Pengaruh pemberian kemoterapi Doxorubicin terhadap ekspresi CD 24-/CD 44+ Breast Cancer Stem Cell

Studi Eksperimen In-vitro pada Sel Punca Kanker Payudara

Usulan Penelitian Karya Tulis Ilmiah

Diajukan oleh:Okky Winang Saktyawan01.211.6481

FAKULTAS KEDOKTERANUNIVERSITAS ISLAM SULTAN AGUNGSEMARANG2014BAB IPENDAHULUAN

1.1. Latar BelakangKanker merupakan penyakit yang menakutkan karena berpotensi menyebabkan kematian. Dalam laporan WHO (Fact Sheet,2011) pada tahun 2008, menyebutkan dari 7,6 juta kematian di dunia yang terjadi akibat penyakit, 13% kematian tersebut disebabkan oleh penyakit kanker dan 458 ribu kasus kanker payudara. Data The American Cancer Society (ACS) menyebutkan bahwa satu dari dua orang laki- laki dan dua dari tiga wanita di Amerika menderita kanker (dalam Mattioli,2008 ). Di Indonesia sendiri, kanker menjadi penyebab kematian nomor 7 Depkes, 2009). Secara nasional insiden kanker belum dapat diidentifikasi karena belum terdapat registrasi kanker secara nasional, tetapi dari beberapa pusat registrasi kanker di Indonesia terdapat sebanyak 23.310 kejadian kanker dan kanker payudara sebanyak 2.743 pasien. Dari data studi pendahuluan yang dilakukan di Rumah Sakit Kanker Dharmais, Jakarta, ditemukan data bahwa tahun 2011 kanker payudara menempati urutan tertinggi 10 jenis kanker yang paling sering terjadi yaitu sebanyak 43,7%. (Haryono, 2012).Penelitian baru ini, menyatakan Cancer Stem Cell ditemukan pada tumor padat dimana salah satunya adalah kanker payudara (Bapat, 2010). Hal ini dibuktikan dengan adanya peningkatan surface marker CD44+ CD24 pada MDA-MB-468 cell line dengan fenotipe basal/epithelial (Ricardo et al, 2011). Cancer Stem Cell merupakan satu-satunya populasi sel dalam tumor yang dapat menyebabkan tumorigenesis, progresi kanker, dan metastasis (Bapat, 2010). Hal ini berarti bila cancer stem cell berhasil dibunuh maka resistansi dan relaps pasca pengobatan anti kanker tidak akan terjadi. (Bhattacharyya, 2010; Jordan, 2006). Kemoterapi, pembedahan, hormonal dan radioterapi merupakan terapi kanker payudara yang sering digunakan (Jong, 2005). Menurut Noorwati (2007), kemoterapi adalah proses pengobatan dengan menggunakan obat-obatan yang bertujuan untuk menghancurkan atau memperlambat pertumbuhan sel-sel kanker . Namun dalam kurun waktu 5 tahun, terapi ini hanya memiliki tingkat keberhasilan yang sangat sedikit, yaitu 2% dari semua kanker (Morgan et all, 2004). Data National Confidential Enquiry into Patient Outcome and Death (NCEPOD) melaporkan bahwa 600 pasien kanker meninggal dalam waktu 30 hari selama menerima kemoterapi, dan diduga kemoterapilah yang menyebabkan serta mempercepat kematian dari 27% kasus yang ada (Rose, 2008). Tetapi sampai saat ini kemoterapi merupakan gold standard perawatan di dunia medis konvensional (Morgan et al, 2004). Penelitian yang dilakukan Yaprak et al (2003), membuktikan bahwa kemoterapi dapat menginduksi apoptosis sel kanker payudara, tetapi penelitian tersebut dilakukan pada cell line MCF-7 bukan pada sel primer.Menurut Smith, (2003), Doxorubicin adalah salah satu dari berbagai macam kemoterapi yang sering digunakan sebagai terapi kanker payudara. Doxorubicin berinteraksi dengan DNA dengan cara menghambat biosintesis macromolecularnya. Obat ini menekan progresi enzim topoisomerase II, yang berperan dalam transkripsi DNA. Doxorubicin menyeimbangkan kompleks topoisomerase II setelah merusak replikasi rantai DNA, dan mencegah DNA rantai ganda tersegel kembali, maka proses replikasi tersebut akan terhenti (Pommier et al, 2012)Berdasarkan uraian latar belakang di atas maka menarik untuk dilakukan penelitian tentang efektivitas pemberian kemoterapi doxorubicin terhadap breast cancer stem cell yang bertujuan untuk memperoleh hasil yang paling efektif dengan efek samping yang minimal serta mengharapkan adanya penetapan masalah pemilihan resimen kemoterapi, variasi durasi waktu pemberian, dan besarnya dosis, dimana semua itu pada akhirnya akan meningkatkan kualitas hidup pasien yang lebih baik.

1.2. Rumusan MasalahBagaimana pengaruh pemberian kemoterapi Doxorubicin terhadap Breast Cancer Stem Cell?

1.3. Tujuan Penelitian1.3.1. Tujuan Umum1.3.1.1. Mengetahui pengaruh pemberian kemoterapi Doxorubicin terhadap Breast Cancer Stem Cell.1.3.2. Tujuan Khusus1.3.2.1. Mengetahui pengaruh pemberian kemoterapi Doxorubicin terhadap Breast Cancer Stem Cell dengan dosis A mg/m2 selama X-Y hari.1.3.2.2. Mengetahui pengaruh pemberian kemoterapi Doxorubicin terhadap Breast Cancer Stem Cell dengan dosis B mg/m2 M-N hari.1.3.2.3. Mengetahui pengaruh pemberian kemoterapi Doxorubicin terhadap Breast Cancer Stem Cell dengan dosis C mg/m2 selama P-Q hari.1.3.2.4. Membandingkan pemberian kemoterapi Doxorubicin terhadap Breast Cancer Stem Cell dosis A, B, dan C mg/m2 1.3.2.5. Mengetahui dosis efektif Doxorubicin terhadap Breast Cancer Stem Cell.

1.4. Manfaat Penelitian1.4.1. Manfaat PraktisPenelitian sebagai bahan pertimbangan pemilihan resimen kemoterapi, variasi durasi waktu pemberian, dan besarnya dosis dalam pengobatan kanker payudara.1.4.2. Manfaat Pengembangan IlmuHasil dari penelitian ini diharapkan dapat menjadi dasar penelitian berikutnya.

BAB IITINJAUAN PUSTAKA

2.1. Breast Cancer Kanker Payudara adalah suatu penyakit neoplasma yang ganas berasal dari parenchyma (Wijaya, P. 2009). Kanker ini merupakan suatu penyakit neoplasma yang sifatnya ganas, dan berawal dari berubahnya sel normal menjadi sel abnormal (Farhan, 2009).Menurut Sylvia A. Price (2006) penyebab kanker payudara belum dapat ditentukan namun terdapat beberapa faktor risiko yang telah ditetapkan, keduanya adalah lingkungan dan genetik. Faktor-faktor yang berkaitan dengan peningkatan risiko kanker payudara adalah tempat tinggal di negara berkembang bagian barat, keadaan sosioekonomi yang rendah, ras, riwayat penyakit payudara proliferatif, awitan dini menarke, terlambatnya kelahiran anak pertama, menopouse yang terlambat, keadaan nulipara, terapi hormon estrogen, terpajan radiasi, dan faktor-faktor makanan (obesitas dan asupan alkohol yang tinggi).Meskipun mekanisme molekuler yang mempengaruhi risiko terjadinya kanker payudara dan progresi dari penyakit ini belum dapat diketahui secara persis namun aktivasi onkogen yang disebabkan oleh modifikasi genetik (mutasi, amplifikasi atau penyusunan ulang kromosomal) atau oleh modifikasi epigenetik (ekspresi berlebihan) dilaporkan mampu mengarahkan pada terjadinya multiplikasi dan migrasi sel. Beberapa onkogen telah diketahui mempengaruhi karsinogenesis kanker payudara, diantaranya Ras, c-myc, epidermal growth factor receptor (EGFR, erb-B1), dan erb-B2 (HER-2/neu) (Greenwald, 2002). Perubahan ekspresi maupun fungsi dari gen supresor tumor seperti BRCA1, BRCA2 dan p53 tidak sepenuhnya bertanggungjawab dalam tingginya prevalensi kanker payudara spontan. Mutasi atau ketiadaan BRCA1 terdapat pada