Adenoma Paratiroid

Pendahuluan

Adenoma paratiroid adalah kanker atau tumor yang bersifat ( jinak) pada kelenjar

paratiroid , yang terletak di leher .

Kelenjar paratiroid berasal dari kantong faring yang juga menghasilkan

timus.Meskipun biasanya terletak dengan kutub atas dan bawah setiap lobus

tireoid.Kelenjar ini dapat dapat ditemukan dimana saja sepanjang jalur penurunan kantong

faring,termasuk selubung karotis dan timus serta dimana saja dimediastinum

anterior.Berbeda dengan beberapa kelenjar endokrin lain,aktivitas kelenjar paratiroid

dikendalikan oleh kadar kalsium bebas (terionisasi) di darah dan bukan oleh hormon trofik

yang dikeluarkan oleh hipotalamus dan hipofisis.Secara normal,penurunan kadar kalsium

bebas merangsang sintesis dan sekresi hormon paratiroid(PTH),yang akhirnya

Mengaktifkan oteoklas sehingga terjadi mobilisasi kalsium dari tulang

Meningkatkan Reabsorpsi kalsium di tubulus ginjal

Meningkatkan perubahan vitamin D ke bentuk dihidroksinya yang aktif di ginjal

Meningkatkan ekskresi fosfat melalui urine

Meningkatkan penyerapan kalsium dalam saluran cerna

Hasil akhir aktivitas diatas adalah meningkatnya kadar kalsium bebas,yang kemudian

menghambat sekresi PTH lebih lanjut.Kelainan kelenjar paratiroid terdiri atas

hiperfungsi dan hipofungsi.Tumor kelenjar Tiroid

Anatomy

Secara normal terdapat 4 buah kelenjar paratiroid pada manusia, yang terletak tepat

dibelakang kelenjar tiroid, 2 tertanam di kutub superior kelenjar tiroid dan 2 di kutub

inferiornya. Namun, letak masing-masing paratiroid dan jumlahnya dapat bervariasi, jaringan

paratiroid juga kadang-kadang ditemukan di mediastinum. 3,4

Setiap kelenjar paratiroid panjangnya kira-kira 6 milimeter, lebar 3 milimeter, dan

tebalnya 2 millimeter dan memiliki gambaran makroskopik lemak coklat kehitaman. Kelenjar

paratiroid sulit untuk ditemukan selama operasi tiroid karena kelenjar paratiroid sering

tampak sebagai lobulus yang lain dari kelenjar tiroid. Dengan alasan ini, sebelum manfaat

dari kelenjar ini diketahui, pada tiroidektomi total atau subtotal sering berakhir dengan

pengangkatan kelenjar paratiroid juga. 3,4

Gambar 1: Kelenjar Paratiroid

Etiologi

Kelenjar paratiroid di leher membantu mengontrol penggunaan dan penghapusan kalsium

oleh tubuh . Mereka melakukan ini dengan memproduksi hormon paratiroid , atau PTH .

PTH membantu mengontrol kalsium, fosfor , dan kadar vitamin D dalam darah dan tulang .

Adenoma paratiroid menyebabakan sekresi yang berlebihan atau oversekresi hormon

paratiroid (PTH) oleh satu atau lebih kelenjar paratiroid. Penyebab dari adenoma paratiroid

tidak diketahui, namun sekitar 10 % adalah disebabkan oleh penyakit herediter. Penyebab

herediter paling sering adalah multiple endocrine neoplasia (MEN) tipe 1 atau 2A. Dalam

sejumlah kecil kasus, paparan iradiasi pada leher sebelumnya juga berkontribusi terhadap

perkembangan hiperparatiroidisme primer, biasanya 20 - 30 tahun setelah paparan.

Adenoma paratiroid. dapat disebabkan oleh masalah genetik . Adenoma paratiroid adalah

penyebab paling umum dari hiperparatiroidisme ( kelenjar paratiroid yang terlalu aktif ) ,

yang menyebabkan peningkatan kadar kalsium darah.

Epidemiologi

Wanita di atas usia 60 memiliki risiko tertinggi untuk mengembangkan kondisi ini . Radiasi

pada kepala atau leher juga meningkatkan risiko Anda .

Manifestasi Klinis

Banyak orang tidak memiliki gejala . Kondisi ini sering ditemukan secara tidak

sengaja ketika tes darah dilakukan untuk alasan medis lainnya .

Hiperkalsemia akan menimbulkan gejala dan tanda dari hiperparatiroidism.

Hiperparatiroidism bisa tidak menimbulkan gejala sama sekali atau bisa juga menimbulkan

gejala pada pasien adenoma paratiroid. Sebelum diperkenalkannya pemeriksaan rutin kadar

kalsium, diagnosis hiperparatiroidisme primer ditegakkan berdasarkan sindrom klinis.

Sindrom klinis dari hiperparatiroidisme primer dapat dengan mudah diingat sebagai "Bones,

Stones, Abdominal groans, and Psychic moans".

Gejala yang mungkin terjadi meliputi:

a. )Kelainan tulang

Gambaran klasik kelainan tulang pada hiperparatiroidisme ialah osteitis fibrosa

cystica, yang ditandai dengan meningkatnya resorpsi tulang oleh osteoklas, terutama

mengenai ruas jari bagian distal yang menyebabkan resorpsi subperiosteal, hal yang sama

juga terjadi pada tengkorak dan memberikan gambaran radiologi salt and pepper skull

(Gambar 4). Osteitis fibrosa cystica adalah suatu penyakit meningkatnya resorpsi tulang

karena peningkatan kadar hormon paratiroid, penyakit ini memberikan gejala klinis nyeri

pada tulang dan kadang terjadi fraktur patologis, tapi saat ini sudah jarang dijumpai

(kurang dari 10% kasus). Kelainan tulang yang tidak kalah penting pada

hiperparatiroidisme adalah osteoporosis. Tidak seperti gangguan osteoporosis lainnya,

pada hiperparatiroidisme osteoporosis dominan terjadi pada tulang cortical, pada tulang

trabekula baik massa maupun kekuatannya relatif terjaga, hal ini disebabkan karena PTH

mempunyai efek anabolik pada tulang untuk menjaga atau bahkan menambah massa

tulang.

Gambar 2. Gambaran radiologi osteitis fibrosa cystica

b). Kelainan ginjal

Manifestasi pada ginjal adalah batu ginjal, poliuria, hypercalciuria dan nefrokalsinosis. Batu

ginjal terjadi kurang dari 15% kasus, biasanya adalah batu kalsium oksalat. Nefrokalsinosis jarang

terjadi namun sering terjadi penurunan fungsi ginjal secara bertahap, di mana setelah dilakukan

paratiroidektomi fungsi ginjal akan membaik, sehingga apabila pada penderita

hiperparatiroidisme didapatkan gangguan fungsi ginjal yang tidak dapat dijelaskan sebabnya

merupakan indikasi untuk dilakukan pembedahan oleh karena risiko untuk menjadi progresif.

Hypercalcemia yang berlangsung lama dapat menyebabkan gangguan reabsorbsi di tubulus

ginjal sehingga menyebabkan poliuria. 4,7,8

C) Gangguan saluran cerna

Pada saluran cerna, PTH dan hypercalcemia dapat merangsang sekresi asam lambung

sehingga menyebabkan terjadinya keluhan dispepsia dan ulkus peptik. Pengaruh hypercalcemia

pada jantung dapat menyebabkan terjadinya aritmia terutama heart block yang bisa berakibat

fatal. Pada hiperparatiroidisme primer juga terjadi peningkatan insiden hipertensi. 1,7,8

d) Gangguan sistem saraf dan kardiovaskular

Gambaran tidak spesifik dari hiperparatiroidisme primer disebabkan oleh pengaruh langsung

dari hypercalcemia, gejala klinis tergantung dari kadar kalsium. Pada kadar kalsium antara 11,2-

12 mg/dl menyebabkan keluhan lemah, letih dan lesu. Bila kadar kalsium lebih dari 12 mg/dl

dapat menyebabkan terjadinya miopati proksimal, juga gejala-gejala psikosis, depresi, sulit

berkonsentrasi dan hilangnya memori. Pada hiperkalsemia berat yaitu bila kadar kalsium lebih

dari 16 mg/dl dapat menyebabkan gangguan kesadaran, koma bahkan dapat menyebabkan

kematian. 5,6,7

Gambar 3 . Gejala dan tanda dari hiperparatiroid.

Diagnosis

Adenoma paratiroid didiagnosis ketika tes menunjukkan tingginya level kalsium dalam

darah disebabkan tingginya kadar hormone paratiroid (hiperparatiroidisme). Penyakit lain

juga dapat menyebabkan tingginya kadar kalsium dalam darah, tetapi hanya

hiperparatiroidisme yang menaikkan kadar kalsium yang berlebihan karena terlalu banyak

hormon paratiroid. Terdapat beberapa pemeriksaan yang dapat dilakukan untuk menegakkan

diagnosis adenoma paratiroid, seperti:

i. Tes darah

Tes darah mempermudah diagnosis hiperparatiroidisme karena menunjukkan

penilaian yang akurat berapa jumlah hormon paratiroid. Pemeriksaan darah dilakukan

untuk mendeteksi level dari hormon paratiroid, kalsium, fosforus, dan vitamin D. Banyak

pasien didiagnosis menderita hipertiroidisme saat analisis kalsium darah, yang dilakukan

sebagai bagian dari pemeriksaan kesehatan rutin, menemukan ketidaknormalan sebelum

gejalanya muncul. 7,8

ii. Pemeriksaan urin 24 jam

Pemeriksaan urin 24 jam dilakukan untuk menilai peningkatan kadar kalsium di

dalam urin dan dapat menyediakan informasi kerusakan ginjal dan resiko batu ginjal. Jika

ginjal berfungsi normal, ginjal akan menyaring kalsium yang berlebihan dalam upaya

untuk menurunkan kadar kalsium dalam darah. Hal ini akan menyebabkan peningkatan

kadar kalsium dalam urin. Namun pengukuran kalsium dalam urin adalah ukuran tidak

langsung dari aktivitas paratiroid dan hanya akurat sekitar 25% - 40%. Cara yang paling

akurat dan definitif untuk mendiagnosis adenoma paratiroid adalah dengan pemeriksaan

kadar kalsium serum. 7,9

iii. Pemeriksaan Skrening Organ Terkait

Apabila diagnosis hiperparatiroid ditegakkan, pemeriksaan skrening seharusnya

dilakukan untuk mendeteksi komplikasi dari hiperparatiroid pada organ-organ yang

terkait. Karena tingginya kadar hormon paratiroid dapat menyebabkan kerapuhan tulang

karena kekurangan kalsium, pengukuran kepadatan tulang sebaiknya dilakukan untuk

memastikan keadaan tulang dan resiko fraktur. Ultrasound, CT Scan atau X-Ray pada

ginjal dapat dilakukan untuk mengungkapkan kemungkinan adanya batu ginjal. 1,9,10

iv. MRI, USG leher dan Sestamibi neck scan

Pemeriksaan lain yang dapat dilakukan adalah pemeriksaan MRI, Ultrasound pada

leher dan Sestamibi neck scan untuk menentukan lokasi dari kelenjar paratiroid yang

bermasalah. 9,10

v. Pemeriksaan Histopatologi

a. Gambaran Makroskopik

Secara makroskopik, adenoma terlihat sebagai massa yang berwarna coklat sampai

merah kecoklatan, lunak dan homogen, permukaan halus yang berbatas tegas dengan

kapsul tipis yang memisahkannya dari jaringan lemak sekitar. Berat massa tumor

bervariasi, tetapi kebanyakan berkisar antara 0,8-25 gram dengan rata-rata 4,1 gram.

Ukuran makroskopik adenoma rata-rata 25 x 17 x 9 mm3. Bentuk massa tumor

adenoma bulat atau oval, seperti ginjal, ataupun memanjang. Nodul adenoma dapat

soliter ataupun multipel. Secara makroskopik kista dapat ditemukan, namun bukan

sebagai gambaran yang biasa. Rim berwarna kuning kecoklatan yang biasanya

merupakan sisa jaringan kelenjar normal, dapat ditemukan 50-60 % kasus. 1,2

b. Gambaran Mikroskopik

Secara histologik berdasarkan jenis selnya terdapat beberapa jenis adenoma yaitu

adenoma onkositik, Waterclear cell adenoma, lipoadenoma, dan adenoma atipik.

Gambaran adenoma merupakan tumor jinak berkapsul yang melibatkan satu lobus

kelenjar paratiroid, dan didominasi oleh chief cells. Chief cell pada adenoma berukuran

lebih besar dibandingkan pada jaringan paratiroid normal, memiliki sedikit sitoplasma

eosinofilik sampai jemih ataupun bervakuol karena banyak mengandung glikogen. Inti

sel pada adenoma umumnya bulat, dan terletak di tengah. Kromatin intipadat, kadang

terlihat adanya anak inti berukuran kecil. Sel parenkim tersusun bervariasi, dari

lembaran padat (solid sheet) sampai noduler, trabekuler, pola asiner dan/atau folikuler. 1,2

Ditemukannya rim jaringan paratiroid normal ataupun yang terdesak,

merupakan kriteria penting pada adenoma paratiroid. Pada daerah rim biasanya terdapat

banyak lemak dan ukuran sel di daerah ini lebih kecil dibandingkan dengan sel di

daerah adenoma. Lebih kurang 50-60%kasus adenoma paratiroid memiliki garnbaran

rim dengar chief cell yang non -neoplastik. Umumnya daerah rim dan daerah adenoma

dipisahkan oleh kapsul jaringan ikat, yang kadangkala tidak begitu jelas.

Daerah stroma pada adenoma paratiroid mengandung banyak pembuluh darah

kapiler. Sel adenoma dapat tersusun di sekitar pembuluh darah dalam bentuk seperti

pseudorosette. Stroma adenoma umumnya jarang. Fibrosis dengan endapan

hemosiderin dapat ditemukan. Pada adenoma yang berukuran besar dapat ditemukan

adanya fibrosis, peradangan kronik, degenerasi kistik dan kalsifikasi. 1,2

Penatalaksanaan

i. Medical Management

Tidak semua kasus hipertiroidisme primer memerlukan manajemen operasi. Untuk

hiperparatiroidisme primer yang disebabkan adenoma paratiroid, manajemen operasi

memiliki tingkat keberhasilan yang sangat tinggi dan morbiditas minimal. Sebaliknya,

terapi medis dengan calcimimetics, seperti cinacalcet, sangat mahal, dan kedua cinacalcet

dan bifosfonat dapat menimbulkan efek samping. Ketika penyebab hiperparatiroidisme

bukan berasal dari kelenjar paratiroid, manajemen medis dapat diindikasikan, dan

pengobatan harus ditujukan untuk mengobati penyebabnya. 1,5,11

Bagaimanapun, dalam beberapa situasi, manajemen medis merupakan pertimbangan

untuk pasien dengan PHPT yang asimptomatik atau pada pasien yang tidak dapat

mentoleransi pembedahan, seperti penderita dengan kadar kalsium kurang dari 11,5 mg/dl,

penderita tanpa gejala klinis dan pada penderita dengan kadar kalsium urin 24 jam yang

normal dan tidak mengalami osteoporosis. Pilar manajemen medis termasuk perlindungan

tulang dengan penggunaan bifosfonat dan menurunkan tingkat kalsium dengan

calcimimetics.1,5,11

ii. Operasi

a. Indikasi Operasi

Hiperparatiroidisme primer dengan gejala klinis sebaiknya dilakukan

pembedahan pada kelenjar yang mengalami kelainan. Beberapa klinisi berpendapat

bahwa semua penderita hiperparatiroidisme primer harus dilakukan pembedahan

kecuali pada mereka yang tidak dapat mentoleransi pembedahan. 1,5,12

Mereka berpendapat bahwa tindakan pembedahan aman dan juga sebagai terapi

pencegahan komplikasi seperti osteoporosis, dan juga bisa menyembuhkan gejala-

gejala yang sering kali tidak disadari oleh penderita, seperti kelelahan dan depresi

ringan.

Namun, pada pasien adenoma paratiroid yang tidak mempunyai gejala atau

asimptomatik, terdapat perdebatan tentang keperluan untuk melakukan operasi. Melalui

rapat konsensus National Institutes of Health (NIH) pada 2002, menyimpulkan

indikasi-indikasi pembedahan paratiroidektomi yang asimptomatik sebagai berikut:

1. Umur < 50 tahun

2. Kadar serum kalsium ≥ 11.5 mg/dL

3. Insufisiensi renal (penurunan CrCl > 30%)

4. Kadar kalsium urin 24 jam ≥ 400 mg

5. Nilai T-score densitas mineral tulang di bawah -2,5 SD

Kriteria ini tidak rigid. Studi telah menunjukkan bahwa kebanyakan pasien yang

tidak memenuhi kriteria untuk operasi tetap stabil tanpa tindakan operasi. Namun,

sekitar 25% dari pasien tanpa gejala menunjukkan peningkatan parameter biokimia

yaitu kalsium dan kreatinin serta penurunan densitas tulang yang progresif. Oleh

karena itu, pasien yang tidak menjalani perawatan bedah harus melakukan

pengukuran kalsium serum dan kreatinin serum serta pengukuran densitas tulang

berkala. Jika pasien menunjukkan hiperkalsemia yang progresif, penurunan fungsi

ginjal, atau penurunan densitas tulang yang progresif, mereka harus dirujuk untuk

operasi.

b. Identifikasi Lokasi Paratiroid Preoperatif

Tiga dekade lalu, tidak ada penyelidikan sebelum pembedahan untuk menentukan

lokasi kelenjar paratiroid yang terlibat, dan dokter harus menelusuri keempat kelenjar,

untuk mengidentifikasi dan mengangkat kelenjar yang abnormal. Sekarang ini,

penentuan lokasi kelenjar paratiroid yang bermasalah dapat dilakukan dengan

investigasi sederhana tapi sangat akurat preoperative localization studies, yaitu

ultrasound leher dan sestamibi neck scan. Jika adenoma paratiroid telah diketahui

lokasinya, dokter dapat melakukan apa yang disebut dengan paratiroidektomi minimal

invasif, pengangkatan kelenjar bermasalah melalui sayatan kecil sepanjang 2 cm di

leher.

Studi pencitraan noninvasif ini mempunyai tingkat akurasi 85 % pada adenoma

paratiroid soliter, 33 % pada kelenjar paratiroid abnormal yang mulitipel. Studi ini dilakukan

dengan mengukur kadar PTH, untuk mengestimasi saiz dari adenoma paratiroid. Hasil kedua

studi pencitraan sangat tergantung pada keahlian dari dokter. Keterbatasan Sestamibi adalah

hasil positif-palsu dari peningkatan penyerapan nodul tiroid dan kegagalan sestamibi untuk

mengidentifikasi secara akurat kelenjar paratiroid abnormal yang multipel. Keterbatasan

ultrasonografi pula termasuk ketidakmampuan untuk mendeteksi adenoma di lokasi ektopik,

termasuk tumor mediastinum dan tumor yang terletak jauh di leher atau daerah

paraesophageal dan retroesophageal. Sestamibi dan ultrasonografi harus disertai dengan

pemantauan PTH intraoperatif untuk memungkinkan eksplorasi terbatas dengan hasil yang

sangat baik

c. Penatalaksanaan Operasi

Terdapat dua macam operasi pada adenoma paratiroid atau hiperparatiroid,

yaitu operasi paratiroid standar dan minimal invasif radioguided parathyroidectomy.

Metode operasi paratiroid standar tidak lagi digunakan untuk mengangkat kelenjar

paratiroid. Operasi ini aman dan efektif, tetapi merupakan operasi yang jauh lebih besar

dan lebih kompleks berbanding metode minimal invasif radioguided

parathyroidectomy.

1. Operasi Paratiroid Standar

Pada operasi paratiroid standar, dokter bedah harus mengidentifikasi semua 4

kelenjar paratiroid dan mengangkat kelenjar paratiroid yang membesar. Kelenjar

paratiroid yang normal akan disisakan untuk menjalankan fungsi normalnya. 1,2

Insisi untuk operasi paratiroid standar harus dibuat cukup panjang untuk

memungkinkan ahli bedah mengidentifikasi struktur penting di kedua sisi leher.

Insisi biasanya dibuat sepanjang enam atau tujuh (dan bahkan sampai 10) inci

panjang. Luka-luka akhirnya sembuh dengan baik tetapi akan meninggalkan bekas

luka besar di leher.

Untuk memastikan operasi aman dengan tingkat keberhasilan yang tinggi,

ahli bedah akan mengeksplorasi di kedua sisi leher (eksplorasi leher standar

bilateral) dan selalu akan dilakukan dengan menggunakan anestesi umum.

Gambar 3. Operasi paratiroid standar.

2. Minimally Invasive Radioguided Parathyroidectomy (MIRP)

Konsep dari Minimally Invasive Radioguided Parathyroidectomy adalah

sangat sederhana: diketahui sekitar 97% dari pasien dengan adenoma paratiroid

hanya memiliki satu paratiroid yang bermasalah, sehingga hanya operasi yang

sangat kecil dibutuhkan untuk mengangkat satu kelenjar yang bermasalah dan

meninggalkan 3 lainnya.

Pada operasi ini, ahli bedah harus mengetahui lokasi yang tepat dari kelenjar

paratiroid yang hiperaktif sebelum memulai operasi. Hal ini memungkinkan ahli

bedah untuk menginsisi pada satu daerah yang sangat kecil dari leher berbanding

mengeksplorasi seluruh leher dan kedua sisi tiroid. Jika operasi hanya berlangsung

pada satu sisi leher, maka risiko merusak saraf dan struktur penting lainnya di sisi

lain dari leher dapat dihindari.

Keuntungan lain dari teknik MIRP adalah biasanya dilakukan tanpa anestesi

umum. Operasi ini biasanya dilakukan melalui insisi (1 inci) 2,5 cm. Dokter bedah

dapat menyelesaikan operasi melalui insisi kecil karena tidak harus mengeksplorasi

keempat paratiroid untuk menemukan paratiroid yang hiperaktif.

Waktu yang dibutuhkan untuk mengangakat kelenjar paratiroid yang

hiperaktif dengan menggunakan teknik ini adalah sekitar 17 menit dibandingkan

dengan operasi standar yang bisa memakan waktu hingga tiga jam atau lebih karena

melibatkan eksplorasi kedua sisi leher.

Gambar 4. Adenoma paratiroid. Eksisi melalui insisi lateral 2 cm.

d. Manajemen post operatif

Paratiroidektomi yang berhasil akan menormalisasi kadar kalsium. Kadar

kalsium biasanya mencapai titik nadir 36 - 48 jam setelah operasi. Hypokalsemia

pascaoperasi adalah umum pada pasien dengan penurunan kalsium tulang yang kronik,

sering sebagai bone hunger. Hal ini dapat diprediksi sebelum operasi pada pasien yang

memiliki kadar alkali fosfatase preoperative yang tinggi dengan tes fungsi hati normal. 1,2

Manifestasi klinis dari hiperkalsemia adalah mati rasa perioral, kesemutan jari,

kram otot, kecemasan, gemetar dari otot masseter, kontraksi dengan stimulasi saraf

fasialis anterior ke telinga (tanda Chvostek), kejang carpopedal (tanda Trousseau),

kejang-kejang, dan opisthotonus. Jika gejala ringan muncul, suplemen kalsium harus

diberikan secara oral dengan kalsium karbonat (500 sampai 1.000 mg tiga kali sehari).

Jika gejala moderat timbul, dosis kalsium dapat ditingkatkan, dan diberikan calcitriol

tambahan (0,25 untuk 1,0 mg secara oral dua kali sehari 1,25-dihydroxyvitamin D

[Rocaltrol]). Vitamin D memfasilitasi penyerapan kalsium gastrointestinal dan

mobilisasi kalsium dari tulang. Jika gejala berat yang timbul, satu ampul kalsium

glukonat 10% (90 mg elemental kalsium) dilarutkan dalam 100 cc saline normal harus

diberikan secara intravena selama 15 menit, diikuti dengan infus konstan kalsium (10

ampul dalam kalsium glukonat 10% di 1.000 cc normal saline) pada 20 hingga 100 cc /

jam, jika diperlukan. Hal ini penting untuk menghindari ekstravasasi kalsium intravena

karena nekrosis kulit dapat terjadi. 2,5

Hiperventilasi dan muntah harus ditangani karena alkalosis dapat memperburuk

gejala. Kalsium serum dan kadar magnesium harus diperiksa jika gejala terjadi.

Hypomagnesemia dapat menyebabkan gejala yang mirip dengan hypocalcemia.

Prognosis

Prognosis pada umi nya baik

Komplikasi

Hipokalsemia (hipoparatiroid), pembentukan hematoma, parese nervus laringeus rekuren,

infeksi dan pembentukan keloid adalah komplikasi jarang tapi mungkin. Masalah lain

termasuk mual, muntah, dan retensi urin. Peningkatan kadar serum PTH yang persisten