan bersalah,

penurunan konsentrasi, ragu, keputusasaan atau pikiran untuk bunuh diri yang

sengaja maupun tidak di sengaja (Smith, 2014).

2.7.2 Manic Episode

Manik biasanya dimulai dengan tiba-tiba, dan gejala meningkat selama

beberapa hari. Seperti perilaku aneh, halusinasi, dan delusi paranoid, terjadinya

penurunan produktifitas dimasyarkat (Dipiro et al., 2012). Di luar rumah sakit,

pasien sering kali menggunakan alkohol yang berlebihan. Kecenderungan untuk

melepaskan pakaian di tempat umum, mengenakan pakaian dan perhiasan dengan

warna shining dalam kombinasi yang freak, dan kurangnya perhatian terhadap hal

kecil (misalnya, lupa menutup telepon). Pasien bertindak impulsif dan pada saat

yang sama merasa memiliki keyakinan dan tujuan (Kaplan & Sadock’s, 2015).

2.7.3 Hypomanic Episode

Episode hipomania tidak ada kerusakan yang nyata dalam fungsi sosial atau

pekerjaan, tidak ada delusi, dan tidak ada halusinasi. Beberapa pasien mungkin

lebih produktif dari biasanya, namun 5% sampai 15% pasien dapat dengan cepat

beralih ke episode manik (Wells et al., 2015).

21

2.8 Diagnosis Bipolar

Dalam DSM V (2015) mengklasifikasikan diagnosa gangguan bipolar

menjadi beberapa klasifikasi yaitu gangguan bipolar I, gangguan bipolar II, dan

gangguan cyclotymic, bipolar akibat obat-obatan, gangguan bipolar terkait kondisi

medis lain, gangguan bipolar spesifik dan gangguan bipolar yang tidak spesifik.

Berikut ini kriteria diagnosis gangguan bipolar menurut DSM V pada tahun 2015 :

2.8.1 Gangguan Bipolar 1

Untuk diagnosia gangguan bipolar I, perlu untuk memenuhi kriteria berikut

untuk episode mania. Episode mania mungkin telah didahului oleh dan dapat diikuti

oleh episode hipomania atau depresi berat :

A. Episode Mania

a. Periode yang berbeda dari suasana normal yang tidak normal dan terus

menerus meningkat, ekspansif, atau mudah tersinggung dan aktivitas dan

energi yang tidak disengaja dan terus-menerus meningkat, yang berlangsung

minimal 1 minggu dan paling banyak, hampir setiap hari (atau durasi jika

perlu dirawat di rumah sakit).

b. Selama periode gangguan mood dan peningkatan energi atau aktivitas, tiga

(atau lebih) dari gejala berikut (empat jika mood hanya mudah tersinggung)

hadir pada tingkat signifikan dan merupakan perubahan yang nyata dari

perilaku yang biasa:

1. Harga diri meningkat atau berlebihan.

2. Berkurangnya kebutuhan tidur (misalnya terasa beristirahat setelah tidur

hanya 3 jam).

3. Lebih banyak bicara dari biasanya atau tekanan untuk terus berbicara.

4. Gagasan flight atau pengalaman subyektif bahwa pikiran sedang

berlomba.

5. Distractibility (yaitu perhatian terlalu mudah tertarik ke rangsangan

eksternal yang tidak penting atau tidak relevan), seperti yang dilaporkan

atau diamati.

22

6. Peningkatan aktivitas yang diarahkan pada tujuan (baik secara sosial, di

tempat kerja atau di sekolah, atau seksual) atau agitasi motorik (aktivitas

tanpa tujuan).

7. Keterlibatan berlebihan dalam aktivitas yang memiliki potensi

konsekuensi menyakitkan yang tinggi (misalnya, terlibat dalam

pembelian eceran yang tidak terbatas, ketidaksopanan seks, atau

investasi bisnis yang bodoh).

c. Gangguan mood cukup parah sehingga menyebabkan kerusakan yang

ditandai pada fungsi sosial atau pekerjaan atau memerlukan rawat inap untuk

mencegah bahaya pada diri sendiri atau orang lain, atau ada ciri-ciri psikotik.

d. Episode ini tidak disebabkan oleh efek fisiologis suatu zat (misalnya,

penyalah gunaan obat) atau kondisi medis lainnya.

Catatan: Kriteria a-d merupakan episode mania. Setidaknya satu episode mania

seumur hidup diperlukan untuk diagnosis gangguan bipolar I.

B. Episode Hipomania

a. Periode yang berbeda dari suasana normal yang tidak normal dan terus-

menerus meningkat, ekspansif, atau mudah tersinggung dan aktivitas dan

energi yang tidak normal dan terus-menerus meningkat, berlangsung paling

tidak 4 hari berturut-turut dan sebagian besar hari, hampir setiap hari.

b. Selama periode gangguan mood dan peningkatan energi atau aktivitas, tiga

(atau lebih) dari gejala berikut empat (jika mood hanya mudah tersinggung)

hadir pada tingkat signifikan dan merupakan perubahan yang nyata dari

perilaku yang biasa:

1. Harga diri meningkat atau berlebihan.

2. Berkurangnya kebutuhan tidur (misalnya terasa telah beristirahat setelah

tidur hanya 3 jam).

3. Lebih banyak bicara dari biasanya atau tekanan untuk terus berbicara.

4. Gagasan flight atau pengalaman subyektif bahwa pikiran sedang

berlomba.

5. Distractibility (yaitu perhatian terlalu mudah tertarik ke rangsangan

eksternal yang tidak penting atau tidak relevan), seperti yang dilaporkan

atau diamati.

23

6. Peningkatan aktivitas yang diarahkan pada tujuan (baik secara sosial, di

tempat kerja atau di sekolah, atau seksual) atau agitasi motorik (aktivitas

tanpa tujuan).

7. Keterlibatan berlebihan dalam aktivitas yang memiliki potensi

konsekuensi menyakitkan yang tinggi (misalnya, terlibat dalam

pembelian eceran yang tidak terbatas, ketidaksopanan seks, atau

investasi bisnis yang bodoh).

c. Episode ini terkait dengan perubahan fungsi yang tidak jelas yang tidak

seperti karakteristik individu jika tidak bergejala.

d. Gangguan dalam mood dan perubahan fungsi dapat diamati oleh orang lain.

e. Episode ini tidak cukup parah untuk menyebabkan kerusakan yang ditandai

pada fungsi sosial atau pekerjaan atau memerlukan rawat inap. Jika ada fitur

psikotik, episode tersebut menurut definisi mania.

f. Episode ini tidak disebabkan oleh efek fisiologis suatu zat (misalnya,

penyalah gunaan obat) atau kondisi medis lainnya. Episode hipomania

lengkap yang muncul selama pengobatan antidepresan (misalnya, pengobatan

terapi elektrokonvulsif) namun berlanjut pada tingkat sindrom sepenuhnya di

luar efek fisiologis pengobatan tersebut adalah bukti yang cukup untuk

diagnosis episode hipomania. Namun, hati-hati diindikasikan sehingga satu

atau dua gejala (terutama pada mudah tersinggung, gelisah, atau agitasi

setelah penggunaan antidepresan) tidak dianggap memadai untuk diagnosis

episode hipomania, atau juga indikasi diatesis bipolar.

Catatan: Kriteria a-f merupakan episode hipomania. Episode hipomania umum

terjadi pada kelainan bipolar I namun tidak diperlukan untuk diagnosis gangguan

bipolar I.

C. Depresi Berat

a. Lima (atau lebih) dari gejala berikut telah hadir selama periode 2 minggu

yang sama dan merupakan perubahan dari fungsi sebelumnya. Setidaknya

salah satu gejalanya adalah (1) tekanan pada mood atau (2) kehilangan minat

atau kesenangan. Catatan: tidak disertakan gejala yang jelas terkait dengan

kondisi medis lainnya.

24

1. Suasana hati yang tertekan hampir setiap hari, seperti yang ditunjukkan

oleh laporan subjektif (misalnya, terasa sedih, kosong, atau putus asa)

atau pengamatan yang dilakukan oleh orang lain (misalnya, tampak

menangis). Catatan: Pada anak-anak dan remaja, bisa jadi mood yang

mudah tersinggung.

2. Kurang minat atau kesenangan dalam hampir semua aktivitas sepanjang

hari atau setiap hari.

3. Penurunan berat badan yang signifikan saat tidak melakukan diet atau

kenaikan berat badan (misalnya perubahan lebih dari 5% berat badan

dalam sebulan), atau penurunan atau peningkatan nafsu makan hampir

setiap hari. Catatan: pada anak-anak, pertimbangan kegagalan untuk

membuat kenaikan berat badan yang diharapkan.

4. Insomnia atau hipersomnia hampir setiap hari.

5. Agitasi atau retardasi psikomotor hampir setiap hari (dapat diamati oleh

orang lain, bukan hanya perasaan subjektif dari kegelisahan atau

perasaan lambat).

6. Kelelahan atau kehilangan energi hampir setiap hari.

7. Perasaan tidak berharga atau rasa bersalah yang berlebihan atau tidak

patut (yang mungkin delusi) hampir setiap hari (tidak hanya

menyalahkan diri sendiri atau bersalah karena sakit).

8. Berkurangnya kemampuan berpikir atau berkonsentrasi, atau ragu-ragu,

hampir setiap hari (baik dengan akun subyektif atau seperti yang diamati

oleh orang lain).

9. Gagasan berulang tentang kematian (tidak hanya takut mati), ide bunuh

diri berulang tanpa rencana tertentu, atau usaha bunuh diri atau rencana

spesifik untuk melakukan bunuh diri.

b. Gejalanya menyebabkan gangguan atau penurunan signifikan secara klinis di

area kerja sosial, pekerjaan, atau bidang penting lainnya.

c. Episode ini tidak disebabkan oleh efek fisiologis suatu zat atau kondisi medis

lainnya.

25

Catatan: Kriteria a-c merupakan episode depresi berat. Epidemi depresi berat sering

terjadi pada kelainan bipolar I namun tidak diperlukan untuk diagnosis gangguan

bipolar I.

Catatan: Tanggapan terhadap kerugian yang signifikan (misalnya, kehilangan,

kehancuran finansial, kerugian akibat bencana alam, penyakit medis serius atau

cacat) dapat mencakup perasaan sedih, ruminasi tentang kehilangan, susah tidur,

nafsu makan yang buruk, dan penurunan berat badan. Dalam Kriteria A, yang

mungkin menyerupai episode depresi. Meskipun gejala seperti itu dapat dimengerti

atau dianggap sesuai dengan kerugian, adanya episode depresi berat selain respons

normal terhadap kerugian yang signifikan juga harus dipertimbangkan secara hati-

hati. Keputusan ini mau tidak mau memerlukan penilaian klinis berdasarkan sejarah

individu dan norma budaya untuk ekspresi kesusahan dalam konteks kerugian.

Kriteria telah terpenuhi setidaknya satu episode mania (Kriteria a-d di atas).

Terjadinya episode mania dan depresi berat tidak lebih baik dijelaskan oleh

gangguan schizoafektif, skizofrenia, gangguan skizofreniform, gangguan

delusional, atau spektrum skizofrenia spesifik dan tidak ditentukan lainnya dan

gangguan psikotik lainnya.

2.8.2 Bipolar II Disorder

Untuk diagnosa gangguan bipolar II, perlu untuk memenuhi kriteria berikut

untuk episode hipomania, episode depresi berat yang tengah terjadi maupun yang

telah lama dialami.

A. Episode Hipomania

a. Periode yang berbeda dari suasana normal yang tidak normal dan terus-

menerus meningkat, ekspansif, atau mudah tersinggung dan aktivitas dan

energi yang tidak normal dan terus-menerus meningkat, berlangsung paling

tidak 4 hari berturut-turut dan sebagian besar hari, hampir setiap hari.

b. Selama periode gangguan mood dan peningkatan energi atau aktivitas, tiga

(atau lebih) dari gejala berikut (empat jika mood hanya mudah tersinggung)

hadir pada tingkat signifikan dan merupakan perubahan yang nyata dari

perilaku yang biasa :

1. Harga diri meningkat atau membesar.

26

2. Berkurangnya kebutuhan tidur (misalnya terasa beristirahat setelah tidur

hanya 3 jam).

3. Lebih banyak bicara dari biasanya atau tekanan untuk terus berbicara.

4. Gagasan flight atau pengalaman subyektif bahwa pikiran sedang

berlomba.

5. Distractibility (yaitu, perhatian terlalu mudah ditarik ke rangsangan

eksternal yang tidak penting atau tidak relevan), seperti yang dilaporkan

atau diamati.

6. Meningkatkan aktivitas yang diarahkan pada tujuan (baik secara sosial,

di tempat kerja atau di sekolah, atau seksual) atau agitasi motorik

(aktivitas tanpa tujuan).

7. Keterlibatan berlebihan dalam aktivitas yang memiliki potensi

konsekuensi menyakitkan yang tinggi (misalnya, terlibat dalam

pembelian eceran yang tidak terbatas, ketidaksopanan seks, atau

investasi bisnis yang bodoh).

c. Episode ini terkait dengan perubahan fungsi yang tidak jelas yang tidak

seperti karakteristik individu jika tidak bergejala.

d. Gangguan dalam mood dan perubahan fungsi dapat diamati oleh orang lain.

e. Episode ini tidak cukup parah untuk menyebabkan kerusakan yang ditandai

pada fungsi sosial atau pekerjaan atau memerlukan rawat inap. Jika ada fitur

psikotik, episode tersebut, menurut definisi mania.

f. Episode ini tidak disebabkan oleh efek fisiologis suatu zat (misalnya,

penyalah gunaan obat) atau kondisi medis lainnya. Episode hipomania

lengkap yang muncul selama pengobatan antidepresan (misalnya,

pengobatan terapi elektrokonvulsif) namun berlanjut pada tingkat sindrom

sepenuhnya di luar efek fisiologis pengobatan tersebut adalah bukti yang

cukup untuk diagnosis episode hipomania. Namun, hati-hati diindikasikan

sehingga satu atau dua gejala (terutama pada mudah tersinggung, gelisah,

atau agitasi setelah penggunaan antidepresan) tidak dianggap memadai

untuk diagnosis episode hipomania, atau juga indikasi diatesis bipolar.

27

B. Episode Depresi Berat

a. Lima (atau lebih) dari gejala berikut telah hadir selama periode 2 minggu

yang sama dan merupakan perubahan dari fungsi sebelumnya. Setidaknya

salah satu gejalanya adalah (1) tertekannya mood atau (2) kehilangan minat

atau kesenangan. Catatan: tidak disertakan gejala yang jelas-jelas terkait

dengan kondisi medis lainnya.

1. Suasana hati yang tertekan hampir setiap hari, seperti yang ditunjukkan

oleh laporan subyektif (misalnya, terasa sedih, kosong, atau putus asa)

atau pengamatan yang dilakukan oleh orang lain (misalnya, tampak

penuh air mata). Catatan: Pada anak-anak dan remaja, bisa jadi mood

yang mudah tersinggung.

2. Kurang minat atau kesenangan dalam hampir semua aktivitas sepanjang

hari atau setiap hari.

3. Penurunan berat badan yang signifikan saat tidak melakukan diet atau

kenaikan berat badan (misalnya Perubahan lebih dari 5% berat badan

dalam sebulan), atau penurunan atau peningkatan nafsu makan hampir

setiap hari. Catatan: pada anak-anak, pertimbangan kegagalan untuk

membuat kenaikan berat badan yang diharapkan.

4. Insomnia atau hipersomnia hampir setiap hari.

5. Agitasi atau retardasi psikomotor hampir setiap hari (dapat diamati oleh

orang lain, bukan hanya perasaan subyektif dari kegelisahan atau

perasaan lambat).

6. Kelelahan atau kehilangan energi hampir setiap hari.

7. Perasaan tidak berharga atau rasa bersalah yang berlebihan atau tidak

patut (yang mungkin delusi) hampir setiap hari (tidak hanya

menyalahkan diri sendiri atau bersalah karena sakit).

8. Berkurangnya kemampuan berpikir atau berkonsentrasi, atau ragu-ragu,

hampir setiap hari (baik dengan akun subyektif atau seperti yang diamati

oleh orang lain).

9. Gagasan berulang tentang kematian (tidak hanya takut mati), ide bunuh

diri berulang tanpa rencana tertentu, atau usaha bunuh diri atau rencana

spesifik untuk melakukan bunuh diri.

28

b. Gejalanya menyebabkan gangguan atau penurunan signifikan secara klinis

di area kerja sosial, pekerjaan, atau bidang penting lainnya.

c. Episode ini tidak disebabkan oleh efek fisiologis suatu zat atau kondisi

medis lainnya.

Catatan: Kriteria a-c merupakan episode depresi berat. Epidemi depresi berat sering

terjadi pada kelainan bipolar I namun tidak diperlukan untuk diagnosis gangguan

bipolar I.

Catatan: Tanggapan terhadap kerugian yang signifikan (misalnya, kehilangan,

kehancuran finansial, kerugian akibat bencana alam, penyakit medis serius atau

cacat) dapat mencakup perasaan sedih, ruminasi tentang kehilangan, susah tidur,

nafsu makan yang buruk, dan penurunan berat badan. Dalam Kriteria a, yang

mungkin menyerupai episode depresi. Meskipun gejala seperti itu dapat dimengerti

atau dianggap sesuai dengan kerugian, adanya episode depresi berat selain respons

normal terhadap kerugian yang signifikan juga harus dipertimbangkan secara hati-

hati. Keputusan ini mau tidak mau memerlukan penilaian klinis berdasarkan sejarah

individu dan norma budaya untuk ekspresi kesusahan dalam konteks kerugian.

Kriteria telah dipenuhi setidaknya satu episode hipomania (Kriteria a-f di

atas) dan setidaknya satu episode depresi berat (Kriteria a-c di atas). Belum pernah

ada episode mania. Terjadinya episode hipomania dan episode depresi berat tidak

lebih baik dijelaskan oleh gangguan skizofrenia, gangguan skizofreniform,

gangguan delusional, atau spektrum skizofrenia spesifik dan tidak ditentukan

lainnya dan gangguan psikotik lainnya. Gejala depresi atau ketidakpastian yang

disebabkan oleh pergantian yang sering terjadi antara periode depresi dan

hipomania menyebabkan gangguan atau penurunan signifikan secara klinis di area

kerja sosial, pekerjaan, atau bidang penting lainnya.

2.8.3 Cyclothymic Disorder

a. Selama minimal 2 tahun (setidaknya 1 tahun pada anak-anak dan remaja)

telah terjadi banyak periode dengan gejala hipomania yang tidak memenuhi

kriteria episode hipomania dan banyak periode dengan gejala depresi yang

tidak memenuhi kriteria untuk episode depresi berat.

29

b. Selama periode 2 tahun di atas (1 tahun pada anak-anak dan remaja), periode

hipomania dan depresi telah ada setidaknya separuh waktu dan individu

tersebut tidak memiliki gejala lebih dari 2 bulan pada satu waktu.

c. Kriteria episode depresi, mania, atau hipomania utama belum pernah

terpenuhi.

d. Gejala pada Kriteria A tidak dijelaskan dengan lebih baik oleh gangguan

schizoafektif, skizofrenia, gangguan skizofreniform, gangguan delusional,

atau spektrum skizofrenia spesifik atau tidak ditentukan lainnya dan

gangguan psikotik lainnya.

e. Gejalanya tidak disebabkan oleh efek fisiologis suatu zat (misalnya,

penyalahgunaan obat-obatan) atau kondisi medis lainnya (misalnya,

hipertiroidisme).

f. Gejalanya menyebabkan gangguan atau penurunan signifikan secara klinis di

area kerja sosial, pekerjaan, atau bidang penting lainnya.

2.9 Penatalaksanaan Gangguan Bipolar

2.9.1 Terapi Non Farmakologi

2.9.1.1 Psikoterapi

Menggobati penyalagunaan zat serta pemberian nutrisi yang baik dengan

protein normal dan asupan asam lemak esensial, berolahraga, tidur yang cukup,

pengurangan stres, dan terapi psikososial (Wells et al., 2015). Ini bisa dilakukan

dengan memberikan dukungan, edukasi, dan bimbingan kepada orang-orang

dengan gangguan bipolar dan keluarga penderita gangguan bipolar. Beberapa

perawatan psikoterapi yang digunakan untuk mengobati gangguan bipolar meliputi

(NIMH, 2016) :

Terapi kognitif (CBT)

Terapi keluarga

Terapi psycotherapy interpersonal

2.9.1.2 Electroconvulsive Therapy

Bentuk perawatan psikologis yang berbeda telah terbukti membantu

mengurangi gejala depresi (Kring et al., 2012). Electroconvulsive therapy (ECT)

30

adalah perawatan yang aman dan efektif untuk penyakit mental berat tertentu.

Pasien dengan depresi adalah target untuk ECT yang cocok untuk diterapkan (Wells

et al., 2015). Electroconvulsive Therapy (ECT) dapat memberikan bantuan bagi

orang dengan gangguan bipolar berat yang tidak dapat sembuh dengan perawatan

lainnya. Terkadang ECT digunakan untuk gejala bipolar saat kondisi medis lainnya,

termasuk kehamilan, yang terlalu berisiko minum obat. Pasien gangguan bipolar

harus mendiskusikan kemungkinan manfaat dan risiko ECT dengan profesional

kesehatan. Dikarenakan ECT dapat menyebabkan beberapa efek samping jangka

pendek, termasuk kebingungan, disorientasi, dan penurunan memori. Hingga

amnesia (NIHM, 2012).

2.9.2 Terapi Farmakologi

Penatalaksaan secara farmakalogi first-line dalam pengobatan episode

manic dan episode depresi berulang dari gangguan bipolar adalah Litium. Golongan

obat penstabil mood atau antikonvulsan juga telah banyak digunakan (contohnya,

carbamazepine dan asam valproat) untuk pengobatan episode mania akut dan untuk

pencegahan kekambuhannya. Lamotrigin juga dapat digunakan untuk terapi

pencegahan kekambuhan. aripiprazol, klorpromazin, olanzapine, quetiapine,

risperidone, dan ziprasidoneare disetujui oleh FDA untuk pengobatan episode

manic gangguan bipolar. Pengobatan adjuvan jangka pendek dengan benzodiazepin

juga dapat membantu (APA, 2010). Mekanisme kerja Diazepam dengan cara

mengurangi konsentrasi epinefrin plasma, serta menurunkan kecemasan, dan

sebagai hasilnya Diazepam meningkatkan fungsi seksual pada orang yang

terhambat oleh kecemasan (Kaplan and Sadock’s, 2015). Sedikit pasien memiliki

kecemasan yang melumpuhkan dan mungkin perlu benzodiazepin jangka pendek.

Benzodiazepin bermanfaat dalam mengurangi kecemasan. Diazepam dinyatakan

memiliki anti-fobia, anti-panik dan anti-kecemasan. Obat lain yang digunakan

termasuk clonazepam dan alprazolam (Ahuja, 2011).

Terapi untuk bipolar dibagi menjadi 2 yaitu terapi fase akut dan terapi

pemeliharaan. Pengobatan gangguan bipolar harus dilakukan secara individual

karena gambaran klinis, keparahan dan frekuensi terjadi yang bervariasi antar

pasien (Ikawati, 2011).

31

2.9.2.1 Fase Akut

Terapi farmakologi gangguan bipolar adalah pengobatan yang ditujukan

untuk dapat menurunkan morbiditas dan mortalitas. Pertama yang dilakukan oleh

psikiater harus melakukan pengkajian diagnosis dan menilai keselamatan serta

tingkat kemampuan pasien untuk mendapatkan keputusan tentang pengaturan

pengobatan yang optimal. Sedangkan tujuan spesifik dari manajemen kejiwaan

termasuk membangun dan memelihara aliansi terapeutik, memantau status

kejiwaan pasien, memberikan edukasi mengenai gangguan bipolar, meningkatkan

kepatuhan pengobatan, mengatur pola tidur, mengantisipasi stres, mengidentifikasi

episode baru di awal, dan meminimalkan gangguan fungsional (APA, 2010).

2.9.2.1.1 Mania dan Episode Campuran

Pengobatan mania akut, atau hipomania, bisa digunakan dalam bentuk tungga

atau dapat dilakukan kombinasi. Pasien dengan mania berat paling baik diobati di

rumah sakit dimana dosis harus tepat dan outcome yang akan didapat, dalam

beberapa hari atau minggu. Kepatuhan terhadap pengobatan sering menjadi

masalah karena pasien kebanyakan mania sangat membutuhkan pengetahuan

tentang penyakit mereka dan kebanyakan menolak untuk minum obat (Kaplan &

Sadock’s, 2015).

Lini pertama untuk episode mania atau campuran (berat) adalah inisiasi litium

dengan antipsikotik, atau asam valproat dengan antipsikotik. Bagi pasien yang tidak

terlalu parah, monoterapi dengan lithium, valproate, atau antipsikotik seperti

olanzapine mungkin cukup. Pengobatan tambahan jangka pendek yaitu

benzodiazepin juga bisa membantu. Untuk episode campuran, valproat lebih

disukai daripada litium. Antipsikotik atipikal lebih disarankan dari pada

antipsikotik khas karena profil efek sampingnya yang lebih minimal (APA, 2010).

2.9.2.1.2 Episode Depresi

Etiology dari depresi antara lain alkohol atau penggunaan obat. Mengobati

gejala depresi tersebut dapat dilakukan dengan cara pemberian nutrisi yang baik

dengan protein normal dan asupan asam lemak esensial, berolahraga, tidur yang

cukup, pengurangan stres, dan terapi psikososial (Wells et al., 2015).

32

Pengobatan lini pertama untuk depresi bipolar adalah inisiasi litium atau

lamotrigin. Monoterapi antidepresan tidak dianjurkan. Sebagai alternatif, terutama

untuk pasien yang sakit parah, beberapa dokter akan melakukan perawatan simultan

dengan litium dan antidepresan. Sejumlah besar penelitian membuktikan

kemanjuran psikoterapi dalam pengobatan depresi unipolar. Pada pasien dengan

kemungkinan mengancam jiwa, bunuh diri, atau psikosis, ECT juga merupakan

alternatif yang dapat digunakan karena ECT bisa dipergunakan kepada pasien

depresi selama kehamilan (APA, 2010).

Secara umum kegunaan antidepresan merupakan standar pada penyakit

bipolar, penggunaan antidepresan kontroversial pada siklus cepat, mania, atau

hipomania. Dengan demikian, obat antidepresan sering dikombinasi oleh

stabilisator mood dalam pengobatan lini pertama untuk episode depresi bipolar I.

Kombinasi olanzapine dan fluoxetine terbukti efektif dalam mengobati depresi

bipolar akut selama 8 minggu tanpa mendorong beralih ke mania atau hipomania.

(Kaplan & Sadock’s, 2015). Pasien yang memiliki kecenderungan untuk bunuh diri

diberikan diazepam atau lorazepam dengan dosis kecil atau antipsikotik (seperti

haloperidol atau risperidone) dapat digunakan secara oral atau parenteral (Ahuja,

2011).

2.9.2.1.3 Siklus Cepat

Intervensi awal pada pasien yang mengalami rapid cycling adalah untuk

mengidentifikasi dan mengobati kondisi medis, seperti hipotiroidisme atau

penggunaan narkoba atau alkohol, yang dapat menyebabkan cycling (APA, 2010).

Litium, karbamazepin, dan asam valproat dalam bentuk sendiri atau kombinasi

adalah agen yang paling banyak digunakan dalam pengobatan jangka panjang

pasien dengan gangguan bipolar (Kaplan & Sadock’s, 2015).

2.9.2.2 Terapi pemeliharaan

Ada beberapa penelitian yang melibatkan pasien dengan gangguan bipolar II

telah dilakukan, pertimbangan perawatan pemeliharaan untuk bentuk penyakit ini

juga sangat diperlukan (APA, 2010). Lamotrigin merupakan antidepresan

profilaksis dan berpotensi menstabilkan suasana hati pada terapi pemeliharaan.

(Kaplan & Sadock’s, 2015). Setelah kesembuhan dari episode akut, pasien mungkin

33

tetap pada resiko tinggi untuk kambuh dalam jangka hingga 6 bulan. Pengobatan

tersebut adalah terapi pemeliharaan (Ikawati, 2011).

Obat dengan bukti empiris terbaik dapat mendukung penggunaannya dalam

perawatan pemeliharaan antara lain litium dan valproat, Alternatif yang lain dapat

di gunakan yaitu lamotrigin atau karbamazepin atau oxcarbazepine. Perawatan ECT

juga dapat dipertimbangkan untuk pasien yang episode akutnya merespons ECT

(APA, 2010).

2.9.3 Obat Gangguan Bipolar

2.9.3.1 Mood Stabilizer

Obat ini terkadang efektif dalam pengobatan mania. Kata antimania sering

digunakan untuk mendeskripsikannya. Akan tetapi, karena efektif dalam mencegah

perubahan mood pada gangguan bipolar, istilah yang lebih baik adalah agen

penstabil mood atau agen profilaksis. Agen penstabil mood yang paling umum

digunakan adalah litium, valproat, karbamazepin, dan lamotrigin, meskipun ada

beberapa mood stabilizer lainnya seperti oxcarbazepine (Ahuja, 2011).

2.9.3.1.1 Litium

Pada tahun 1949, Cade menemukan bahwa litium dapat digunakan sebagai

pengobatan yang efektif untuk gangguan bipolar, melahirkan serangkaian

percobaan terkontrol yang memastikan keefektifannya sebagai monoterapi untuk

fase mania dari gangguan bipolar (Katzung et al., 2012).

Litium sangat cepat diserap dalam saluran gastrointestinal. Tingkat serum

puncak terjadi antara 30 menit sampai 3 jam. Durasi kerja dalam waktu sekitar 8

jam. Tingkat maksimum terjadi pada tiroid (3-5 kali kadar serum), air liur (dua kali),

susu (0,3-1,0 kali) dan CSF (cerebrospinal fluid) (0,4 kali). Waktu tunak dicapai

dalam waktu sekitar 7 hari. Tidak ada metabolisme lithium dalam tubuh dan itu

diekskresikan hampir seluruhnya oleh ginjal. Reabsorpsi dipengaruhi oleh

keseimbangan natrium, dan berkurangnya natrium menyebabkan retensi, dan kadar

litium dalam darah lebih tinggi (Ahuja, 2011).

34

2.9.3.1.2 Valproat

Pertama kali sodium valproat digunakan untuk pengobatan mania akut dan

pencegahan gangguan mood bipolar. Terutama berguna pada pasien yang sulit

sembuh dengan litium. Kisaran dosis biasanya 1000-3000 mg/hari (tingkat darah

terapeutik adalah 50-125 mg/ml). Memiliki onset of action yang lebih cepat

daripada litium, oleh karena itu, dapat digunakan dalam perawatan mania secara

efektif (Ahuja, 2011).

2.9.3.1.3 Karbamazepin

Karbamazepin telah dianggap sebagai alternatif yang masuk akal untuk

lithium ketika kurang efektif. Karbamazepin adalah senyawa trisiklik yang efektif

dalam pengobatan depresi bipolar. Pertama kali dipasarkan untuk pengobatan

neuralgia trigeminal tetapi juga terbukti berguna untuk terapi epilepsi (Katzung et

al., 2012).

Onset of action obat lebih cepat dibandingkan dengan litium, namun lebih

lambat dibandingkan valproat. Kisaran dosis karbamazepin adalah 600-1600

mg/hari (tingkat darah terapeutik adalah 4-12 mg/ml). Penggunaan karbamazepin

dalam pengobatan gangguan bipolar baru-baru ini menurun, sebagian karena

potensinya dengan interaksi obat lain (Ahuja, 2011). Karbamazepin dapat

digunakan untuk mengobati mania akut dan juga untuk terapi profilaksis. Efek

samping umumnya tidak lebih besar dan terkadang kurang dari yang terkait dengan

litium. Karbamazepin dapat digunakan sendiri atau, pada pasien sulit sembuh, dapat

dikombinasikan dengan litium atau dengan asam valproat. Penggunaan

karbamazepin sebagai penstabil mood mirip dengan penggunaannya sebagai

antikonvulsan (Katzung et al., 2012).

Gambar 2.12 Struktur kimia Asam Valproat (Katzung et al., 2012)

35

2.9.3.1.4 Lamotrigin

Lamotrigin efektif sebagai monoterapi untuk kejang parsial, lamotrigin juga

efektif untuk gangguan bipolar. Efek sampingnya adalah pusing, sakit kepala,

diplopia, mual, mengantuk, dan ruam kulit. Ruam ini dianggap sebagai reaksi

hipersensitifitas khas. Meskipun risiko ruam dapat dikurangi dengan mengenalkan

obat secara perlahan, pasien anak-anak berisiko tinggi, beberapa penelitian

menunjukkan bahwa dermatitis yang berpotensi mengancam jiwa akan berkembang

pada 1-2% pasien anak-anak (Katzung et al., 2012).

2.9.3.2 Antidepresan

Antidepresan adalah obat yang digunakan untuk pengobatan gangguan

depresi. Ini juga disebut sebagai mood-elevator dan timoleptik. Tidak ada

antidepresan tunggal yang efektif untuk semua pasien depresi (Ahuja, 2011). Dosis

antidepresan dipantau berdasarkan perbaikan klinis. Pemantauan rutin tingkat darah

biasanya tidak diindikasikan. Untuk episode depresi pertama, pasien harus

menerima dosis terapeutik penuh antidepresan yang dipilih selama 6-9 bulan,

Gambar 2.13 Struktur kimia Karbamazepin (Katzung et al., 2012)

Gambar 2.14 Struktur kimia Lamotrigin (Katzung et al., 2012)

36

setelah mencapai remisi penuh. Sebaiknya dilakukan taper dose obat anti depresan,

saat pengobatan harus dihentikan setelah fase kelanjutan (Ahuja, 2011).

2.9.3.2.1 Indikasi

Adapun indikasi pemberian antidepresan sebagai berikut : (Ahuja, 2011)

a. Episode depresi (juga disebut depresi berat, endogenous depression)

b. Episode depresi dengan melankoli (dengan atau tanpa ECT)

c. Episode depresi dengan kejadian psikotik (dengan antipsikotik atau ECT)

d. Dysthymia (dengan psikoterapi)

e. Depresi reaktif (dengan psikoterapi)

f. Depressive equivalents dan masked depression (kadang-kadang)

g. Depresi atipikal (misalnya inhibitor MAO-I)

h. Depresi sekunder (misalnya hipotiroid, sindrom cushing)

i. Reaksi sedih yang berlebihan (Ahuja, 2011).

2.9.3.2.2 Klasifikasi

Table II.3 Klasifikasi obat antidepresan (Ahuja, 2011)

No. Obat Dosis oral

(mg/d)

Efek samping yang umum terjadi

Sedasi Hipotensi

ortostatik Anti-kolinergik

I. Antidepresan siklik

A. Tricyclic Tertiary Amines

1. Amitriptyline 75 – 300 +++ +++ +++

2. Clomipramine 75 – 250 ++ ++ ++

3. Dosulepin 75 – 300 +++ +++ ++

5. Imipramine 75 – 300 ++ ++ ++

B. Tricyclic Secondary Amines

1. Desipramine 75 – 300 ± + ++

2. Nortriptyline 75 – 200 + ++ ++

3. Protrityline 15 - 60 0 ++ ++

C. Tetracyclic Antidepressants

1. Amoxapine 150 – 400 + + ++

2. Maprotiline 75 – 225 ++ ++ ++

37

3. Mienserin 30 – 120 +++ ± ±

D. Bicyclic Antidepressants

1. Viloxazine 100 – 300 ± ± ±

II. Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRIs)

1. Citolopram 20 – 40 ± ± 0

2. Escitalopram 10 – 20 ± ± 0

3. Fluoxetine 20 – 60 ± 0 0

4. Fluvoxatine 50 – 300 ± ± ±

5. Paroxetine 20 – 40 ± 0 ±

III. Serotonin Norepinefrin Reuptake Inhibitors (SNRIs)

1. Duloxetine 60 ± ± ±

2. Venlafaxine 75 – 375 ± ± ±

IV. Norepinefrin Serotonin Reuptake Enhancers (NSREs)

1. Tianeptin 37.5 + 0 ±

V. Noradrenergic and Specific Serotonergic Antagonists (NSSAs)

1. Mirtazapine 15 – 45 +++ + ±

VI. Norepinefrin Dopamine Reuptake Inhibitors (NDRIs)

1. Bupropion 150 – 430 Akt 0 0

Efek samping obat

Sedasi Hipotensi Antikolinergik

VII. Serotonin Antagonists and Reuptake Inhibitors (SARIs)

1. Nefazodone 200 – 600 ++ + ±

Efek samping umum terjadi

Sedasi Hipotensi

ortostatik

Anti-

kolinergik

2. Trazodone 150 – 400 +++ ± ±

VIII. Noradrenergic Reuptake Inhibitors (NARIs)

1. Reboxetine 8 – 10 ± ± ±

IX. Monoamine Oxidase Inhibitors (MAOIs)

A. Irreversible Non-selective and Selective MAOIs

Tidak tersedia di India

B. Reversible Selective MAO-B Inhibitors

1. Selegiline 5 - 10 Untuk parkonson

C. Reversible Selective MAO-A Inhibitors (RIMAs)

1. Moclobemide 300 – 600 mengaktifkan 0 0

X. Melatonin receptor agonist and 5-HT2C antagonist

1. Agomelatin 25 – 50 + 0 0

Keterangan :

# Perkiraan efek samping yang umum dalam tabel ini adalah pedoman kasar dan

empiris untuk penggunaan klinis antidepresan. Dosis obat pada setiap pasien perlu

dilakukan secara individual berdasarkan gejala klinis, tingkat keparahan, respons

terhadap pengobatan dan beberapa faktor klinis lainnya.

38

* 0 = Tidak ada ± = Kemungkinan / Sangat sedikit + = Ringan

++ = Sedang +++ = Parah

2.9.3.2.3 Golongan Obat Antidepresan

2.9.3.2.3.1 Selective Serotonin Re-uptake Inhibitor

Penghambat reuptake serotonin selektif (SSRI) merupakan bahan kimia

yang memiliki tindakan utama sebagai penghambat transporter serotonin (SERT).

Fluoxetine diperkenalkan di Amerika Serikat pada tahun 1988 dan dengan cepat

menjadi salah satu obat yang paling sering diresepkan dalam praktik medis.

Popularitas SSRI sebagian besar berasal dari kemudahan penggunaan, keamanan

overdosis, tolerabilitas relatif, biaya dan spektrum penggunaan yang luas (Ahuja,

2011).

2.9.3.2.3.2 Fluoxetine

Aripiprazol, klorpromazin, olanzapin, quetiapin, risperidon, dan ziprasidon

adalah obat yang telah diakui oleh FDA sebagai terapi fase mania (Katzung et al.,

2012).

Fluoxetin memiliki keuntungan waktu paruh yang lebih lama. Fluoxetin

dapat mengobati serangan panik juga dengan fobia. Sehingga mengurangi

kesusahan (Ahuja, 2011). Onset obat ini sering tertunda yaitu 2-4 minggu. Jika tidak

bekerja dalam 6-8 minggu maka harus dilakukan peningkatan dosis. Atau bisa juga

tidak berfungsi sama sekali. Dapat diberikan selama bertahun tahun untuk

mencegah kekambuhan, namun harus tetap diawasi (Stahl, 2017).

39

2.9.3.2.3.3 Sertraline

Sertralin merupakan salah satu obat antidepresan yang bekerja dengan

meningkatkan serotonin dengan berbagai cara. Dan salah satunya adalah

menghambat pompa reuptake serotonin. Dan dapat pula meningkatkan transmisi

serotonergik dalam saraf (Stahl, 2017). Sertraline dapat mengobati depresi dengan

dosis rendah karena memiliki aktifitas antikolinergik yang rendah dan memiliki

efek samping obat terhadap jantung yang minimal. Efek samping obat sertraline

yang paling umum ditemui adalah kebingungan dan mengigau (Ahuja, 2011).

2.9.3.2.3.4 Siklik Antidepresan

TCA (tricyclic antidepressants) digunakan terutama pada depresi yang tidak

responsif terhadap antidepresan yang lebih umum digunakan seperti SSRI atau

SNRI. Hilangnya popularitas dikarenakan sebagian besar berasal dari tolerabilitas

yang relatif lebih rendah dibandingkan dengan agen baru, kesulitan penggunaan,

dan mematikan overdosis. Kegunaan lain untuk TCA termasuk perawatan kondisi

nyeri, enuresis, dan insomnia (Katzung et al., 2012).

2.9.3.2.3.5 Antagonis Serotonin

Dua antidepresan diperkirakan bertindak terutama sebagai antagonis pada

Reseptor 5-HT2: traxodone dan nefaxodone. Traxodone adalah antidepresan yang

paling sering diresepkan sampai digantikan oleh SSRI pada akhir 1980an.

Penggunaan trazodone yang paling umum dalam praktik saat ini adalah hipnosis

offlabel, karena sangat menenangkan dan tidak terkait dengan toleransi atau

ketergantungan (Katzung et al., 2012).

Gambar 2.15 Struktur kimia Fluoxetin (Katzung et al., 2012)

40

Gambar 2.16 Struktur kimia Traxodone (Katzung et al., 2012)

Nefazodon masih memiliki hubungan kimia dengan trazodone. Nefazodone

menerima peringatan kotak hitam FDA pada tahun 2001 yang mengaitkannya

dengan hepatotoksisitas, termasuk kasus nekrosis hati. Meski masih tersedia secara

umum, nefazodone sudah tidak umum lagi diresepkan. Indikasi utama untuk

nefazodone dan trazodone adalah depresi berat, walaupun keduanya juga telah

digunakan dalam pengobatan gangguan kecemasan (Katzung et al., 2012).

Gambar 2.17 Struktur kimia Nefaxodone (Katzung et al., 2012)

2.9.3.3 Golongan Obat Antipsikotik

Obat antipsikotik mampu mengurangi gejala psikotik dalam berbagai kondisi,

termasuk skizofrenia, gangguan bipolar, depresi psikotik, psikosis pikun, berbagai

psikosis organik, dan psikosis akibat obat (Katzung et al., 2012). Istilah neuroleptik

sering dipakai pada obat-obat yang memiliki bukti penelitian yang relatif meninjol

sebagai antagonisme reseptor dopamin (DA) D2, dengan resiko efek neurologis

ekstrapiramidal yang merugikan dan peningkatan pelepasan prolaktin. Istilah

antipsikotik atipikal dipakai pada senyawa-senyawa yang berhubungan dengan

resiko rendah efek ektrapiramidal tersebut (Brunton, 2011).

41

2.9.3.3.1 Klozapin

Klozapin adalah salah satu obat yang menyebabkan kejang. Namun beberapa

obat seperti aripiprazol, amilsuprid, zapin dan Klozapin merupakan salah satu obat

yang dapat digunakan sebagai terapi bipolar. Obat ini adalah obat yang terkenal

sebagai antipsikotik atipikal (Ahuja, 2011). Obat – obatan ini juga terbukti sangat

bermanfaat dalam mempelajari patofisiologi skizofrenia dan bipolar. Penyakit yang

memiliki latarbelakang disebabkan karena gangguan otak dengan fitur psikotik

(Katzung et al., 2012).

Gambar 2.18 Struktur kimia Klozapin (Katzung et al., 2012)

Mekanisme kerja obat ini dalam tubuh adalah dengan memblokir reseptor

dopamin 2, mengurangi gejala psikosis positif dan menstabilkan gejala afektif.

Memblokir reseptor serotonin 2A, menyebabkan peningkatan pelepasan dopamin

dalam daerah otak tertentu dan dengan demikian mengurangi efeksamping motorik

dan mungkin membaik gejala kognitif dan afektikf (Stahl, 2017).

2.9.3.3.2 Klobazam

Klobazam adalah obat yang tidak tersedia di AS tetapi di pasarkan paling

banyak negara dan secara luas digunakan dalam berbagai jenis kejang dan bipolar.

Klobazam, dan turunan benzodiazepin lainnya (diazepam) adalah ansiolitik yang

efektif untuk dipergunakan pada pasien yang memiliki gangguan kecemasan dan

kepribadian ansietas yang tinggi (Parrot et al., 1982).

2.9.3.3.3 Quetiapin

Obat-obat golongan antipsikotik atipikal seperti olanzapin, quetiapin dan

aripiprazol adalah beberapa jenis obat yang ditambahkan ke daftar obat yang

42

digunakan dalam perawatan gangguan bipolar. Antipsikotik seperti thioridazine,

olanzapin, quetiapuin dan antidepresan (dozepine) terkadang digunakan untuk

perawatan kecemasan yang parah dan sulit dipecahkan (Ahuja, 2011).

Gambar 2.19 Struktur kimia Quetiapin (Katzung et al., 2012)

Quetiapin adalah agonis reseptor 5-HT 2A. Artinya obat ini bekerja dengan

memblokir konstituatif aktivitas reseptor-reseptor. Reseptor-reseptor ini

memodulasi pelepasan dopamin, norepinefrin, glutamat, GABA dan asetilkolin,

dan diantaranya neurotransmisi lain di korteks, limbik, dan stratum. Simulasi

reseptor 5HT 2A ini menyebabkan depolarisasi neuron glutamat, tetapi juga

stabilisasi reseptor N-methyl-D-aspartat (NMDA) pada postsinaps neuron

(Katzung et al., 2012). Dan untuk pasien yang rawat jalan dimohon untuk

mempertimbangkan beralih ke antipsikotik atipikal lainnya, terutama pada pasien

yang kelebihan berat badan, pradiabetes, diabetes, hipertensi, obesitas, dislipidemia

(Stahl, 2017).

2.9.3.3.4 Klorpromazin

Klorpromazin jarang digunakan. Klorpromazin adalah obat antipsikotik

(Ahuja, 2011). Klorpromazin dapat mengurangi gejala psikotik akut pada mania.

Klorpromazin juga dapat digunakan sebagai penstabil mood. Dan atau antipsikotik

atipikal untuk suasana hati dan pemeliharaannya. Efek samping yang akan muncul

adalah aktivitas antikolinergik muncul. Aktvitas tersebut dapat menyebabkan

sedasi, penglihatan kabur, sembelit dan mulut kering. Banyak digunakan secara

intamuscular. Dengan dosis 0,25 mg/hari (Stahl, 2017).

43

2.9.3.3.5 Olanzapin

Olanzapin diindikasikan untuk perawatan terhadap bipolar. Olanzapin

memiliki dosis oral sebesar 5-20 mg/hari dan dosis parenteral 2,5 mg-10 mg/hari.

Karena penghentian pengobatan antipsikotik sering menyebabkan kambuh. Maka

pemberian antipsikotik jangka panjang sangat baik dalam pengobatan. (Ahuja,

2011). Kombinasi olanzapin dan fluoxetin ditujukan untuk penanganan episode

depresi yang berkaitan dengan gangguan bipolar (Brunton, 2010).

Olanzapin memiliki efek samping tinggi pada kenaikan berat badan dan

hiperlipidemia (Detke, 2015). Risiko onset hiperlipidemia pada pengguna

olanzapine berusia di atas 40 tahun lebih tinggi daripada pada pengguna berusia di

bawah 40 tahun meskipun masih belum dapat dipahami lebih lanjut dan masa

penyakit gangguan mental merupakan prediktor signifikan untuk sindrom

metabolik (Mitchell et al., 2013).

2.9.3.3.6 Risperidon

Risperidon merupakan salah satu golongan obat antipsikotik antipikal yang

banyak sekali digunakan. Kelebihannya dibanding obat sejenisnya adalah obat ini

memiliki efek penenang yang rendah dan toksisitas terhadap jantung yang rendah.

Gambar 2.20 Struktur kimia Klorpromazin (Katzung et al., 2012)

Gambar 2.21 Struktur kimia Olanzapin (Katzung et al., 2012)

44

Namun efek samping obat yang umum terjadi adalah hipotensi postural (Ahuja,

2011). Penggunaan risperidon umumnya 16-20 minggu sehingga tercapai respon

yang baik. Obat ini bekerja dengan memblokir reseptor alfa 1 sehingga efek

samping obat muncul, dan yang paling umum adalah sedasi, pusing dan hipotensi

(Stahl, 2017).

2.9.3.4 Ansiolitik

2.9.3.4.1 Lorazepam

Lorazepam jarang digunakan untuk perawatan episode mania. Namun obat

ini lebih sering digunakan sebagai adjuvant antipsikotik (Ahuja, 2011). Lorazepam

bekerja dengan menempati reseptor benzodiazepin di GABA-A. Dengan cara

meningkatkan efek penghambatan GABA. Selain itu juga menghambat aktivitas

neuronal di sirkuit rasa takut amygdala untuk menyediakan manfaat terapeutik

dalam gangguan kecemasan (Stahl, 2017).

2.9.3.4.2 Alprazolam

Alprazolam merupakan salah satu golongan benzodiazepin yang mana

banyak digunakan untuk perawatan gejala kepanikan dan kecemasan. Alprazolam

dapat dikombinasikan dengan antidepresan lain guna untuk mengurangi rasa cemas,

panik, agrofobia dan fobia sekolah namun penggunaannya harus dalam dosis yang

kecil, guna mengurangi resiko ketergantungan (Ahuja, 2011). Alprazolam bekerja

dengan cara menempati reseptor benzodiazepin di GABA-A. Artinya obat

alprazolam akan meningkatkan efek penghambatan GABA. Alprazolam memiliki

takaran dosis yaitu 0,75-1,5 mg/hari dalam dosis terbagi. Resiko ketergantungan

Gambar 2.22 Struktur kimia Lorazepam (Katzung et al., 2012)

45

akan muncul apabila jika digunakan lebih dari 12 minggu (jangka panjang) (Stahl,

2017).

2.9.3.4.3 Diazepam

Lima Benzodiazepin dikelompokkan menurut waktu paruh eliminasi

diantaranya agen pendek, menengah dan paruh panjang. Agen paruh pendek

contohnya lorazepam, oxazepam, dan triazolam. Agen paruh menengah contohnya

alprazolam dan temazepam. Agen paruh panjang termasuk diazepam,

chlordiazepoxide, flurazepam dan nitrazepam (WHO, 200). Diazepam adalah obat

esensial golongan benzodiazepin yang tercantum dalam WHO Essential List of

Medicine Edisi 19 (WHO, 2015). Diazepam telah banyak digunakan sebagai obat

sejak pada tahun 1960. Obat psikotropika yang paling sering di resepkan di negara

negara industri. Senyawa ini lebih dikenal karena sifat penenang, hipnotic,

anxiolytic, muscle relaxan dan antikonvulsan. Serta memiliki index terapi yang

besar (Walker and Torres, 2014).

Gambar 2.24 Struktur kimia Diazepam (Katzung et al., 2012)

Gambar 2.23 Struktur kimia Alprazolam (Katzung et al., 2012)

46

2.9.3.4.3.1 Indikasi

Benzodiazepin dapat digunakan sebagai senyawa untuk pengobatan

gangguan panik. Serta benzodiazepin apabila dihentikan harus diturunkan secara

perlahan (lebih dari 4 hingga 10 minggu) (Kaplan & Sadock’s, 2015). Diazepam

diindikasikan untuk terapi kecemasan (ansietas) dalam penggunaan jangka lama,

karena mempunyai masa kerja panjang (Finkel et al., 2009). Selain itu juga sebagai

sedatif dan keadaan psikosomatik yang ada hubungan dengan rasa cemas. Selain

sebagai antiansietas, diazepam digunakan sebagai hipnotik, antikonvulsi, pelemas

otot dan induksi anastesi (Katzung et al., 2012). Indikasi untuk penggunaan

benzodiazepin adalah sebagai berikut : (Ahuja, 2011)

- Gangguan kecemasan generalized (gangguan penyesuaian dengan mood

cemas

- Gangguan panik, agoraphobia, dan fobia sekolah (terutama alprazolam dan

clonazepam (penggunaan jangka pendek, bersama dengan antidepresan

- Depresi gelisah (penggunaan jangka pendek, bersama dengan antidepresan

dalam waktu 1-2 minggu pertama)

- Pengobatan insomnia jangka pendek

- Stadium 4 N-REM gangguan tidur seperti enuresis, somnambulism

(diazepam mengurangi durasi tidur NREM)\

- Mimpi buruk (diazepam juga mengurangi REM Sleep selamanya.

- Pra pengobatan dalam anastesi (intravena lorazepam, midazolam, atau

diazepam)

- Penggunaan antikonvulsi (obat pilihan untuk status epileptikus, kejang

mioklonik dan kekanak-kanakan tertentu)

- Untuk menghasilkan relaksasi otot skeletal

- Pengobatan alkohol dan penarikan obat lainnya

- Untuk prosedur bedah minor, endoskopi atau obs tetric

- Mania akut (lorazepam, biasanya dengan lithiu, atau antipsikotik atipikal)

- Akathsia yang disebabkan oleh antipsikotik

- Manajemen darurat psiko akut (IV lorazepam, bersama dengan antipsikotik

parenteral)

- Narcoanalisis atau abreaksi (iv diazepam)

47

2.9.3.4.3.2 Mekanisme Aksi

Mekanisme dari Benzodiazepin adalah meningkatkan efek GABA secara

alosterik tanpa secara langsung mengaktifkan reseptor GABA atau membuka kanal

klorida yang terkait. Penguatan konduktansi ion klorida yang dipicu oleh interaksi

benzodiazepin dengan GABA menyebabkan peningkatan frekuensi terbukanya

kanal (Katzung et al., 2012). Penggunaan modulator GABA dapat membantu untuk

menghindari dosis berlebihan obat antagonis dopamin dengan risiko kardiovaskuler

dan reaksi merugikan lainnya. Termasuk sindrom neuroleptik (Goodwin et al.,

2016). Diazepam bekerja pada reseptor AB-aminobutyric acid (GABA), yang

terlibat dalam kognisi, memori, dan kontrol motorik. Karena benzodiazepin

mengurangi konsentrasi epinephrine plasma, sehingga mengurangi kecemasan, dan

sebagai hasilnya terjadi peningkatan passion pada orang yang terhambat oleh

kecemasan. Jika gejalanya muncul kembali, pertimbangkan pengobatan dengan

SSRI atau SNRI, atau pertimbangkan apabila ingin memakai benzodiazepine;

benzodiazepin harus digunakan dalam bentuk kombinasi dengan SSRI atau SNRI

untuk mendapatkan hasil yang terbaik (Kaplan & Sadock’s, 2015). Dalam depresi

ringan dapat diberikan sebuah konseling sederhana dan penggunaan benzodiazepin

(diazepam 5-10 mg per hari), dan efek samping yang akan terjadi adalah

ketergantungan yang sangat tinggi (Jiloha, 2010).

2.9.3.4.3.3 Farmakokinetik

Sebagai premedikasi anastesi, diazepam dapat diberikan secara oral, IM,

intravena (Gillman, 2011). Obat ini 99% terikat pada allbumin. Lama pengaruh

diazepam disebabkan karena lamanya waktu ekskresi dan lamanya pembentukan

metabolit. Hasil metabolit diazepam yang utama adalah desmetil diazepam (Agung,

2011). Diazepam memiliki waktu paruh yang lama yaitu 20-50 jam. Terikat pada

CYP450 - 2C19 dan 3A4. Tidak ada makanan yang berpengaruh terhadap absorbsi

diazepam (Stahl, 2017).

2.9.3.4.3.4 Farmakodinamik

Diazepam akan menghambat Sistem Saraf Pusat (SSP) dengan efek utamanya

adalah sedasi, hipnotik, relaksasi otot, dan anti konvulsi. Pemberian dalam dosis

rendah bersifat sedatif, sedangkan dalam dosis besar bersifat hipnotik (Mansjoer,

48

2005). Diazepam memiliki onset kerja yang sangat cepat dikarenakan obat ini

adalah obat yang sangat lipofil, sehingga secara cepat dapat terpenetrasi kedalam

sawar darah otak dan secara cepat pula bisa didistribusikan kejaringan lipofil

seluruh tubuh (Eugene, 2009). Diazepam akan mencapai kadar puncak dalam darah

dalam waktu 1-2 jam. Dan memiliki waktu paruh 20-80 jam (Katzung et al., 2012).

Diazepam memiliki onset kerja 10 menit. Diazepam bersifat mendepresi sistem

kardiovaskuler dan sistem respirasi (Agung, 2011).

2.9.3.4.3.5 Dosis Terapeutik

Rute pemakaian diazepam dapat digunakan secara oral, intamuscular, injeksi

intravena, ataupun per-rectal (McEvoy, 2011). Benzodiazepin harus diberikan

dengan dosis efektif terendah untuk periode sesingkat mungkin (WHO,2009).

Penggunaan diazepam secara oral diberikan dengan dosis 4-40 mg/hari dalam dosis

terbagi. Dapat juga diberikan secara intravena (dewasa) 5mg/menit. Serta untuk

anak anak 0,25mg/Kg setiap menit (Stahl, 2017). Diazepam dapat diberikan 5-10

mg secara parenteral. Benzodiazepin (Diazepam) sebaiknya digunakan selama

kurang lebih 2-4 minggu. Jika tidak, maka risiko ketergantungan cukup tinggi dan

toleransi terjadi (Ahuja, 2011). Namun, dosis diazepam yang paling umum

digunakan adalah 5mg dua kali sehari (Katzung et al., 2012).

2.9.3.4.3.6 Efek samping

Penggunaan benzodiazepin untuk gangguan panik adalah potensi

ketergantungan, gangguan kognitif, dan pelecehan, terutama setelah penggunaan

jangka panjang. Efek samping yang paling umum muncul adalah pusing ringan dan

sedasi (Kaplan & Sadock’s, 2015). Jika digunakan dalam jangka waktu panjang,

benzodiazepin harus di tarik secara perlahan (Ahuja, 2011). Efek samping lain yang

mungkin akan terjadi adalah pelupa, bicara cadel, hyperexcitability, gugup, nyeri

ditempat suntikan, halusinasi, mania, hipotensi langka dan hipersalivasi (Stahl,

2017). Benzodiazepin dengan waktu paruh eliminasi yang pendek, lebih disukai

untuk meminimalkan sedasi di siang hari. Namun dapat menyebabkan

simptomatologi rebound dibandingkan agen waktu paruh yang panjang (diazepam)

(WHO, 2009).

49

2.9.3.4.3.7 Interaksi Obat

Diazepam yaitu golongan benzodiazepin yang memiliki kecenderungan

untuk berinteraksi dengan obat lain. Seperti, benzodiazepin – valproat dapat

menghambat metabolisme benzodiazepin, menghasilkan peningkatan kadar dan

menyebabkan depresi SSP (Ayano, 2016). Diazepam dikombinasikan dengan obat

antidepresi SSP lainnya dapat meningkatkan efek depresi. Cimetidine dapat

mengurangi efek klirens diazepam. Flumazenil (digunakan untuk membalikkan

efek benzodiazepin) dapat memicu kejang (Stahl, 2017).

2.9.3.4.3.8 Sediaan Diazepam

Table II.4 Sediaan Diazepam (ISO Vol.49, 2014)

Nama

Dagang Sediaan Kandungan Produsen Rute

Valium® Tab Diazepam

Inj Diazepam

Diazepam 2mg;

5mg/tab

Diazepam 10mg/ml

Roche Oral

Injeksi

Valisanbe® Tab Diazepam

Diazepam 2mg;

5mg/tab

Sanbe

Farma

Oral

Stesolid® Tab Diazepam

Inj Diazepam

Sirop

Diazepam 2mg;

5mg/tab

Diazepam 10mg/ml

Diazepam 10mg/2 ml;

2mg/2,5 ml

Actavis Oral

Injeksi

Oral

Valdimex

10®

Inj Diazepam Diazepam 5 mg/ml Mersi

Farma

Injeksi

Decazepam® Tab Diazepam Diazepam 2mg;

5mg/tab

Mersi

Farma TM

Tab

2.9.3.4.3.9 Penelitian Diazepam

Menurut penelitian oleh Colombo et al (1999). Penelitian ini dilakukan

terhadap pasien dengan gangguan bipolar. Pada penelitian ini dilakukan uji coba

terkontrol secara acak yang berlangsung selama 6 bulan. Karena gejala manik

muncul di rawat inap, maka dari itu pasien segera diberikan antimania. Pemulihan

50

tersebut dengan diberikan golongan benzodiazepin (iv diazepam 10 mg) dan ada

juga diberikan iv Lorazepam 4-8 mg. Mendapatkan tanggapan positive selama 5

hari. Sampel yang digunakan adalah 206 pasien bipolar dengan depresi. Sebenarnya

pasien tersebut diobati dengan tiga siklus kurang tidur, sendirian atau dalam

kombinasi dengan obat heterogen. Angka menunjukkan 4,85% mania menjadi 5,83

hipomania. Presentase ini sebanding dengan yang diamati dengan perawatan obat

antidepresan (diazepam – lorazepam).

Penelitian yang dilakukan oleh Louise Wingard , et al (2019). Penelitian

yang dilakukan terhadap pasien dengan gangguan bipolar. Penelitian tersebut

dilaksanakan berdasarkan data yang diperoleh dari Daftar Nasional Swedia dengan

pendekatan kohort pada 21.883 pasien. Penggunaan alprazolam menunjukan

adanya peluang tinggi ketergantungan untuk pemakaian jangka panjang, begitupula

dengan golongan benzodiazepin (diazepam). Hasil analisis diperoleh bahwa

clonazepam, alprazolam atau benzodiazepin / politerapi obat Z memiliki resiko

ketergantungan yang tinggi. Maka dari itu, penggunaan obat tersebut harus

digunakan secara terbatas.