6

BAB II

KAJIAN PUSTAKA

2.1 Definisi HIV-SN

Definisi HIV-SN adalah gangguan fungsi atau perubahan patologis

pada saraf tepi yang ditemukan pada penderita HIV/AIDS yang umumnya

melibatkan sistem sensorik, jarang pada sistem motorik (Ellis dkk, 2005).

Secara umum terdapat 2 tipe HIV-SN, yang disebabkan karena virus HIV

secara langsung dikenal dengan HIV-associated distal sensory

polyneuropathy (HIV-DSP) dan yang timbul akibat efek toksik ARV

dinamakan dengan antiretroviral toxic neuropathy (ATN) (Keswani dkk,

2002).

2.2 Gambaran Klinis

Penderita HIV-SN memiliki gejala klinis menyerupai neuropati umum,

seperti pada neuropati diabetika dan neuropati alkoholik (Evans dkk, 2011).

Gejala klasik yang dijumpai adalah gejala sensorik dengan awitan gejala

yang sifatnya gradual, bilateral terutama dirasakan pada bagian distal

ekstremitas, membentuk pola distribusi yang khas, menyerupai sarung

tangan dan kaos kaki (Keswani dkk, 2002 ; Phillips dkk, 2011). Pada tipe

yang klasik, rasa tidak nyaman dimulai dari telapak kaki kemudian meluas

ke tungkai bawah dalam beberapa bulan selanjutnya dapat melibatkan ujung

jari tangan pada tahap lanjut (Keswani dkk, 2002 ; Phillips dkk, 2011).

7

Gejala sensorik didominasi dengan rasa nyeri pada 90% kasus (nilai P <

0,02) (Keswani dkk, 2002 ; Smyth dkk, 2007) yang terutama dirasakan pada

telapak kaki terutama pada malam hari (Phillips dkk, 2011). Keluhan sensorik

lainnya dapat berupa rasa kesemutan pada 76% kasus (nilai P < 1) dan rasa

kebas pada 67% kasus (nilai P < 0,4) (Smyth dkk, 2007). Penderita HIV-SN

seringkali mengalami hiperalgesia (penurunan ambang nyeri) dan alodinia

(nyeri yang dicetuskan oleh rangsangan non-noxious seperti gesekan), yang

menyebabkan rasa tidak nyaman pada telapak kaki saat disentuh, terutama

saat menggunakan alas kaki (Keswani dkk, 2002).

Membedakan HIV-DSP dan ATN secara klinis sulit dilakukan, namun

apabila dijumpai neuropati sensorik yang sifatnya akut, berkembang

progresif, dan memiliki hubungan antara awitan gejala dengan paparan ARV

serta membaik saat agen ARV yang diduga sebagai penyebab dihentikan,

maka dapat dipertimbangkan bahwa neuropati sensorik tersebut disebabkan

karena ATN. Karena sulit dibedakan dan seringkali timbul bersamaan, maka

digunakan istilah yang mencakup kedua tipe tersebut yaitu HIV-SN (Phillips

dkk, 2010).

Penderita HIV-SN yang klasik jarang mengalami kelemahan motorik,

dan apabila ditemukan umumnya terbatas pada otot intrinsik kaki (Keswani

dkk, 2002). Apabila ditemukan kelemahan motorik pada penderita HIV,

maka perlu dipertimbangkan alternatif diagnosis selain HIV-SN (Phillip dkk,

2010).

8

Pemeriksaan fisik pada HIV-SN ditemukan penurunan refleks achilles

dibandingkan refleks patella dan pada tahap lanjut refleks tadi dapat

menghilang, disamping itu terdapat penurunan sensasi getar pada kedua ibu

jari kaki, yang pada tahap lanjut dapat menghilang sama sekali. Pada HIV-

SN juga didapatkan penurunan sensibilitas nyeri tajam dan suhu, dengan pola

distribusi yang khas menyerupai sarung tangan dan kaos kaki (Keswani dkk,

2002 ; Evans dkk, 2011).

Pemeriksaan penunjang pada HIV-SN menggunakan elektrofisiologi

akan terlihat polineuropati sensorik tipe aksonal yang bersifat length-

dependent (Keswani dkk, 2002), dengan ambang sensorik kuantitatif /

quantitative sensory threshold (QST) terlihat gangguan sensibilitas suhu

yang merupakan penanda khas kerusakan serabut saraf tipis tipe C

(Bouhassira dkk, 1999 ; Martin dkk, 2003).

2.3 Gambaran Patologi

Penderita HIV-SN yang klasik akan mengalami degenerasi akson

panjang terutama bagian distal (Pardo dkk, 2001), pola seperti ini dikenal

dengan istilah dying-back, karena degenerasi serabut saraf awalnya terjadi

pada bagian distal dan disusul dengan kerusakan ke arah proksimal

(Keswani dkk, 2002).

Penderita HIV-SN yang dilakukan skin punch biopsies pada tungkai

bawah akan didapatkan penurunan kepadatan serabut saraf intraepidermal,

yang dominan melibatkan serabut saraf tipis tidak bermielin (gambar 2.1),

temuan ini memberi gambaran patologis yang khas sesuai dengan small

9

fiber neuropathy (Holland dkk, 1997 ; Polydefkis dkk, 2002). Gambaran

patologis yang demikian serupa dengan yang ditemukan pada penderita

dengan neuropati diabetika (Keswani dkk, 2002).

Perubahan neuropatologis pada HIV-SN juga meliputi adanya infiltrat

limfosit yang mengalami inflamasi serta aktivasi makrofag, dengan

pengecatan imunokimia tampak pula berbagai sitokin proinflamasi seperti

tumor necrosis factor (TNF)-α, interferon-γ dan interleukin (IL)-6

(Keswani dkk, 2002; Mc Arthur dkk, 2005; Zhu dkk, 2007; Kamerman dkk,

2012).

Gambar 2.1 Biopsi kulit dari penderita HIV. (A) Dari kelompok HIV-SN sama

sekali tidak terlihat adanya serabut saraf tipis tidak bermielin yang dapat

mencapai epidermis. Terlihat pleksus saraf pada lapisan dermis di bawah lapisan

epidermis (panah warna biru). (B) Dari kelompok bukan HIV-SN terlihat

serabut saraf tipis tidak bermielin yang mencapai lapisan epidermis (panah

hitam), perbatasan dermis epidermis ditandai dengan garis terputus berwarna

merah, dan terlihat pula pleksus saraf pada lapisan dermis (panah biru) pada

pewarnaan saraf. Pembesaran 40x, batang hitam berukuran = 50 µm. HIV-SN,

HIV sensory neuropathy (Phillips dkk, 2014)

10

2.4 Patogenesis HIV-SN

Patogenesis HIV-SN hingga saat ini belum diketahui secara pasti,

infeksi HIV secara langsung pada neuron sangat jarang terjadi. Hipotesis

mengenai patogenesis HIV-SN yang ada saat ini lebih menjelaskan pada

neurotoksisitas akibat protein yang dihasilkan oleh virus HIV dan adanya

disregulasi sistem imun pada infeksi HIV (Phillip dkk, 2010).

Aktivasi makrofag multifokal pada jaringan saraf tepi dan dorsal radix

ganglion (DRG) pada penderita HIV merupakan mekanisme yang paling

penting dalam terjadinya HIV-SN, yang dijelaskan melalui beberapa teori.

Teori pertama menyebutkan bahwa degenerasi aksonal derajat ringan akibat

berbagai kondisi seperti defisiensi nutrisi, paparan alkohol, penyalahgunaan

obat, dan dislipidemia termasuk peningkatan kadar trigliserida akan

menyebabkan aktivasi makrofag dan pada penderita HIV respon makrofag

terjadi secara berlebihan, menyebabkan inflamasi multifokal dan

mengakibatkan degenerasi aksonal lebih lanjut dan lebih berat (Keswani

dkk, 2002). Teori kedua menjelaskan bahwa infeksi HIV dikaitkan dengan

peningkatan sirkulasi sitokin proinflamasi dan makrofag yang teraktivasi,

dan akibat kebocoran sawar darah saraf maka sistem imun yang beredar

dalam darah dapat masuk ke jaringan saraf tepi dan DRG dengan mudah,

menyebabkan pelepasan kemokin dan sitokin lebih lanjut yang bersifat

toksik terhadap jaringan saraf (Keswani dkk, 2002).

11

Gambar 2.2 Struktur virion virus HIV (Verma, 2001)

2.4.1 Patogenesis HIV-DSP

Virus HIV memerlukan bantuan protein untuk masuk ke dalam sel

imun dan melakukan replikasi, protein tersebut merupakan bagian

dari pembungkus virus HIV yaitu gp120 (gambar 2.2).

Interaksi gp120 dengan reseptor neuron, Chemokine Co

Receptor 4 (CXCR4) / Chemokine Co Receptor 5 (CCR5) akan

menginduksi proses apoptosis neuron melalui sekresi TNF-α (Melli

dkk, 2006 ; Wallace dkk 2007 ; Bhangoo dkk, 2009 ; Maratou dkk,

2009), dan sekresi sitokin proinflamasi yang bersifat toksik secara

berlebihan akibat aktivasi makrofag dan sel Schwann. Degenerasi

akson saraf perifer terjadi melalui disfungsi mitokondria (Gambar

2.3) (Kaul dan Lipton, 1999 ; Keswani dkk, 2003 ; Melli dkk, 2006).

2.4.2 Patogenesis ATN

Berbagai penelitian yang telah dikerjakan untuk menemukan model

hewan coba yang mengalami ATN selalu menemui kegagalan, hal

12

ini mendasari pemikiran perlunya adanya infeksi HIV bersamaan

dengan paparan NRTI untuk memunculkan ATN. Teori double hit,

menjelaskan bahwa awalnya neuron DRG mengalami kerusakan

atau tersensitisasi akibat disregulasi sistem imun pada infeksi HIV.

Infeksi HIV mendasari kerusakan sawar darah saraf sehingga

memudahkan sel imun masuk ke dalam jaringan saraf tepi dan

DRG, dan menyebabkan kerusakan lanjutan (Keswani dkk, 2002),

neuron DRG mengalami kerusakan lebih lanjut akibat paparan

dideoxynucleoside reverse transcriptase inhibitors (dNRTI)

(Keswani dkk, 2002), melalui mekanisme disfungsi mitokondria

(Kakuda, 2000 ; Wallace dkk, 2007).

Teori double hit ini memerlukan infeksi HIV dengan segala

kelainan pada sistem saraf tepi yang menyertainya sebagai

prasyarat terjadinya ATN (Keswani dkk, 2002).

Gambar 2.3 Patogenesis kerusakan saraf tepi oleh protein virus HIV gp120

(Kamerman dkk, 2012)

13

2.5 Faktor Risiko HIV-SN

Penelitian kohort yang dilakukan oleh Evans dkk (2011) pada penderita

HIV mendapatkan kesimpulan bahwa terdapat beberapa faktor risiko HIV-

SN, antara lain: umur > 40 tahun [OR 1,89, IK 95% (1,73 - 2,07), p < 0,001]

; penggunaan HAART saat ini [OR 1,40, IK 95% (1,20 – 1,63), p < 0,001]

; tinggi badan > 170 cm [OR 1,11, IK 95% (1,05 – 1,17), p < 0,001] ; ras

kulit hitam dibandingkan kulit putih [OR 1,25, IK 95% (1,03 – 1,51), p =

0,004] ; ras selain kulit putih dibandingkan ras kulit putih [OR 1,96, IK 95%

(1,21 – 3,19), p = 0,004].

Individu dengan tinggi badan > 170 cm lebih berisiko mengalami

neuropati karena semakin panjang akson maka permukaan akson makin luas

sehingga makin berisiko mengalami cedera baik akibat bahan toksik

maupun akibat trauma. Disamping itu akson yang panjang memerlukan

waktu regenerasi yang lebih lama setelah mengalami cedera. Risiko

terjadinya neuropati perifer juga meningkat seiring dengan penambahan

usia (Cheng dkk, 2006).

Evans dkk (2011) juga menyimpulkan bahwa terdapat beberapa faktor

risiko yang tidak bermakna secara statistik dalam timbulnya HIV-SN, antara

lain: baseline CD4 200 atau kurang dibandingkan dengan CD4 minimal 501

[OR 1,39, IK 95% (1,02 – 1,90), p = 0,121] ; current CD4 200 atau kurang

dibandingkan dengan CD4 minimal 501 [OR 1,47, IK 95% (1,16 – 1,87), p

= 0,007] ; riwayat diabetes mellitus (DM) [OR 1,57, IK 95% (0,96 – 2,59),

p = 0,080] ; penggunaan statin [OR 1,17, IK 95% (0,98 – 1,41), p = 0,097].

14

Namun pada penelitian yang dilakukan Astika (2014) disimpulkan

bahwa kadar CD4 nadir < 200 sel/µl merupakan faktor risiko timbulnya nyeri

neuropatik pada penderita HIV di RSUP Sanglah.

Lebih lanjut pada penelitian yang dilakukan Banerjee dkk (2011)

menyimpulkan bahwa kadar serum trigliserida tinggi berkorelasi bermakna

dengan status HIV (p < 0,001), dan dengan kejadian HIV-SN [OR 5,1, IK

95% (2,4-11)], dan pada analisis multivariat dengan melakukan kontrol

terhadap usia, tinggi badan, CD4 nadir, DM tipe 2, penggunaan PI dan

statin, kadar serum trigliserida tinggi tetap berkorelasi bermakna dengan

kejadian HIV-SN secara independen [OR 2,6, IK 95% (1,2 – 5,8)].

2.6 Patofisiologi Peningkatan Kadar Serum Trigliserida Penderita HIV

Trigliserida merupakan produk lipid yang tidak larut darah, sehingga

memerlukan lipoprotein sebagai pembawa agar dapat larut dalam darah.

Trigliserida endogen dihasilkan oleh jaringan hati dan terlarut dalam darah

sebagai very low density lipoprotein (VLDL), sedangkan trigliserida

eksogen dihasilkan melalui proses penyerapan lemak dari saluran cerna dan

terlarut dalam darah sebagai chylomicrons. Trigliserida dan asam lemak

bebas memiliki peran penting sebagai sumber energi dalam proses

metabolisme tubuh (gambar 2.4). Perubahan metabolisme lipid pada

penderita HIV diketahui dapat mempengaruhi proses imun (Ceraciolo dkk,

2002).

15

Gambar 2.4 Metabolisme lipid. Lemak yang berasal dari saluran pencernaan

diserap dan dilarutkan dalam darah dalam bentuk chylomicrons, lemak dapat

juga dihasilkan oleh jaringan hati dan dilarutkan dalam darah dalam bentuk

VLDL. Chylomicrons dan VLDL merupakan lipoprotein yang kaya akan

trigliserida sebagai sumber energi dalam proses metabolisme dan agar dapat

masuk ke dalam jaringan otot maupun adiposa diperlukan proses pemecahan

trigliserida dari lipoprotein pengangkutnya oleh enzim lipoprotein lipase

(vanWijk dan Cabezas, 2011)

2.6.1 Pada era pre HAART

Penderita HIV yang tidak mendapat cART, secara alamiah akan

mengalami gangguan metabolisme lipid, mekanisme pasti yang

mendasari belum sepenuhnya dipahami dan diduga multifaktor,

termasuk salah satunya karena infeksi HIV itu sendiri (Souza dkk,

2013).

Gangguan metabolisme lipid pada penderita HIV meliputi

peningkatan kadar trigliserida yang diikuti penurunan total

16

kolesterol, High Density Lipoprotein (HDL) dan Low Density

Lipoprotein (LDL) (Souza dkk, 2013).

Peningkatan kadar serum trigliserida pada penderita HIV

seropositif yang tidak mendapat cART ditemukan lebih tinggi

dibandingkan kelompok kontrol yang tidak terinfeksi HIV (Fourie

dkk, 2010). Pada penderita HIV peningkatan kadar serum

trigliserida dikaitkan dengan peningkatan jumlah virus HIV dan

penurunan kadar limfosit CD4+ dalam darah tepi, secara klinis

ditandai dengan munculnya berbagai infeksi opertunistik (vanWijk

dan Cabezas, 2011).

Peningkatan kadar serum trigliserida diduga disebabkan karena

peningkatan sitokin proinflamasi seperti TNF-α, IL-6 dan IFN-γ

(Grunfeld dan Feingold, 1992 ; Haugaard dkk, 2006) serta

peningkatan kadar hormon steroid (Nguemaem dkk, 2010). Sitokin

proinflamasi seperti TNF-α dan IL-6 mempengaruhi metabolisme

asam lemak bebas (FFA), menekan proses lipogenesis,

menyebabkan terjadinya peroksidase lipid, aktivasi endotel dan

platelet, serta peningkatan produksi Reactive Oxygen Species

(ROS) (Ducobu dan Payen, 2000 ; Haugaard dkk, 2006).

2.6.2 Pada era HAART

Gangguan metabolisme lipid pada penderita HIV pre HAART telah

banyak dilaporkan, pada era HAART kondisi ini menjadi semakin

sering ditemukan dan semakin parah (Mehta dan Reilly, 2005).

17

Lebih dari 50% penderita HIV era HAART mengalami gangguan

metabolisme lipid, kondisi ini ditemukan pada berbagai kelompok

usia (Souza dkk, 2013).

Dislipidemia yang diinduksi cART memiliki karakteristik

berupa peningkatan serum trigliserida, total kolesterol, LDL-C,

VLDL dan apolipoprotein B (apoB) disertai dengan penurunan

kadar HDL-C (Ducobu dan Payen, 2000).

Penggunaan cART secara khusus mengakibatkan peningkatan

kadar serum trigliserida (Carr, 2003 ; Grinspoon dan Carr, 2005),

peningkatan > 92 mg/dL (> 2,3 mmol/L) dijumpai pada 23% - 40%

penderita HIV era HAART, tergantung dari golongan ARV yang

digunakan (Friis-Møller dkk, 2003).

Perubahan profil lipid ini mulai tampak 3 bulan setelah terpapar

ARV dan menetap hingga 6 sampai 9 bulan (Sherer, 2003).

Perubahan ini terutama dijumpai pada penderita HIV dengan

penggunaan ARV golongan PI, namun kemudian dijumpai pula

pada kelompok yang menggunakan preparat nucleoside analogue

reverse transcriptase inhibitors (NRTI) dan nonnucleoside

analogue reverse-transcriptase inhibitor (NNRTI) (Zou dan

Berglund, 2007 ; Souza dkk, 2013). Risiko peningkatan kadar serum

trigliserida akibat penggunaan ARV golongan protease inhibitor

(PI) lebih besar dibandingkan dengan ARV dari golongan lainnya

(Mehta dan Reilly, 2005 ; Boccara, 2008).

18

Penderita HIV era HAART umumnya menggunakan

kombinasi dari 3 golongan ARV, terdiri dari: 2 ARV dari golongan

NRTI dengan 1 bahan aktif dari golongan NNRTI, atau dari

golongan PI (Kementerian Kesehatan RI, 2012b ; Panel On

Antiretroviral Guidelines For Adult and Adolescents, 2014).

Penggunaan cART melibatkan 3 golongan ARV tersebut mengacu

pada rekomendasi yang dikeluarkan oleh Panel On Antiretroviral

Guidelines For Adult and Adolescents seperti dapat dilihat pada

tabel 2.1, dan sesuai dengan rekomendasi Nasional yang diterbitkan

oleh Kementrian Kesehatan RI seperti dapat dilihat pada tabel 2.2.

Berbagai golongan ARV dan pengaruhnya terhadap profil

lipid dapat dilihat pada Tabel 2.3.

Tabel 2.1

Rekomendasi cART lini pertama (Panel On Antiretroviral Guidelines For Adult

and Adolescents, 2014)

19

Tabel 2.2

Panduan lini pertama yang direkomendasikan pada orang dewasa yang belum

pernah mendapat terapi ARV (treatment-naive) (Kementerian Kesehatan RI,

2012b)

Tabel 2.3

Dampak ARV terhadap profil lipid (Feeney dan Mallon, 2011)

Golongan ARV Kolesterol Total LDL-C HDL-C Trigliserida

PI

Lopinavir (LPV) ↑↑ ↑↑ ↔ / ↓ ↑↑↑

Atazanavir (ATV) ↑ ↔ / ↑ ↔ / ↓ ↔

Fosamprenavir (FPV) ↑ ↑ ↔ / ↓ ↑↑

Saquinavir (SQV) ↑↑ ↑↑ ↔ / ↓ ↑

Darunavir (DRV) ↑ ↑ ↔ / ↓ ↑

Tipranavir (TPV) ↑↑ ↑↑ ↔ / ↓ ↑↑↑

NNRTI

Efavirenz (EFV) ↑ ↑ ↑ ↑

Nevirapine (NVP) ↑ ↑ ↑↑ ↔ / ↑

NRTI

Tenofovir (TDF) ↔ / ↑ ↔ / ↑ ↔ / ↑ ↔ / ↑

Abacavir (ABC) ↔ / ↑ ↑ ↑ ↑

Lamivudine (3TC) ↔ ↔ ↔ ↔

Zidovudine (AZT) ↑ ↑ ↑ ↑↑

Stavudine (d4T) ↑↑ ↑↑ ↑ ↑↑

CCR5 Inhibitors

Maraviroc (MVC) ↔ ↔ ↔ / ↑ ↔

Integrase Inhibitors

Raltegravir (RAL) ↔ / ↑ ↔ / ↑ ↔ / ↑ ↔

20

2.6.2.1 Efek langsung ARV terhadap profil lipid

Penggunaan ARV golongan PI seringkali dikaitkan dengan

kejadian dislipidemia. Perubahan profil lipid yang paling nyata ditemukan

pada penggunaan ritonavir dosis booster, suatu dosis kecil yang sengaja

ditambahkan untuk menghambat kerja enzim sitokrom hati yang

memetabolisme ARV dari golongan lain. Perubahan profil lipid pada

penggunaan ARV golongan PI dikaitkan dengan paparan obat secara

langsung, dibuktikan pada pemberian ritonavir pada relawan sehat non

HIV selama 4 minggu dan didapatkan peningkatan kadar serum trigliserida

serta penurunan kolesterol HDL (Pao dkk, 2010), perubahan profil lipid ini

mulai terlihat pada minggu pertama setelah paparan PI, tanpa bergantung

pada stadium infeksi HIV maupun distribusi lemak tubuh (vanWijk dan

Cabezas, 2011).

Penggunaan preparat golongan NRTI juga memiliki dampak

serupa, walaupun peningkatan kadar kolesterol dan trigliserida umumnya

tidak lebih tinggi daripada ARV golongan PI (Friis-Møller dkk, 2003).

Jaringan adiposa yang terpapar NRTI akan menunjukkan disfungsi

mitokondria, yang terlihat dari penurunan aktivitas mitokondria DNA

(mtDNA) (Nolan dkk, 2003 ; Janneh dkk, 2003) dan penurunan ekspresi

mitokondria RNA (mtRNA) (Mallon dkk, 2008), hal ini kemungkinan

karena penghambatan DNA polymerase-γ, enzim yang menghambat

mtDNA (Cote, 2005). Preparat dari golongan NRTI memiliki peran yang

sama seperti PI dalam menekan ekspresi peroxisome proliferation

21

activated receptor gamma (PPARγ) pada jaringan adiposa. Perubahan

molekular ini yang menjelaskan terjadinya inhibisi proses diferensiasi

jaringan preadiposit menjadi adiposit (Stankov dkk, 2008).

Preparat dari golongan NNRTI juga dikaitkan dengan peningkatan

kadar trigliserida dan kolesterol (Grunfeld dkk, 1992). Prevalensi dan

derajat keparahan dari kondisi dislipidemia pada penderita HIV

dipengaruhi oleh stadium infeksi, kondisi resistensi insulin serta

lipodistrofi yang menyertai pada penderita tersebut (Friis-Møller dkk,

2007).

2.6.2.2 Efek tidak langsung ARV terhadap profil lipid

Secara biomolekuler, ARV dari golongan PI menghambat aktivitas

Sterol Regulatory Element Binding Protein-1 (SREBP-1) pada jaringan

adiposit (Caron dkk, 2003), yang menyebabkan penurunan diferensiasi

jaringan adiposit, sehingga menghambat kemampuan menyimpan lemak

yang beredar dalam sirkulasi darah. Preparat dari golongan PI juga

menurunkan ekspresi reseptor PPARγ (Caron dkk, 2001), yang merupakan

hasil transkripsi dari SREBP-1. Kerusakan pada SREBP-1 secara tidak

langsung turut berperan menurunkan ekspresi PPARγ. Berkurangnya

jaringan lemak subkutan, akibat proses lipodistrofi, merupakan faktor

risiko dislipidemia termasuk peningkatan kadar serum trigliserida

(vanWijk dan Cabezas, 2011).

Terdapat 2 teori berkaitan dengan fungsi jaringan adiposa, pertama

menyebutkan bahwa jaringan lemak subkutan dapat diasumsikan sebagai

22

tempat pembersihan kelainan metabolik, mencegah penumpukan lemak

ektopik yang berbahaya seperti trigliserida dan asam lemak bebas / Free

Fatty Acid (FFA) pada organ seperti hati yang dapat menyebabkan

peningkatan produksi VLDL dan penumpukan lemak pada otot skeletal

yang menimbulkan risiko terjadinya resistensi insulin. Berkurangnya

jaringan lemak subkutan pada HIV lipodistrofi dikaitkan dengan

penurunan kemampuan pembersihan asam lemak bebas (Berthold dkk,

1999), peningkatan risiko perlemakan hati (Young dkk, 2005),

peningkatan produksi VLDL (Shor-Posner dkk, 1993 ; Berthold dkk,

1999), dan gangguan pembersihan trigliserida (Gambar 2.5) (Anastos dkk,

2007).

Kedua, jaringan adiposa memiliki peran penting dalam

menghasilkan sejumlah sitokin dan mediator bioaktif lainnya yang dapat

mempengaruhi keseimbangan berat badan, respon inflamasi dan

sensitivitas insulin (Gallant dkk, 2004 ; 2006). Mediator bioaktif yang

dihasilkan antara lain adalah adipositokin dan adiponectin, leptin, IL-6 dan

TNF-α (vanWijk dan Cabezas, 2011). Sehingga jaringan adiposa memiliki

peranan sebagai organ endokrin aktif dan turut terlibat dalam proses

inflamasi dan proses metabolik lainnya.

23

Gambar 2.5 Patogenesis hiperlipidemia berkaitan dengan penggunaan cART.

ARV golongan PI menghambat pemecahan SREBP-1, termasuk nascent apoB

dari jaringan hati, menyebabkan peningkatan VLDL (1). Pada fase post-prandial,

terjadi penurunan pembersihan trigliserida akibat penurunan aktivitas

lipoprotein lipase (LPL), (2) dan penurunan pembersihan partikel remnant oleh

jaringan hati (3). Penderita dengan lipodistrofi mengalami gangguan

penyimpanan FFA (4) menyebabkan peningkatan lipid yang bersirkulasi (5) dan

peningkatan produksi VLDL oleh jaringan hati (vanWijk dan Cabezas, 2011)

2.7 Kadar Serum Trigliserida Tinggi dan Infeksi HIV Sebagai Faktor

Risiko HIV-SN

Dari semua komponen sindrom metabolik, hanya peningkatan

trigliserida yang meningkatkan risiko HIV-SN (p = 0,009). Dari penelitian

CHARTER, kohort terhadap 1518 penderita HIV, diketahui bahwa

peningkatan kadar serum trigliserida baik yang puasa maupun tidak,

merupakan faktor risiko terjadinya HIV-SN (OR = 1.30, p = 0.01, 95% CI

1.06–1.59) (Ances dkk, 2009).

Timbulnya neuropati perifer akibat kadar serum trigliserida tinggi

dapat terjadi melalui 2 mekanisme: (1) mikroangiopati dan (2) stress

oksidatif (Shankar dkk, 2012).

24

Mikroangiopati akibat kadar serum trigliserida tinggi mengakibatkan

penebalan dinding pembuluh darah sehingga lumen pembuluh darah

menyempit, mengakibatkan aliran darah pada vasa nervorum menurun,

dan memicu perubahan patologis pada serabut saraf tepi dan mencetuskan

degenerasi Wallerian (Eckel, 1981). Pada penderita HIV terdapat

disregulasi sistem imun yang akan menyebabkan aktivasi sistem imun

terjadi secara berlebihan dan menimbulkan kerusakan lebih lanjut pada

sistem saraf tepi.

Selain menyebabkan mikroangiopati, kadar serum trigliserida tinggi

juga merupakan kontributor penting terjadinya stres oksidatif (Honjo dkk,

2008). Mitokondria merupakan sumber utama penghasil stres oksidatif

(Akude dkk, 2011), pada kondisi fisiologis mitokondria merupakan

penghasil energi utama bagi sel termasuk neuron, namun pada kondisi

patologis proses tersebut dapat disertai dengan pembentukan reactive

oxygen spesies (ROS).

Proses pembentukan ROS terjadi melalui jalur sebagai berikut (gambar 2.6) :

1) Pompa proton yang terdapat pada membran mitokondria secara fisiologis

bertugas untuk mempertahankan potensial membran dan menghasilkan

peroxidase (O2-) sebagai produk sampingan dari proses electron

respiratory chain (ERC) yang fisiologis.

2) ERC terletak pada membran mitokondria, terdiri atas kompleks I - IV dan

kompleks penghasil ATP. Dalam kondisi patologis, akan terjadi kebocoran

elektron dari ERC dan elektron tersebut akan berikatan dengan O2- dan

25

menghasilkan ROS, menyebabkan stress oksidatif, dan bersifat toksik

terhadap jaringan saraf tepi (Akude dkk, 2010). Dalam kondisi ERC tidak

bekerja dengan baik, produksi ATP oleh mitokondria juga mengalami

penurunan, kondisi ini semakin memperberat stres oksidatif yang telah ada

(Chowdhury dkk, 2010 ; Edwards dkk, 2010).

3) mtDNA merupakan komponen penting yang menjamin mitokondria tetap

dapat bekerja dengan baik. Saat produksi mitokondria DNA (mtDNA)

mengalami penurunan akan terjadi perubahan pada ERC, potensial

membran mitokondria dan gangguan produksi ATP yang pada akhirnya

meningkatkan produksi ROS dan memperberat stres oksidatif (Hur dkk,

2010).

4) Selain itu mitokondria juga menghasilkan antioksidan yang penting bagi

tubuh, beberapa antioksidan tersebut antara lain adalah: Manganese

Superoxide Dismutase (MnSOD), glutathione peroxidase (GPX) dan

katalase. Antioksidan MnSOD akan mengubah O2- menjadi H2O2, ;

selanjutnya GPX dan katalase akan mengubah H2O2 menjadi H2O (Zhang,

2013).

5) Penggunaan ARV golongan NRTI secara in vitro menekan kerja enzim DNA

polymerase, yang bertugas membentuk mtDNA, bila terjadi penurunan

mtDNA akan terjadi disfungsi mitokondria (Feng dkk, 2001 ; Johnson dkk,

2001).

26

Gambar 2.6 Mekanisme disfungsi mitokondria pada penderita HIV, akibat

paparan ARV maupun metabolik toksik seperti hipertrigliseridemia. (1) Pompa

proton pada membran mitokondria menghasilkan O2- sebagai produk sampingan

dari oksidasi fosforilasi, (2) Disfungsi mitokondria akibat penurunan mtDNA

menyebabkan struktur membran, pompa proton, dan fungsi ERC tidak bekerja

dengan baik, (3) Terjadi kebocoran elektron pada kompleks ERC I-IV termasuk

kegagalan produksi ATP (4) Elektron yang bocor akan berikatan dengan O2-

menghasilkan radikal bebas yang toksik terhadap DRG dan akson saraf tepi (5)

Disfungsi mitokondria menyebabkan produksi antioksidan mitokondria

terganggu (Keswani dkk, 2002)

2.8 Dasar Diagnosis HIV-SN

Pemeriksaan penunjang pada HIV-SN menggunakan kecepatan hantar

saraf dapat memperlihatkan gambaran polineuropati sensorik tipe aksonal

yang bersifat length-dependent (Keswani dkk, 2002), dengan QST dapat

terlihat adanya gangguan sensibilitas suhu (Bouhassira dkk, 1999 ; Martin

dkk, 2003) dan dengan Intra Epidermal Nerve Fibre Density (IENFD)

ditemukan penurunan kepadatan serabut saraf tipis tidak bermielin

(Holland dkk, 1997 ; Polydefkis dkk, 2002).

27

Diagnosis neuropati perifer serabut saraf tipis dengan IENFD

merupakan yang paling objektif namun merupakan prosedur invasif dan

memerlukan biaya mahal sehingga tidak praktis dikerjakan secara rutin

(Widjaja dkk, 2014).

Kelompok studi AIDS di Amerika Serikat mengembangkan alat

penapisan yang mudah, murah dan akurat untuk mendeteksi HIV-SN

secara klinis, alat tersebut terdiri dari sejumlah kuisioner serta pedoman

pemeriksaan neurologis singkat yang dikenal dengan nama Penapisan

Neuropati Perifer Singkat / Brief Peripheral Neuropathy Screen (BPNS)

(Birbeck dkk, 2009). Alat penapisan ini telah digunakan secara luas di

berbagai negara untuk kepentingan penelitian epidemiologis dan

menunjukkan hasil yang baik (Cherry dkk, 2005).

Penegakkan diagnosis klinis HIV-SN menggunakan BPNS memiliki

sensitivitas dan spesifisitas sebesar 86% dan 81% untuk keluhan subjektif

; 84% dan 98% untuk pemeriksaan fisik dibandingkan dengan IENFD

(Cherry dkk, 2005).

Uji reliabilitas terhadap BPNS bahasa Indonesia telah dilakukan oleh

Widjaja dkk. (2014) dan disimpulkan bahwa BPNS dapat digunakan

sebagai instrumen pemeriksaan yang reliabel dengan kappa coefficient

agreement adalah 0,735.