12

BAB II

KAJIAN PUSTAKA

2.1 Prolaps Organ Panggul

2.1.1 Definisi POP

Turunnya salah satu atau lebih organ panggul (uterus, kandung kemih,

atau rektum) ke lumen vagina bahkan sampai keluar introitus vagina, yang

disebabkan oleh kelemahan dasar panggul (Anne et al., 2004; Petros, 2007).

Prolaps Organ Panggul (POP) merupakan masalah kesehatan perempuan

yang umum terjadi di masyarakat. Masalah ini berhubungan dengan penurunan

kualitas hidup penderitanya. Angka kejadian POP meningkat sejalan dengan

bertambahnya usia harapan hidup perempuan. Kelainan ini tidak mengancam

nyawa, tetapi memperburuk kehidupan psikososial, ekonomi dan fungsi seksual

penderitanya. Penanganan POP membutuhkan biaya yang tinggi untuk mengatasi

keluhan gangguan berkemih, gangguan defekasi dan gangguan fungsi seksualnya

(Nygaard et al., 2004).

2.1.2 Epidemiologi POP

Angka kejadian POP sampai saat ini belum diketahui secara pasti. Angka

kejadiannya semakin meningkat sejalan dengan bertambahnya usia harapan hidup

perempuan. Pada tahun 2003 dilaporkan rata – rata usia harapan hidup perempuan

79,8 tahun. POP terjadi pada satu dari delapan orang perempuan yang berusia

diatas 65 tahun. Pada tahun 2030 diperkirakan sekitar 25 % perempuan akan

berusia diatas 65 tahun. Sebuah penelitian epidemiologi melaporkan bahwa

13

perempuan yang membutuhkan bantuan medis karena masalah gangguan dasar

panggul paling banyak berusia 70-79 tahun, diikuti usia 80-89 tahun dan 60-69

tahun. Berdasarkan data tersebut dapat diperkirakan akan terjadi peningkatan

pesat prevalensi gangguan dasar panggul terutama POP pada satu sampai dua

dekade ke depan (Siddighi et al., 2006).

Pencatatan yang dilakukan di beberapa rumah sakit melaporkan angka

kejadian POP berkisar 43 – 76% dari pasien ginekologi. Sekitar 41% dari jumlah

tersebut terjadi pada perempuan berusia 50-79 tahun, dimana 34% sistokel, 19%

rektokel dan 14% dengan prolaps uterus. Sekitar 11% dari POP tersebut

memerlukan tindakan pembedahan. Dari semua pembedahan terhadap POP

tersebut, sekitar 30% mengalami kekambuhan (Jelovsek, 2007). Penelitian

terhadap 16.000 orang pasien ginekologi di Amerika Serikat pada tahun 2004,

menemukan 14,2% diantaranya adalah penderita POP. Rasio kejadian POP pada

perempuan berusia diatas 50 tahun dilaporkan sekitar 2,7 - 3,3 per 1000

perempuan (Sung et al., 2009).

Beberapa penelitian lainnya yang sudah menggunakan sistem pelvic organ

prolapse quantification (POP-Q) yang merupakan standar diagnostik

Internasional melaporkan prevalensi POP sebesar 23,5% sampai 49,4% (Bradley

et al., 2007). Sekitar 200.000 pembedahan dengan indikasi POP dilakukan di

Amerika setiap tahunnya (Brown et al., 2002), menunjukkan bahwa operasi

perbaikan prolaps termasuk prosedur operasi yang sangat sering dibandingkan

operasi ginekologi lainnya. Prevalensi POP secara umum seperti fenomena

gunung es karena angka yang dilaporkan para peneliti dan klinisi hanyalah jumlah

14

penderita yang datang ke klinik karena keluhan berat dan memerlukan

penanganan. Penderita yang tidak mencari pertolongan medis karena malu atau

karena menganggap prolaps adalah kejadian yang wajar akibat proses penuaan

tentu tidak tercatat. Begitu juga dengan pasien POP derajat ringan yang tanpa

keluhan (Siddighi et al., 2006).

Data prevalensi POP di Indonesia belum banyak ditemukan. Departemen

Obstetri dan Ginekologi Rumah Sakit Hasan Sadikin Bandung melaporkan

kejadian POP pada tahun 2007 sebanyak 30 kasus. Menurut laporan tahunan

Bagian / SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran UNUD / RSUP

Sanglah Denpasar tahun 2009, kunjungan pasien POP sebanyak 82 kasus dengan

tindakan operasi sebanyak 34 kasus. Pada tahun 2015, Bagian / SMF Obstetri dan

Ginekologi FK UNUD / RSUP Sanglah Denpasar melaporkan kunjungan pasien

POP lebih tinggi yaitu 91 kasus dengan 36 kasus menjalani tindakan operasi.

Sebagian besar kasus POP yang memeriksakan diri ke klinik Uroginekologi

Rekonstruksi RSUP Sanglah berasal dari suku Bali, yaitu 83 kasus (91,20 %).

2.1.3 Patofisiologik POP

Penyebab pasti POP memang belum disepakati, tapi kelemahan penyangga

dasar panggul selalu terjadi pada prolaps. Kerusakan otot levator ani yang

disebabkan oleh miopati atau neuropati akan mengakibatkan berkurangnya

kekuatan dan tonus otot (terutama otot tipe I atau slow twitch) sehingga terjadi

disuse atropi. Kelemahan otot levator ani membuat lebarnya hiatus genitalis dan

arah hiatus genital menjadi lebih vertikal. Keadaan ini akan membuat organ

panggul, terutama uterus akan terpapar langsung oleh tekanan intra abdominal.

15

Untuk mencegah terjadinya prolaps maka fascia endopelvik terutama ligamentum

sakrouterina akan mengalami beban berat dan terus menerus untuk

mempertahankan uterus dan organ panggul yang lain tetap pada posisi normal.

Beban terus menerus inilah yang membuat trauma kronis pada struktur penyusun

ligamentum sakrouterina, terutama matriks ekstra selulernya. Trauma kronis

akibat tekanan intra abdominal ini mengakibatkan kelemahan ligamentum

sakrouterina, sehingga terjadi POP (Siddighi, 2007).

Kerusakan otot levator ani paling sering diakibatkan oleh kehamilan dan

persalinan, proses penuaan dan menopause. Tekanan intra abdominal yang tinggi

dan terus menerus terutama terjadi pada perempuan pekerja berat, penderita

penyakit paru kronis, perempuan obesitas dan adanya massa intra abdomen.

Kelemahan ligamentum sakrouterina dipengaruhi oleh struktur penyusunnya yaitu

sel otot polos dan matriks ekstra seluler. Matriks ekstraseluler ligamentum ini

terutama ditentukan oleh kolagen, elastin dan reseptor estrogen. Pada dekade

terakhir ini mulai diketahui adanya faktor genetik yang mempengaruhi kekuatan

ligamentum sakrouterina (Siddighi, 2007).

2.1.4 Diagnosis POP

Seperti penegakan diagnosis penyakit pada umumnya, evaluasi POP

dimulai dengan anamnesis. Penderita POP derajat ringan (derajat I) jarang

merasakan keluhan. Bila ada keluhan, penderita biasanya merasa ada yang

mengganjal di liang vagina dan dapat diraba saat memasukkan jarinya. Gejala

akan mulai muncul pada POP derajat II dan makin jelas pada derajat III-IV,

berupa rasa tidak nyaman karena ada benjolan dari liang vagina, gangguan fungsi

16

seksual, gangguan fungsi berkemih (frekuensi, infeksi saluran kemih berulang,

retensio urin dan inkontinensia urin tipe stres), gangguan defekasi (pengosongan

rektum yang tidak sempurna), nyeri pinggang, infeksi sampai ulkus pada uterus

yang keluar dan gangguan lain (Rizkar, 2011).

Dari anamnesis juga ditelusuri faktor risiko yang berperan dalam terjadinya

prolaps, seperti riwayat kehamilan dan persalinan, usia, status menopause, riwayat

pekerjaan berat, serta adanya kondisi atau penyakit yang menyebabkan

peningkatan tekanan intra abdominal secara terus menerus.

Pemeriksaan fisik umum dilakukan untuk menilai keadaan umum penderita

dan menentukan apakah ada penyakit lain yang berpengaruh terhadap keluhan

POP. Pemeriksaan fisik umum yang lengkap dan seksama juga bermanfaat

sebagai pertimbangan saat dibutuhkan intervensi dalam penanganan POP tersebut.

Pemeriksaan ginekologi sangat penting untuk menilai vulva, dinding

vagina dan muara uretra, apakah ada ulkus atau iritasi atau atropi mukosa vagina.

Dinilai juga adanya sikatrik bekas trauma perineum akibat proses persalinan atau

tanda iritasi daerah sekitar vulva karena kontak dengan pembalut yang dibasahi

urin akibat adanya inkontinensia urin yang menyertai POP.

2.1.5 Klasifikasi POP

Klasifikasi untuk penentuan derajat prolaps dapat dilakukan dengan

beberapa cara. Sebelum tahun 1996, derajat POP dijelaskan dengan menggunakan

klasifikasi modifikasi dari kriteria Beecham (1980) dan kriteria Baden Walker

(1968). Klasifikasi ini relatif mudah dimengerti oleh para klinisi, namun sering

menimbulkan perbedaan karena adanya subyektivitas dalam pengukuran.

17

Perbedaan ini menimbulkan ketidak seragaman klasifikasi inter observer dan juga

penjelasan tentang spesifikasi lokasi prolaps yang kurang lengkap dapat

menimbulkan perbedaan atau bias intra observer.

Bump et al. (1996) menjelaskan tentang standar klasifikasi POP yang

disepakati oleh Internationale Continence Society (ICS). Klasifikasi ini disebut

Pelvic Organ Prolapse Quantification (POPQ), digunakan untuk keseragaman

penentuan derajat POP diantara para klinisi, baik untuk penanganan di klinik

maupun untuk keperluan penelitian epidemiologi. Sistem POPQ ini menentukan

sembilan titik dengan garis bekas hymen sebagai patokan, bernilai negatif bila

proksimal dan positif bila berada di sebelah distal, yang kemudian pengukurannya

dicatat pada tabel 3 kali 3, seperti dibawah ini.

Gambar 2.1 Penentuan 6 titik yang digunakan dalam POP-Q

(DeLancey, 2007)

18

Gambar 2.2 Tabel 3x3 untuk penilaian sistem POP-Q (DeLancey, 2007)

Keterangan :

• Aa adalah titik imajiner pada midline dinding vagina anterior yang terletak 3 cm di sebelah proksimal meatus uretra eksterna. Hasil penilaiannya berada dalam rentang -3 sampai +3.

• Ba adalah jarak antara tepi paling rendah dinding vagina anterior dengan garis sisa hymen.

• C adalah jarak antara tepi paling rendah dari serviks atau tunggul vagina (pada penderita pasca histerektomi total) dengan garis sisa hymen.

• D adalah jarak antara forniks posterior (Douglas) dengan garis sisa hymen. Poin D tidak ada pada penderita pasca histerektomi total.

• Ap adalah titik imajiner pada midline dinding vagina posterior yang terletak 3 cm di sebelah proksimal garis sisa hymen.

• Bp adalah jarak antara tepi paling rendah dinding vagina posterior dengan garis sisa hymen.

• Gh adalah ukuran lebar hiatus genitalis saat penderita meneran (manuver valsava), yaitu jarak antara meatus uretra eksterna dengan komisura posterior vagina.

• Pb adalah ukuran lebar badan perineum, yaitu jarak antara komisura posterior vagina dengan pertengahan liang anus.

• TVL adalah panjang total vagina, yang diukur dari hymen sampai forniks posterior setelah organ yang prolaps direposisi.

Penentuan derajat POP : • Derajat 0 : tidak ada prolaps • Derajat 1 : titik Ba, Bp atau C mempunyai nilai < -1 cm • Derajat 2 : titik Ba, Bp atau C mempunyai nilai -1, 0 atau 1 cm • Derajat 3 : titik Ba, Bp atau C mempunyai nilai >1 cm dan

19

Sebelum penilaian dengan sistem POPQ, sebaiknya dilakukan tes valsava

atau tes batuk untuk mengetahui adanya gejala inkontinensia tipe stres dan

pengukuran residu urin untuk mengetahui adanya retensio urin.

2.1.6 Penanganan POP

Penanganan POP bertujuan untuk mengurangi atau menghilangkan

keluhan dan mencegah memberatnya derajat prolaps sehingga dapat memperbaiki

atau mempertahankan kualitas hidup perempuan tersebut. Penanganan POP

dilakukan pada kasus yang menimbulkan keluhan atau atas permintaan penderita

sendiri. Penanganan POP terdiri dari penanganan konservatif dan operatif

(Siddighi, 2006; Petros, 2007).

2.1.6.1 Penanganan konservatif

Penanganan konservatif atau nonsurgikal untuk POP direkomendasikan

oleh Agency for Health Care Policy and Research, harus diupayakan sebelum

memutuskan untuk tindakan pembedahan. Penanganan konservatif ini mempunyai

keuntungan dibandingkan operatif, yaitu lebih aman karena tidak berhubungan

dengan mortalitas, minimal invasive, lebih simpel, masih memungkinkan untuk

pembedahan di kemudian hari jika konservatif tidak berhasil dan biaya yang lebih

murah. Keberhasilan penanganan konservatif memang lebih rendah tapi tingkat

kepuasan pasien cukup tinggi (Siddghi, 2006). Penanganan konservatif ini

meliputi :

2.1.6.1.1 Perubahan perilaku atau pola hidup

Penanganan ini meliputi mengurangi atau menghilangkan faktor risiko

prolaps, terutama karena peningkatan tekanan intra abdominal yang

20

terus menerus. Pembatasan aktivitas berat, mengurangi berat badan,

penanganan atau pencegahan terjadinya penyakit paru obstrukrif dan

pencegahan konstipasi sangat bermanfaat dalam mencegah

memberatnya derajat POP (Siddghi, 2006).

2.1.6.1.2 Latihan otot dasar panggul

Latihan otot dasar panggul atau yang lebih dikenal dengan latihan

Kegel sudah terbukti bermanfaat untuk memperkuat otot dasar panggul

terutama otot levator ani. Latihan ini selain untuk mencegah

memberatnya derajat prolaps karena perbaikan kekuatan levator ani,

juga dilaporkan dapat memperbaiki keluhan inkontinensia urin tipe

stress dan inkontinensia ani karena latihan ini ternyata juga berefek

positif pada kekuatan spingter uretra eksterna dan otot spingter ani

eksterna (Siddghi, 2006).

2.1.6.1.3 Medikamentosa

Pertimbangan pemberian terapi sulih hormon disarankan pada POP

derajat I-II untuk mencegah terjadinya prolaps derajat yang lebih berat

atau setidaknya dapat menghambat progresivitas terjadinya POP,

sehingga membantu meningkatkan kualitas hidup perempuan di masa

mendatang (Megadhana, 2014).

2.1.6.1.4 Pessarium

Pemasangan pessarium dilakukan pada POP derajat III-IV yang sudah

mengalami keluhan. Indikasi penggunaan pessarium adalah penderita

yang menolak untuk dilakukan operasi atau tidak layak operasi karena

21

masalah medis lainnya, menunda operasi oleh karena alasan tertentu

atau tidak adanya sumber daya yang mempunyai kompetensi untuk

melakukan operasi pada penderita POP. Keuntungan penggunaan

pessarium dibandingkan operasi adalah lebih aman, praktis, murah,

cepat mengurangi keluhan. Kekurangannya karena pengguna

pessarium memerlukan perawatan berkala untuk mencegah terjadinya

infeksi sekunder dan perlengketan (Rizkar, 2011).

2.1.6.2 Penanganan operatif

Pembedahan atau operasi merupakan penanganan definitif dan kuratif dari

POP. Sebelum pembedahan, sebaiknya semua penyakit penyerta prolaps harus

ditangani seperti penyakit paru obstruktif kronis. Penggunaan pesarium juga harus

dipertimbangkan sebelum memutuskan tindakan pembedahan. Bila dinilai

keuntungan dan manfaat perbaikan kualitas hidup lebih baik dibandingkan dengan

penanganan konservatif, maka tindakan pembedahan boleh dijadikan pilihan

(Siddighi, 2007).

Jenis – jenis operasi untuk penanganan POP terdiri dari operasi

konservatif, yang masih mempertahankan uterus sebagai organ reproduksi dan

operasi histerektomi pada kasus yang tidak membutuhkan fungsi reproduksi atau

pada pasien yang tidak ingin mempunyai uterus lagi. Operasi prolaps konservatif

contohnya operasi Manchester Fothergill, fiksasi sakrospinosus,

sakrohisteropeksi perabdominal atau laparoskopi dan high uterosacral fixation.

Bila penderita tidak membutuhkan fungsi reproduksi atau uterus dinilai berisiko

untuk ditinggalkan maka dilakukan histerektomi. Histerektomi dapat dilakukan

22

pervaginam maupun perabdominal. Operasi pervaginam lebih dipilih oleh karena

bisa diikuti operasi rekonstruksi atau perbaikan jaringan dan operasi pervaginam

juga bisa disertai dengan perbaikan dinding anterior dan dinding posterior vagina.

Perbaikan membran perineum dengan perineorafi juga sangat memungkinkan bila

operasi dikerjakan pervaginam (Holly et al., 2015).

Tindakan operasi prolaps mempunyai masalah medis, saat pre operasi,

durante operasi dan pasca operasi. Masalah pre operasi yang sering adalah karena

sebagian besar pasien prolaps berusia tua sehingga berisiko disertai penyakit

penyerta yang membahayakan untuk dilakukan pembiusan. Untuk kasus seperti

ini dapat dilakukan operasi obliteratif yaitu kolpokleisis, suatu operasi

mempertemukan dinding anterior dan dinding posterior vagina sehingga uterus

dan leher kandung kemih kembali ke posisi normal, diikuti perineorafi agresif

untuk mencegah rekurensi. Operasi ini dikerjakan pada pasien usia tua dengan

komplikasi medis dan tidak membutuhkan vagina sebagai fungsi seksual.

Keuntungannya adalah intervensi anestesi yang ringan dan waktu pembedahan

singkat sehingga bisa mengurangi komplikasi operasi (Holly et al., 2015).

Faktor – faktor yang mempengaruhi pilihan jenis operasi POP adalah usia

dan kondisi kesehatan penderita, derajat prolaps, lokasi kerusakan penyangga

dasar panggul, fungsi seksual dan fungsi reproduksi penderita. Perbaikan kualitas

hidup adalah tujuan utama dari operasi POP (Siddighi, 2007).

23

2.2 Penyangga Dasar Panggul

2.2.1 Anatomi dasar panggul

Dasar panggul perempuan dibentuk oleh tiga struktur yang sangat kuat

sehingga mampu menyangga organ panggul, seperti kandung kemih, uterus dan

rektum tetap pada posisinya. Ketiga struktur tersebut adalah fascia endopelvik,

diafragma pelvik dan diafragma urogenital.

Gambar 2.3 Anatomi dasar panggul wanita menurut DeLancey

(Veronica dkk, 2014)

Fascia endopelvik (DeLancey level I) terdiri dari ligamentum sakrouterina,

ligamentum kardinale, fascia puboservikalis dan fascia rektovaginalis. Fascia

endopelvik mempunyai fungsi dinamik dalam mempertahankan posisi organ

panggul, tapi bebannya tidak terlalu berat jika diafragma pelvik masih normal.

Diafragma pelvik (DeLancey level II) dibentuk oleh otot-otot, terutama otot

levator ani yang terdiri dari otot ileokoksigeus, puborektalis dan otot

pubokoksigeus. Otot levator ani mempunyai kemampuan untuk tetap berkontraksi

24

dalam keadaan istirahat sehingga menjaga dasar panggul selalu berada pada posisi

horisontal. Selain itu otot levator ani juga dapat berkontraksi maksimal saat

terjadinya peningkatan tekanan intra abdominal. Diafragma urogenital (DeLancey

level III) dibentuk oleh otot-otot bulbokavernosus, otot tranversus perinei

profunda, otot tranversus perinei superfisialis dan membran perineum. Otot-otot

diafragma urogenital ini baru berfungsi jika terjadi kelemahan pada levator ani

dan fascia endopelvik. Diafragma urogenital juga banyak berperan dalam aktivitas

hubungan seksual (DeLancey et al., 2007).

Kekuatan fascia endopelvik lebih banyak ditentukan ligamentum

sakrouterina, ligamentum kardinale, fascia puboservikalis dan fascia

rektovaginalis. Ligamentum dan fascia ini memegang uterus dan dinding vagina

anterior serta posterior pada lingkaran periservikal. Ligamentum sakrouterina

dianggap mempunyai peran yang paling penting dalam mempertahankan dasar

panggul, sehingga paling banyak dipelajari pada mekanisme terjadinya POP.

2.2.2 Ligamentum sakrouterina dan perannya

Ligamentum sakrouterina merupakan bagian yang sangat penting dari

fascia endopelvik. Ligamentum sakrouterina terbagi menjadi 3 segmen yaitu

segmen servikal, intermedia dan sakral tanpa memandang perbedaan panjang dari

masing-masing segmen. Beberapa kesepakatan para ahli anatomi mengenai

persarafan dan vaskularisasi dari ligamentum sakrouterina. Pada sisi lateral dan

sisi medial ligamentum sakrouterina dan kardinale terdapat saraf besar dan

ganglia dari pleksus hipogastrika superior. Cabang S1-S4 dari pleksus sakralis

25

lebih rentan terhadap cedera saat tindakan yang melibatkan ligamentum

sakrouterina (Vu et al., 2010).

Penelitian oleh Departement of Anatomy School of Medical Science

University of New South Wales, Sidney, Australia menjelaskan bahwa panjang

ligamentum sakrouterina antara 12-14 cm dan dibedakan menjadi 3 potongan

yaitu distal, intermediat dan proksimal (Vu et al., 2010).

1. Bagian distal (servikal) adalah bagian yang paling tebal. Pada tepi

dari serviks dan vagina menyatu dengan ligamentum kardinale.

Secara makroskopis, bagian distal ini tersusun oleh jaringan ikat

padat yang mengandung pembuluh darah kecil dan cabang-cabang

kecil dari pleksus hipogastrikus.

2. Bagian tengah (intermediet) dengan panjang kurang lebih 5 cm dan

tebal 5 mm, makin tipis ke arah posterior secara bertahap. Bagian

tengah inilah yang tampak jelas bila uterus ditarik ke arah anterior.

3. Bagian proksimal dengan panjang kurang lebih 5,5 cm dan tebal

lebih dari 5 mm, terlihat seperti jaringan ikat yang tipis tanpa

adanya fibrillar.

Ligamentum ini terlihat sebagai struktur yang tebal dan padat dengan

bundel paralel yang menyerupai ligamentum pada persendian besar. Dari

spesimen yang didapatkan pada penelitian, ligamentum tampak tipis di perbatasan

dan lebih tebal pada dasar panggul (Vu et al., 2010).

26

Gambar 2.4 Skema Ligamentum Sakrouterina dan Organ Panggul (Vu et al., 2010)

Ligamentum sakrouterina berfungsi menggantung uterus dan

mempertahankan uterus pada posisi normal. Fiksasi uterus ini penting untuk

mencegah terjadinya prolaps dan disfungsi dasar panggul lainnya. Ligamentum

sakrouterina bersama-sama dengan ligamentum kardinale membentuk suatu

kompleks yang disebut kompleks ligamentum sakrouterina-kardinale. Kompleks

ligamentum ini dianggap sebagai penggantung utama uterus dan 1/3 vagina

bagian atas ke arah sakrum. Ligamentum kardinale merupakan selubung fascia

yang terbentuk dari kolagen yang membungkus pembuluh darah illiaka interna

dan sepanjang arteri uterina, menyatu dengan kapsul visceral dari serviks, segmen

bawah rahim dan vagina bagian atas. Ligamentum sakrouterina lebih padat dan

lebih menonjol dibandingkan ligamentum kardinale. Serat-serat kolagen dari

ligamentum sakrouterina berfusi di bagian distal dengan fascia visceral di atas

serviks, segmen bawah rahim, vagina bagian atas, membentuk periservikal,

27

bagian proksimal serat tersebut berakhir pada fascia presakral yang melapisi

segmen sakral 2, 3, dan 4. Kompleks ini penting untuk menggantung struktur

rahim dan sepertiga bagian atas vagina. Kerusakan dari kompleks ini dapat

menyebabkan prolaps uterus dan prolaps puncak vagina. Magnetic Resonance

Imaging (MRI) dapat digunakan untuk melihat vagina bagian atas dan serviks di

atas levator plate. Dengan mengetahui faktor risiko kelemahan ligamentum ini,

dapat memberikan pemahaman yang lebih baik tentang proses terjadinya POP

(Mouritsen, 2005; Shahryarinejad, 2008).

2.2.3 Histologik dan biokimia penyangga dasar panggul

Jaringan penyangga dasar panggul terdiri dari sel dan matriks

ekstraseluler. Matriks ekstraseluler tersusun dari fiber (kolagen dan elastin),

proteoglikan (aggrecan, versican, biglycan, decorin, perlecan) dan glikoprotein

(fibronectin, tenascin, link protein, fibromodulin, osteopontin) (Ewies, 2003; Lin

et al., 2007).

Sel adalah satuan dasar kehidupan dan sebagian besar sel mamalia terletak

di dalam jaringan yang dikelilingi oleh matriks ekstraseluler kompleks yang

disebut jaringan ikat. Matriks ekstraseluler memiliki sejumlah peran penting

terlepas dari fungsinya sebagai jaringan penyangga organ-organ sekitarnya.

Matriks ekstraseluler mengandung tiga kelompok biomolekul utama (Ewies,

2003) :

1. Protein struktural (fiber) seperti kolagen dan elastin

2. Glikoprotein seperti fibronectin, tenascin, link protein,

fibromodulin, osteopontin.

28

3. Proteoglikan seperti aggrecan, versican, biglycan, decorin,

perlecan.

Matriks ekstraseluler terutama disekresi oleh fiboblas, dimana mikromolekul

yang penting untuk integritas jaringan adalah hyaluronan dan proteoglikan.

Hyaluronan, versican atau agrecan dan proteoglikan kecil seperti biglican dan

decorin sangat penting untuk organisasi jaringan ikat interstitial dan jaringan ikat

berserat. Proteoglikan berinteraksi dengan makromolukel ekstraseluler melalui

motif polisakarida tertentu seperti fibronectin atau melalui protein inti dalam

kolagen. Decorin diketahui mengikat kolagen I, III dan VI, sedangkan biglican

hanya berinteraksi dengan kolagen VI saja. Variasi dalam komposisi proteoglikan

ini dapat mempengaruhi sifat matriks ekstraseluler (Goh, 2003; Chen, 2007).

Molekul kolagen I dan kolagen III berhubungan dengan kekuatan dan elastisitas

sehingga bisa diregangkan. Hyaluronan dan glycosaminoglycan berhubungan

dengan kemampuan viskoelastis, sangat menentukan kandungan air dari matriks

ekstraseluler dan untuk transportasi sel dan aktif dalam respon peradangan atau

infeksi. Proteoglikan terdiri dari rantai glycosaminoglycan dan sebuah protein inti

terbagi dalam 3 keluarga besar, Hyalecan besar, Small Leucine Rich

Proteoglicans (SLRPs) dan Proteoglikans Sulfat Heparin. Mereka muncul dalam

bentuk remodeling berbeda didalam matriks ekstraseluler seperti organisasi fibril,

memediasi adhesi sel, proliferasi, interaksi berbeda terhadap faktor pertumbuhan

dan sitokin (Soderbeg, 2008).

Penelitian terakhir mengenai POP memberikan gambaran tentang perubahan

yang terjadi pada jaringan penyangga organ panggul, dimana matriks ekstraseluler

29

memegang peranan penting karena akselerasi remodeling pada penderita POP

disebabkan oleh karena adanya perubahan biokimia pada matriks ekstraseluler

seperti kolagen, elastin dan sel stromal. Miofibroblas berperan penting pada

dalam remodeling matriks ekstraseluler dan pengaturannya oleh regulator sel

matriks seperti matriks metalloproteinase (MMP), transformation growth factor

(TGF)-β, thrombospondin (TSP)-1 (Wu, 2010). Keseimbangan antara MMP, lysyl

oksidase dan fibulin diperlukan untuk menjaga integritas matriks ekstraseluler.

Gangguan pada keseimbangan pembentukan dan degradasi protein matriks

ekstraseluler di jaringan penyokong panggul akan berakibat lemahnya jaringan

tersebut, sehingga terjadi disfungsi dasar panggul (Vu, 2010).

Penelitian menunjukkan bahwa pada POP terjadi sintesis atau degradasi

kolagen dan elastin yang abnormal. Hal ini berhubungan dengan aktivitas MMP

yang meningkat dan memegang peranan penting dalam proses remodeling

jaringan dan penyembuhan luka (Nagase et al., 2006; Kerkhof et al., 2009;

Leppert, 2012).

Gambar 2.5 Jaringan ikat fibrous dalam matriks ekstraseluler (Lin et al., 2007)

30

Penelitian mengenai matriks ektraseluler pada dasar panggul diawali pada

akhir tahun 1980-an dan menjadi menarik setelah metode penelitian baru

diperkenalkan. Penelitian ini lebih sulit karena tempat lokasi biopsi berbeda,

dimana kebanyakan penelitian menggunakan jaringan epitel, dimana jaringan ini

paling representatif dari fascia endopelvik. Sebuah penelitian efek hormonal

terhadap sel skuamosa vagina juga telah dilakukan, oleh karena itu perbedaan

dalam status hormonal atau pengobatan yang lebih potensial mempengaruhi

sedang diteliti, dimana faktor mukosa tidak dihilangkan (Chen, 2007).

2.2.4 Peran hormon estrogen pada jaringan penyangga dasar panggul

Reseptor estrogen dapat ditemukan pada penyangga dasar panggul terutama

ligamentum sakrouterina dan dinding vagina perempuan premenopause. Jumlah

reseptor tersebut menurun pada perempuan pasca menopause dan reseptor

estrogen tersebut berkorelasi positif dengan lamanya menopause (Copas et al.,

2007).

Estrogen dapat mempengaruhi metabolisme kolagen dengan merangsang

degradasi kolagen dengan meningkatkan aktivitas matriks metalloproteinase-2

(MMP-2). Sebuah penelitian menganalisis proliferasi fibroblas yang berasal dari

ligamentum kardinale pasien dengan dan tanpa POP setelah pemberian 17β-

estradiol. Fibroblas dari kelompok yang mengalami prolaps menunjukkan tingkat

proliferasi yang lebih rendah secara signifikan dibandingkan kelompok non

prolaps. Meskipun demikian, secara klinis pemberian terapi sulih hormon tetap

tidak bermanfaat pada penanganan POP (Liu et al., 2008). Sebaliknya, Lang et al.

(2009) menunjukkan bahwa terdapat hubungan langsung antara reseptor estrogen

31

serta lamanya menopause dengan POP dan inkontinensia urin tipe stres, sehingga

terapi estrogen mungkin bermanfaat.

Penelitian reseptor estrogen pada ligamentum sakrouterina 25 orang

perempuan tanpa prolaps yang telah dilakukan histerektomi total, dievaluasi

dengan imunohistokimia didapatkan reseptor estrogen dan progesteron terdeteksi

pada inti sel fibroblas semua pasien, tanpa memperhatikan umur, ras, status

meopause, indeks massa tubuh dan pengobatan yang mempengaruhi kadar

hormon estradiol serum. Ditemukannya reseptor estrogen dan reseptor

progesteron pada ligamentum sakrouterina menandakan struktur ini menjadi end

organ untuk respon estrogen dan progesteron (Vu et al., 2010). Aktivitas estrogen

sangat tergantung pada kadar estrogen dalam serum dan ekspresi reseptor estrogen

terutama reseptor estrogen α, karena reseptor ini yang lebih dominan pada

ligamentum sakrouterina.

Selain itu terdapat juga beberapa ko-regulator dan faktor transkripsional

yang memiliki efek pada pathway estrogen yang dependen. Didapatkan hubungan

timbal balik antara estrogen serum dan reseptor estrogen. Estrogen dan reseptor

estrogen meregulasi sebagian besar dari gen yang mengkode faktor pertumbuhan

yang berperan dalam sintesis matriks ekstraseluler (Cung, 2006; Kretowska et al.,

2011).

2.3 Matriks Ekstraseluler

Matriks ekstraseluler adalah bagian ekstraseluler dari suatu jaringan terdiri

dari matriks interstisial dan membrana basalis yang menjadi pengikat dan

32

penyokong struktur sel-sel makhluk hidup. Komponen-komponen matriks

ekstraseluler diproduksi secara intraseluler oleh sel-sel stromal pada matriks dan

disekresi ke ekstraseluler secara eksositosis (Alberts, 2010). Matriks ekstraseluler

terdiri dari jaringan pengikat yang tersusun dari protein fibrous yang berikatan

dengan glikosaminoglikans (GAGs). Komponen matriks ekstraseluler terdiri dari

serat protein seperti kolagen dan elastin, sel-sel stromal seperti miofibroblas,

proteoglikan yang merupakan GAGs yang berikatan dengan protein matriks dan

glikoprotein lainnya seperti fibronectin, laminin, vitronectin, tenascin (Alberts,

2010).

Matriks ekstraseluler selain mempunyai fungsi struktural dalam jaringan,

juga merupakan tempat dimana terjadinya proses proliferasi, adhesi, migrasi,

differensiasi dan remodeling (Leppert, 2012). Pada dasarnya keseimbangan antara

sintesis, cross-link, pematangan dan degradasi dari komponen-komponen

ekstraseluler oleh MMP penting untuk menjaga integritas jaringan pada

remodeling jaringan yang berkelanjutan. Penelitian menunjukkan pada POP

terjadi sintesis atau degradasi yang abnormal dari kedua komponen paling utama

dalam matriks ekstraseluler yaitu serat kolagen dan elastin. Hal ini juga tidak

terlepas dari peningkatan aktivitas MMP yang memegang peranan penting dalam

remodeling jaringan dan penyembuhan luka. Terdapat 23 macam MMP yang telah

berhasil diidentifikasi pada manusia (Leppert, 2012).

33

Gambar 2.6 Matriks ekstraseluler dan komponen-komponennya

(Kerkhof et al., 2009)

2.3.1 Kolagen

Kolagen merupakan komponen terbanyak di dalam matriks ekstraseluler.

Terdapat 28 tipe kolagen yang telah diketahui, dengan tipe I, III dan V dapat

ditemukan pada vagina dan jaringan penyokong sekitarnya (Nagase et al., 2006;

Kerkhof et al., 2009). Kolagen tipe I dapat ditemukan dimana-mana, sebagian

besar di kulit, ligamentum, fascia, kartilago dan tendon. Kolagen tipe I bersifat

fleksibel dan mempunyai resistensi yang baik terhadap regangan (Kerkhof et al.,

2009). Kolagen tipe III lebih banyak ditemukan dalam jaringan yang memerlukan

fleksibilitas dan ekstensibilitas regangan yang banyak karena sering terpapar stres

periodik. Kedua kolagen ini juga ditemukan dalam jaringan granulasi selama

proses penyembuhan luka. Kolagen V memiliki kepentingan kuantitatif yang

minimal. Kolagen ini terbentuk dari serat-serat kecil dengan kekuatan regangan

sangat rendah dan berperan dalam proses penyembuhan luka serta fibrillogenesis.

Peranan kolagen V pada vagina dan jaringan penyokong belum dapat dipastikan

(Kerkhof et al., 2009).

34

2.3.1.1 Sintesis kolagen

Pada tahun 1954, Ramachandran dan Kartha menemukan struktur triple

helical dari kolagen. Dalam retikulum endoplasma, rantai α terbentuk, diikuti

dengan modifikasi post translational dari residu prolin dan lisin. Tiap molekul

kolagen terdiri dari kombinasi yang tepat antara tiga rantai α-polipeptida.

Tergantung pada jenis kolagen, ketiga rantai α-polipeptida tersebut dapat

bervariasi. Ketiga heliks berputar bersama membentuk triple helix, dan

distabilkan oleh ikatan hydrogen. Terdapat beberapa cross-linking yang kovalen

dalam rantai tersebut dan sejumlah cross-linking kovalen antara heliks kolagen,

sehingga menyebabkan adanya kolagen dalam jaringan dengan tingkat maturitas

yang berbeda-beda. Setelah triple helix yang disebut prokolagen terbentuk

intraseluler maka akan disekresikan ke ruang ekstraselular. Molekul tropokolagen

terbentuk akibat kerja peptida karboksi terminal dan amino terminal. Molekul

tropokolagen akan tersusun menjadi fibril kolagen yang kemudian akan saling

berhubungan untuk membentuk serat dan ikatan serat (bundles). Bentuk dan sifat

dari jaringan ditentukan dari posisi fibril kolagen dalam serat dan posisi serat

dalam matriks (Jackson et al., 1996; Chen et al., 2005).

Fibril kolagen I, III dan V ditemukan dalam vagina dan jaringan

penyokong menjadi determinan utama kekuatan dari jaringan ikat tersebut. Serat

kolagen I terdapat pada keseluruhan vagina dan bersifat fleksibel serta

memberikan resistensi yang kuat terhadap regangan. Kolagen III paling banyak

ditemukan dalam jaringan yang memerlukan fleksibilitas dan regangan yang

banyak serta sering mengalami stres periodik. Kolagen ini merupakan kolagen

35

utama dalam kulit pada saat lahir, sebelum digantikan oleh kolagen I. Kolagen

tipe I dan III ditemukan dalam jaringan granulasi selama proses penyembuhan

luka. Kolagen tipe V memiliki kepentingan kuantitatif yang minimal. Kolagen ini

terbentuk dari serat-serat kecil dengan kekuatan regangan yang sangat rendah dan

berperan dalam proses penyembuhan luka serta fibrillogenesis. Peranan kolagen V

pada vagina dan jaringan ikat penyokong belum dapat dipastikan (Jackson et al.,

1996 ; Chen et al., 2005 ; Wu et al., 2010).

Penelitian mengenai perubahan kuantitas dan rasio dari subtipe kolagen

menghasilkan data yang inkonklusif. Baik peningkatan maupun penurunan dari

kandungan kolagen total pada vagina dan jaringan ikat penyokong pelvis telah

dilaporkan pada pasien dengan POP. Metode yang berbeda mengenai kuantifikasi

kandungan kolagen serta kurangnya informasi mengenai histologi dan situs biopsi

pada vagina atau jaringan penyokong yang dianalisis menyebabkan upaya untuk

membandingkan data-data tersebut secara langsung menjadi sangat sulit.

Penelitian menunjukkan jaringan yang diperoleh dari ligamentum sakrouterina

pasien dengan POP memiliki kandungan kolagen total yang menurun dengan

konsentrasi kolagen III yang meningkat tanpa dipengaruhi usia maupun paritas.

Peningkatan kandungan kolagen III mungkin mengarah pada proses pemulihan

akibat kondisi regangan yang berlebih pada jaringan ikat dasar panggul (Chen et

al., 2005 ; Wu et al., 2010).

Moalli et al. (2002), menemukan peningkatan ekspresi MMP-9 aktif yang

signifikan pada perempuan dengan POP, relatif terhadap kelompok kontrol.

Kombinasi antara peningkatan kandungan kolagen III dengan peningkatan jumlah

36

MMP-9 yang aktif merupakan gambaran tipikal dari jaringan yang sedang

mengalami proses remodeling setelah cedera atau jaringan yang mengalami

remodeling untuk mengakomodasi beban mekanis yang meningkat secara

progresif (Moalli et al., 2002). Peningkatan ekspresi tenasin, yang merupakan

glikoprotein matrik ekstraseluler yang muncul saat proses pemulihan luka, juga

mendukung teori ini (Chen et al., 2005 ; Wu et al., 2010).

2.3.1.2 Maturasi kolagen

Usia merupakan faktor risiko dari POP. Pada penelitian oleh Chen et al.

(2005), terdapat peningkatan risiko sebesar 10% terhadap insiden POP setiap

penambahan satu dekade dari umur pasien. Olsen et al.(2003), menemukan bahwa

insiden kumulatif dari operasi primer untuk POP dan inkontinensia urin

meningkat dari 0,1% pada kelompok umur 20-29 tahun menjadi 11,1% pada

kelompok umur 70-79 tahun (Chen et al., 2005).

Chen et al. (2005), menilai daya regang dari ligamentum sakrouterina

dengan menggunakan tensiometri pada pasien dengan dan tanpa POP untuk

mengetahui apakah berpengaruh terhadap mobilitas uterus atau dasar panggul,

serta untuk mengetahui apakah terdapat variasi berdasarkan usia pasien, riwayat

persalinan pervaginam, menopause atau variasi histologis pada ligamentum.

Penelitian ini menemukan bahwa daya regang ligamentum sakrouterina secara

signifikan berkurang (p=0,02) pada pasien dengan POP simptomatis. Terdapat

penurunan yang signifikan pada ligamentum sakrouterina pasien menopause

(p=0,009) dan pasien dengan usia lebih tua (p=0,005), yang mengarahkan pada

kondisi dimana otot dasar panggul melemah, sehingga menyebabkan penurunan

37

daya regang jaringan ikat panggul yang berhubungan dengan usia dan menopause

yang memfasilitasi perkembangan hingga muncul gejala POP (Chen et al., 2005).

Dua mekanisme maturasi kolagen sudah teridentifikasi. Yang pertama

melibatkan cross-links lisin aldehid yang dikontrol oleh enzim. Cross-link

dehidro-hidroksi lisinonorleusin yang divalen pada fase awal dikontrol oleh enzim

dan kemudian diubah menjadi cross-link trivalen yang stabil, yaitu histidino-

hidroksilisinonorleusin dan hidroksilisil-piridinolin seiring dengan proses

maturasi jaringan. Proporsi relatif dari cross-link divalen pada fase awal terhadap

cross-link yang sudah matur dapat memberikan penilaian mengenai tingkat

maturasi dari sebuah jaringan. Mekanisme untuk menciptakan kekuatan dari

kolagen oleh cross-link interfibril masih ditelusuri hingga saat ini. Selanjutnya

kolagen matur yang mengalami metabolisme yang lambat akan rentan terhadap

proses cross-link yang bersifat non-enzimatik yang juga dikenal sebagai reaksi

glikasi atau maillard. Reaksi ini melibatkan penambahan glukosa yang cukup

random pada kolagen, karena perguliran kolagen secara umum berlangsung sangat

rendah. Hasil produk dari proses glikasi ini kemudian bereaksi membentuk cross-

link intermolekuler. Telah diketahui bahwa hasil akhir dari glikasi tahap lanjut

advanced glycated endproducts (AGEs) pada kolagen akan berakumulasi seiring

dengan bertambahnya usia. Mekanisme ini merupakan penyebab disfungsi

jaringan kolagen dan bertanggungjawab atas komplikasi jaringan ikat yang

muncul pada usia lanjut. Kolagen yang terlampau matur akan menjadi kaku dan

akan menjadi lebih rapuh dibanding kolagen yang hanya memiliki cross-link

enzimatik. Glikasi dari protein lain juga mengalami mekanisme yang sama,

38

namun usia paruh biologis yang panjang dari kolagen memastikan bahwa kolagen

tersebut memiliki peranan yang penting dalam proses penuaan. Dengan

pengetahuan perubahan kolagen seiring dengan bertambahnya usia, lebih banyak

penelitian mengenai POP, khususnya pada wanita berusia lebih muda, dapat

mengungkapkan dasar patofisiologi dari kelainan ini (Chen et al., 2005 ; Jung et

al., 2009).

2.3.1.3 Degradasi kolagen

Keseimbangan antara sintesis dan degradasi kolagen menjadi penting

dalam mempertahankan integritas dan kekuatan regang dari jaringan selama

proses remodeling jaringan yang berlangsung secara terus-menerus. Degradasi

bergantung pada kombinasi aktifitas MMP dan regulasi pelepasannya, aktivasi

atau sekuestrasi dari faktor-faktor pertumbuhan, protein pengikat faktor

pertumbuhan, reseptor pada permukaan sel dan molekul adhesi untuk sel. Matriks

metallopreteinase disintesis intraseluler dan disekresikan sebagai pro-enzim ke

ruang ekstraselular, yang kemudian diubah menjadi bentuk yang aktif oleh

aktivitas enzim (Jung et al., 2009)

Terdapat 23 jenis famili MMP yang ditemukan pada manusia. Semuanya

dapat mendegradasi satu atau lebih komponen matriks ekstraselular, namun

dengan spesifisikasi yang berbeda-beda. Kolagenasi interstisial dan neutrofil

(MMP-1, MMP-8 dan MMP-13) mampu memecah kolagen fibrilar, sementara

gelatinase (MMP-2 dan MMP-9) mendegradasi hasil peptida yang mengalami

denaturalisasi. Asam katepsin mendepolimerisasi serat kolagen dengan memecah

39

situs disekitar cross-link. Kombinasi kerja enzim-enzim ini mampu mendegradasi

semua komponen matriks ekstraselular (Alperin et al., 2006 ; Jung et al., 2009).

Untuk membatasi degradasi jaringan, aktivitas MMP diregulasi dengan

memodulasi produk pro-enzim. Degradasi berlebih juga dikendalikan oleh

inhibitor endogen yaitu inhibitor yang dibentuk dalam serum dan Tissue Inhibitor

Matrix Metalloproteinase (TIMP). Inhibitor ini berikatan dengan MMP secara

stoikiometrik untuk menghambat kerjanya. TIMP-1 dan juga TIMP-3 berikatan

dengan MMP-1 dan MMP-9, sedangkan TIMP-2 berikatan dengan MMP-2.

Inhibitor yang dibentuk secara in vitro telah menunjukkan bahwa MMP aktif

dapat pula di non-aktifkan secara spontan dengan mendegradasi MMP tersebut

menjadi fragmen yang lebih kecil. Proses ini disebut dengan autokatalisis (Jakson

et al., 1996 ; Chen et al., 2005).

2.3.2 Elastin

Serat elastin mempunyai kemampuan meregang dan memanjang hingga

70% ukuran aslinya dan kembali ke bentuk normal, dibandingkan dengan kolagen

yang hanya mampu memanjang hingga 4% sebelum akhirnya gagal dan rusak

(Goh, 2003). Kemampuan ini dianggap penting dalam jaringan organ reproduksi

karena mengakomodasi regangan yang besar pada jaringan selama kehamilan dan

kemudian involusi untuk mengembalikan bentuk organ semula setelah persalinan

(Kerkhof et al., 2009).

Elastin adalah salah satu komponen penting dalam matrik ekstraseluler

yang secara ultrastruktur terdiri dari 2 elemen besar, yaitu komponen tidak

berbentuk dari elastin dan komponen seperti serat yang disebut mikrofibril, yang

40

berfungsi sebagai tempat melekatnya komponen tidak berbentuk elastin.

Mikrofibril terdiri dari beberapa macam protein termasuk fibrilin dan glycoprotein

lainnya yang berhubungan dengan mikrofibril. Protein-protein ini membentuk

perancah dimana akan menjadi tempat melekatnya komponen tidak berbentuk dari

elastin sebelum akhirnya bertumbuh ke perifer dan menjadi serat elastin (Goh,

2003).

Elastin adalah protein ekstrim yang tidak larut dikarenakan cross-link yang

ekstensif pada residu lysine dan termasuk sebagai salah satu protein paling

hidrofobik yang diketahui. Pada vertebrata yang lebih tinggi termasuk manusia,

lebih dari 30 % residu asam amino dari elastin berupa residu glysin dan perkiraan

sekitar 75% dari seluruh urutannya terdiri dari 4 asam amino yang hidrofobik

berupa glysin, valin, alanin dan prolin (Goh, 2003).

2.3.2.1 Sintesis elastin

Tropoelastin merupakan prekursor dari elastin yang disandikan oleh gen

tunggal berlokasi di kromosom 7q11 pada manusia dan mempunyai setidaknya 11

variasi dikarenakan sambungan transkripsi yang berbeda-beda. Tropoelastin

dihasilkan dalam bentuk monomer yang larut oleh sel fibroblas dan sel otot polos

kemudian akan disekresikan ke ekstraseluler dan berikatan dengan fibulin-5.

Fibulin-5 dibutuhkan dan sangat penting dalam pembentukan serat elastin yang

baru. Fibulin-5 kemudian akan menambatkan tropoelastin pada sel dengan

berinteraksi dengan integrin pada permukaan sel. Selanjutnya permukaan sel akan

mengarahkan lokasi elastin ke perancah mikrofibril kemungkinan dengan

berinteraksi dengan fibulin-2 yang berlokasi di mikrofibril. Kemudian residu lysin

41

dari tropoelastin akan mengalami modifikasi membentuk ikatan kovalen dengan

rantai tropoelastin lainnya membentuk serat elastin yang matur dengan dikelilingi

mikrofibril (Mäki, 2002).

Gambar 2.7 Ikatan tropoelastin, fibulin-5, integrin dan lysyl oxidase

(Kerkhof et al., 2009)

Ikatan polimer ini mempunyai kemampuan yang besar untuk mengkerut

dan meregang secara reversibel. Ikatan kovalen ini diperantarai oleh copper

dependent-enzim ekstraseluler yang disebut lysyl oksidase dan sangat stabil tetapi

dapat dipecahkan oleh MMP yang teraktivasi ataupun protease lainnya menjadi

produk degradasi elastin (Kerkhof et al., 2009).

Defek pada struktur serat elastin dapat menimbulkan keadaan patologis

dimana POP adalah salah satunya. Beberapa penyakit yang ditimbulkan karena

42

kelainan pada serat elastin seperti pada cutis laxa, merupakan penyakit jaringan

ikat yang autosomal dominan sebagai akibat kurangnya dermal elastin (mutasi

pada gen elastin dan fibulin-5) dengan karakteristik seperti kulit terlihat longgar,

mudah teregang dan berkurangnya elastisitas kulit untuk kembali ke bentuk

semula. POP sangat umum terjadi pada perempuan dengan cutis laxa. Manifestasi

lainnya yang jarang dapat berupa stenosis arteri pulmonalis, aneurisma aorta,

bronkiektasis dan emfisema paru, karena kerusakan atau degradasi serat elastin

menyebabkan arteri dan alveolus kehilangan elastisitasnya. Kelainan pada struktur

elastin juga ditemukan pada sindrom Marfan (mutasi pada gen fibrilin) dengan

manifestasi klinis termasuk POP dan kelainan pada aorta (Goepel et al., 2008 ;

Word et al., 2009).

Gambar 2.8 Struktur serat elastin pada saat meregang dan relaks (Kerkhof et al., 2009)

Elastin telah disintesis sejak awal permulaan kehidupan. Produksi elastin

mencapai puncaknya pada trimester ke-3 kehidupan fetus dan kemudian menurun

secara bertahap selama perkembangan postnatal. Pada jaringan atau organ yang

tidak terganggu, serat elastin akan bertahan seumur hidup. Modifikasi serat elastin

43

yang terjadi di semua jaringan dan organ dalam kaitannya dengan umur, secara

umum dikatakan mengalami degradasi yang progresif dari protein polimer yang

diproduksi sejak awal kehidupan. Pada manusia, serat elastin tumbuh berkembang

tidak terdistorsi setelah kelahiran dan berkembang secara proporsional sesuai

pertumbuhan jaringan. Selanjutnya setelah dewasa dan semakin tua, serat elastin

semakin berkerut dan rapuh. Namun penelitian menunjukkan bahwa pergantian

serat elastin pada jaringan reproduksi wanita tidak sama halnya dengan pergantian

yang terjadi pada organ lain orang dewasa, dimana serat elastin berkelanjutan

disintesis dan diakselerasi terutama sesudah melahirkan. Kemampuan unik dari

adaptasi ini untuk memproduksi serat elastin baru memungkinkan vagina untuk

meregang selama kehamilan dan kemudian kembali normal setelah melahirkan

(Word et al., 2009).

Gambar 2.9 Sintesis elastin berdasarkan umur (Word et al., 2009)

44

2.3.2.2 Fibulin-5

Protein lainnya, termasuk keluarga protein fibulin, berhubungan dengan

serat elastin in vivo dan berperan untuk memicu pembentukan dan stabilisasi serat

elastin. Istilah fibulin diambil dari kata latin yang berarti kuncian atau segel.

Fibulin terdiri dari lima anggota keluarga yang memiliki pola ekspresi saling

tumpang tindih namun berbeda. Fibulin banyak ditemukan pada jaringan yang

kaya dengan serat elastin, seperti paru-paru, pembuluh darah, leher kandung

kemih dan uterus (Miao, 2013).

Fibulin-5 juga diketahui sebagai Developing Arteries and Neural Crest

Epidermal growth factor like protein (DANCE) atau Embryonic Vascular

Epidermal Growth factor like repeat Containing protein (EVEC) pada penelitian

terkini berperan sebagai protein yang menghubungkan serat elastin dengan sel dan

mengatur penyusunan serta pembentukan serat. Fibulin-5 terdapat bersama-sama

dengan elastin dan berikatan pada permukaan serat elastin dan juga pada sel.

Fibulin-5 berikatan dengan sel melalui interaksi dengan reseptor permukaan sel

integrin. Fibulin-5 penting untuk pembentukan serat elastin baru, namun tidak

untuk mempertahankan fibril yang sudah ada. Proses pembaharuan serat elastin

yang muncul pada saluran reproduksi wanita setelah melahirkan adalah unik

dibandingkan jaringan dewasa lainnya (Miao, 2013).

Pemikiran bahwa fibulin-5 bekerja sebagai jembatan antara elastin dan

permukaan sel menambah kompleksitas model penyusunan serat elastin yang kini

ada. Kolaborasi antara sel dan elastin dibutuhkan untuk terjadinya pembentukan

serat dan molekul yang memfasilitasi hal ini telah diidentifikasi. Sebagai contoh,

45

reseptor elastin telah dibuktikan berhubungan dengan tropoelastin dan bekerja

sebagai penuntun untuk membantu perpindahan intraseluler dan pembentukan

ekstraseluler (Word, 2009). Fibulin-5 juga berikatan dengan LOXL1 dan dapat

mengkoordinasikan aktivitas molekul tersebut dengan mengarahkan pembentukan

serat elastis pada permukaan sel (Miao, 2013) .

2.4 Reseptor Estrogen

Reseptor estrogen (ER) sebelumnya telah diidentifikasi di dalam nukleus

jaringan ikat dan sel otot polos dari trigonum kandung kemih, uretra, mukosa

vagina, stroma levator ani dan ligamentum sakrouterina. Reseptor estrogen juga

terdapat dalam organ lain selain organ reproduktif, seperti otak, kelenjar

mammae, kulit, tulang dan lain-lain (Chung et al., 2006 ; Kretowska et al., 2011).

Reseptor estrogen merupakan faktor transkripsi yang diaktifkan melalui suatu

“ikatan” atau “kontak” dan tanpa adanya ikatan akan ditemukan dalam bentuk

laten yang bersifat monomerik, yang ditemukan dalam sitosol maupun nukleus.

Terdapat dua subtipe reseptor estrogen pada sel manusia yaitu reseptor

estrogen α (ERα) merupakan reseptor estrogen yang dominan ditemukan dalam

uterus perempuan dewasa dan reseptor estrogen β (ERβ) diekpresikan dalam

jumlah tinggi pada jaringan target estrogen lain seperti prostat, kelenjar saliva,

testis, ovarium, endotelium pembuluh darah, otot polos dan sistem imun (Chung

et al., 2006 ; Chen et al., 2008). Estrogen memiliki efek positif untuk

kelangsungan fungsi dari traktus urogenital dan dasar panggul. Secara embriologi

traktus genitalia dan urinaria berasal dari sumber yang sama, yaitu sinus

46

urogenital. Pada organ panggul reseptor estrogen terekspresi dalam jumlah besar

pada otot pubokoksigeus, ligamentum sakrouterina, uretra, kandung kemih dan

pembuluh darah pada panggul. Fibroblas yang distimulasi oleh estrogen akan

mensintesis kolagen dan menghambat degradasinya. Pada ligamentum

sakrouterina estrogen digunakan untuk mensintesis kolagen tipe I dimana kolagen

ini merupakan kolagen yang sangat kuat. Perempuan dengan POP dan

inkontinensia urin memiliki kolagen tipe I yang sedikit, lebih didominasi oleh

kolagen tipe III (Jones et al., 2006).

Gambar 2.10 Tabel Distribusi Reseptor Seks Steroid pada Genetalia (Speroff et al., 2005)

Reseptor estrogen dibagi menjadi 6 regio (region) dalam 5 daerah

(domain), yang diberi label A sampai F dan akan menjelaskan bagaimana proses

trankripsi terjadi dalam reseptor estrogen tersebut (Speroff et al., 2005).

47

Regio A/B, domain pengaturan.

Daerah ini adalah ujung asam amino merupakan bagian paling sering berubah

pada reseptor superfamili, yang dapat meningkat dari 20 asam amino pada

reseptor vitamin D menjadi 600 asam amino pada reseptor mineralokortikoid.

Pada ERα, mengandung beberapa tempat fosforilasi dan fungsi aktivitas

transkripsi yang dinamakan Transcription Activating Factors-1 (TAF-1).

Transcription Activating Factors-1 dapat menstimulasi transkripsi pada keadaan

tidak adanya ikatan hormon. Pengaturan domain sangat berbeda pada dua reseptor

estrogen dan pada ER-β, TAF-1 dapat signifikan atau bahkan tidak ada (Speroff et

al., 2005).

Regio C, daerah ikatan DNA.

Merupakan bagian tengah yang mengikat DNA, mengandung 100 asam

amino dengan 9 sistein berada pada posisi yang stabil yang dihubungkan melalui

dua ikatan jari Zn ( Zinc Finger). Daerah ini esensial untuk mengaktivasi

transkripsi. Ikatan dengan hormon merangsang suatu perubahan yang sesuai untuk

menyiapkan ikatan hormon- elemen responsif pada target gen. Daerah ini sangat

sesuai dengan masing-masing bagian dari reseptor steroid dan superfamili tiroid.

Spesifisitas reseptor yang mengikat hormon dengan elemen responsif ditentukan

oleh jari regio zinc, terutama pada jari pertama. Pesan spesifik dapat berubah

dengan adanya perubahan asam amino pada daerah dasar dari jari-jari.

Penggabungan asam amino pada ujung-ujung jari menyebabkan hilangnya fungsi.

Spesifisitas fungsional dapat dilokalisasi pada jari kedua zinc pada suatu area

48

yang terbentuk pada distal kotak (distal box). Respon-respon yang berbeda

seharusnya tampak pada genetik yang berbeda dari masing-masing sel target.

Gambar 2.11 Proses Transkripsi pada Reseptor Estrogen (Speroff et al., 2005)

Regio D, daerah engsel.

Regio ini merupakan daerah diantara ikatan DNA dan daerah ikatan hormon yang

mengandung signal penting untuk perpindahan reseptor ke arah nukleus melalui

sintesa dalam sitoplasma. Lokalisasi signal pada nukleus pasti menunjukkan

adanya reseptor estrogen dengan sisa nukleus pada keadaan tanpa adanya hormon.

Regio ini juga merupakan tempat rotasi (sehingga terbentuk engsel) dalam

mencapai perubahan yang sesuai (Speroff et al., 2005).

Regio E, daerah ikatan hormon.

Merupakan ujung karboksi dari reseptor estrogen α yang merupakan daerah ikatan

hormon (untuk estrogen dan antiestrogen), mengandung 251 asam amino (residu

302-553). Sebagai tambahan, regio ikatan hormon, bertanggung jawab terhadap

dimerisisasi dan mengandung fungsi aktivitas transkripsi yang disebut TAF-2. Ini

juga merupakan tempat untuk mengikat panas protein (terutama hsp 90) dan

49

ikatan ini diperlukan untuk mengikat panas protein yang dapat mencegah

dimerisasi dan ikatan DNA. Perbedaan aktivitas TAF-1, TAF-2 tergantung dari

ikatan hormon (Speroff et al., 2005).

Regio F.

Regio F dari ERα merupakan suatu asam amino-42 pada segmen C-

terminal. Regio ini mengatur transkripsi gen oleh hormon estrogen dan

antiestrogen, yang mempunyai pengaruh dalam melakukan efikasi terhadap

antiestrogen yang menekan efek estrogen dalam melakukan proses transkripsi.

Bentuk dari reseptor ikatan komplek yang dibentuk baik oleh hormon estrogen

dan antiestrogen berbeda, dan hal tersebut juga berbeda dengan atau tanpa

keberadaan regio F. Regio F tidak diwajibkan ada untuk dapat menimbulkan

respon transkripsi terhadap hormon estrogen. Dengan demikian sangatlah tepat

bahwa peranan dari regio F sangatlah bervariasi, hal tersebut ditentukan oleh tipe

sel dan jenis dari protein terkait. Regio F mempengaruhi aktivitas dari TAF-1 dan

TAF-2, dimana akan timbul hasil yang diharapkan jika pengaruh penyesuaian

telah didapat.

Perjalanan klinis dari pasien dengan POP yang simptomatik menunjukkan

bahwa perkembangan prolaps ini dicetuskan oleh kondisi hipoestrogenik. Namun,

aktifitas estrogen sangat tergantung pada kadar estrogen dalam serum dan pada

ekspresi dari reseptor estrogennya. Terdapat juga beberapa ko-regulator dan faktor

transkripsional lain yang memiliki efek pada pathway estrogen dependen.

Beberapa penelitian menunjukkan hubungan timbal balik antara estrogen dan

jaringan ikat dengan perantaraan reseptor estrogen tersebut. Estrogen dan ER

50

meregulasi sebagian besar dari gen yang mengkode faktor pertumbuhan yang

berperan dalam mensintesis matriks ekstraselular (Chen et al., 2008 ; Kretowska

et al., 2011).

Pada beberapa penelitian didapatkan jumlah reseptor estrogen secara

signifikan lebih rendah pada ligamentum sakrouterina wanita premenopause

dengan POP. Namun tidak terdapat perbedaan dalam nilai reseptor estrogen antara

perempuan post menopause dengan atau tanpa POP ketika hanya subtipe reseptor

estrogen α yang dianalisis. Ewies et al.(2004), mempelajari perubahan reseptor

steroid dalam ligamentum kardinale uterus yang mengalami prolaps. Analisis

immunohistokimia dari ligamentum kardinale menunjukkan ekspresi ERα pada

wanita dengan POP 1,5-2,5 kali lebih tinggi dibandingkan dengan pasien tanpa

POP. Selain itu, ekspresi ERβ dua kali lipat lebih tinggi pada wanita pre

menopause tanpa POP dibandingkan wanita pre menopause dengan POP, dan

tidak terdapat perbedaan yang signifikan antara kedua kelompok post menopause

(Ewies et al., 2004)

Monica et al. (2005) menunjukkan ekspresi ERα dan rasio Erα / ERβ

lebih tinggi pada wanita post menopause dibandingkan wanita pre menopause,

serta pada semua kelompok yang dengan POP. Hasil tersebut belum mencapai

nilai yang signifikan secara statistik pada wanita post menopause dengan POP dan

hal tersebut dapat dijelaskan dengan adanya ekpresi ERα dan rasio ERα/ERβ yang

lebih tinggi pada semua wanita post menopause. Ekspresi ERβ secara statistik

lebih rendah pada wanita pre menopause dengan POP dibandingkan wanita pre

menopause tanpa POP dan tidak terdapat perbedaan yang signifikan antara

51

ekspresi ERβ pada wanita post menopause apapun status POP mereka. Hasil yang

ditemukan pada penelitian ini, meskipun bersifat preliminer, menunjukkan

perbedaan ekspresi konsentrasi ER pada wanita pre menopause dengan wanita

post menopause, serta adanya perubahan ekspresi ER akibat perbedaan status

POP. Sangat jelas bahwa peningkatan rasio ERα/ERβ berhubungan dengan POP.

Oleh sebab itu, terdapat kemungkinan bahwa perubahan kuantitatif pada ER ini

berpartisipasi dalam patogenesis perkembangan POP (Chung et al., 2006 ; Chen

et al., 2008 ; Kretowska et al., 2011).

Gambar 2.12 Tabel Perbandingan Ekspresi Reseptor Estrogen pada fascia Vesikovagina dan Rektovagina penderita POP (Kretowska et al., 2011)

2.5 Variasi Genetik Reseptor Estrogen, Kolagen dan Fibulin-5

2.5.1 Single nucleotide polymorphism

Single nucleotide polymorphism (SNPs) atau polimorfisme nukleotida

tunggal adalah sumber dari variasi genom. Sebuah SNPs adalah mutasi basa

tunggal pada DNA. Single nucleotide polymorphism adalah bentuk paling

52

sederhana dan sumber paling umum dari polimorfisme genetik pada genom

manusia (90% dari seluruh polimorfisme DNA manusia) (Schork et al., 2000).

Terdapat 2 tipe substitusi basa nukleotida yang menghasilkan SNPs, yaitu

tipe transisi, yang muncul antara purin (A dan G) atau antara pirimidin (C dan T).

Tipe substitusi ini muncul pada 2/3 dari seluruh SNPs. Yang kedua adalah tipe

transversi, yang muncul antara sebuah purin dan sebuah pirimidin.

Variasi urutan yang diakibatkan SNPs dapat diukur dalam bentuk

diversitas nukleotida, rasio angka perbedaan basa antara dua genom yang

dibandingkan. Angka tersebut mencapai sekitar 1/1000 (1/1350) pasang basa

antara dua kromosom ekuivalen (Schork et al., 2000).

Single nucleotide polymorphism tidak tersebar secara merata pada genom

manusia, tidak pada seluruh kromosom maupun kromosom tunggal. Terdapat 1/3

jumlah SNPs pada area koding dibandingkan pada area non-koding. Telah

ditunjukkan juga bahwa variasi urutan jauh lebih rendah pada kromosom seks.

Pada kromosom tunggal, SNPs dapat terkonsentrasi pada area spesifik, biasanya

pada area dengan minat medis atau penelitian. Sebagai contoh, urutan yang

mengkoding protein yang mempresentasikan antigen kepada sistem imun pada

kromosom 6 menampilkan diversitas nukleotida yang tinggi dibandingkan area

kromosom lainnya (Kaleigh, 2002).

Terdapat lebih dari 1 juta SNPs yang telah diidentifikasi (1.255.326 SNPs

terpetakan di Organisasi Konsorsium SNPs). Eksperimen validasi telah

menunjukkan bahwa 95% dari keseluruhan adalah unik dan polimorfisme yang

valid (bukan merupakan hasil dari kesalahan repetisi). Metode penemuan / deteksi

53

SNPs melibatkan seperangkat reaksi biokimia yang mengisolasi lokasi pasti dari

terduga SNPs dan kemudian secara langsung menentukan identitas SNPs

menggunakan enzim DNA polymerase. Banyak SNPs awalnya terdeteksi dengan

cara membandingkan urutan genom yang berbeda-beda. Hasil pekerjaan ini kini

telah berkembang ke studi yang lebih besar untuk menentukan SNPs (genotip)

berbagai genom dari berbagai populasi. Terdapat perbedaan antara penemuan /

deteksi SNPs dengan skoring SNPs / genotiping SNPs. Yang satu bertujuan untuk

mengidentifikasi lokasi SNPs baru pada genom, sementara yang lainnya

melibatkan metode untuk menentukan genotip dari berbagai individu untuk SNPs

tertentu yang telah ditemukan sebelumnya. Ini mengakhiri diskusi tentang deteksi

SNPs. Yang berikutnya merupakan pendahuluan tentang aplikasi paska genom

terkait SNPs seperti genotiping kecepatan tinggi (high throughput), menentukan

haplotip dari genotip dan pemetaan haplotip (Lippert et al., 2002).

2.5.2 Polimorfisme gen reseptor estrogen

Estrogen dan reseptor etrogen diketahui memiliki peran penting dalam

patofosiologi POP. Sebuah penelitian di Taiwan oleh Huey, et al., menelusuri

apakah polimorfisme gen reseptor estrogen α (ERα) berhubungan dengan risiko

prolaps dengan melakukan penelitian hubungan kasus-kontrol pada 88 perempuan

dengan prolaps dan 153 perempuan tanpa prolaps. Genotip polimorfisme gen ERα

(ESR1), (rs17847075, rs2207647, rs2234693, rs3798577 dan rs2228480)

ditentukan melalui polymerase chain reaction (PCR), diikuti dengan analisis

polimorfisme fragmen lengan panjang terbatas. Penelitian ini mendapatkan

perbedaan bermakna antara perempuan dengan dan tanpa prolaps dalam distribusi

54

gen ERα rs2228480 yang dievaluasi. Dengan menggunakan regresi logistik

multivariabel, usia dan genotip ERα rs2228480 secara bermakna berhubungan

dengan risiko terjadinya POP. Meskipun ukuran sampel prolaps yang dipelajari

kecil, namun penelitian ini menunjukkan bahwa genotip ERα berhubungan

dengan risiko terjadinya POP (Huey et al., 2014).

Untuk menguji hipotesis bahwa variasi deret pada gen ERα berhubungan

dengan risiko prolaps, Huey et al., menganalisis area ekson 1, intron 1 dan ekson

8 dari gen 88 perempuan dengan prolaps dan 153 perempuan tanpa prolaps.

Berdasarkan kepustakaan yang sudah kami telusuri, ini adalah penelitian pertama

yang menilai hubungan antara variasi deret pada gen ERα dan risiko terjadinya

POP. Analisis perkiraan frekuensi genotip menunjukkan bahwa genotipe GA pada

ERα rs2228480 lebih banyak pada perempuan dengan prolaps (46,6%

dibandingkan dengan perempuan tanpa prolaps (28,8%). Nilai P dari uji Chi-

square adalah sekitar 1,5% dengan kekuatan lebih dari 74%. Maka, genotipe GA

ERα rs2228480 mungkin merupakan faktor risiko untuk terjadinya POP (Huey et

al., 2014).

2.5.3 Polimorfisme gen kolagen

Hubungan polimorfisme gen kolagen dengan terjadinya POP sudah

dipelajari pada gen Col1A1 (gen kolagen I) dan gen Col3A1 (gen kolagen III).

Penelitian terhadap hubungan polimorfisme gen kolagen I dan kolagen III

menunjukkan hasil yang berbeda. Belum ditemukan adanya penelitian yang

membuktikan adanya hubungan yang bermakna antara polimorfisme gen kolagen

I dengan terjadinya POP. Prolaps organ panggul dilaporkan kejadiannya

55

berhubungan dengan adanya polimorfisme gen kolagen III pada beberapa

penelitian (Renee et al., 2014).

Penelitian oleh Cho et al. pada perempuan Korea pada tahun 2009, tidak

menemukan hubungan antara polimorfisme Col1A1 Sp1 binding site dengan

kejadian POP. Feiner et al. (2009) juga mendapatkan hasil yang sama pada

penelitiannya di Israel, yaitu polimorfisme Col1A1 Sp1 binding site bukan

merupakan faktor risiko terjadinya POP. Penelitian di Italia oleh Ferrari et al.

(2011) juga menyimpulkan tidak adanya hubungan bermakna antara polimorfisme

Sp-1 site of Col1A1 point mutation (G-T) in 1st intron dengan kejadian POP.

Defek genetik pada kolagen diyakini berpengaruh terhadap kelemahan

jaringan penyangga dasar panggul. Namun defek yang spesifik belum ditemukan

pada penelitian terhadap polimorfisme gen kolagen I. Penelitian kasus kontrol di

Taiwan oleh Chen et al. (2008) pertamakali mendapatkan bahwa polimorfisme

gen kolagen III pada Col3A1 rs1800255 genotif GA merupakan faktor risiko

terjadinya POP. Penelitian ini menggunakan sampel kasus POP derajat II atau

lebih sebanyak 84 orang dan 147 kontrol yang non prolaps. Polimorfisme gen

kolagen III yang ditemukan sebagai faktor risiko terjadinya prolaps hanya pada

Col3A1 rs1800255 (ekson 30 G>A) dengan primer 5’-

TCCTCTTTCTCCAGGCATTC-3’ 5’-TTTGTCACAGGGTGATGCTG-3’. Pada

site lain yang juga diteliti yaitu Col3A1 rs1801184 (ekson 32 T>C) dengan primer

5’-TGCTTCTCCTCACTGGGAAT-3’ 5’-CCAAAGGGTGACAAGGTGTT-3’,

namun ternyata bukan merupakan faktor risiko terjadinya POP (Chen et al.,

2008).

56

Kluivers et al. (2009) pada penelitian di Belanda juga mencari hubungan

antara polimorfisme gen kolagen III dengan terjadinya POP. Penelitian kasus

kontrol yang melibatkan 202 orang perempuan dengan POP derajat II atau lebih

sebagai kasus dan 102 orang kontrol yang tanpa prolaps, menyimpulkan bahwa

polimorfisme gen kolagen III pada Coll3A1 2209G>A, rs1800255 merupakan

faktor risiko terjadinya POP (Kluivers et al., 2009).

2.5.4 Polimorfisme gen fibulin-5

Selain polimorfisme gen reseptor estrogen α dan gen kolagen, POP juga

diperkirakan berhubungan dengan polimorfisme protein-protein yang berperan

dalam sintesis elastin, seperti fibulin-5 dan LOXL1. Sebuah penelitian di Rusia

menelusuri hubungan antara polimorfisme nukleotida tunggal (SNPs) antara gen

fibulin-5 dengan POP. Sejumlah sebelas label SNPs gen fibulin-5 disandi

menggunakan Polymerase chain reaction with confronting two-pair primers

(PCR-CTPP) pada 210 pasien dengan POP derajat III-IV dan 292 kontrol tanpa

prolaps. Hasilnya adalah didapatkan hubungan bermakna dari label SNPs

rs2018736 dan rs12589592 dengan POP. Penelitian ini untuk pertamakalinya

menyimpulkan adanya bukti yang kuat bahwa polimorfisme dari gen fibulin-5

berhubungan dengan POP (Maryam, et al., 2014).

Penelitian untuk mencari adanya hubungan polimorfisme protein-protein

yang berperan pada sintesis elastin dengan POP ini juga tidak seragam, karena

beberapa penelitian sebelumnya pada perempuan Afrika-Amerika dan Caucasian

ternyata tidak menemukan hubungan antara polimorfisme LOXL1 dengan POP

(Ferrell, 2009).

57

2.6. Perempuan Bali

Perempuan berarti orang yang dihormati, kata dasarnya adalah empu (per-

empu-an). Empu adalah gelar kehormatan, seorang ahli, seorang yang mampu

memimpin. Untuk menyebut seorang perempuan sering digunakan kata wanita .

Kata perempuan berarti mereka yang utama, dimuliakan atau dihormati. Tetapi di

Bali sebagian besar perempuan Bali beranggapan bahwa kaum perempuan sering

ditindas. Hal ini disebabkan oleh sistem kekeluargaan yang dianut di Bali .

Sebuah sistem apabila tidak dipahami secara benar maka akan menimbulkan

anggapan yang keliru dan menyesatkan. Karena pemahaman yang keliru inilah

mengakibatkan perempuan Bali hanya jadi obyek. Saat masih anak-anak dia

adalah milik orangtuanya, saat dewasa dia adalah milik suaminya dan saat tua dia

adalah milik anak-anaknya, sehingga kondisi ini membuat perempuan Bali

menjadi pekerja keras, karena perempuan Bali harus bekerja untuk pemiliknya

(Sudantra, 2011).

Selain harus bekerja keras untuk kelangsungan hidupnya dan mendukung

kelangsungan hidup keluarga, perempuan Bali berkewajiban meneruskan

keturunan. Budaya dan adat Bali di masa lampau memperbolehkan perempuan

Bali melahirkan sampai 4 kali. Tidak banyak kemudahan yang didapat oleh

perempuan Bali ketika menghadapi kehamilan dan persalinan. Mereka wajib tetap

bekerja mendukung suami dan menghidupi keluarganya. Seperti itulah

pemahaman keliru adat Bali yang diturunkan secara terus menerus, sehingga

timbul anggapan bahwa perempuan Bali adalah pekerja keras untuk menghidupi

keluarganya (Windiyarti, 2008; Sudantra, 2011).

58

Bekerja berat dan melahirkan berulangkali yang dialami perempuan Bali

membuat mereka berisiko lebih mudah mengalami masalah kesehatan. Salah

satunya adalah POP. Sangat mudah dimengerti bila ada hasil penelitian yang

menunjukkan tingginya prevalensi POP pada perempuan Bali. Selain bekerja

berat dan multiparitas yang diduga menjadi faktor risiko tingginya kejadian

prolaps pada perempuan Bali, anatomi tulang panggul perempuan Bali juga

dikatakan berhubungan dengan kejadian POP. Fajar M., et al. pada tahun 2013,

melaporkan bahwa diameter tulang panggul transversal dan intertuberum pada

perempuan Bali yang menderita POP lebih lebar dibandingkan perempuan Bali

yang tidak prolaps (Fajar M., et al., 2013).

Pada akhir tahun 2010, Majelis Desa Pakraman Bali melakukan terobosan

yang sangat progresif. Melalui sebuah Keputusan Pesamuan Agung III Majelis

Utama Desa Pakraman Bali Nomor 01/KEP/PSM-3/MUDP Bali/X/2010

tertanggal 15 Oktober 2010, memperbaiki kekeliruan pemahaman konsep purusa

pradana, yang salah satunya menjadikan perempuan Bali sebagai subyek dalam

tata kehidupan keluarga. Perempuan Bali sejak anak-anak dilindungi oleh

orangtuanya, saat dewasa dilindungi oleh suaminya, dan saat tua dilindungi oleh

anak-anaknya. Konsep ini sebenarnya sudah mulai dijalankan beberapa dekade

terakhir, tetapi masih banyak kontroversi sehingga diperkuat oleh keputusan

Pesamuan Agung Majelis Utama Desa Pekraman Bali (Sukarma, 2012).

Perbaikan konsep pemahaman adat Bali tersebut diharapkan mengurangi

jumlah perempuan Bali yang bekerja berat. Program Keluarga Berencana

sebelumnya juga sudah membatasi jumlah kehamilan dan persalinan pada

59

perempuan Bali, tetapi kejadian POP pada perempuan Bali tercatat masih tinggi.

Pada tahun 2015, Bagian / SMF Obstetri dan Ginekologi FK UNUD / RSUP

Sanglah Denpasar melaporkan kunjungan pasien POP sebanyak 91 kasus.

Sebagian besar kasus ini berasal dari suku Bali, yaitu 83 kasus (91,20 %),

sehingga diduga terdapat peran variasi genetik sebagai faktor risiko terjadinya

POP pada perempuan Bali.