1

BAB I

PENDAHULUAN

A. Latar Belakang

Natrium diklofenak merupakan salah satu derivat dari asam fenilasaetat

yang tergolong sebagai non-steroidal anti-infalmatory drug (NSAID) yang umum

digunakan dalam pengobatan rematoid artritis. Pada umumnya natrium diklofenak

tersedia dalam bentuk tablet konvensional dan tablet salut, namun sediaan tersebut

memiliki kelemahan dalam hal pengonsumsian oleh para pasien terutama pasien

lanjut usia atau geriatric. Selain itu, akan lebih baik jika obat ini dapat memiliki

onset yang cepat sehingga dapat langsung dirasakan khasiatnya. Dari masalah

tersebut, maka perlu adanya terobosan baru untuk membuat sediaan Fast

Disintegrating Tablets (FDT) natrium diklofenak agar mudah untuk dikonsumsi

oleh geriatricdan obat pun memiliki onset yang cepat.

Fast Disintegrating Tablets (FDT) merupakan sediaan tablet yang mampu

terdisintegrasi secara cepat dan langsung dalam sedikit cairan misalnya di tempat

pemberian. Dalam pembuatan FDT sendiri ditambahkan superdisintegrant yang

mampu mempercepat hancurnya matriks tablet. Salah satu superdisintegrant yang

digunakan dalam pembuatan FDT yaitu Ac-Di-Sol® dan crospovidone. Ac-Di-

Sol® dan crospovidone merupakan suatu superdisintegrant yang memiliki

kemampuan menyerap air dengan cepat dan juga memiliki kemampuan

mengembang lebih cepat. Dengan demikian, apabila kontak dengan air akan

mempercepat proses pecahnya tablet. Konsentrasi Ac-Di-Sol® yang dibutuhkan

2

dalam pembuatan FDT yaitu 1-3% (Panigrahi & Behera, 2010). Sedangkan

crospovidone yang dibutuhkan dalam pembuatan FDT adalah 2-5% (Kibbe,

2009). Jika kedua komponen superdisintegrant ini dikombinasikan akan

mempengaruhi sifat fisik pada FDT (keseragaman bobot, kekerasan, kerapuhan,

waktu disintegrasi, waktu pembasahan, rasio absorbsi air dan disolusi). Kombinasi

Ac-Di-Sol® dan crospovidone harus diperhatikan untuk menentukan kombinasi

pada perbandingan berapa yang dapat menghasilkan sifat fisik tablet yang

optimum.

FDT memerlukan sebuah parameter selain sifat fisik yang biasa dilakukan

pengujian pada tablet konvensional. Parameter yang dibutuhkan adalah parameter

rasa karena berhubungan dengan rasa pahit yang akan ditimbulkan oleh rasa dari

natrium diklofenak. Penutupan rasa pahit untuk sediaan FDT natrium diklofenak

sangat penting dilakukan untuk memberikan rasa nyaman pada pasien saat

dikonsumsi. Salah satu cara untuk menutupi rasa pahit yaitu dengan

pembentukkan kompleks inklusi. Agen penginklusi yang biasa digunakan untuk

menutupi rasa pahit pada FDT yaitu β-siklodekstrin.

Berdasarkan penjelasan di atas, maka dilakukan penelitian optimasi

formula sedian fast disintegrating tablet (FDT) dalam inklusi β-siklodekstrin

untuk mengetahui pengaruh kombinasi superdisintegrant Ac-Di-Sol® dan

cronspovidone terhadap sifat fisik tablet serta pengaruh inklusi β-siklodekstrin

terhadap rasa FDT secara organoleptis. Kemudian sifat fisik tablet dianalisis

menggunakan simplex lattice design dengan bantuan software Design

3

Expert®version 9, sedangkan untuk inklusi dianalisis dengan spektrofotometer

fourier transform infrared (FTIR) dan uji tanggap rasa.

B. Rumusan Masalah

Permasalahan yang dirumuskan dalam penelitian ini adalah:

1. Bagaimana pengaruh kombinasi superdisintegrant Ac-Di-Sol® dan

crospovidone terhadap sifat fisik FDT serta pengaruh inklusi β-siklodekstrin

terhadap rasa dari FDT?

2. Pada kadar berapakah kombinasi bahan superdisintegrant Ac-Di-Sol® dan

crospovidone yang dapat memberikan sifat fisik yang memenuhi syarat

kualitas fast disintegrating tablet natrium diklofenak dalam inklusi β-

siklodekstrin?

C. Tujuan Penelitian

1. Tujuan Umum :

Memperoleh produk sediaan Fast Disintegrating Tablets (FDT)dalam

inklusi β-Siklodekstrin dengan formula yang memberikan sifat fisik yang

sesuai dengan syarat kualitas FDT dan rasa yang dapat diterima oleh pasien.

2. Tujuan Khusus :

a. Menutupi rasa diklofenak yang pahit dengan cara inklusi diklofenak

dengan β-siklodekstrin menggunakan metode spray drying.

b. Mengetahui dampak atau pengaruh Ac-Di-Sol® dan crospovidone sebagai

superdisintegrant terhadap sifat fisik kekerasan, kerapuhan, waktu

4

disintegrasi, waktu pembasahan, dan rasio absorbsi air fast disintegrating

tablets natrium diklofenak dalam inklusi β-Siklodekstrin.

c. Memperoleh formula optimumfast disintegrating tablets natrium

diklofenak dalam inklusi β-siklodekstrin yang memberikan sifat fisik yang

sesuai standar kualitas FDT dengan menggunakan Ac-Di-Sol® dan

crospovidone sebagai superdisintegrant.

D. Manfaat Penelitian

Penelitian ini sangat penting karena digunakan sebagai usaha untuk

memperoleh formula fast disintegrating tablet (FDT) dengan inklusi β-

siklodekstrin yang memiliki sifat fisik sesuai dengan syarat kualitas FDT sehingga

dapat membantu meningkatkan kenyamanan serta efektifitas obat natrium

diklofenak sebagai obat antirheumatoid arthritis pada geriatric.

E. Tinjauan Pustaka

1. Fast Disintegrating Tablets (FDT)

Dikenal oleh Food and Drug Administration (FDA) sebagai orally

disintegrating tablets (ODT), bentuk sediaan ini disebut juga mouth-

dissolving, fast-dissolving, rapid-melt, porous, orodispersible, quick-

dissolving, atau rapidly disintegrating tablets. Fast disintegrating tablet

merupakan suatu tablet yang terdiri atas mikropartikel yang sedikitnya

mengandung satu macam zat aktif dan bahan penghancur atau bahan yang

bersifat swellable (mengembang jika bersentuhan dengan air). Tablet dapat

5

terdispersi dengan cepat di dalam air dan menghasilkan suatu dispersi yang

stabil (Vaghela, 2011).

Fast Disintegrating Tablets (FDT) mampu terdisintegrasi dalam waktu

yang cepat walaupun dalam kadar air yang sedikit. FDT ini ditujukan bagi

pasien atau konsumen yang sukar menelan tablet konvensional secara utuh,

misalnya pada geriatric dan pediatric. Kontrol kualitas pada sifat FDT seperti

waktu disintegrasi dan kekerasan harus dilakukan selama produksi berjalan

untuk dapat menghasilkan FDT yang baik dan berkualitas. Berikut ini adalah

kriteria FDT yang ideal, yaitu:

a. Tidak membutuhkan air dalam jumlah banyak untuk dapat terdispersi atau

terdisintegrasi

b. Memiliki rasa yang menyenangkan

c. Tidak meninggalkan residu atau semua komponen dapat terlarut dalam air

d. Memiliki kekerasan yang cukup namun tidak rapuh

e. Tidak sensitif terhadap kondisi lingkungan

f. Dapat dibuat dengan metode pembuatan tablet konvensional serta mudah

untuk dikemas (Sharma, 2008).

Untuk dapat memenuhi kriteria yang tertera di atas, maka perlu adanya

suatu optimasi dari segi bahan, metode, dan yang lainnya dalam pembuatan

FDT ini. FDT dapat dibuat dengan berbagai metode, berikut ini adalah

beberapa teknik dalam pembuatan FDT, yaitu:

6

a. Penambahan Bahan Superdisintegrant

Teknik ini merupakan teknik yang paling sering digunakan dan

merupakan teknik yang paling popular dalam pembuatan FDT karena

biayanya yang cenderung murah dan mudah untuk diimplementasikan atau

dipraktikkan. Prinsip dasar dari teknik ini yaitu formulasi yang optimum

dari superdisintegrant atau kombinasi superdisintegrant untuk

memperoleh waktu disintegrasi yang cepat dan diinginkan. Dewasa ini

sudah banyak dikembangkan berbagai varian dari suatu superdisintegrant

yang memiliki kemampuan yang lebih baik dalam kategori zat

penghancur. Beberapa superdisintegrant yang sering digunakan dalam

pembuatan FDT antara lain adalah sodium strach glycolate, criscarmellose

sodium dan crosspovidone.

b. Liofilisasi (Freeze Drying)

Dalam liofilisasi (freeze drying), air akan disublimasi dari tablet

setelah tablet ini didinginkan. Liofilisasi juga cocok untuk bahan yang

tahan panas karena dalam proses ini memungkinkan pengeringan tanpa

menggunakan panas. Proses ini akan menghasilkan tablet dengan porositas

yang tinggi. Karena tingginya porositas, maka luas area tablet yang kontak

langsung dengan air akan semakin besar dan menyebabkan air akan lebih

mudah berpenetrasi ke dalam matriks tablet dan akan mempermudah

proses disintegrasi.

7

c. Moulding (Pencetakkan atau Penuangan)

Teknik ini agak berbeda dengan liofilisasi. Pada proses ini, tablet

dipreparasi menggunakan bahan yang larut air sehingga tentunya akan

memudahkan tablet untuk terdisintegrasi saat kontak dengan air. Yang

dilakukan pertama kali yaitu menjenuhkan semua bahan tablet dengan

hidro-alkohol dan di cetak dengan tekanan yang cukup rendah. Solven

yang mudah menguap ini lalu akan dikeringkan dan hasilnya pun adalah

tablet dengan porositas yang tinggi yang tentunya akan mempercepat

waktu disintegrasi tablet.

d. Sublimasi

Teknik ini dilakukan dengan menggunakan bahan-bahan yang

mudah menyublim seperti ammonium karbonat, urea, kamfer dan menthol.

Campuran bahan menyublim ini kemudian dikempa dan material yang

mudah menyublim ini kemudian dihilangkan dengan proses sublimasi dan

akan terbentuklah tablet dengan porositas yang tinggi.

Teknik-teknik tersebut adalah teknik yang sangat umum yang

digunakan dalam pembuatan FDT. Masih terdapat beberapa teknik pembuatan

FDT, bahkan beberapa perusahaan atau industri besar telah mematenkan

metode mereka yang telah mereka kembangkan sendiri dalam pembuatan FDT

ini (Bhowmikdkk., 2009).

Pada FDT juga mempunyai suatu evaluasi yang meliputi uji-uji agar

sesuai dengan kriteria FDT yang ideal dan kebanyakan hampir sama dengan

evaluasi pada tablet konvensional, seperti uji kerapuhan, uji disolusi dan uji

8

kekerasan. Terdapat uji yang sangat spesifik pada FDT ini yaitu uji waktu

disintegrasi, uji waktu pembasahan dan uji rasio absorbsi air. Suatu FDT tidak

diperbolehkan memiliki waktu disintegrasi kurang dari 3 menit (Department

of Health, 2009), namun ternyata dalam beberapa literatur terdapat syarat

waktu disintegrasi yang lebih cepat yaitu waktunya kurang dari 60 detik.

2. Kompleks Inklusi

Kompleks inklusi merupakan kompleks yang terbentuk dari molekul

kimia tamu (guest) yang terperangkap dalam rongga atau dalam kanal molekul

tuan rumah (host) karena adanya gaya van der Waals tanpa adanya ikatan

kovalen yang terbentuk (IUPAC Compendiumof Chemical Terminology,

1997).Kemampuan untuk membentuk kompleksasi dapat terjadi karena

berbagai faktor diantaranya adalah gaya Van Der Waals, ikatan hidrofob, dan

interaksi dipol-dipol. Berdasarkan Liu et al, mekanisme interaksi dari molekul

guest tertransfer kedalam molekul Host dapat dijabarkan sebagai berikut :

ketika terjadi campuran dari dua jenis molekul, yaitu jenis molekul host yang

memiliki ruang kosong pada struktur molekulnya dan jenis lainnya berupa

molekul guestyang berukuran kecil sehingga mudah masuk ke dalam ruang

kosong molekul host membentuk suatu supermolekul (Morari dkk., 2004).

Berdasarkan teori Morokuma-Kitaura, ketika suatu supermolekul

terbentuk dari dua molekul yaitu molekul host dan molekul guest, ikatan yang

terjadi dapat diklasifikasikan atas 4 tipe interaksi untuk menjelaskan

terbentuknya formasi supermolekul :

9

a. Interaksi elektrostatis (Es), interaksi ini terjadi karena perbedaan muatan

dan dipol

b. Interaksi polarisasi (Epl), interaksi ini terjadi karena perbedaan tingkat

kepolaran molekul

c. Pauli repulsion(Ex)

d. Interaksi charge-transfer (Ect), interaksi yang terjadi karena masuknya

molekul guest ke dalam ruang kosong molekul host seperti yang dijelaskan

di atas.

e. Jumlah semua interaksi energi (Ehigh).

Semakin besar interaksi yang terjadi antar kedua molekul maka inklusi

kompleks dapat terjadi (Morari dkk., 2004).

3. FTIR (Fourier Transform Infra Red)

FTIR (Fourier Transform Infra Red) merupakan metode yang mirip

denganspektroskopi infra merah. Pada spektroskopi infra merah, ketika radiasi

sinar IR ditembakkan pada sampel maka radiasi IR akan diserap ada pula yang

diteruskan (transmitted), serapan ini diakibatkan karena molekul senyawa

mempunyai ikatan yang dapat bervibrasi, selanjutnya sinar yang diteruskan

tersebut akan sampai pada detektor yang kemudian diperjelas sebagai

spektrum oleh komputer. Spektrum yang diperoleh merepresentasikan sinar IR

yang diserap dan sinar IR yang ditransmisikan. Metode ini sangat praktis

untuk mencirikan suatu molekul dalam sampel. Seperti layaknya sidik jari

(fingerprint), tidak ada satupun struktur molekul yang memberikan spektrum

IR yang sama. Oleh karena itu, spektroskopi Infrared merupakan metode yang

10

paling tepat dibandingkan dengan metode lain dalam menganalisis suatu

struktur molekul.Spektroskopi ini didasarkan pada vibrasi suatu molekul.

Spektroskopi infra merah merupakan suatu metode yang mengamati interaksi

molekul dengan radiasi elektromagnetik yang berada pada daerah panjang

gelombang 0,75 – 1,000 µm atau pada bilangan gelombang 13.000 – 10 cm-

1(Sari, 2010).

Pada FTIR spektrum intensitas gelombang yang dihasilkan

digambarkan sebagai daerah waktu. Pengubahan daerah tersebut didasarkan

dari deret Fourier yang dikembangkan oleh Jean Fourier. FTIR merupakan

instrumen analisis terdiri atas interferometer, fixed mirror, movable mirror,

dan beam splitter. Laser yang ditembakkan akan melewati beam splitter, yang

selanjutnya oleh beam splitter, sinar infra merah akan dibagi menjadi dua,

dimana salah satunya akan dipancarkan ke arah fixed mirror, dan yang lain ke

arah movable mirror (Dole dkk., 2011).

4. Parameter Sifat Fisik FDT

Parameter-paremeter sifat fisika tablet untuk menjamin kualitas tablet,

diantaranya adalah:

a. Kekerasan tablet

Parameter kekerasan tablet ini bertujuan untuk menjamin kualitas

dan stabilitas sediaan tablet itu sendiri. Tablet harus memiliki kekerasan

yang diinginkan untuk dapatbertahan dari gangguan mekanis baik itu

selama proses produksi, proses pengemasan dan bahkan sampai pada

11

proses distribusi agar kualitas tablet tetap terjaga. Uji kekerasan tablet ini

dilakukan dengan cara mengambil 6 sampel tablet dari masing-masing

formulasi dan kemudian sebuah alat uji kekerasan yang disebut Hardness

Tester yang akan menguji sampai berapa kekerasan tablet. Menurut

literatur, kekerasan tablet FDT yang baik yaitu pada kisaran 3-5 kg/cm2

(Panigarahi & Behera, 2010)

b. Keseragaman bobot

Parameter keseragaman bobot ini ditujukan untuk menjamin agar

setiap tablet memiliki dosis yang seragam. Tablet yang bobotnya

bervariasi akan memiliki kadar zat aktif yang bervariasi juga. Uji

keseragaman bobot ini dilakukan dengan cara menimbang 20 tablet satu

per satu menggunakan alat neraca analitik dan dirata-ratakan. Menurut

Farmakope Indonesia edisi III, penyimpangan bobot tablet yang tidak

bersalut tertera pada tabel 1.

Pada penimbangan yang telah dilakukan sebanyak 20 tablet dengan

neraca analitik, tidak diperbolehkan ada dua tablet yang menyimpang dari

ketentuan A dan tidak boleh ada satu tablet pun yang menyimpang dari

ketentuan B.

12

Tabel 1. Persyaratan Penyimpangan Bobot Tablet (Depkes, 1979)

Bobot rata-rata

tablet

Penyimpangan bobot rata-rata (%)

A B

25 mg atau kurang 15% 30%

26 mg - 150 mg 10% 20%

151 mg – 300 mg 7,5% 15%

Lebih dari 300 mg 5% 10%

Pada penimbangan yang telah dilakukan sebanyak 20 tablet dengan

neraca analitik, tidak diperbolehkan ada dua tablet yang menyimpang dari

ketentuan A dan tidak boleh ada satu tablet pun yang menyimpang dari

ketentuan B.

c. Kerapuhan tablet

Uji kerapuhan tablet ini dilakukan dengan mengambil sampel 20

tablet dan diukur oleh alatnya. Namun sebelumnya, 20 tablet ini

dibebasdebukan dan ditimbang terlebih dahulu untuk mengetahui bobot

awal sebelum tablet memasuki alat uji kerapuhan atau Friability Tester

dengan rotasi 25 rpm dengan durasi pemutaran selama 4 menit. Setelah

selesai, kemudian tablet pun dibebasdebukan dan ditimbang kembali untuk

melihati bobot tablet yang hilang setelah pengujian.

Pada Farmakope Indonesia edisi IV, terdapat syarat kerapuhan

tablet yang dapat diterima yaitu apabila kerapuhan tablet kurang dari 1%.

13

FDT berbeda dengan tablet konvensional, oleh karena itu terdapat

parameter yang dikhususkan untuk dilakukan, diantaranya:

d. Waktu disintegrasi

Waktu disintegrasi secara in vitro ini adalah waktu yang diperlukan

oleh matriks FDT untuk dapat terdisintegrasi menjadi fine particles.

Parameter waktu disintegrasi ini diukur dengan cara menempatkan FDT

secara perlahan pada sebuah cawan petri dengan diameter 5 cm dan diisi

akuades sebanyak 20 mL. Setelah itu dilihat seberapa lama FDT

memerlukan waktu untuk terdisintegrasi, lalu pengujian ini dilakukan

selama 6 kali dan dicatat rata-rata waktu yang dibutuhkan oleh tablet FDT

untuk dapat terdisintegrasi. Menurut British Pharmacope 2009, syarat

waktu disintegrasi tablet FDT ini tidak boleh lebih dari 4 menit.

e. Waktu pembasahan

Parameter waktu pembasahan ini bertujuan untuk mengetahui

seberapa cepat waktu yang dibutuhkan oleh tablet FDT dapat menyerap

air. Waktu penyerapan air ini akan sangat berpengaruh terhadap

kemampuan dan kecepatan FDT tersebut untuk terdisintegrasi. Waktu

pembasahan ini berbanding lurus dengan waktu disintegrasi, karena

semakit cepat waktu pembasahan, maka suatu FDT tersebut akan memiliki

waktu disintegrasi yang cepat pula (Sri dkk., 2012).

Untuk proses uji pembasahan ini maka selembar kertas saring

dilipat sebanyak satu kali lipatan dan diletakkan dalam cawan petri

berdiameter 5cm yang telah berisi akuades sebanyak 5 mL yang telah

14

mengandung sebuah zat warna yaitu FDC Strawberry Red. Tablet FDT

kemudian diletakkan di atas kertas saring tersebut. Waktu pembasahan ini

adalah waktu yang diperlukan untuk menimbulkan warna merah di seluruh

permukaan dari tablet FDT tersebut.

f. Rasio absorbsi air

Parameter rasio absorbsi air ini bertujuan untuk mengetahui

kemampuan dari tablet FDT untuk menyerap dan menampung air di dalam

matriksnya. Semakin besar rasio absorbsi air, maka semakin banyak juga

jumlah air yang dibutuhkan untuk membuat tablet FDT ini

terdisintegrasi(Panigrahi & Bahera, 2010).

Seperti halnya parameter-parameter yang sebelumnya, uji ini juga

dilakukan oleh suatu alat daya serap air yang skemanya digambarkan di

bawah ini:

Gambar 1. Rangkaian Alat Uji Daya Serap Air (Affandi, 2013)

Pada gambar di atas, tablet akan diletakkan di atas kertas saring

yang telah jenuh pada daerah A. Air pada botol penampung di atas neraca

15

analitik (daerah B) akan berkurang dan ini menunjukkan bahwa tablet

menyerap air. Bobot air yang diserap oleh tablet FDT ini ditunjukkan

dengan pengurangan bobot air di atas neraca analitik ini (Affandi, 2013).

g. Uji disolusi FDT secara in vitro

Parameter ini bertujuan untuk mengetahui pelepasan zat aktif dari

sediaan tablet. Parameter ini memang dilakukan secara umum pada semua

sediaan tablet dan bukan hanya pada tablet FDT. Namun khusus untuk

tablet FDT, penetapan untuk parameter ini didasarkan pada sebuah

literatur yaitu USP apparatus 2 atau paddle apparatus dengan kecepatan

50 rpm. Medium yang dipakai adalah buffer fosfat pH 6,8 sebanyak 900

mL (Bhowmik dkk., 2009).

Proses uji ini yaitu dengan meletakkan tablet FDT ke dalam 900

mL medium disolusi buffer fosfat pH 6,8 dan temperatur 37 ± 0,5 0C

dengan kecepatan 50 rpm. Pada interval waktu tertentu, 10 mL sampel

diambil dan kemudian diganti dengan media disolusi yang baru.

Penyaringan dilakukan pada sampel sebelum dilakukan pengukuran

absorbansi pada panjang gelombang 279 nm dan kadar obat dihitung

dengan menggunakan kurva baku. Kecepatan disolusi ini diperlakukan

untuk semua formula.

5. Filler Binder

Filler Binder merupakan bahan pengisi tablet yang sekaligus berperan

sebagai bahan pengikat. Secara umum, bahan-bahan filler binder ini memiliki

sifat deformasi plastis, yaitu suatu bahan yang ketika dilakukan pengempaan

16

atau pengepresan maka konformasi partikel dari filler binder akan mengikuti

celah atau ruang dan tidak akan kembali ke bentuk semula. Itu berarti bahan

ini akan dengan mudah mengalir dan mengisi celah-celah yang kosong

sehingga tablet tidak berongga dan akan langsung mengikat setelah dilakukan

pengempaan sehingga akan meningkatkan kompresibilitas (Gohel, 2005).

FDT membutuhkan waktu disintegrasi yang singkat sehingga tablet

pun harus dapat menyerap air dengan cepat. Filler binder ini juga secara

umum adalah bahan-bahan yang memang dapat menyerap air dengan cepat.

Dengan demikian, maka penetrasi air ke dalam matriks tablet yang cepat akan

membantu mempercepat waktu disintegrasi tablet. Bahan-bahan yang

berfungsi sebagai Filler binder contohnya adalah Avicel® PH 102 dan

Vivapur® 102 (Gohel, 2005).

6. Superdisintegrant

Superdisintegrant ini merupakan modifikasi bahanpenghancur yang

digunakan untuk menghasilkan suatu bahan yang mudah untuk terdisintegrasi

secara cepat bila terkena sedikit cairan. Ada beberapa jenis struktur

superdisintegrant yang diantaranya adalah cross-linked CMC. Ada berbagai

macam mekanisme hancurnya superdisintegrant, misalnya deformation,

particle repulsive force, penyerapan air (water wicking) dan pembengkakan

secara cepat (rapid swelling) yang menyebabkan cepatnya terdisintegrasi

suatu sediaan padat. Superdisintegrant ini banyak sekali digunakan dalam

pembuatan FDT karena memang peralatan dan teknologi yang digunakan juga

lebih sederhana dan hampir sama dengan tablet konvensional. Beda halnya

17

dengan FDT dengan teknik pembuatan yang termodifikasi tentunya

menggunakan peralatan dan teknologi yang lebih canggih.

Sebagian besar superdisintegrant digunakan namun dengan kadar yang

relatif kecil dihitung terhadap bobot tablet. Contohmya adalah penggunaan

Microcrystalline cellulose dalam pembuatan FDT dalam range 8,2-9,1% atau

Croscamellose sodium dengan kadar 1-5% (Sakr dkk., 1993). Metode yang

digunakan juga terbatas bila menggunakan superdisintegrant yaitu hanya pada

metode yang tidak melibatkan air karena sebagian superdisintegrant ini adalah

bahan yang sangat sensitif terhadap kelembaban atau air, karena

superdisintegrant akan bereaksi jika ada kontak dengan air dalam waktu yang

sangat singkat. Itulah sebabnya FDT kebanyakan dibuat dengan memakai

metode kempa langsung yang bertujuan untuk menghindari adanya air dalam

proses pembuatannya. Superdisintegrant merupakan bahan yang harus sangat

diperhatikan dan penting dalam formula, superdisintegrant ini juga harus

memiliki karakteristik yang baik seperti kompresibilitas dan sifat alir sehingga

nantinya akan menghasilkan satu kesatuan tablet yang baik dan berkualitas.

7. Simplex Lattice Design

Simplex Latice Design merupakan suatu model aplikasi metode

optimasi yang paling sederhana yang biasa digunakan untuk optimasi

campuran dalam bahan sediaan padat, semipadat, atau optimasi pelarut baik

untuk campuran biner atau lebih. Setiap perubahan fraksi salah satu komponen

18

akan merubah sedikitnya satu variable atau lebih dari fraksi komponen lain.

Apabila X2 adalah fraksi dari komponen a dalam campuran fraksi, maka:

0 ≤ Xa ≤ 1 = 1, 2,…………………………………………… (1)

Area yang menyatakan semua kemungkinan kombinasi dari

komponen-komponen dapat dinyatakan oleh interior dan garis batas dari suatu

gambar dengan q tiap sudut dan q-1 tiap dimensi. Semua fraksi dari kombinasi

2 campuran dapat dinyatakan sebagai garis lurus.

Jika ada 2 komponen (q=2), maka dinyatakan sebagai satu dimensi

yang merupakan gambar garis lurus seperti terlihat pada gambar 2. Titik A

menyatakan suatu formula yang hanya mengandung komponen A, titik B

menyatakan suatu formula yang hanya mengandung komponen B, sedangkan

garis AB menyatakan suatu formula yang mengandung semua kemungkinan

campuran komponen A dan B. Sedangkan titik pada nilai 50% menyatakan

suatu formula yang mengandung 0,5 bagian A dan 0,5 bagian B. Semakin

banyak titik yang digunakan untuk menggambarkan kurva SLD, maka hasil

dari prediksi yang diperoleh akan semakin aktual dan menggambarkan respon

sebenarnya.

Gambar 2. Simplex Lattice Design Model Linier

19

Gambar 2 merupakan gambar dari kurva simplex lattice design 2

komponen. Kurva 1 pada gambar diatas menunjukkan bahwa adanya interaksi

yang positif (Benefical effects), yaitu masing-masing komponen saling

mendukung, kurva 2 menunjukkan bahwa tidak ada interaksi yaitu masing-

masing komponen tidak saling mempengaruhi, sedangkan kurva 3

menunjukkan bahwa adanya interaksi negatif (Detrimental effects), yaitu

masing-masing komponen saling meniadakan respon (Armstrong dan James,

1996).

Hubungan fungsional antara respon sebagai variabel tergantung

dengan komposisi bahan sebagai variabel bebas dapat dinyatakan dengan

persamaan sebagai berikut:

Y = β1X1 + β2X2 + β1.2X1.2.................................................... (2)

Y : Respon

X1 dan X2 : fraksi dari tiap komponen

β1 dan β2 : Koefisien regresi dari X1 dan X2

β1.2 : Koefisien regresi dari X1-X2

Untuk q=2, maka persamaan (X) berubah menjadi X1+X2= 1

Koefisien diketahui dari perhitungan regresi dan Y adalah respon yang

diinginkan. Nilai X1 ditentukan, maka X2 dapat dihitung. Setelah semua nilai

20

diperoleh, maka kemudian dimasukkan ke dalam persamaan garis maka akan

diperoleh contour plot yang diinginkan.

Selain melalui persamaan seperti diatas, penentuan kurva SLD dapat

pula dilakukan dengan melakukan percobaan pada titik-titik kombinasi yang

diinginkan, sehingga akan diperoleh nilai respon yang lebih akurat dan

mendekati nilai sebenarnya. Kelemahan metode ini adalah harus dilakukan

percobaan yang lebih banyak sehingga membutuhkan waktu yang lebih lama.

Setelah diperoleh persamaan SLD dari percobaan, maka dapat langsung

diketahui respon optimum untuk masing-masing kombinasi komponen.

Penentuan formula optimum diperoleh dari respon total yang paling

besar. Respon total dapat dihitung dengan persamaan berikut:

Respon total = R1 + R2 + R3 + .... + Rn................................ (3)

Analisis data pada penelitian ini dilakukan dengan menggunakan

program aplikasi Design Expert 8. Pertama, dimasukkan variabel-variabel

yang digunakan, lalu data yang diperoleh langsung dimasukkan ke dalam

program. Masing-masing parameter uji yang dilakukan terhadap sifat fisik

tablet diberi pembobotan sesuai prioritas kemudian data diolah. Selanjutnya

akan diperoleh hasil formula yang memberikan sifat fisik paling optimum.

Setelah diperoleh formula paling optimum kemudian dilakukan verifikasi

untuk formula optimum dan formula pembanding. Hasil verifikasi kemudian

dibandingkan dengan hasil perhitungan yang diperoleh (prediksi). Dari

perbandingan akan diperoleh perbedaan antara hasil prediksi dengan hasil

21

verifikasi apakah berbeda secara bermakna atau tidak, sehingga akan dapat

disimpulkan apakah hasil valid (dapat dipercaya) atau tidak valid (tidak dapat

dipercaya).

8. Monografi Bahan

a. Natrium Diklofenak

Natrium diklofenak merupakan suatu turunan asam fenil asetat

dengan nama kimia Natrium 2-[2-(2,6-diklorofenil)aminofenil]-1-

oksidoetanon. Rumus kimia dari natrium diklofenak adalah

C14H10Cl2NO2Na dengan bobot molekul sebesar 318,1. Zat ini merupakan

suatu asam lemah dengan pKa 4,2. Natrium diklofenak akan terion

menjadi ion Na+ dan anion diklofenak dalam air. Jarak lebur dari natrium

diklofenak ini antara 283-285 0C yang berupa serbuk hablur berwarna

putih yang higroskopis (Adeyeye & Li, 1990).

Gambar 3 . Struktur Kimia Natrium Diklofenak (Department of Health, 2009)

Natrium diklofenak sangat mudah larut dalam metanol dan juga

etanol, agak sukar larut dalam air dan asam asetat glasial, praktis tidak

larut dalam eter (Department of Helath, 2009). Natrium diklofenak

merupakan suatu analgesik non-steroid, dimana pada umumnya

22

diformulasikan dalam bentuk lepas lambat. Untuk memfasilitasi pasien

yang menginginkan aksi atau onset yang cepat dari natrium diklofenak

akhirnya dibuat dalam sedian FDT. Untuk meningkatkan kelarutan dari

diklofenak dalam air maka pada pembuatan FDT digunakan garam

natrium dari diklofenak.

b. Ac-Di-Sol®

Ac-Di-Sol® merupakan sebuah merek dagang dari sebuah zat yang

bernama croscarmellosa sodium yang diproduksi oleh FMCBiopolymer.

Ac-Di-Sol® merupakan senyawa Carboxymetilcellulose yang mengikat

garam natrium dengan ikatan silang (crosslinked) dengan ikatatan O-

carboxylmethylatedcellulose yang mampu memfasilitasi disintegrasi cepat

di dalam air. Zat ini mempunyai mekanisme ganda yaitu penyerapan air

(water wicking) dan pembengkakan secara cepat (rapid swelling) yang

akan menyebabkan suatu sediaan padat terdisintegrasi secara cepat

(Department of Health, 2009).

Gambar 4 . Struktur Kimia Ac-Di-Sol® (Rowe dkk., 2006)

Ac-Di-Sol® dapat digunakan baik dalam metode kempa langsung

atau pun dalam metode granulasi basah. Saat digunakan dalam granulasi

23

basah, Ac-Di-Sol® harus ditambahkan dalam kedua fase yaitu dalam fase

basah dan kering (intragranularly dan extragranularly) sehingga

kemampuan penyerapan dan kemampuan pembengkakan

superdisintegrant lebih baik. Konsentrasi Ac-Di-Sol® hingga 5% b/b dapat

digunakan sebagai superdisintegrant pada tablet, meskipun biasanya 2%

b/b digunakan dalam tablet yang dibuat dengan metode kempa langsung

dan 3% b/b dalam tablet dengan metode granulasi basah (Rowe dkk.,

2009).

c. Avicel® PH 102

Avicel® adalah merek dagangdari FMCBiopolymer yang

komponen penyusunnya adalah microcrystaline cellulose. Avicel®biasa

digunakan sebagai filler binder dalam pembuatan tablet. Namun ternyata

Avicel® juga biasa digunakan sebagai adsorben, bahan pensuspensi,

pengisi tablet dan kapsul, bahkan biasa digunakan juga sebagai

superdisintegrant. Avicel® memiliki pemerian bahan berupa partikel putih,

tidak berbau dan tidak berasa. Avicel® dapat ditemukan di pasaran dengan

nama dagang yang berbeda-beda berdasarkan ukuran partikel dan

kandungan air dan setiap seri dan jenisnya memiliki karakteristik yang

berbeda satu sama lain dan dipergunakan untuk tujuan yang spesifik pula.

Contoh Avicel® di pasaran antara lain Avicel® PH 101, Avicel® PH 102,

Avicel® PH 103, Avicel®PH 200, Avicel® PH 301, Avicel® 302, dan

masih banyak jenis yang lainnya (Guy, 2009).

24

Gambar 5. Struktut Kimia Microcrystalline Cellulos (Guy, 2009)

Ukuran partikel dan kadar air pada Avicel®PH 102 telah dirancang

sehingga biasa digunakan sebagai bahan pengisi tablet dalam metode

kempa langsung. Diameter rata-rata pada partikel Avicel® PH 102 adalah

100 µm dan kandungan airnya tidak lebih dari 5%. Karakteristik Avicel®

yang seperti ini lah yang akan memperbaiki sifat alir dan kompresibilitas

dari campuran bahan tablet yang lain sehingga tablet dapat dibuat dengan

metode kempa langsung (FMCBiopolymer, 2005). Avicel®akan memiliki

peran yang berbeda pada persentase bobot tablet yang berbeda pula.

Avicel® bisa berfungsi sebagai adsorben pada persentase 10%-90%,

antiadheren 5%-20%, pengikat / pengisi kapsul 20%-90%, penghancur

5%-15%, dan sebagai Filler Binder 20%-90%. Penggunaan Avicel®

sebagai Filler Binderakan memperbaiki sifat kekerasan dan kerapuhan

pada tablet. Sifat Filler Binder yang dimiliki Avicel® ini tidak akan

menghalangi penetrasi air ke dalam matriks sehingga tidak akan

mempengaruhi kemampuan disintegrasi pada FDT (Guy, 2009).

d. Crospovidone

Crospovidone adalah bubuk amorf putih kekuningan secara khas

dengan spray-dried dengan ukuran partikel yang relatif halus.

25

Crospovidone memiliki sedikit baudan rasa yang samar. Sinonim dari

crospovidone adalah acetic acid vinyl ester, polymer with 1-vinyl-2-

pyrrolidinone, copolymer of 1-vinyl-2-pyrrolidone and vinyl acetate in a

ratio of 3 : 2 by mass, copolyvidone, copovidonum, Kollidon VA 64;,

Luviskol VA, Plasdone S-630, poly(1-vinylpyrrolidone-co-vinylacetate),

polyvinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer, PVP/VA, PVP/VA

copolymer. Crospovidone berfungsi sebagai film-forming agent,

granulation aid,dan tablet binder.

Gambar 6 . Gambar Struktur Kimia Crospovidone (Rowe dkk., 2009)

Crospovidone digunakan sebagai bahan pengikat tablet, film-

former, dan sebagai bagian dari bahan matriks yang digunakan dalam

formulasi tablet lepas-terkontrol. Dalam pembuatan tablet, crospovidone

dapat digunakan sebagai bahan pengikat dalam kempa langsung maupun

dalam granulasi basah. Crospovidone juga sering ditambahkan sebagai

agen pembentuk film (Rowe dkk., 2009).

e. Manitol

Manitol mempunyai sinonim nama yaitu D-Mannitol, Cordycepic

acid, C*PharmMannidex, E421, Emprove, manna sugar, D-mannite,

26

mannite, mannitolum, Mannogem, Pearlitol. Manitol mempunyai rumus

molekul C6H14O6 dengan berat molekul 182,17. Manitol merupakan bubuk

kristal putih yang tidak berbau. Manitol mempunyai rasa manis sebanding

dengan glukosa dan setengah dari manisnya sukrosa dan memberikan

sensasi manis di mulut. Manitol larut dalam basa (1:83) pada suhu 200 C,

agak sukar larut dalam etanol 95% (1:5,5), memiliki jarak lebur 116-

1180C. Manitol dapat berfungsi sebagai diluent, plasticizer, sweetening

agent,tablet and capsule diluents, therapeutic agent, tonicity agent.

Manitol biasa digunakan sebagai bahan pengisi tablet oleh industri-

industri farmasi. Manitol merupakan bahan yang tidak bersifat higroskopis

sehingga dapat digunakan untuk eksipien tablet dengan bahan aktif atau

bahan penghancur yang sensitif terhadap kelembaban. Granul yang

mengandung manitol memiliki keuntungan yaitu dapat dikeringkan dengan

mudah.

Gambar 7 . Struktur Kimia Mannitol (Rowe dkk., 2009)

Manitol secara luas digunakan dalam formulasi farmasi dan produk

makanan. Terutama dalam sediaan farmasi digunakan sebagai diluents

(10-90 % b/b) dalam formulasi tablet. Manitol dapat digunakan dalam

metode kempa langsung dalam pembuatan tablet. Manitol umumnya

27

digunakan sebagai eksipien dalam pembuatan formulasi tablet kunyah

karena memberikan rasa manis, sensasi dingin dan mouth feel (Rowe dkk.,

2009).

f. Menthol

Menthol memiliki nama kimia (1RS,2RS,5RS)-5-Methyl-2-(1-

methylethyl) cyclohexanol. Menthol ini memiliki sinonim

Hexahydrothymol, 2-isopropyl-5-methylcyclohexanol, 4-isopropyl-1-

methylcyclohexan-3-ol, 3-p-menthanol, p-menthan-3-ol, dlmenthol,

mentholum racemicum, menthomenthol, mentoli, mentolis, peppermint

camphor, racemic menthol. Menthol memiliki rumus kimia C10H20O

dengan berat molekul 156,27.

Gambar 8 . Struktur Kmia Menthol (Rowe dkk., 2009)

Menthol adalah diaglomerasi free-flowing atau bubuk kristal, tidak

berwarna, prismatic, kristal mengkilap, memiliki rasa dengan bau yang

khas dan kuat. Bahan ini melebur pada suhu 340 C dan sangat mudah larut

dalam etanol 95%, sangat sukar larut dalam gliserin dan praktis tidak larut

dalam air. Menthol harus disimpan dalam wadah tertutup rapat pada suhu

kurang dari 250C untuk menghindari sublimasi yang dapat merubah bentuk

kristalnya. Pada sediaan tablet, menthol kristal biasanya digunakan pada

28

rentang kadar 0,2-0,4% dan dilarutkan terlebih dulu dalam etanol baru

disemprotkan ke campuran granul atau serbuk, ini artinya menthol tidak

ditambahkan dalam bentuk padat secara langsung. Menthol memiliki

inkompatibilitas dengan kamfer, kalium permanganat, pirogalol, resorsinol

dan timol (Rowe dkk., 2009).

g. β-siklodekstrin

β-siklodekstrin atau beta-cycloamilosa, atau beta-dekstrin, atau

siloheptaamilase (C42H70O35) merupakan oligosakarida siklik yang

mengandung tujuh unit glukosa. Pemeriannya adalah berupa serbuk

berwarna putih, tidak berbau dan memiliki rasa manis.

Molekul β-siklodekstrin memiliki struktur yang kaku dan memiliki

rongga di bagian tengahnya karena berbentuk seperti ember. Sifat

hidrofobik terdapat pada rongga bagian dalam dan rongga bagian luar

bersifat hidrofilik. Hal ini kemudian menyebabkan siklodekstrin dapat

membentuk kompleks dengan berbagai molekul obat dengan rongga di

dalamnya. Hal ini salah satunya ditujukan untuk menutupi atau

menyelimuti rasa obat yang tidak menyenangkan (Cook dkk., 2009).

Gambar 9. Struktur Kimia β-siklodekstrin

29

h. PEG-4000

Polyethylene Glycol atau sering disebut Macrogol merupakan suatu

polimer yang terbentuk antara ethylene oxide dengan air. Polyethylene

Glycol memiliki nama kimia α-Hydro-o-hydroxypoly(oxy-1,2-ethanediyl)

dengan rumus molekul HOCH2(CH2OCH2)mCH2OH dimana merupakan

rerata nomor grup oxyethylene. PEG memiliki beberapa jenis diantaranya

PEG 400, PEG 1500, PEG 4000, PEG 6000, dan PEG 8000 dimana angka

yang mengikuti PEG menunjukkan rata-rata berat molekul dari polimer

tersebut.

PEG dibawah 1000 biasanya berupa cairan, sedikit berwarna atau

berwarna kuning, sedikit berbau, dan agak pahit. Semakin tinggi nomor

PEG, maka cairan akan semakin viscous. Sedangkan PEG dengan bobot

lebih dari 1000 berbentuk padat, berwarna putih, berasa manis, dan

konsistensinya berupa pasta sampai berbentuk lilin.

Gambar 10 . Struktur Kimia PEG (Rowe dkk., 2009)

PEG bersifat hidrofilik atau mudah larut dan bercampur dengan

air. Pada pembuatan sediaan tablet di industri, PEG biasa digunakan

sebagai lubrikan. Sifat hidrofilik dari PEG inilah yang akan menjadikan

tablet cepat hancur dalam air karena penetrasinya tidak terhalangi

30

seperti halnya pada penggunaan magnesium stearat atau talc sebagai

lubrikan yang bersifat hidrofob. Sehingga penggunaannya pada FDT

diharapkan mampu meningkatkan kecepatan penetrasi air ke dalam

tablet.

PEG stabil di udara dan dalam larutan. Meskipun PEG<200

bersifat higroskopis namun tidak ditumbuhi mikroba dan tidak tengik.

PEG harus disimpan di dalam wadah tertutup rapat, tempat yang kering,

dan sejuk. (Rowe dkk., 2009).

F. Landasan Teori

Pengobatan rheumatoid arthritis dengan FDT natrium diklofenak akan

lebih menguntungkan pada pasien geriatric karena akan memudahkan pemberian

dan memberikan onset yang cepat. FDT akan mampu terdisintegrasi membentuk

dispersi yang stabil di dalam air pada tempat pemberian seperti sendok.

Penambahan satu jenissuperdisintegrant maupun kombinasi dua buah

superdisintegrantmerupakan salah satu teknik pembuatan FDT yang paling umum

dan mudah digunakan.

Salah satu contohnya adalah Ac-Di-Sol® yang merupakan merek dagang

dari senyawa carboxymethyl cellulose. Zat ini akan mampu menarik air dan

mengembang ketika bersentuhan dengan air. Dengan demikian tentunya dengan

penggunaan Ac-Di-Sol® ini diharapkan akan memberikan percepatan waktu

disintegrasi pada FDT ini. Kadar Ac-Di-Sol® pada pembuatan FDT dengan

metode kempa langsung adalah 2-5% (Rowe dkk., 2009). Contoh lain untuk

31

superdisintegrant adalah crospovidone. Crospovidone biasa digunakan dalam

pembuatan tablet sebagai bahan penghancur dengan kadar 2-5% b/b untuk metode

granulasi basah, kering dan kempa langsung (Rowe dkk., 2009). Bentuk struktur

yang sangat berpori dari crospovidone akan mempercepat waktu disintegrasi,

karena air akan dengan cepat masuk ke dalam tablet dan menaikkan kecepatan

pembasahan tablet (Mohamed dkk., 2012). Crospovidone juga sangat dianjurkan

pemakaiannya pada obat-obat analgesik, seperti natrium diklofenak, asam

mefenamat dan parasetamol.Bahan ini juga dapat digunakan untuk meningkatkan

kelarutan obat-obat yang kelarutannya buruk, dengan teknik co-evaporation.

Sifat saling melengkapi pada kedua superdisintegrant ini akan

berpengaruh pada sifat fisik FDT. Mekanisme Ac-Di-Sol® yang membuat tablet

cepat terdisintegrasi dan mekanisme crospovidone yang membuat matriks tablet

cepat terbasahi akan menghasilkan sifat fisik yang optimum pada proporsi

tertentu.

Selain sifat fisik, sifat dari rasa juga harus diperhatikan dengan cara

membentuk kompleks natrium diklofekan dengan β-siklodekstrin. Rongga dalam

siklodekstrin yang bersifat hidrofobik dapat menutupi banyak bagian dari molekul

seperti gugus asam, ion-ion, halida, molekul alifatik, molekul alisiklik, dan

aromatik hidrokarbon melalui pengaruh fisika maupun afinitas kimia(Amado dkk,

2000).

32

G. Hipotesis

1. Kombinasi superdisintegrant Ac-Di-Sol® dan crospovidoneakan

mempengaruhi sifat fisik FDT natrium diklofenak serta pembentukkan

kompleks inklusi natrium diklofenak dalam β-siklodekstrin akan berpengaruh

terhadap penutupan rasa pahit dari FDT natrium diklofenak.

2. Pada proporsi tertentu dari kombinasi Ac-Di-Sol® dan crospovidoneakan

memberikan sifat fisik yang optimum terhadap FDT natrium diklofenak.