Methods Kami pertama kali menggabungkan data dari delapan studi kohort, diterbitkan (dalam 1565 kehamilan di mana perempuan terpapar asam valproik, yang 118 malformasi utama yang diamati) dan diidentifikasi 14 malformasi secara bermakna lebih umum di antara anak perempuan menerima asam valproik selama trimester pertama. Kami kemudian menilai hubungan antara penggunaan asam valproik selama trimester pertama, dan ini 14 malformasi dengan melakukan studi kasus kontrol menggunakan Surveillance Eropa anomali bawaan (EUROCAT) antiepilepsi-studi database, berasal dari populasi berdasarkan

congenitalanomaly pendaftar. Pendaftaran (yaitu, hasil kehamilan dengan malformasi termasuk dalam EUROCAT) dengan salah satu dari 14 malformasi dibandingkan dengan dua kelompok kontrol, salah satu yang terdiri dari bayi dengan malformasi sebelumnya tidak terkait dengan penggunaan asam valproik (kelompok kontrol 1), dan satu terdiri bayi dengan kelainan kromosom (kelompok kontrol 2).

Asam valproat, yang telah digunakan untuk pengobatan kejang selama lebih dari 30 tahun, telah lama diakui sebagai teratogen. Paparan ibu untuk monoterapi asam valproik selama trimester pertama pertama yang dikaitkan dengan peningkatan risiko spina bifida bawaan pada 1980-an; penelitian berikutnya menegaskan risiko ini meningkat dan juga menyarankan peningkatan risiko malformasi kongenital utama lainnya. Baru-baru ini, American Academy of Neurology disarankan untuk menghindari asam valproik selama

kehamilan jika mungkin. Namun, jika pengobatan dengan asam valproat telah memberikan kontrol seizure yang baik, bisa sulit untuk mengubah obat sebelum atau selama kehamilan. Meskipun sejumlah studi kohort perempuan terpapar asam valproik selama kehamilan telah menunjukkan hubungan dengan berbagai malformasi, studi ini telah membatasi kekuatan individu untuk mendeteksi kelebihan risiko malformasi tertentu. Pada hasil langka, seperti malformasi spesifik, studi population based case control yang lebih tepat. Kami menggabungkan data dari studi kohort untuk mengidentifikasi indikasi cacat yang terjadi pada frekuensi yang lebih besar dari yang diharapkan pada keturunan terkena asam valproik selama trimester pertama kehamilan. Kami kemudian melakukan population based case control, untuk menguji hipotesis kami, dengan menggunakan database yang didirikan oleh studi-antiepilepsi anomali kongenital Pemantauan Eropa (EUROCAT). EUROCAT Database Kami menggunakan basis data penelitian antiepilepsi-EUROCAT, yang meliputi data kelahiran hidup yang terkena dampak, bayi lahir mati, kematian janin setelah 20 minggu atau lebih dari kehamilan, dan penghentian kehamilan setelah diagnosis pralahir untuk tahun 1995-2005 dari 19 pendaftar berbasis populasi di 14 negara EUROCAT ( untuk informasi lebih lanjut, lihat Bagian 1 dari Lampiran Tambahan, tersedia dengan teks lengkap artikel ini di NEJM org.). Sampel studi terdiri dari 3.881.592 kelahiran hidup dan bayi lahir mati, yang melibatkan 98.075 malformasi kongenital utama. Data standar dicatat untuk setiap pendaftaran yang dijelaskan dalam Panduan EUROCAT 1,3. Berbagai sumber digunakan untuk memastikan hasil dari kehamilan dengan malformasi (pendaftaran). Data dikelola dalam program perangkat lunak standar yang digunakan oleh semua pendaftar dan termasuk pengecekan error. Kelainan bayi atau janin

dikategorikan sebagai hanya kecil dengan definisi EUROCAT dikecualikan. Satu sindrom dan sampai delapan malformasi dikodekan dengan Klasifikasi Internasional Penyakit, Revisi Kesembilan (ICD-9) atau International Classification of Diseases, Revisi Kesepuluh (ICD10) kode, dengan Asosiasi Pediatric Inggris (BPA) satu digit ekstensi. Kode-kode di kelompokkan ke dalam subkelompok EUROCAT standar malformasi. Sakit ibu sebelum dan selama kehamilan (ICD-9 atau ICD-10 kode ditambah informasi deskriptif) dan paparan obat pada trimester pertama kehamilan (atau Anatomi informasi deskriptif Terapi Kimia [ATC] code22) dicatat. Trimester pertama didefinisikan sebagai periode dari hari pertama periode menstruasi terakhir sampai 12 minggu kehamilan. Ascertainment of Exposure Informasi tentang paparan ibu untuk obat antiepilepsi terutama diperoleh dari catatan medis rumah sakit yang dihasilkan selama kehamilan (untuk semua 19 pelamar). Lima pendaftar juga menggunakan sumber informasi lain prospektif dicatat (catatan dokter umum, catatan apotek dan catatan medis yang diadakan oleh pasien), dan tiga pendaftar menggunakan wawancara terstruktur atau kuesioner setelah lahir untuk mendapatkan informasi tambahan tentang paparan obat. Orang yang mencatat informasi dalam pendaftar tidak menyadari hipotesis penelitian tertentu. Obat antiepilepsi tersedia dengan resep saja dan biasanya disediakan untuk penggunaan jangka panjang, dengan demikian, catatan medis yang dianggap sebagai sumber yang baik data untuk pemastian eksposur. Untuk dimasukkan dalam database antiepilepticstudy EUROCAT, catatan harus memiliki diagnosis epilepsi terdaftar dari ibu atau paparan antiepilepticdrug setidaknya 3 entri dalam 1000 (untuk mengecualikan catatan dengan ditemukannya rendahnya tingkat eksposur) dan harus memiliki nama terdaftar dari obat atau kode ATC penuh setidaknya 80% dari kehamilan yang terpapar obat terhadap epilepsi selama periode penelitian (untuk

mengecualikan catatan dengan data yang tidak lengkap pada paparan untuk obat terhadap epilepsi). Study Design Kami mencari PubMed, Web Sains dan Embase untuk studi yang berhubungan dengan paparan asam valproik selama kehamilan. Delapan studi kohort memenuhi kriteria inklusi dan dimasukkan dalam analisis (lihat Bagian 2 dalam Lampiran Tambahan untuk penjelasan kriteria inklusi). Delapan studi termasuk di mana ada paparan monoterapi asam valproik selama hasil kuartal pertama 1565 118 ini hasil kehamilan, ada cacat lahir utama seperti yang didefinisikan oleh EUROCAT. Tingkat keseluruhan cacat bawaan utama adala h 7,5% (95% confidence interval [CI], 6,3-9,0) (Tabel 1). Semua 14 malformasi dengan prevalensi lebih tinggi secara signifikan dalam studi paparan ibu untuk asam valproik daripada di kelompok referensi EUROCAT (dari 3,8 juta) (P