Antiinflamasi, Analgetika, Antipiretika .Kedua asam tersebut tidak dibentuk oleh tubuh manusia, ......

download Antiinflamasi, Analgetika, Antipiretika .Kedua asam tersebut tidak dibentuk oleh tubuh manusia, ... terhadap histamine, Bradikinin atau stimulus mekanis 23. 24. ... • Perubahan terjadi

of 77

  • date post

    01-Feb-2018
  • Category

    Documents

  • view

    217
  • download

    3

Embed Size (px)

Transcript of Antiinflamasi, Analgetika, Antipiretika .Kedua asam tersebut tidak dibentuk oleh tubuh manusia, ......

  • Antiinflamasi, Analgetika & Antipiretika

    Dadang Irfan Husori, S.Si., M.Sc., Apt.

    Departemen Farmakologi Farmasi

    Fakultas Farmasi USU

    Matakuliah: Farmakologi dan Toksikologi II

    Program Studi Sarjana Farmasi (T.A. 2016/2017)

  • A. PENDAHULUAN- Eikosanoid (Biosintesis, Fungsi Fisiologis dan Patologis)- Enzim COX-1 dan COX-2

    B. ANTIINFLAMASI- Antiinflamasi Non-Steroid (NSAIDs)- Antiinflamasi Steroid (SAIDs)

    C. ANALGETIKA- Analgetika Non-Opioid- Analgetika Opioid

    D. ANTIPIRETIKA- Antipiretika

    Materi Perkuliahan

    2

  • PENDAHULUAN

    3

  • Eicosa (Latin) = dua puluh

    Eikosanoid merujuk pada senyawa-senyawa yang diturunkan dari senyawa 20 karbon polyunsaturated fatty acids/PFAs (asam lemak tak jenuh ganda) dengan kerangka karbon 18, 20 dan 22.

    Contoh senyawa eikosanoid: prostaglandin, tromboksan, leukotrien dan senyawa sejenis.

    Senyawa karbon 20 PFA yang paling penting bagi pembentukan senyawa ekosanoid adalah Asam arakidonat (5,8,11,14-eicosatetraenoic acid).

    Asam arakidonat (AA) dibentuk dari asam linoleat yang dikonversi menajdi asam linolenat. Kedua asam tersebut tidak dibentuk oleh tubuh manusia, oleh karenanya harus disuplai melalui makanan.

    Senyawa ekosanoid tidak disimpan di dalam sel. Biosintesis senyawa ini tergantung pada ketersediaan prekursor AA bebas. AA bebas diperoleh dari pelepasan AA dari lipid membran sel oleh enzim fosfolipase yang diaktifkan oleh rangsangan spesifik dan non-spesifik.

    Eikosanoid

    4

  • Prekursor Eikosanoid

    Asam Arakidonat (6)

    Asam Eikosatrienoat (Asam -linolenat, 6)

    Asam Eikosapentaenoat (3)

    Asam ArakidonatAsam Eikosatrienoat Asam Eikosapentaenoat

    5

  • Diet Tinggi Asam Linoleat (C18: 9,12)

    Elongasi rantai

    Desaturasi

    Asam Arakidonat (C20: 5, 8, 11, 14)

    Membran Fosfolipid6

  • Fosfatidil kolin

    Asam Arakidonat

    Enz. Fosfolipase A2

    Fosfatidilinositol bisfosfat

    Enz. Fosfolipase C

    1,2 Diasilgliserol (DAG)

    Asam Arakidonat Monoasilgliserol (MAG)

    DAG lipase

    Asam Arakidonat

    MAG lipase

    Pelepasan Asam Arakidonat dari Membran Lipid

    Stimulus

    7

  • Asam Arakidonat dimetabolisme oleh 2 jalur enzim utama untuk menghasilkan senyawa eikosanoid yaitu:

    - Jalur enzim sikooksigenase (menghasilkan prostaglandin dan tromboksan)

    - Jalur enzim lipooksigenase (menghasilkan leukotrien)

    BIOSINTESIS EIKOSANOID

    8

  • Jalur Metabolisme Asam Arakidonat

    Asam Arakidonat

    Jalur Enzim

    Cyclo-oxygenase

    PGG2

    Prostaglandin

    Tromboksan

    Jalur EnzimLipoxygenase

    HPETE

    Leukotrien

    HETE

    Lipoksin

    9

  • 10

  • JALUR CYCLO-OXYGENASE (sintesis PG dan TX )

    2GSH

    2GSSG

    PGD2PGD sintase

    PGF2a

    PGE 9-keto reduktase

    PGE2PGE sintase

    PGI2PGI sintase

    TXA2TXA sintase 11

  • Enzim Cyclooxygenase (COX)

    - Terdapat 2 isoform COX : COX-1 (konstitutif) & COX-2 (inducible)

    - COX-1 secara konstitutif diekspresi pada berbagai jenis sel

    - COX-2 secara konstitutif direkspresi di ginjal dan SSP

    - Transkripsi gen COX-2 distimulasi oleh faktor pertumbuhan, sitokin, dan endotoksin

    12

  • 13

  • 14

  • Prostaglandin (PG)

    PGA, PGD, PGE, PGF, PGG, PGH, PGI

    Tergantung pada gugus fungsi pada posisi X dan Y

    PGF 1, 2 atau 3

    Tergantung pada jumlah ikatan rangkap pada rantai

    hidrokarbon15

  • Asam ArakidonatAsam Eikosatrienoat Asam Eikosapentaenoat

    PGE 1, 2 atau 3

    16

  • Tromboksan A2 (TXA2)

    17

  • Reseptor Prostanoid

    Reseptor Prostanoid adalah G-protein coupled Reseptors (melalui jalur Adenil Siklase (AC) atau Fosfolipase C (PLC))

    5 Kelas Utama ; Reseptor DP (PGD2), Res. FP(PGF2), Res. IP (PGI2), Res. TP (TXA2), & Res. EP(PGE2)

    18

  • Prostaglandin biosynthetic cascadeNonspecific physical and chemical stimuli mobilize release of arachidonic acid from the sn-2 position of membrane phospholipids, permitting metabolism by PGG2/H2 synthases. These enzymes possess both cyclooxygenase (COX) and hydroperoxidase (HOX) activities and catalyze the sequential formation of prostaglandin (PG) endoperoxides. These are then further metabolized by isomerases and synthases (for example PGE synthases), which are expressed with some tissue specificity and generate distinct PGs. These activate distinct G protein coupled receptors which derive from an ancestral E prostanoid (EP) receptor with one exception. The DP2 (also known as CRTH2) belongs to the fMLP receptor superfamily. COX, cyclooxygenase; DP, PGD2 receptor; EP, PGE2 receptor; FP, PGF2 receptor; HOX, hydroperoxidase; IP, PGI2 receptor; TP, TxA2 receptor. 2003 Nature Publishing Group FitzGerald, G. A. COX-2 and beyond: approaches to prostaglandin inhibition in human disease. Nature Reviews Drug Discovery 2, 879890 (2003).

    19

    http://www.nature.com/

  • Fungsi Prostaglandin

    PGI2, PGE2, PGD2

    Vasodilasi, cAMP

    Platelet dan agregasi leukosit, IL1 and IL2,

    proliperasi sel T, migrasi limfosit

    PGF2a

    Vasokonstriksi, Bronkokonstriksi, kontraksi

    otot polos

    TXA2

    Vasokonstriksi, Agregasi Platelet, proliferasi

    limfosit, bronkokonstriksi20

  • Efek Biologis Prostanoid

    Sistem Kardiovaskuler

    PGI2/D2/E2 : dilatasi arteriol peningkatan aliran darah & cardiac output

    TXA2 dan PGF2 : vasokonstriktor

    TXA2 & PGI2 : TXA menginduksi agregasi platelet & PGI2 menghambatnya

    PGI2 : de-aggregasi platelet

    PGI2, PGE2, & NO : secara simultan dilepas oleh endotelium

    21

  • Efek Biologis Prostanoid

    OTOT POLOS:- PGE1/2 & PGI2 : Relaksasi otot bronkus- PGF2 TXA2, LTC4 & LTD4 : Kontriksi otot bronkus- PGE2, dan PGF2 : mengkontraksi uterus wanita

    hamil saat akan partus Saluran cerna (GIT):- PGEs & PGI2 : menghambat sekresi asam lambung

    & menurunkan pepsin- PGEs & PGI2 : meningkatkan bikarbonat, mucus &

    aliran darah- PGE2 & PGF2 : kontraksi otot longitudional usus- PGI2 & PGF2 : kontraksi otot sirkuler usus 22

  • Efek Biologis Prostanoid

    Ginjal

    PG meningkatkan pembentukan urine, natriuresis, & kaliuresis melalui aksi pada aliran darah ginjal & tubulus

    PGE2, PGI2 merangsang pelepasan renin

    PGs menghambat re-absorption air

    Sistem Saraf

    Hipertermia oleh PGE2, berhubungan dengan demam

    Induksi Nyeri (Algesia) & sensitifvasi reseptor nyeri terhadap histamine, Bradikinin atau stimulus mekanis

    23

  • 24

  • JALUR Lipoxygenase

    25

  • 26

  • Fungsi Leukotrien

    LTB4

    permeabilitas vaskuler, proliferasi sel T, agregasi leukosit, IL -1, IL-2, IFN-g

    LTC4 dan LTD4

    Bronkokonstriksi, permeabilitas vaskuler, IFN-g

    27

  • Leukotrien 100 x lebih poten dibanding histamin

    Histamin memberi respon cepat atas alergen

    Leukotrien pada tahap akhirfase alergi bertanggung jawab pada inflamasi, kontraksi otot polos, kontraksi saluran nafas dan sekresi mukus

    Leukotrien dan alergi

    28

  • INFLAMASI

    29

  • INFLAMASI

    Definisi

    Inflamasi adalah lokalisasi rekasi imun pada organisme dalam upayamelokalisir agen-agen patogen (mekanisme pertahanan diri)

    Proses terjadi secara vaskuler, metabolik, perubahan seluler, yang dipicuoleh masuknya suatu agen patogen ke jaringan sehat

    Tanda/Simptom Inflamasi

    Inflamasi akan memberikan tanda pada daerah terjadinya inflamasi: (cardinalsigns of inflammation).

    rubor (kemerahan) tumor (membengkak) calor (panas) dolor (nyeri) functio laesa, atau kehilangan fungsi

    30

  • Etiologi

    1. Penyebab Eksogen :

    Fisika:

    Agen Mekanis: patah, pasir

    Agen termal: terbakar, freezing

    Kimia: gas toksik, asam, basa

    Biologi: bakteri, virus, parasit

    2. Penyebab Endogen:

    Gangguan sirkulasi: trombosis, infark, perdarahan

    Aktivasi enzim: akut pankreatitis

    Produk metabolit : asam urat, urea

    31

  • Kerusakan Jaringan

    Perubahan terjadi begitu terjadi cedera:

    Aksi agen patogen pada jaringan menyebabkan dilepaskannya mediator-mediator yang berperan dalam inflamasi yaitu: makrofag, monosit, selmast, platelet, dan sel endotel yang akan memproduksi sitokin. SitokinTissue Necrosis Factor-a (TNF-a) dan interleukin (IL)1 dilepaskan pertamadan menginisiasi rangkaian inflamasi.

    TNF-a dan IL-1 bertanggung jawab pada terjadinya demam dan pelepasanhormon stress (norepinefrin, vasopressin, aktivasi sistem renin-angiotensin-aldosteron).

    TNF-a dan IL-1 bertanggung jawab pada sintesis IL-6, IL-8, dan interferongamma.

    Sitokine, khususnya IL-6, akan mestimulasi pelepasan reaktan fase Iseperti C-reactive protein (CRP).

    Interleukin juga berfungsi langsung pada jaringan sehingga menyebabkanterjadinya rangkaian koagulasi,peepasan nitrik oxida, PAF, prostaglandin,dan leukotrien.

    32

  • Fragmen sitokin Menstimulasi kemotaksis dari neutrofil, eosinofil dan monosit;

    Sitokin Interleukin (IL1, IL 6, IL8)

    Stimulasi kemotaksis, degranulation neutrofil dan aktivitaspagositosis

    Meningkatkan extravaskularization granulosit Fever

    Tumor necrosis factor (TNF) dan IL 8 Leukositosis Fever Stimulasi produksi prostaglandin

    Mediator Inflamasi

    Prostaglandin

    Prostaglandin berkontribusi pada vasodilasi, permeabilitas kapiler,nyeri dan demam pada inflamasi

    PGE