Anion gap (mEq/L) = (Na+) - {(Cl-) + (HCO3-)}

2.2 Anion Gap2.2.1 Definisi

Anion gap adalah suatu pengukuran antara jumlah kation terukur

dikurangi jumlah anion terukur di dalam darah. Anion gap merupakan

representasi dari ion-ion tidak terukur dalam plasma atau serum.3,4

Nilai anion gap dapat normal, tinggi , atau rendah. Anion gap yang

tinggi menunjukkan proses asidosis metabolik, peningkatan keasaman

dalam darah karena proses metabolik. Anion gap yang rendah relatif

jarang tetapi dapat terjadi karena adanya protein bermuatan positif

abnormal, seperti pada multiple myeloma. Anion gap digunakan untuk

menentukan differensial diagnosis dari metabolik asidosis. 3,4

2.2.2 Pengukuran Anion GapAnion gap dihasilkan dari pengurangan jumlah konsentrasi natrium

dan kalium (kation) dengan jumlah konsentrasi klorida dan bikarbonat

(anion). Kation terukur adalah natrium (Na+), kalium (K+), kalsium (Ca+)

dan magnesium (Mg2+). Kation tidak terukur mencakup protein serum

yang dalam keadaan normal jumlahnya sedikit, dan beberapa protein

patologis (misalnya paraprotein yang ditemukan pada multiple myeloma).

Sedangkan anion terukur adalah klorida (Cl-), bikarbonat (HCO3-), dan

fosfat (PO3-) dengan anion tidak terukur adalah sulfat dan sejumlah

protein serum (dominan albumin). Yang disepakati untuk pengukuran

anion gap adalah natrium, klorida dan bikarbonat.4

Keseimbangan antara kation dan anion dapat dilihat dari persamaan

berikut:3

o (Na+) + (kation lain) = (Cl-) + (HCO3-) + (anion lain)

o (Na+) - {(Cl-) + (HCO3-)} = (anion lain) – (kation lain) = anion gap

2.2.3 Rentang Normal Anion GapRata-rata nilai anion gap untuk dewasa sehat adalah 8 – 12

mEq/L.Pada orang normal ada beberapa anion tak terukur di dalam

serum sehingga anion gap selalu positif. Disebut anion gap tinggi bila

lebih dari 12 mEq/L. Sebelumnya metode untuk pengukuran anion gap

terdiri dari kolorimetri untuk (HCO3-) dan (Cl-) dan fotometri untuk (Na+)

dan (K+). Sehingga rentang normal anion gap dari 8 sampai 16 mEq/L

plasma bila tidak mengikutsertakan (K+) dan dari 10 sampai 20 mEq/L

plasma bila mengikutsertakan (K+). Analiser modern menggunakan

elektrode ion selektif yang memberikan anion gap normal kurang dari 11

mEq/L. Berdasarkan pada klasifikasi baru, anion gap dikatakan tinggi bila

lebih dari 11 mEq/L dan anion gap normal adalah 3 – 11 mEq/L.2 Nilai

anion gap dapat mencapai 20 mEq/L jika nilai kalium ditambahkan pada

persamaan tersebut.

Anion gap berhubungan erat dengan kadar albumin. Anion gap

akan turun 2,5 mmol/L setiap penurunan albumin 1 g/dL. Oleh karena itu,

nilai anion gap harus disesuaikan pada kondisi hipoalbuminemia:

Anion Gap = Anion Gap Terukur + 2,5 (4 – Kadar Albumin Plasma)

Bila anion gap koreksi > 11 mEq/L, berarti terjadi asidosis metabolik

dengan peningkatan anion gap.4

Nilai anion gap yang sangat tinggi (> 20 mmol/L) mengindikasikan

adanya kondisi HAGMA, meski pH atau kadar [HCO3-] masih normal.

Setelah diketahui nilai anion gap tinggi, maka perlu ditentukan nilai

excess anion gap untuk mengidentifikasi ada/tidaknya kelainan sekunder

dengan menilai ada/tidaknya kompensasi tubuh yang adekuat:4

Excess anion gap: ∆AG = Anion Gap – 11

Langkah selanjutnya adalah menambahkan nilai excess anion gap

dengan [HCO3-] terukur. Bila total perhitungan sama dengan kadar

[HCO3-] normal, berarti telah terjadi simple HAGMA. Bila total perhitungan

melebihi kadar [HCO3-] normal, maka menunjukkan terlalu banyaknya

[HCO3-] dalam tubuh, dan berarti juga terdapat alkalosis metabolik. Bila

total perhitungan kurang dari kadar [HCO3-] normal, maka menunjukkan

terlalu sedikitnya [HCO3-] dalam tubuh, dan berarti juga terdapat NAGMA.5

2.2.4 Interpretasi Anion GapAnion gap yang meningkat menunjukkan adanya penambahan

anion tidak terukur yang pada dasarnya bersifat asam, dan terjadi

penurunan kation yang tidak terukur (hipomagnesemia, hipokalsemia).2,4

Bila anion pada asam bukan Cl- (misalnya laktat, keton

[asetoasetat, β-hidroksibutirat], salisilat, format, glikolat), maka anion gap

meningkat, dan disebut sebagai High Anion Gap Metabolic Acidosis

(HAGMA).12 Penurunan [HCO3-] tidak sesuai peningkatan [Cl-], tetapi

sesuai peningkatan anion tak terukur:4,5,

HA + NaHCO3 → NaA + H2CO3 → CO2 + H2O

Di mana A adalah anion tak terukur.

Bila anion pada asam yang ditambahkan ke dalam plasma adalah

[Cl-], maka anion gap akan normal, dan disebut Normal Anion Gap

Metabolic Acidosis (NAGMA). Penurunan [HCO3-] sesuai dengan

peningkatan [Cl-]:

HCl + NaHCO3 → NaCl + H2CO3 → CO2 + H2O

Penggantian elektrolit ekstraseluler dari [HCO3-] dengan [Cl-] tidak

menyebabkan perubahan pada penghitungan anion gap, asalkan

penjumlahan [Cl-] + [HCO3-] konstan. Namun, karena adanya kebutuhan

listrik netral, maka klorida plasma akan menggantikan bikarbonat yang

kurang, sehingga terdapat kelebihan kadar [Cl-], dan terjadi asidosis

metabolik hiperkloremik.3,4

Tabel 1. Anion Gap pada Asidosis Metabolik.4

Mekanisme Hilangnya HCO3

Anion Gap yang Diharapkan

Klorida

Hilangnya bikarbonat Normal Tinggi

Titrasi oleh asam yang

berlebihMeningkat Normal

Anion gap dapat menurun pada peningkatan kadar kation yang

tidak terukur (hiperkalsemia, hipermagnesemia), penambahan kation

abnormal pada darah (intoksikasi lithium), penurunan anion albumin

tubuh, atau pada keadaan hiperproteinemia, hiperlipidemia, dan

hiperglikemia yang menyebabkan salahnya perhitungan kadar natrium.

Intoksikasi bromida dapat membuat ion Br disalahartikan sebagai ion [Cl-]

oleh autoanalyzer, sehingga menyebabkan penurunan anion gap yang

tidak tepat.3,4

Anion gap meningkat ketika terdapat anion atau asam berlebihan

di dalam darah. Hal ini dapat disebabkan karena produksi asam terlalu

banyak atau adanya hambatan pembuangan asam (baik melalui paru-

paru, lambung, ataupun ginjal). Asidosis memicu pernapasan yang cepat

(upaya tubuh untuk mengeluarkan CO2 berlebih), ketidak-mampuan untuk

menahan napas (asam memicu kekuatan untuk menghembuskan napas),

serta tekanan darah rendah (terkait dengan vasodilatasi). Pada tahap

lanjut, asidosis menyebabkan depresi susunan saraf pusat melalui

penurunan transmisi sinaptik. Hal ini dapat menyebabkan kelelahan,

kelemahan umum, disorientasi, bahkan koma dan kematian.2

Gambar 3. Skema patofisiologi asidosis metabolik.2

Anion gap yang tinggi menunjukkan bahwa muatan listrik pada

cairan ekstraseluler terlalu negatif dibandingkan muatan listrik intraseluler.

Karena muatan yang melalui membran sel diperlukan untuk produksi

energi dan enzim, maka berkurangnya muatan akan mengakibatkan

berkurangnya produksi energi (fosforilasi oksidatif dan ATP). Anion gap

yang tinggi juga menunjukkan adanya kebutuhan fungsional terhadap

mineral yang bersifat alkali.2

Potensial listrik intra- dan ekstraseluler merupakan dasar untuk

hampir semua aktivitas yang terjadi di dalam sel. Di dalam sel, kation

utamanya adalah kalium, dan anion utamanya adalah fosfor. Di luar sel,

natrium diseimbangkan oleh klorida. Keseimbangan elektrolit intra- dan

ekstraseluler diatur oleh pompa Na-K yang mengirimkan kalium ke

intraseluler dan mengirimkan natrium ke ekstraseluler. Ketika terdapat

ketidak-seimbangan elektrolit, maka potensial listrik tidak dapat

dihasilkan, sehingga mengganggu produksi energi dan fungsi sel.4

HAGMA dapat disebabkan oleh beberapa hal di bawah ini, yang

biasa disingkat sebagai KULT dan CATMUDPILES.

K = Ketoacidosis (KAD, ketoasidosis alkoholik, kelaparan).

Terjadi produksi berlebih keton terkait dengan metabolisme lemak dan

protein. Adanya proses glukoneogenesis menyebabkan

pemecahan protein dan lemak menjadi glukosa. Metabolit dari proses

tersebut adalah keton yang bermuatan negatif. Semakin banyak keton

yang terbentuk akan mengakibatkan jumlah ion negatif menjadi lebih

tinggi dibandingkan dengan ion positif, sehingga terjadilah anion gap

yang tinggi.

U = Uremia (renal failure: ditandai dengan peningkatan BUN dan

kreatinin).

Uremia terkait dengan kegagalan fungsi ginjal. Fungsi ginjal yang tidak

baik menyebabkan produksi ureum dari metabolit protein tidak bisa

dikeluarkan dari darah, akibatnya terjadi penumpukan ureum dalam

darah. Ureum bermuatan negatif, sehingga terjadi peningkatan anion

gap.

L = Lactic acidosis.

Produksi berlebih laktat terkait dengan gagal napas (hipoksia),

gangguan enzim metabolisme karbohidrat, defisiensi gizi yang

mengganggu kemampuan tubuh untuk melakukan metabolisme laktat

(vitamins B, terutama vitamin B1). L-laktatemia dapat terjadi akibat

kondisi hipoperfusi (ketoasidosis diabetikum, syok sepsis, syok

kardiogenik), intoksikasi karbon monoksida, sianida, biguanid. D-

laktatemia dapat terjadi akibat short bowel syndrome.

Asidosis laktat berbeda dengan hiperlaktatemia, di mana pH pada

hiperlaktatemia masih normal, namun terjadi peningkatan kadar laktat,

sedangkan rasio laktat/piruvat-nya tetap konstan. Asidosis laktat telah lama

digunakan sebagai prediktor survival post-trauma, baik trauma tembus

maupun tumpul.

T = Toxins (etilen glikol, propilen glikol, metanol, metformin, paraldehid,

salisilat, isoniazid).

Semua senyawa tersebut menyebabkan peningkatan kadar anion

dalam darah, yang akan berakibat pada peningkatan anion gap.2,4

C = Cyanide, carbon monoxide

A = Alcoholic ketoacidosis

T = Toluene

M = Methanol, methaemoglobin

U = Uremia

D = DKA (juga kelaparan)

P = Paraldehyde

I = INH, iron (via lactic acidosis)

L = Lactic asidosis

E = Ethylene glycol

S = Salicylate, solvent.2,4

Suatu kelainan dengan anion gap yang normal (NAGMA) yaitu

terjadinya asidosis hiperkloremik, disebabkan karena menurunnya ion

HCO3- dan tubuh mengkompensasi dengan meningkatkan ion Cl-.

Beberapa kondisi dengan kadar ion HCO3- yang turun antara lain diare,

renal tubular asidosis, hipoaldosteron, gagal ginjal, terapi ammonium

klorida, nutrisi parenteral total.

Penyebab NAGMA dapat pula disingkat USEDCARP:2,4

U = Ureterosigmoidostomy.

Pasien ureterosigmoidostomy mengalami akumulasi urine di colon.

Kandungan klorida dan amonium urine ini akan direabsorbsi dan

ditukar dengan bikarbonat, akibatnya pasien akan kehilangan

bikarbonat, namun terkompensasi dengan peningkatan klorida,

sehingga anion gap tetap normal.

S = Small bowel fistula.

Mekanisme terjadinya peningkatan klorida dan hilangnya bikarbonat

hampir sama dengan ureterosigmoidostomy. Bikarbonat akan hilang

melalui fistula.

E = Extra chloride.

Pemberian makanan atau preparat dengan kadar klorida tinggi

menyebabkan peningkatan klorida.

D = Diarrhea.

Diare terutama pada anak menyebabkan kehilangan bikarbonat dalam

jumlah sangat besar, sekitar 70-80 meq/L. Sebagai kompensasi, tubuh

akan mempertahankan anion klorida melalui reabsorbsi klorida dari

ginjal. Mekanisme ini akan semakin meningkat bila sudah tidak ada

lagi anion lain yang digunakan untuk bereaksi dengan ion H+ dalam

darah. Akibatnya terjadi asidosis metabolik dengan kadar klorida

dalam darah yang meningkat.

C = Carbonic anhidrase inhibitor.

Adanya penghambat enzim karbonik anhidrase menyebabkan

terganggunya proses perubahan asam karbonat menjadi bikarbonat

dan ion [H+], sehingga tubuh akan kekurangan bikarbonat. Pada saat

sudah tidak ada lagi anion yang bisa bereaksi dengan ion H+, maka

tubuh akan mempertahankan anion terakhir yaitu klorida, sehingga

kadar klorida akan naik dan anion gap tetap normal.

A = Adrenal insufficiency.

R = Renal tubular acidosis.

Sering terjadi pada anak karena kelainan kongenital ginjal. Pasien

dengan RTA dapat kehilangan bikarbonat dalam jumlah besar diikuti

dengan kehilangan natrium. Akibatnya akan terjadi asidosis metabolik.

Namun karena natrium juga ikut hilang, maka nilai anion gap tetap

normal atau turun.

P = Pancreatic fistula.

Beberapa penyebab menurunnya anion gap antara lain :

1. Alkalosis dengan berbagai penyebab

2. Multiple myeloma

3. Hiponatremia

4. Hipoalbuminemia

5. Bromide

7. Kation darah yang meningkat (kalsium dan magnesium)

8. keracunan lithium

9. hipothyroid primer

10. penyakit ginjal

11. Polymixin B

Asidosis MetabolikAsidosis metabolik adalah gangguan sistemik yang ditandai dengan

penurunan primer dari kadar bikarbonat palsma, sehingga terjadi

penurunan PH (peningkatan H+). Ditandai dengan pH arteri darah < 7,35

dan jumlah bikarbonat plasma < 20 mmol/L. kompensasi pernafasan akan

segera dimulai untuk menurunkan pCO2 melalui hiperventilasi sehingga

saidosis metaboloik jarang terjadi secara akut. Umumnya peningkatan

dari anion gap sering dihubungkan dengan metabolik asidosis. Secara

praktis, metabolik asidosis dibagi dalam proses yang berhubungan

dengan anion gap normal (3-11 mEq/L) (Normal Anion Gap Metabolic

Acidosis atau NAGMA) atau peningkatan anion gap (> 11 mEq/L) (High

Anion Gap Metabolic Acidosis atau HAGMA).1,2,3,5

Gambar 1. Skema mekanisme terjadinya asidosis dan alkalosis.

2.3.1 Asidosis Metabolik dengan Peningkatan Anion GapSebab – sebab dari asidosos metabolik dengan selisih anion gap

yang tinggi adalah peningkatan anion yang tak terukur seperti asam

sulfat, asam laktat, dan asm-asam organik lainnya. Peningkatan anion

gap dihasilkan dari anorganik (misalnya fosfat, atau sulfat), organik

(misalnya asam keton atau laktat), atau asam eksogen (misalnya salisilat)

yang tidak dapat dinetralisir secara keseluruhan oleh bikarbonat.

Penyebab terbanyak dari peningkatan anion gap dapat diingat dengan

singkatan MUDPILES (box 1). Ada 4 prinsip etiologi dari asidosis anion

gap tinggi yaitu lactic acidosis, ketoacidosis, toksin, dan gagal ginjal5.