Antiinflamasi, Analgetika & Antipiretika

Dadang Irfan Husori, S.Si., M.Sc., Apt.

Departemen Farmakologi Farmasi

Fakultas Farmasi USU

Matakuliah: Farmakologi dan Toksikologi II

Program Studi Sarjana Farmasi (T.A. 2016/2017)

A. PENDAHULUAN- Eikosanoid (Biosintesis, Fungsi Fisiologis dan Patologis)- Enzim COX-1 dan COX-2

B. ANTIINFLAMASI- Antiinflamasi Non-Steroid (NSAIDs)- Antiinflamasi Steroid (SAIDs)

C. ANALGETIKA- Analgetika Non-Opioid- Analgetika Opioid

D. ANTIPIRETIKA- Antipiretika

Materi Perkuliahan

2

PENDAHULUAN

3

Eicosa (Latin) = dua puluh

Eikosanoid merujuk pada senyawa-senyawa yang diturunkan dari senyawa 20 karbon polyunsaturated fatty acids/PFAs (asam lemak tak jenuh ganda) dengan kerangka karbon 18, 20 dan 22.

Contoh senyawa eikosanoid: prostaglandin, tromboksan, leukotrien dan senyawa sejenis.

Senyawa karbon 20 PFA yang paling penting bagi pembentukan senyawa ekosanoid adalah Asam arakidonat (5,8,11,14-eicosatetraenoic acid).

Asam arakidonat (AA) dibentuk dari asam linoleat yang dikonversi menajdi asam linolenat. Kedua asam tersebut tidak dibentuk oleh tubuh manusia, oleh karenanya harus disuplai melalui makanan.

Senyawa ekosanoid tidak disimpan di dalam sel. Biosintesis senyawa ini tergantung pada ketersediaan prekursor AA bebas. AA bebas diperoleh dari pelepasan AA dari lipid membran sel oleh enzim fosfolipase yang diaktifkan oleh rangsangan spesifik dan non-spesifik.

Eikosanoid

4

Prekursor Eikosanoid

Asam Arakidonat (6)

Asam Eikosatrienoat (Asam -linolenat, 6)

Asam Eikosapentaenoat (3)

Asam ArakidonatAsam Eikosatrienoat Asam Eikosapentaenoat

5

Diet Tinggi Asam Linoleat (C18: 9,12)

Elongasi rantai

Desaturasi

Asam Arakidonat (C20: 5, 8, 11, 14)

Membran Fosfolipid6

Fosfatidil kolin

Asam Arakidonat

Enz. Fosfolipase A2

Fosfatidilinositol bisfosfat

Enz. Fosfolipase C

1,2 Diasilgliserol (DAG)

Asam Arakidonat Monoasilgliserol (MAG)

DAG lipase

Asam Arakidonat

MAG lipase

Pelepasan Asam Arakidonat dari Membran Lipid

Stimulus

7

Asam Arakidonat dimetabolisme oleh 2 jalur enzim utama untuk menghasilkan senyawa eikosanoid yaitu:

- Jalur enzim sikooksigenase (menghasilkan prostaglandin dan tromboksan)

- Jalur enzim lipooksigenase (menghasilkan leukotrien)

BIOSINTESIS EIKOSANOID

8

Jalur Metabolisme Asam Arakidonat

Asam Arakidonat

Jalur Enzim

Cyclo-oxygenase

PGG2

Prostaglandin

Tromboksan

Jalur EnzimLipoxygenase

HPETE

Leukotrien

HETE

Lipoksin

9

10

JALUR CYCLO-OXYGENASE (sintesis PG dan TX )

2GSH

2GSSG

PGD2PGD sintase

PGF2a

PGE 9-keto reduktase

PGE2PGE sintase

PGI2PGI sintase

TXA2TXA sintase 11

Enzim Cyclooxygenase (COX)

- Terdapat 2 isoform COX : COX-1 (konstitutif) & COX-2 (inducible)

- COX-1 secara konstitutif diekspresi pada berbagai jenis sel

- COX-2 secara konstitutif direkspresi di ginjal dan SSP

- Transkripsi gen COX-2 distimulasi oleh faktor pertumbuhan, sitokin, dan endotoksin

12

13

14

Prostaglandin (PG)

PGA, PGD, PGE, PGF, PGG, PGH, PGI

Tergantung pada gugus fungsi pada posisi X dan Y

PGF 1, 2 atau 3

Tergantung pada jumlah ikatan rangkap pada rantai

hidrokarbon15

Asam ArakidonatAsam Eikosatrienoat Asam Eikosapentaenoat

PGE 1, 2 atau 3

16

Tromboksan A2 (TXA2)

17

Reseptor Prostanoid

Reseptor Prostanoid adalah G-protein coupled Reseptors (melalui jalur Adenil Siklase (AC) atau Fosfolipase C (PLC))

5 Kelas Utama ; Reseptor DP (PGD2), Res. FP(PGF2), Res. IP (PGI2), Res. TP (TXA2), & Res. EP(PGE2)

18

Prostaglandin biosynthetic cascadeNonspecific physical and chemical stimuli mobilize release of arachidonic acid from the sn-2 position of membrane phospholipids, permitting metabolism by PGG2/H2 synthases. These enzymes possess both cyclooxygenase (COX) and hydroperoxidase (HOX) activities and catalyze the sequential formation of prostaglandin (PG) endoperoxides. These are then further metabolized by isomerases and synthases (for example PGE synthases), which are expressed with some tissue specificity and generate distinct PGs. These activate distinct G protein coupled receptors which derive from an ancestral E prostanoid (EP) receptor with one exception. The DP2 (also known as CRTH2) belongs to the fMLP receptor superfamily. COX, cyclooxygenase; DP, PGD2 receptor; EP, PGE2 receptor; FP, PGF2 receptor; HOX, hydroperoxidase; IP, PGI2 receptor; TP, TxA2 receptor. 2003 Nature Publishing Group FitzGerald, G. A. COX-2 and beyond: approaches to prostaglandin inhibition in human disease. Nature Reviews Drug Discovery 2, 879890 (2003).

19

http://www.nature.com/

Fungsi Prostaglandin

PGI2, PGE2, PGD2

Vasodilasi, cAMP

Platelet dan agregasi leukosit, IL1 and IL2,

proliperasi sel T, migrasi limfosit

PGF2a

Vasokonstriksi, Bronkokonstriksi, kontraksi

otot polos

TXA2

Vasokonstriksi, Agregasi Platelet, proliferasi

limfosit, bronkokonstriksi20

Efek Biologis Prostanoid

Sistem Kardiovaskuler

PGI2/D2/E2 : dilatasi arteriol peningkatan aliran darah & cardiac output

TXA2 dan PGF2 : vasokonstriktor

TXA2 & PGI2 : TXA menginduksi agregasi platelet & PGI2 menghambatnya

PGI2 : de-aggregasi platelet

PGI2, PGE2, & NO : secara simultan dilepas oleh endotelium

21

Efek Biologis Prostanoid

OTOT POLOS:- PGE1/2 & PGI2 : Relaksasi otot bronkus- PGF2 TXA2, LTC4 & LTD4 : Kontriksi otot bronkus- PGE2, dan PGF2 : mengkontraksi uterus wanita

hamil saat akan partus Saluran cerna (GIT):- PGEs & PGI2 : menghambat sekresi asam lambung

& menurunkan pepsin- PGEs & PGI2 : meningkatkan bikarbonat, mucus &

aliran darah- PGE2 & PGF2 : kontraksi otot longitudional usus- PGI2 & PGF2 : kontraksi otot sirkuler usus 22

Efek Biologis Prostanoid

Ginjal

PG meningkatkan pembentukan urine, natriuresis, & kaliuresis melalui aksi pada aliran darah ginjal & tubulus

PGE2, PGI2 merangsang pelepasan renin

PGs menghambat re-absorption air

Sistem Saraf

Hipertermia oleh PGE2, berhubungan dengan demam

Induksi Nyeri (Algesia) & sensitifvasi reseptor nyeri terhadap histamine, Bradikinin atau stimulus mekanis

23

24

JALUR Lipoxygenase

25

26

Fungsi Leukotrien

LTB4

permeabilitas vaskuler, proliferasi sel T, agregasi leukosit, IL -1, IL-2, IFN-g

LTC4 dan LTD4

Bronkokonstriksi, permeabilitas vaskuler, IFN-g

27

Leukotrien 100 x lebih poten dibanding histamin

Histamin memberi respon cepat atas alergen

Leukotrien pada tahap akhirfase alergi bertanggung jawab pada inflamasi, kontraksi otot polos, kontraksi saluran nafas dan sekresi mukus

Leukotrien dan alergi

28

INFLAMASI

29

INFLAMASI

Definisi

Inflamasi adalah lokalisasi rekasi imun pada organisme dalam upayamelokalisir agen-agen patogen (mekanisme pertahanan diri)

Proses terjadi secara vaskuler, metabolik, perubahan seluler, yang dipicuoleh masuknya suatu agen patogen ke jaringan sehat

Tanda/Simptom Inflamasi

Inflamasi akan memberikan tanda pada daerah terjadinya inflamasi: (cardinalsigns of inflammation).

rubor (kemerahan) tumor (membengkak) calor (panas) dolor (nyeri) functio laesa, atau kehilangan fungsi

30

Etiologi

1. Penyebab Eksogen :

Fisika:

Agen Mekanis: patah, pasir

Agen termal: terbakar, freezing

Kimia: gas toksik, asam, basa

Biologi: bakteri, virus, parasit

2. Penyebab Endogen:

Gangguan sirkulasi: trombosis, infark, perdarahan

Aktivasi enzim: akut pankreatitis

Produk metabolit : asam urat, urea

31

Kerusakan Jaringan

Perubahan terjadi begitu terjadi cedera:

Aksi agen patogen pada jaringan menyebabkan dilepaskannya mediator-mediator yang berperan dalam inflamasi yaitu: makrofag, monosit, selmast, platelet, dan sel endotel yang akan memproduksi sitokin. SitokinTissue Necrosis Factor-a (TNF-a) dan interleukin (IL)1 dilepaskan pertamadan menginisiasi rangkaian inflamasi.

TNF-a dan IL-1 bertanggung jawab pada terjadinya demam dan pelepasanhormon stress (norepinefrin, vasopressin, aktivasi sistem renin-angiotensin-aldosteron).

TNF-a dan IL-1 bertanggung jawab pada sintesis IL-6, IL-8, dan interferongamma.

Sitokine, khususnya IL-6, akan mestimulasi pelepasan reaktan fase Iseperti C-reactive protein (CRP).

Interleukin juga berfungsi langsung pada jaringan sehingga menyebabkanterjadinya rangkaian koagulasi,peepasan nitrik oxida, PAF, prostaglandin,dan leukotrien.

32

Fragmen sitokin Menstimulasi kemotaksis dari neutrofil, eosinofil dan monosit;

Sitokin Interleukin (IL1, IL 6, IL8)

Stimulasi kemotaksis, degranulation neutrofil dan aktivitaspagositosis

Meningkatkan extravaskularization granulosit Fever

Tumor necrosis factor (TNF) dan IL 8 Leukositosis Fever Stimulasi produksi prostaglandin

Mediator Inflamasi

Prostaglandin

Prostaglandin berkontribusi pada vasodilasi, permeabilitas kapiler,nyeri dan demam pada inflamasi

PGE