Autoimmune diseases: Clinical Spectrum and Diagnosis approach

Rachmat Gunadi Wachjudi

Divisi Reumatologi Departemen Ilmu Penyakit Dalam

RS Dr Hasan Sadikin Bandung

Sampai dengan saat ini dikenal 103 jenis penyakit autoimmune yang terjadi karena gangguan sistim imun yang menimbulkan gangguan fungsi dan sistim organsebagian dari penyakit ini tidak sering ditemukan, namun secara keseluruhan penyuakit autoimmune ini diderita oleh 14,7 – 23,5 juta orang di Amerika atau merupakan 8% penduduk dari jumlah penduduknegara tersebutl. Prevalensinya pundari dalam 2 dekade ini terus meningkat. Di Indonesia belum tersedia data epidemiologinya, namun sebagai ilustrasi di Klinik Reumatologi sejak tahun 1999-2010 terdapat 568 penderita Lupus. Jumlah ini merupakan 10 persen dari keseluruhan pasien yang berkunjung ke Klinik Reumatologi RS Dr. Hasan Sadikin Bandung.

Sebagian besar dari penyakit autoimmune tak dapat disembuhkan secara tuntas, sehingga penderitanya mungkin akan membutuhkan pengobatan seumur hidup dengan konsekwensi yang dapat dialami karenanya. Sebagian besar penderitanya wanita, dan merupakan penyebab terbanyak kematian pada usia muda dan pertengahan, sehingga menimbulkan problem berat bagi penderita maupun keluarganya. Dengan pertimbangan itulah, penelitian-penelitian mengenai penyakit-penyakit autoimmune, sebagian besar ditujukan untuk mengurangi dampak penyakit.

Kemajuan di bidang diagnostik laboratorik, ditemukannya biomarker dapat membantu diagnosis lebih dini, serta memungkinkan dokter menentukan pengobatan yang tepat serta monitoring terapi. Patogenesis autoimunitas dan penyakit autoimmune sangat penting dipahami agar dapat menentukan terapi yang paling efektif.

Sebagai ilustrasi pathogenesis pada makalah ini akan diwakili oleh salah satu penyakit autoimmune yakni Lupus Eritematosus Sistemik. Lupus merupakan penyakit autoimmune sistemik yang paling banyak dikenal orang. Lupus ditandai dengan adanya produksi autoantibodi, terbentuknya kompleks imun, dan episode aktivasi komplemen yang tidak terkendali. Lupus disebabkan terjadinya interaksi antara gen yang dicurigai berperan pada LES dan faktor lingkungan yang menghasilkan respon imun abnormal. Respon tersebut terdiri dari hiperaktivitas sel T helper sehingga terjadi hiperaktivitas sel imfosit B. Terjadi gangguan mekanisme downregulating yang menimbulkan respon imun abnormal antara lain produksi autoantibodi yang beberapa diantaranya membentuk kompleks imun, dan deposit di jaringan menimbulkan kerusakan organ target.

Patogenesis Penyakit Autoimmune

Pemahaman pathogenesis sangat diperlukan dalam merancang terapi yang akan diberikan pada pasien autoimmune seperti dilukiskan pada kartun dibawah ini

Spektrum Klinis penyakit autoimmune: organ specific dan Systemic

Komposisi gejala, tanda serta pemeriksaan penunjang baik laboratories maupun imaging disusun oleh para akhli dalam bentuk criteria klasifikasi untuk berbagai penyakit autoimmune.

Diagnosis penyakit autoimmune didasarkan pada pemeriksaan klinis dan pemeriksaan penunjang

Contoh penentuan Diagnosis berdasarkan Kriteria klasifikasi SLE menurut ACR tahun 1997

Kriteria DefinisiRuam malar Eritema menetap, datar atau menonjol pada eminens malar dan tidak melewati

plika nasolabialisRuam discoid Bercak eritema menonjol dengan gambaran keratotik dan sumbatan folikular

dan dapat ditemukan parut atrofikFotosensitivitas Ruam kulit yang diakibatkan reaksi abnormal terhadap sinar matahari baik

dari anamnesis penderita atau yang dilihat dokter pemeriksaUlkus mulut Ulkus mulut atau orofaring, umumnya tidak nyeri dan dilihat dokter

pemeriksaArtritis Artritis non erosif yang melibatkan dua atau lebih sendi perifer yang ditandai

oleh rasa nyeri, bengkak atau efusiSerositis Pleuritis : riwayat nyeri pleuritik atau pleural friction rub yang didengar

dokter pemeriksa atau bukti efusi pleura, atau Perikarditis : bukti rekaman EKG atau pericardial friction rub yang

didengar dokter pemeriksa atau bukti efusi perikardial.Gangguan ginjal

Proteinuria menetap > 0,5 gr/hari atau > + + +, atau Silinder selular dapat berupa eritrosit, hemoglobin, granular, tubular atau

campuranGangguan neurologis

Kejang, tanpa disebabkan oleh obat-obatan atau gangguan metabolik misalnya uremia, ketoasidosis atau ketidak seimbangan elektrolit, atau

Psikosis, dengan sudah mengeksklusi penyebab lain seperti obat-obatan

atau gangguan metabolik misalnya uremia, ketoasidosis atau ketidakseimbangan elektrolit

Gangguan hematologis

Anemia hemolitik dengan retikulositosis, atau Lekopenia : < 4000/mm3 pada 2 kali pemeriksaan, atau Limfopenia : < 1500/mm3 pada 2 kali pemeriksaan, atau Trombositopenia : < 100.000/mm3 telah disingkirkan kemungkinan karena

obat-obatanGangguan imunologis

Anti DNA : antibodi terhadap native DNA dengan titer yang abnormal, atau

Anti Sm : terdapatnya antibodi terhadap antigen nuklear Sm, atau Temuan positif terhadap antibodi antifosfolipid yang didasarkan atas :

Kadar serum antibodi antikardiolipin abnormal baik IgG atau IgM Tes lupus antikoagulan positif menggunakan metode standar, atau Hasil tes positif palsu VDRL paling tidak selama 6 bulan dan

dikonfirmasi dengan tes imobilisasi Treponema Pallidum atau tes fluoresensi absorpsi antibodi treponemal

Antibodi antinuklear

Titer abnormal dari antibodi antinuklear berdasarkan pemeriksaaan imunofluoresensi atau pemeriksaan setingkat pada setiap kurun waktu perjalanan penyakit tanpa keterlibatan obat.

Dikutip dari: Tutuncu ZN, dkk.37

Contoh lain adalah algoritma pendekatan diagnosis pada artritis reumatoid

Antinuclear antibodies (ANA)

ANA merupakan antibodi terhadap berbagai antigen inti sel yang terdeteksi dalam serum pasien dengan penyakit rematik dan pada orang sehat. Berbagai teknik imunokimia digunakan untuk mendeteksi antibodi ini, termasuk mikroskop immunofluorescence, hemaglutinasi, imunodifusi, fiksasi komplemen, dan enzim-linked immunosorbent assay (ELISA). Sel yang digunakan adalah human epithelial-2 (Hep-2).

Gambar 1. Pola ANA

Aplikasi Klinis Tes ANA

Tes ANA sangat berguna dalam membuat diagnosis lupus eritematosus sistemik (SLE). Hampir semua pasien dengan SLE memiliki tes ANA positif, dengan sensitivitas 93% sampai 95% dan spesifisitas 57%. Namun, orang sehat dapat memiliki tes ANA positif pada titer yang lebih rendah. Sekitar 25% sampai 30% dari orang sehat memiliki tes positif dengan titer 1: 40, 10% sampai 15% pada titer 1: 80, dan 5% pada titer 1: 160 atau lebih. Frekuensinya meningkat dengan bertambahnya usia, terutama pada wanita.

Tes ANA dengan titer tinggi (> 1: 640) dapat meningkatkan kecurigaan terhadap penyakit autoimun, meskipun tidak didiagnosis penyakit autoimun, tetapi pasien dengan titer tinggi harus diikuti perkembangannya. ANA titer tidak secara rutin digunakan untuk menilai aktivitas penyakit pada lupus, dan serial tes ANA tidak berguna.

Selain lupus, tes ANA sangat membantu dalam mendiagnosis penyakit rematik lainnya. Sensitivitas ANA dalam mendiagnosis sclerosis sistemik adalah 85% dan spesifisitas adalah 54%. Meskipun ANA tidak termasuk kriteria klasifikasi untuk sindrom Sjögren tahun 2002, tetapi ditemukan pada 80% pasien dengan titer tinggi ( > 1: 320). Pasien dengan fenomena Raynaud juga harus dilakukan tes ANA karena tes ANA positif menunjukkan peningkatan risiko penyakit rematik terkait sistemik dari 19% menjadi 30%, sedangkan tes negatif menunjukkan risiko hanya 7%. Selain itu, tes ANA membantu untuk stratifikasi risiko pada pasien dengan uveitis juvenile idiopathic arthritis.

Tabel 1. Sensitiivitas dan Spesifisitas Tes ANA pada Berbagai Pennyakit Autoimun

DiseaseSystemic lupus erythematosusSclerodermaPolymyositis, dermatomyositisRheumatoid arthritisSjögren's syndromeRaynaud's phenomenonJuvenile chronic arthritisJuvenile chronic arthritis with uveitis

Sensitivity (%)93-95

85614148645780

Specificity (%)5754635652413953

Tes ANA pada penyakit autoimun lain

Tes ANA juga dapat menjadi positif pada penyakit autoimun yang tidak terkait dengan penyakit jaringan ikat, seperti hepatitis autoimun, cholangitis autoimun primer, primary biliary cirrhosis, dan penyakit Crohn. Gangguan lain yang terkait dengan titer ANA yang positif diantaranya penyakit infeksi kronis seperti mononukleosis, endokarditis bakteri subakut, TBC, dan penyakit limfoproliferatif. Oleh karena itu, untuk perlu diseleksi pasien apa saja yang perlu diperiksa tes ANA ini.

Pola ANA dan Diagnosis Penyakit

Tes ANA dengan mikroskop imunofloresens dapat memperlihatkan pola ANA yang dapat dihubungkan dengan diagnosis penyakit autoimun tertentu. Pola ANA tertentu hanya didapatkan pada penyakit autoimun tertentu, sehingga tes ANA dengan polanya dapat memperkirakan penyakit apa sebenarnya yang diderita pasien. Akan tetapi apabila didapatkan pola yang tidak khas perlu diperiksa selanjutnya dengan pemeriksaan yang lebih spesifik yaitu panel ANA. Pemeriksaan panel ANA ini dapat lebih spesifik mengarah ke penyakit autoimun tertentu. Pemeriksaan panel ANA memperlihatkan antibodi spesifik yang positif hanya pada satu penyakit autoimun. Anti dsDNA sangat berguna untuk mendukung diagnosis pasien dengan Lupus nefritis dan menentukan prognosisnya.

Tabel 2. Pola ANA dan hubungannya dengan jenis penyakit autoimun

Antigen

Homogenous and DiffuseDNA-histone complex (nucleosome)

Peripheral RimdsDNA

SpeckledRNA polymerase types II and IIIRNPScl-70SmSS-A

SS-B

NucleolarNucleolar RNA, RNA polymerase 1Pm-scl

CentromereCENP

Penyakit

SLE (60%)Drug-induced lupus (95%)

SLE

Systemic sclerosisMCTD (100%)Systemic sclerosis (15%-70%)SLE (25%-30%)Sjögren's syndrome (8%-70%)SLE (35%-40%)Sjögren's syndrome (14%-60%)SLE (15%)

Systemic sclerosisPolymyositis

Limited scleroderma

Rheumatoid Factor (RF)

RF terdeteksi pada berbagai penyakit rematik dan non rematik. Tes ini umumnya digunakan dalam mendiagnosis penyakit rheumatoid arthritis (RA). Sensitivitas RF untuk mendiagnosis rheumatoid arthritis adalah sekitar 50% sampai 80%, dan spesifisitas sekitar 85% sampai 90%, seperti yang dilaporkan oleh beberapa penelitian. RF mungkin negatif pada tahap awal dari penyakit rheumatoid arthritis, dan positif dari waktu ke waktu.

RF saja tidak dapat digunakan untuk membuat diagnosis rheumatoid arthritis. Sekitar 15% sampai 20% dari pasien dengan rheumatoid arthritis tidak pernah memiliki positif RF, dan 2% sampai 10% dari orang sehat juga dengan tes RF positif. Oleh karena itu, RF positif saja tidak mengkonfirmasi penyakit rheumatoid arthritis dan RF negatif tidak mengecualikan itu. Tes RF harus diperiksa lebih selektif dan tes ini tidak dapat digunakan untuk memeantau aktiviitas penyakit.

Tabel 3. Hasil Tes RF positif pada penyakit rematik dan non rematik

Penyakit Rematik (Sensitivitas) Penyakit Non Rematik Cryoglobulinemia (40%-100%) Polymyositis and dermatomyositis (5%-10%) Rheumatoid arthritis (50%-90%) Sjögren's syndrome (75%-95%) Systemic lupus erythematosus (15%-35%) Systemic sclerosis (20%-30%)

Bacterial endocarditis Infections

o Hepatitiso Leprosyo Parasiteso Syphiliso Tuberculosis

Malignancy Pulmonary disease

o Interstitial pulmonary fibrosiso Sarcodosiso Silicosis

Primary biliary cirrhosis

Anti Cyclic Citrullinated Peptide (Anti CCP)

Anti CCP adalah antibodi yang langsung timbul akibat berhubungan dengan residu citrulline yang terbentuk pasca metabolisme arginin. Tes ini meningkat pada pasien dengan rheumatoid arthritis. Sensitivitasnya 30% sampai 60% dan spesifisitasnya 95% sampai 98% untuk pasien yang memenuhi kriteria untuk rheumatoid arthritis.

Dua dari kegunaan klinis yang paling penting dari tes ini adalah sangat spesifik untuk penyakit RA dan dapat positif pada fase awal rheumatoid arthritis. Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa anti-CCP antibodi dapat muncul dalam sirkulasi beberapa tahun sebelum timbulnya rheumatoid arthritis. Tumbulnya anti-CCP antibodi pada penyakit RA dini sangat berguna untuk memprediksi perubahan radiologis yang lebih cepat, artinya pasien RA dengan anti-CCP positif akan mengalami kerusakan sendi yang signifikan dibandingkan pasien tanpa antibodi ini. Oleh karena itu, anti-CCP antibodi harus diperiksa pada pasien rheumatoid arthritis yang didiagnosis atas dasar klinis.

Pasien dengan infeksi kronis virus hepatitis C kadang-kadang memiliki titer tinggi RF dan berbagai gejala rematik, tapi anti-CCP antibodi jarang ditemukan.

Antineutrophil Cytoplasmic Antibodies (ANCA)

ANCA adalah antibodi yang berguna untuk membuat diagnosis penyakit autoimun tertentu yang bermanivestasi vaskulitis, seperti Wegener granulomatosis dan polyangiitis mikroskopis. Antibodi ini timbul langsung akibat interaksi dengan beberapa komponen sitoplasma neutrofilik.

Antara 70% sampai 90% dari pasien dengan Wegener granulomatosis adalah ANCA positif, tetapi tetap diagnosis didasari pada gambaran klinis. Antara 40% sampai 80% dari pasien dengan polyangiitis mikroskopis adalah ANCA positif.

Complement

Sistem komplemen terdiri dari protein plasma dan membran sel yang berfungsi untuk pertahanan bawaan terhadap mikroba patogen. Aktivitas komplemen biasanya dinilai dengan menentukan kadar C3 dan C4 dan dengan mengukur aktivitas (total hemolitik komplemen) CH50. CH50 adalah panduan yang berguna untuk menilai semua aktivitas sembilan komponen komplemen pada jalur klasik (C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, dan C9). Aktivasi jalur klasik ditandai dengan rendahnya kadar C3 dan C4. Aktivasi jalur alternatif ditandai oleh rendahnya kadar C3 tapi C4 normal.

Pengukuran komplemen merupakan alat diagnostik yang penting dalam banyak penyakit autoimun. Hypocomplementemia dapat berkaitan dengan SLE dan cryoglobulinemia. Ada hubungan yang signifikan antara kadar komplemen rendah dan lupus nephritis. Kegunaan komplemen yang rendah sebagai prediktor flare lupus masih kontroversial.

Antifosfolipid antibodi

Antibodi antifosfolipid termasuk antibodi yang langsung timbul akibat interaksi dengan fosfolipid-protein terkait seperti cardiolipin, β2-glikoprotein 1, dan prothrombin. Antibodi ini biasanya diukur pada pasien dengan SLE, trombosis berulang, dan kehilangan janin berulang, apabila positif dapat meningkatkan kemungkinan sindrom antifosfolipid antibodi. Sindrom antifosfolipid ditandai dengan thrombolism vena, trombosis arteri, atau gangguan kehamilan seperti keguguran berulang, kematian

janin atau kematian neonatus. Bersama-sama dengan antibodi antifosfolipid juga dapat diperiksa antikoagulan lupus.

Antibodi anticardiolipin diukur dengan ELISA dan biasanya mencakup tiga serotipe: IgG, IgM, dan IgA. Antibodi ini harus positif sekitar 12 minggu untuk menetapkan diagnosis sindrom antifosfolipid antibodi, bersama dengan beberapa kriteria klinis.

Imaging :

X-ray :

Pemeriksaan radiologis sangat berguna untuk melihat kelainan tulang dan sendi pada beberapa penyakit rematik, seperti Reumatoid Arthritis (RA) dan Ankilosing Spondilitis (AS).

Pada tahap awal penyakit RA mungkin tidak ada perubahan pada x-ray, tetapi pada tahap lanjut akan mulai terlihat beberapa kelainan yang dapat menunjukkan juxta-artikular osteopenia, pembengkakan jaringan lunak dan menghilangnya celah sendi. Progresifitas penyakit RA dapat mengakibatkan adanya erosi tulang dan subluksasi.

Gambar 2. X ray pada RA

Gambar 3. X ray pada AS Pada AS tahap awal mungkin hanya memperlihatkan sacroileitis dan pada tahap lanjut akan terlihat bamboo spine.

Capilaroscopy :

Kapilaroskopi digunakan untuk mendiagnosis pasien dengan sistemik sklerosis.

Gambar 4. Capilaroscopy

Berbagai pemeriksaan tersebut diatas, dilakukan atas indikasi, sesuai dengan manifestasi klinis dan diagnosis banding dari masing-masing pasien yang diperiksa.

DAFTAR PUSTAKA

1. Morley JJ, Kushner I. Serum C-reactive protein levels in disease. Ann N Y Acad Sci. 1982, 389: 406-418.2. Salvarani C, Cantini F, Niccoli L, et al: Acute phase reactants and the risk of relapse/recurrance in polymyalgia

rheumatica. A prospective follow up study. Arthritis Rheum. 2005, 53: 33-38.3. Solomon DH, Kavanaugh AJ, Schur PH. Evidence-based guidelines for the use of immunologic tests: Antinuclear

antibody testing. Arthritis Rheum. 2002, 47: 434-444.4. Nardi N, Brito-Zerón P, Ramos-Casals M, et al: Circulating auto-antibodies against nuclear and non-nuclear antigens in

primary Sjögren's syndrome: Prevalance and clinical significance in 335 patients. Clin Rheumatol. 2006, 25: 341-346.5. Luggen M, Belhorn L, Evans T, et al: The evolution of Raynaud's phenomenon. A longterm prospective study. J

Rheumatol. 1995, 22: 2226-2232.6. Kavanaugh AF, Solomon DH. Guidelines for immunologic laboratory testing in the rheumatic diseases: Anti-DNA

antibody tests. Arthritis Rheum. 2002, 47: 546-555.7. American College of Rheumatology Ad Hoc Committee on Immunologic Testing Guidelines. Guidelines for

immunologic laboratory testing in the rheumatic diseases: Anti-Sm and anti-RNP antibody tests. Arthritis Rheum. 2004, 51: 1030-1044.

8. Sheldon J. Laboratory testing in autoimmune rheumatic diseases. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2004, 18: 249-269.9. Reveille DJ, Solomon DH. Evidence-based guidelines for the use of immunologic tests: Anticentromere, Scl-70, and

nucleolar antibodies. Arthritis Rheum. 2003, 49: 339-412.10. Shmerling RH, Delbanco TL. How useful is the rheumatoid factor? An analysis of sensitivity, specificity, and predictive

value. Arch Intern Med. 1992, 152: 2417-2420.11. Shovman O, Gilburd B, Shoenfeld Y, et al: The diagnostic utility of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies, matrix

metalloproteinase-3, rheumatoid factor, erythrocyte sedimentation rate, and C-reactive protein in patients with erosive and non-erosive rheumatoid arthritis. Clin Devel Immunol. 2005, 12: (3): 197-202.

12. Wener M, Hutchinson K, Morishima C, Gretch DR. Absence of antibodies to cyclic citrullinated peptide in sera of patient with hepatitis C virus infection and cryoglobulinemia. Arthritis Rheum. 2004, 50: 2305-2308.

13. Hoffman GS, Specks U. Antineutrophil cytoplasmic antibodies. Arthritis Rheum. 1998, 41: 1521-1537.14. Kerr GS, Fleisher TA, Hallahan CW, et al: Limited prognostic value of changes in antineutrophil cytoplasmic antibody

titer in patients with Wegener's granulomatosis. Arthritis Rheum. 1993, 36: 365-371.15. Ramos-Casals M, Campoamor MT, Font J, et al: Hypocomplementemia in systemic lupus erythematosus and primary

antiphospholipid syndrome: Prevalance and clinical significance in 667 patients. Lupus. 2004, 13: 777-783.