Aminoglikosida1. Soal 1Jika diberikan tobramisin RW 7 mg / kg QD, apa yang akan menjadi keadaan-tetap dihitung puncak konsentrasi 1 jam setelah memulai setengah jam infus? Juga memperkirakan kondisi mapan berikutnya konsentrasi plasma 12 jam setelah memulai infus dan di dalam palung. Jawaban: Sebelumnya dihitung dengan menggunakan parameter farmakokinetik gentamisin 6,06 L / hr untuk izin, 17,5 L untuk volume, dan 0,346 jam -1 untuk K, yang diharapkan puncak keadaan-tetap konsentrasi satu-setengah jam setelah setengah jam infus akan 21 mg / L sebagai dihitung dari Persamaan 1.20.

= 21,6 mg/LKonsentrasi plasma pada 12 dan 24 jam dapat diperkirakan dengan menggunakan Persamaan 1.9, di mana C akan menjadi sekitar 21 mg / L, dan t akan menjadi 11 jam untuk konsentrasi pertengahan dan 23 jam untuk konsentrasi sekalipun.

C = C

= (21mg/L)

= (21mg/L)

= 0,47 mg/L

Dan 12 jam setelah memulai infus

C = (21mg/L)

C = (21mg/L)

C = 0,07 mg/L

Pada palung Perhitungan ini menunjukkan bahwa konsentrasi plasma awal dengan baik di atas rentang terapi diterima biasa untuk tobramisin, dan mid-interval dan lembah konsentrasi sangat rendah Sebagaimana dibahas sebelumnya, administrasi aminoglikosida sebagai dosis harian total sekali setiap 24 jam muncul dalam kebanyakan kasus menjadi sebagai mujarab seperti yang biasa 8 jam dibagi dosis dan dapat mengurangi risiko pengembangan nephrotoxicity. Kebanyakan lembaga mempunyai pedoman untuk penggunaan dosis tinggi, sekali sehari terapi aminoglikosida. Jenis rejimen ini biasanya dibatasi untuk pasien yang memiliki fungsi ginjal yang masuk akal (e. g, tidak terlalu gemuk atau memiliki ruang ketiga cairan yang berlebihan).

Salah satu pertanyaan umum adalah apakah aminoglikosida konsentrasi plasma harus dimonitor pada pasien yang menerima obat satu kali sehari. Dalam kebanyakan kasus, konsentrasi puncak akan kurang berarti karena mereka cenderung jauh di atas rentang terapi biasa: 20 mg / L untuk gentamisin dan tobramisin dan sekitar tiga kali lipat nilai amikasin. Palung konsentrasi plasma tampaknya tidak akan bergun, cenderung berada di bawah kisaran biasa dideteksi. Pada pasien dengan fungsi ginjal berkurang, pemantauan tingkat plasma dapat dibenarkan untuk menjaga terhadap akumulasi obat yang berlebihan. Salah satu metode yang telah dijelaskan adalah puncak-metode AUC pemberian dosis. Dengan metode ini, konsentrasi serum diperoleh di puncak dan sekitar dua setengah empat untuk kehidupan kemudian. Dua tingkat kemudian digunakan untuk menghitung AUC 24-jam dan puncak ekstrapolasi konsentrasi pada 1 jam ke interval pemberian dosis. Metode ini adalah bahwa tingkat pemaparan obat dengan dosis interval diperpanjang harus sama dengan konvensional beberapa rejimen dosis harian (saya, e., AUC 24 70-100 mg hr / L).

2. Soal 2

YB, 70 kg, 38 tahun, pasien dengan menciptakan sembilan serum 1,8 mg / dL, telah menerima tobramisin IV, 100 mg selama satu setengah jam setiap 8 jam, selama beberapa hari. Sebuah diperoleh konsentrasi plasma puncak 1 jam setelah dimulainya infus adalah 8mg / L dan konsentrasi terendah yang diperoleh tepat sebelum awal dari sebuah dosis adalah 3 mg / L. memperkirakan laju eliminasi yang tampak konstan (k), clearance (Cl), dan volume distribusi (V) untuk tobramisin di YB.

Jawaban: Kedua melaporkan konsentrasi plasma diukur dari sampel yang diperoleh selama fase penghapusan konsentrasi plasma - versus - waktu - kurva. Sejak 7-jam selang waktu antara sampel melebihi paruh tobramisin di YB (yaitu konsentrasi terendah dalam waktu kurang dari satu setengah puncak diukur konsentrasi), dua konsentrasi yang dapat digunakan untuk memperkirakan laju eliminasi konstan [lihat bagian I: Penghapusan Rate Constant (k) dan Half-Life (t )danpersamaan1,22].

Menggunakan konstanta laju eliminasi 0,14 jam-1, yang diamati konsentrasi puncak 8mg / L, dan aturan pemberian dosis dari 100 mg diberikan selama satu setengah jam setiap 8 jam, YB ` 's volume distribusi dapat dihitung dengan Persamaan mengatur 1,16 untuk CSS1 di mana T adalah 8 jam dan diperoleh sampel adalah 0,5 jam setelah akhir infus 0,5 jam membuat t1 1 jam.

= 16.2 LDan pembersihan dapat dihitung dengan menggunakan pengaturan ulang dari :

K =

to solve for Cl.

Cl = (K)(V)

= (0,14 hr-1) (16.2 L)

= 2.3 L/hr

Ini volume distribusi 16,2 L sesuai dengan sekitar 0,23 L / kg. menghitung nilai parameter farmakokinetik tobramisin yang spesifik untuk YB adalah bahwa mereka sekarang mungkin digunakan untuk menghitung dosis rejimen yang akan menghasilkan apapun yang diinginkan konsentrasi puncak dan lembah.

3. Soal 3

Laporan yang mikrobiologi mengungkapkan Pseudomonas aeruginosa dengan MIC dari 1 mcg / mL. menghitung dosis rejimen untuk Y.B. yang akan mencapai puncak konsentrasi> 10 mg / L (puncak: MIC> 10:1) dan AUC 24 dalam kisaran hingga 100 mg. hr / L. Seperti sebelumnya, dosis yang diperlukan untuk mencapai puncak konsentrasi tertentu dapat dihitung dari Persamaan 1,16. Untuk memilih interval pemberian dosis yang tepat, bagaimanapun, orang harus terlebih dahulu mempertimbangkan YB, s setengah kehidupan nyata, yang dapat dihitung dengan menggunakan Persamaan laju eliminasi 1,14 dan 0,14 konstanta jam 1.

t1/2

=

= 4.9 hr

Sebagaimana dikemukakan sebelumnya, sebuah interval pemberian dosis sekitar empat untuk lima waktu paruh yang diinginkan untuk memaksimalkan puncak konsentrasi dan meminimalkan aktivitas bakterisida. Karena YB, s tobramisin paruh adalah sekitar 5 jam, paling nyaman interval pemberian dosis adalah 24 jam. Menggunakan interval pemberian dosis dan volume yang sesuai distribusi dan laju eliminasi konstan, Persamaan 1,25 (a 1,16 penataan ulang persamaan untuk memecahkan Dosis) menunjukkan bahwa dosis 200 mg diberikan setiap 24 jam harus menghasilkan puncak konsentrasi 10 mg / L jam setelah awal setengahjaminfus.

= 195.1 mg atau 200 mg1,9 Persamaan dapat digunakan untuk menentukan konsentrasi terendah. Sebuah "" dari 25 jam dan C 10 mg / L harus digunakan.

C = C

= (10 mg/L)

= ( 10 mg/L)(0.04)

= 0.4 mg/L

Untuk mengkonfirmasi wnether tingkat pemaparan obat adalah kisaran yang diinginkan, 1,26 Persamaan dapat digunakan untuk menghitung AUC24 .

AUC24 =

=

= 87 mg.hr/L4. Soal 4

C.I. IS 50 tahun, 60 kg pria dengan kreatinin serum 1,5 mg / L, yang menerima 350 mg amikasin IV selama satu setengah jam setiap 8 jam pada tengah malam, 8:00 am, dan 4:00 am Dia memiliki konsentrasi terendah 6 mg mg / L diperoleh tepat sebelum 8:00 dosis, dan puncak konsentrasi 15 mg / L diperoleh at 9:00 Dengan asumsi puncak dan palungan ini konsentrasi mewakili tingkat kondisi mapan, menghitung laju eliminasi CI's konstan, clearance, dan volume distribusi. Mengevaluasi apakah parameter ini tampak masuk akal dan harus digunakan untuk mengatur CI `s amikasin dosis pemeliharaan. Jawaban: Pendekatan untuk menghitung menghitung parameter farmakokinetik yang telah direvisi untuk CI pada dasarnya sama dengan yang digunakan dalam pertanyaan sebelumnya. Pertama, laju eliminasi konstanta 0,13 jam-1 dapat dihitung menggunakan Persamaan 1,22 dan 7-jam selang waktu antara puncak dan konsentrasi terendah

= 0.15 hr-1

Selanjutnya, volume distribusi dapat dihitung dengan menggunakan persamaan 1,23. Sebuah dosis 350 mg sebuah "" dari 8 jam akan digunakan. Yang terakhir mewakili 1 waktu dari awal "puncak konsentrasi" sampling waktu (t1 = 1 jam).

Gambar 1.2 menghitung k oleh mentransposisi Css max ke interval yang sama seperti Css min. Diketahui bahwa negara harus mantap telah dicapai (sama dosis, interval yang sama lebih dari 3-5 t `s). Juga, maks Css dipindahkan ke waktu yang sama dalam interval relatif terhadap dosis sebelumnya (I, e., dari pukul 09.00 dalam satu interval untuk 01:00 dalam interval sebelumnya). Dosis bolus yang intermiten Model ini telah digunakan untuk masukan model dan konsentrasi dalam konsentrasi sehingga fase pembusukan garis lurus.Menggunakan volume dihitung distribusi 31,5 L dan laju Eliminasi konstanta 0,13 jam-1, sebuah nilai clearance 4.1 L / jam dapat dihitung menggunakan Persamaan 1.24.Cl = (K) (V) Cl = (0,13 jam-1) (31,5 L) = 4.1 L / jamSebelum parameter ini digunakan untuk menghitung dosis yang disesuaikan amikasin rejimen yang akan membawa CI's puncak konsentrasi ke kisaran 20 hingga 30 mg / L dan konsentrasi terendah di bawah 10 mg / L, perawatan harus dilakukan untuk mengevaluasi apakah parameter ini muncul. Chearance yang dihitung dari 4.1 L / jam sedikit lebih besar dari pada izin yang diharapkan dari 3 L / jam, yang akan dihitung menggunakan persamaan 1,6 dan CI umur, berat badan, dan serum kreatinin.

Clcr untuk laki-laki (mL / mini) = (140 - Age) (berat) (72, (SCrss) = (140 - 50) (60 kg) (72) (1,5 mg / dL) = 50 mL / menit

Atau

Clcr (L / jam) = (150 ml / menit) (60 m / jam) (100 ml / L) = 3 L / jamSementara nilai clearance ini lebih besar dari yang diharapkan, tidak begitu luar biasa untuk dianggap tidak realistis. Volume nilai distribusi 0,533 L / kg (31.5/60 kg), bagaimana pun, adalah luar biasa besar. Secara umum, volume distribusi > 0,35 L / kg hanya diamati pada pasien yang memiliki jarak ketiga signifikan cairan (misalnya, asites atau edema). Jika tidak ada bukti apa pun jarak ketiga di Cl, maka volume distribusi besar akan menjadi tidak realistis. Oleh karena itu, sejarah pemberian dosis atau konsentrasi plasma diukur mungkin terjadi kesalahan. Jika C.I. telah menerima tobramisin, kemungkinan interaksi peniciliin rendah mengakibatkan konsentrasi plasma spuriously harus dipertimbangkan, namun tidak amikasin penisilin untuk berinteraksi dengan yang signifikan. Oleh karena itu, ini adalah tidak mungkin untuk expla dnation volume besar unsually distribusi. Dalam setiap kasus, ketika farmakokinetik mengarah pada parameter perhitungan yang sangat berbeda dari yang diharapkan, mungkin ada kesalahan dalam waktu pengambilan sampel, hasil pengujian, atau sejarah pemberian dosis. Dalam kasus tersebut, mungkin lebih bijaksana untuk menggunakan dari pada yang diharapkan dihitung parameter untuk menyesuaikan disos. Dalam beberapa kasus, pasien dapat benar-benar memiliki parameter yang tidak biasa. Saat ini menduga, sejarah pemberian dosis harus dievaluasi ulang dan satu set konsentrasi plasma obat harus diperoleh, dengan perhatian khusus untuk pengambilan sampel tepat waktu dan sejarah pemberian dosis.5. Soal 5

DW., Seseorang berusia 20 th,berat 60-kg, sedang menerima 80 mg tobramycin secara i.v dengan periode 30-menit setiap 8 jam. kreatinina serum meningkat dari 1 mg/dL ke 2 mg/dL di atas 24 jam. Karena bersifat mengurangi fungsi ginjal, tiga sampel plasma diperoleh untuk memonitor konsentrasi serum gentamicin sebagai berikut: tepat sebelum dosis, 1 jam setelah dosis yang sama, dan 8 jam setelah dosis itu (dua dan satu tingkatan puncak). Konsentrasi serum gentamicin berturut-turut adalah 4 mg/L, 8 mg/L, dan 5 mg/L,. Kalkulasi volume distrihusi, tetapan laju eleminasi, dan pemeriksaan dari tobramycin untuk DW.Jawaban: Karena konsentrasi kedua dari tobramycin yang lebih tinggi dibanding terlebih dulu, maka nyata bahwa obat diakumulasi. Oleh karena itu, pertanyaan keadaan-tetap tidak harus digunakan untuk mengkalkulasi parameter-parameter farmakokinetik DW. Langkah pertama yang harus diambil untuk memutuskan masalah ini yaitu mengkalkulasi tetapan laju eleminasi dari dua konsentrasi plasma yang diperoleh selama tahap eliminasi (8 mg/L dan 5 mg/L). Pertanyaan 122 dapat digunakan untuk menaksir tetapan laju eleminasi; bagaimanapun, K ini hanya perlu digunakan sebagai satu perkiraan karena konsentrasi-konsentrasi plasma keduanya diperoleh kurang dari satu waktu-paruh yang terpisah.

Tetapan laju eleminasi ini konstan pada 0,067 hr-1 dihitung dengan memperkirakan bahwa konsentrasi puncak dari 8 mg/L diperoleh 1 jam setelah awal penuangan tobramycin dan bahwa konsentrasi diperoleh tepat sebelum dosis yang berikutnya, menghasilkan suatu interval waktu pada 7 jam. Tetapan laju eleminasi pada 0,067 hr-1 berpasangan dengan suatu waktu-paruh 10,3 jam (Equation 114):

Waktu-paruh 10,3 jam menyatakan bahwa obat kecil relative hilang selama periode penuangan; oleh karena itu, sehingga model pil besar adalah yang paling wajar digunakan dalam situasi ini. Distribusi volume diperkirakan dengan memperkirakan bahwa dosis pil besar diatur dengan segera dan menghitung konsentrasi puncak yang teoritis menggunakan Equation 110. C adalah konsentrasi yang terukur dan i.v pil besar.

Perubahan di dalam konsentrasi (puncaknya minus) yakni hasil dari pengaturan dosis dan distrihusi volume, V dapat dihitung dengan Equation 128 di bawah.

Distribusi volume yaitu178 L kemudian bisa digunakan di tetapan laju eleminasi 0,067 hr-1 di Equation 124 untuk mengkalkulasi D.W.;s pemeriksaan pada12 L/hr atau 20 mL/min:Cl = (K)(V)

= (0.067 hr-1)(17.8 L)

= 1.2 L/hr or 20 mL/min

THEOPHYLLINE

1. Pertanyaan 2. R.J., 80 kg, usia 50 tahun, masuk instalasi rawat darurat karena asma, yang tidak respon dengan pemberian epinefrin. Hitung loading dose aminophylline untuk mencapai konsentrasi plasma theophylline 10 mg/L.Penyelesaian :Langkah 1.

Dianggap R.J., belum menerima pemberian aminophylline, persamaan 12.2 dapat digunakan untuk menentukan loading dose:Langkah 2 Menentukan bentuk garam (S) aminophylline, 0,80 atau 0,84 tergantung pada bentuk hidrat (0,80) atau anhidrat (0,84) yang digunakan untuk produk obat. Langkah 3

Menentukan nilai volume distribusi theophylline yaitu 0,4 0,5 L/kg. Jika 0,5 L/kg yang digunakan, maka volume distribusi R.J. adalah 40 L.

Theophylline = (0,5 L/kg)(Berat Badan)

= (0,5 L/kg)(80 kg)

= 40 L2. Pertanyaan 6. R.J., pasien pada pertanyaan 2 menerima loading dose aminophylline 500 mg; konsentrasi plasma theophylline 10 mg/L telah tercapai. Berapa dosis infus rata-rata yang harus diberikan untuk menjaga level steady state tetap pada kisaran 10 mg/L?Penyelesaian :

Karena infuse yang diberikan untuk menjaga level steady state konsentrasi plasma adalah konstan, maka persamaan 12.4 dapat digunakan :

Gunakan rata-rata klirens theophylline 0,04 L/kg/jam (3,2 L/jam untuk R.J., 80 kg), factor garam (S) 0,8 dan bioavailabilitas (F) 100% (F=1), laju rata-rata infus aminophylline untuk maintenance adalah 40 mg/jam, dihitung sebagai berikut :

= 40 mg per jam aminofilin

3. Pertanyaan 7.Hitung maintenance dose untuk R.J.,jika dia obesitas, dengan berat badan total 80 kg; berat badan ideal 60 kg.Penyelesaian : Klirens teophylline menunjukkan korelasi yang baik dengan berat badan ideal pada pasien obesitas. Jika R.J., berat badan idealnya 60 kg, asumsi klirensnya adalah 2,4 L/jam (0,04 L/kg/jam x 60 kg); maintenance dosenya dengan aminophylline adalah 30 mg/jam, dengan hitungan sebagai berikut :Maintaenance Dose = 30 mg per jam aminofilin

4. Pertanyaan 8. Asumsi bahwa R.J., (8 0 kg, berat non-obesitas) mengalami penyakit pulmonary obstruktif, gagal jantung kongesti, merokok lebih dari 1 bungkus rokok per hari. Hitung maintenance dose aminophylline untuk me-maintenance konsetrasi plasma rata-rata steady state theophylline 10 mg/L.

Penyelesaian : Jika tidak ada factor yang diketahui dapat meningkatkan klirens theophylline, diharapkan klirens theophylline R.J., adalah 3,2 L/jam (0,04 L/kg/jam x 80 kg). Akan tetapi, merokok, penyakit pulmonary obstruktif dan gagal jantung kongestif adalah factor yang dapat meningkatkan klirens theophylline; berturut-turut 1,6; 0,8; dan 0,5. Jadi diperoleh factor : 0,64

(1,6)(0,8)(0,5) = 0,64

Nilai rata-rata klirens teophylline harus dikali dengan factor ini, 0,64 untuk menghitung klirens theophylline R.J.

(3,2 L/jam)(0,64) = 2 L/jam

Selanjutnya klirens ini dapat digunakan pada persamaan 12.4 untuk menghitung maintenance dose 25 mg/jam aminophylline

Maintaenance Dose = 25 mg per jam aminofilin

5. Pertanyaan 9. Hitung waktu paruh theophylline R.J., asumsi klirens 2 L/jam (seperti yang terhitung pada pertanyaan 8) dan volume distribusi adalah 40 liter (seperti yang terhitung pada pertanyaan 2).

Penyelesaian :

Waktu paruh adalah fungsi dari klirens dan volume distribusi, sehingga dapat dihitung menggunakan persamaan 12.5, sebagai berikut :

T1/2 = 13,85 jamDIGOXIN

1. Pertanyaan 1.

Perkirakan loading dose digoksin yang menghasilkan konsentrasi plasma 1g/L untuk pasien dengan berat badan 70 kg yangnmelakukan perawatan CHF.Jawaban :

Untuk memperkirakan loading dose perlu diketahui volume distribusi suatu obat. Pada kasus ini nilai V pada digoksin (7,3 L/kg) jika diketahui fungsi ginjal baik (lihat 3.1 dan 3.2).

Jadi loading dose dapat dihitung dengan menggunakan dengan persamaan 3.10; Loading dose = = = 730g

Pada kasus ini loading dose ini untuk pemberian secara oral seperti tablet, oleh karena itu BA (F) adalah 0,7 kecuali untuk pemberian secara iv maka F adalah 1, sehingga loading dosenya menjadi 511 (. Pada banyak kasus S adalah 1 karena digoxin tidak dapat diberikan sebagai garam.

Loading dose tidak dapat selalu digunakan untuk pasien dengan pelayanan ambulatori tetapi untuk pasien yang akut. Hal ini dapat dibedakan dari tingkat keparahan, kemampuan untuk memonitor pasien selama proses loading dan mungkin tekanan ekonomi yang memaksa dokter untuk mencapai tujuan-tujuan secepat mungkin.2. Pertanyaan 2:

Diasumsikan pasien pada pertanyaan pertama adalah RJ seorang laki-laki berusia 50 tahun, dengan kadar kreatinin serum 1 mg/dL. Jumlah dari dosis pemeliharaan yang akan dicapai konsentrasi digoksin dalam plasma rata-rata 1 mg/dL. Sejak objek memperoleh konsentrasi digoksin rata-rata 1 adalah pada keadaan steady state (Css Ave), persamaan 3.11 dapat digunakan untuk menghitung dosis pemeliharaan.Dosis pemeliharaan = ..(Persamaan 3.11)

Hal tersebut sangat penting untuk memastikan bahwa tiap unit akan dihentikan dan mudah digunakan. Pada kasus digoksin, konsentrasi yang biasanya dilaporkan dalam , walau bagaimana pun konsentrasi digoksin seharusnya dapat dinyatakan dengan. Interval dosis biasanya dinyatakan dalam satuan hari. Klirens seharusnya dinyatakan dal L/hari. Jika interval dosis diperkirakan setiap jam (dalam 24 jam), kemudian klirens akan dinyatakan dalam L/jam. Bagaimana pun perkiraan interval dosis dalam satu hari, bioavailabilitas (F) 0,7 untuk tablet oral, dan fraksi dari dosis digoksin (S) adalah 1, klirens digoksin menjadi salah satu parameter yang bisa dihitung.

Klirens digoksin untuk RJ dapat dijelaskan dengan menggunakan rumus 3.5 :

Total Cl digoksin (mL/min) = (0,33 mL/kg/min) (berat dalam satuan kg) + (0,9) (Clcr dalam mL/min)

(Pasien dengan CHF)

Meskipun clearens kreatinin Clcr untuk RJ tidak diketahui, tetap dapat diperkirakan dengan mudah dari serum kreatininnya dengan menggunakan rumus 3.6, mengasumsikan semua criteria untuk penggunaan formula yang ditemukan (yakni serum kreatinin pada keadaan steady state, dan massa otot RJ rata-rata untuk laki-laki berusia 50 tahun) :

Clcr untuk laki-laki = = = 87,5 mL/minClearance creatinine tersebut dapat digunakan persamaan 3.5 untuk memperkirakan total clearance digoksin R.J :

Total Cldigoksin (mL/ min) = (0.33 mL/ kg/ min) (berat dalam satuan kg) + (0.9) (Clcr in mL/min)

(Patients with CHF)

= (0.33 mL/ kg/ min) (70 kg) + (0.9) (87.5 mL/min)

= 23.1 mL/min + 78.8 mL/min

= 101.9 mL/min

Clearance digoksin dapat digunakan untuk menghitung dosis pemeliharaan dalam nanogram per menit. Tetapi dosis pemeliharaan dimulai mikrogram per hari dalam prakteknya. Clearance dalam mL/ min dapat di koversi menjadi L/ hari dengan penggandaan nilai jumlah menit per hari (1440 menit/ hari) dan dibagi dengan jumlah ml/L (1000mL/L) yang ditunjukkan dibawah ini :

CL (L/hari) = (CL mL/min) = (101,9 mL/min ) = 146,7 L/minDosis pemeliharaan dapat diketahui dengan perhitungan menggunakan persamaan 3.11:

Maintaenance Dose = 210g

Salah satu yang dapat dipilih untuk diberikan bersama 0,125 atau 0,25 mg/hari sejak diberikan dalam bentuk dosis oral. Solusi lainnya untuk diberikan sama 0,125 dan 0,25 mg dengan alternatif dosis harian 0,1875 mg/hari. Pemberian tersebut dengan dosis rata-rata 0,210 mg/hari hanyalah sebuah perkiraan, secara klinik biasanya diberikan sekurangkurangnya 0,25 mg/hari tergantung dari penyebabnya untuk mempercayai bahwa RJ beresiko tinggi untuk keracunan digitalis. Jika RJ masih melakukan pengobatan CHF, penurunan konsentrasi digitalis akan terjadi.

_1325147583.unknown

_1325147588.unknown

_1325147590.unknown

_1325147592.unknown

_1325147593.unknown

_1325147591.unknown

_1325147589.unknown

_1325147585.unknown

_1325147586.unknown

_1325147584.unknown

_1325147580.unknown

_1325147582.unknown

_1325147579.unknown