Slide 1

Evaluasi mutu sediaan solida1Metode pembuatanJenis pemeriksaanBahan/tahapKempa langsungMassa cetakSifat aliranHomogenitas campuranGranulasi keringMassa granulSifat aliranBj ruah/Bj nyataBj mampat

Granulasi basahMassa granulSifat aliranBj ruah/Bj nyataBj mampatKandungan lembab

EVALUASI MASSA CETAK (IN PROCESS CONTROL)2EVALUASI GRANULDESTRUKTIFNON DESTRUKTIFBahan uji mengalami kerusakan,baik fisika maupun kimiaBahan uji tidak mengalami kerusakan,baik fisika maupun kimia sehingga masih dapat digunakan untuk uji lain atau proses selanjutnya3Evaluasi non destruktifUji aliranUji bobot jenis dan persen kompresibilitasEvaluasi destruktifPenetapan kandungan zat aktif dalam granulUji kandungan lembab4SIFAT ALIRAN Jumlah serbuk atau granul yang mengalir dalam suatu waktuAlat uji aliran serbuk/granulSatuan : gram/detikProsedur penetapan: Timbang beker glass kosong (Wo) Set skala ke nol Masukkan serbuk/granul ke corong Hidupkan alat dan amati serbuk/granul Catat waktu aliran (T) Timbang beker glass berisi serbuk/granul (Wt) Hitung aliran serbuk/granul: (Wt Wo)/TTujuan penetapan:Menjamin keseragaman pengisianke dalam cetakan bobot/tabletHeni Rachmawati, PhD5

Homogenitas campuran1. Visual, jika serbuk berwarna2. Menetapkan kadar zat aktif dengan cara sampling pada beberapa titikBj ruahan serbuk atau granul (bj nyata)

Prosedur: Timbang 100 gram serbuk/granul Masukkan ke dalam gelas ukur Amati volume Hitung Bj ruahan:

Bj = bobot/volume

Tujuan penetapan Bj ruahan- Kesesuaian ukuran tablet (diameter/ketebalan)- Kecepatan aliranAlat uji bj nyata/mampat7Bj pemampatanPerbandingan bobot dengan volume setelah proses pemampatan(ketukan sebanyak 500 x)Carrs index (persen kompresibilitas){(Bj mampat Bj nyata)/Bj mampat} x 100%Adalah persentase perbandingan antara perbedaan bj mampat dan bj nyata dengan bj mampatKadar pemampatan{(Vo V500)/Vo} x 100%Bilangan HausnerPerbandingan antara Bj mampat dengan bj nyata8Kandungan lembab

Alat uji kandungan lembabProsedurTimbang granul sebanyak 5 g di atas nampan logam (aluminium)Nyalakan alat, cek suhu pada 70CPenetapan kandungan lembab dapat di atur skalanya pada alat (% hilang atau g hilang)Penetapan dihentikan setelah dicapai angka konstantAdalah jumlah massa (air) yang hilang selamaproses pemanasan (70C)TujuanMengontrol kandungan lembab granul sehingga dapat mengantisipasi masalah yang terjadi selama proses pengempaan tablet, terutama kandungan lembab menjadi faktor penyebabnyaMengontrol K.L granul berkaitan dgn pertumbuhan mikroba, jika granul tidak langsung dikempa menjadi tablet9EVALUASI SEDIAAN TABLETBerdasarkan persyaratan resmi (buku-buku rujukan resmi: FI IV, USP, dll)Berdasarkan persyaratan dari industri (memeriksa variasi antar batch)Persyaratan dari industri1. Bentuk dan ukuran (FI III) Ketebalan adalah satu-satunya variabel berkaitan dengan proses pencetakan

Ketebalan dipengaruhi oleh: bj ruah, bj mampat dan sifat aliran massa cetak

Alat : jangka sorong2. Kekerasan tabletTujuan: menjamin ketahanan tablet terhadap gaya mekanik pada proses:pengemasan, penghantaran (shipping).10

Alat uji kekerasan tabletProsedur 20 tablet diambil secara acak Ukur kekerasan masing-masing tablet Catat skala yang terukur Kekerasan tablet adalah harga rata2 ke-20 tablet- Variasi kekerasan dilihat dari harga SDKekerasan tablet (hardness)Nilai kekerasan tablet bergantung pada bobot tablet. Makin besar tablet, kekerasan yang diperlukan juga semakin besar.- Bobot tablet sampai 300 mg, 4 7 kg/cm2.- Bobot tablet 400 700 mg: 7 12 kg/cm2113. FriabilitasAdalah parameter untuk menguji ketahanan tablet bila dijatuhkan padasuatu ketinggian tertentu

Prosedur

20 tablet diambil secara acak Tablet dibersihkan dari debu kemudian ditimbang (Wo) Masukkan & uji (100 x) putaran Bersihkan tablet dan timbang (Wt) Hitung % friabilitas tablet

Alat uji friabilitas% F = (Wo Wt)/Wo x 100%Tujuan penetapan = tujuan penetapan kekerasanPada umumnya persen friabilitas yang dapat diterima adalah < 1%124. FriksibilitasAdalah parameter untuk menguji ketahanan tablet jika tablet mengalami gesekan antar sesama

Prosedur

20 tablet diambil secara acak Tablet dibersihkan dari debu kemudian ditimbang (Wo) Masukkan uji (100 x) putaran Bersihkan tablet dan timbang (Wt) Hitung % friksibilitas tablet% F = (Wo Wt)/Wo x 100%Tujuan penetapan dan persen yang dapat diterima = uji friabilitasAlat uji friksibilitas13Persyaratan resmi sediaan tabletMengacu pada buku peraturan resmi: FI, farmakope internasionalUji keseragaman sediaan FI IV, halaman 999-1000 Meliputi keragaman bobot dan keseragaman kandungan Persyaratan keragaman bobot diterapkan untuk tablet yang mengandung zat aktif 50 mg atau lebih, atau merupakan 50% atau lebih dari bobot total

Prosedur penetapan keragaman sediaan Pilih tidak kurang dari 30 tablet. Dari 30 tablet tersebut, timbang 10 tablet satu per satu dan hitung bobot rata-rata14Prosedur penetapan keseragaman sediaan

Pilih tidak kurang dari 30 tablet. Dari 30 tablet tersebut, tetapkan kadar 10 tablet satu per satu sesuai dengan cara yang tertera pada penetapan kadar dalam monografi, kecuali dinyatakan lain.

Kriteria Kecuali dinyatakan lain dalam masing-masing monografi, persyaratan keseragaman dosis dipenuhi jika jumlah zat aktif dalam masing-masing 10 tablet terletak antara 85.0% hingga 115.0% dari yang tertera pada etiket dan simpangan baku relatif (SDR) lebih kecil atau sama dengan 6,0%(SDR = (SD/rata-rata) x 100%15Dilakukan uji 20 tablet tambahan jika:1 tablet terletak di luar rentang 85.0% - 115.0% dan tidak ada tablet yang terletak antara 75.0% - 125.0%,b. SDR > 6.0% c. a dan b tidak dipenuhi Persyaratan dipenuhi jika tidak lebih dari 1 tablet dari 30 tablet ada di luar 85.0% atau 1125.0% tidak ada 1 tabletpun yang di luar rentang 75.0% atau 125.0% SDR tidak lebih besar dari 7.8%16

2. Uji waktu hancur (FI IV, halaman 1086) Uji waktu hancur dimaksudkan untuk menetapkan kesesuaian batas waktu hancur yang tertera dalam masing-masing monografi, kecuali pada etiket dinyatakan bahwa tablet digunakan sebagai tablet hisap atau kunyah atau lepas lambat Uji waktu hancur tidak menyatakan bahwa zat akitif atau komponen lain harus larut sempurna. Tablet dinyatakan hancur sempurna bila sisa sediaan, yang tertinggal pada kasa alat uji merupakan masa lunak yang tidak mempunyai inti jelas.alat uji waktu hancur17

uji disolusi18Teori uji disolusi Kecepatan pelepasan zat aktif dari suatu sediaan sangat dipengaruhi oleh sifat-sifat fisikokimia dari zat aktif tersebut dan sediaannya. Ketersediaan obat ditentukan oleh kecepatan pelepasan obat dari sistem fisiknya (bentuk sediaan). Kecepatan pelepasan zat aktif dari bentuk sediaannya ditentukan oleh kecepatan pelarutan zat aktif tersebut dalam medium sekelilingnya. Kecepatan disolusi (pelarutan) suatu zat aktif dari keadaan padatnya didefinisikan sebagai jumlah zat aktif yang memasuki larutan per satuan waktu pada antarmuka cair-padat, suhu, dan komposisi pelarut yang dibakukan.19: kecepatan disolusi suatu zat aktif murni dengan luas permukaan yang terpapar ke medium disolusi dipertahankan tetap. Parameter yang mengendalikan uji disolusi seperti luas permukaan kontak, suhu, kecepatan pengadukan, dan pH harus konstan.Disolusi intrinsik

20Tablet/kapsulPartikel halusSkema dari CartensendisintegrasideagregasiGranul atau agregatObat terdisolusi(in vitro/in vivo)Absorpsi(in vivo)disolusidisolusiObat dalam darah atau cairan biologis lain atau dalam jaringan21Tahapan prosesPembasahan sediaanPenetrasi media disolusi ke dalam sediaanDesintegrasiDeagregasi bentuk sediaan dan degranulasiPelarutan (disolusi)Oklusi partikel2 obatPaling cepatabsorpsiPaling lambatkapsulsuspensilarutantabletTablet salut22Perlunya uji disolusi dilakukan Kecepatan obat melarut dari sediaan utuhnya/bagiannya dalam saluran cerna atau sisi injeksi, sebagian atau seluruhnya mengendalikan kecepatan keberadaan obat dalam sistem sirkulasiJika proses disolusi lebih lambat daripada proses deagregasi dan absorpsi, maka disolusi sepenuhnya sebagai faktor penentu kecepatan absorpsi Hasil uji disolusi in vitro dalam banyak hal dapat digunakan untuk menjelaskan jika ada perbedaan dalam ketersediaan obat in vivo Uji disolusi in vitro berguna sebagai prosedur kontrol mutu dari suatu sediaan23Faktor-faktor yang mempengaruhi hasil uji disolusiFaktor yang berkaitan dengan sifat fisikokimia zat aktifFaktor yang berkaitan dengan formulasiFaktor yang berkaitan dengan bentuk sediaanFaktor yang berkaitan dengan alat uji disolusiFaktor yang berkaitan dengan parameter uji disolusiFaktor lain24FisikokimiaKelarutanKelarutan zat aktif dalam lingkungan berair merupakan salah satu faktor utama yang menentukan kecepatan disolusiKarakteristik fasa padatAmorfisitas dan kristalinitas mempengaruhi kecepatan disolusiBentuk amorf pada umumnya menunjukkan kelarutan yang lebih besar dan kecepatan disolusi lebih tinggi dibandingkan bentuk kristalPolimorfismaBentuk polimorfisma obat mempengaruhi karakteristik pelarutan obat tsb. Profil disolusi klorpropamid: bentuk metastabilnya > bentuk stabilnyaTolbutamidFenilbutazonEritromisinAmpisilinKloramfenikolgriseofulvin25Co-presipitasi/kompleksasiCo-presipitasi atau kompleksasi adalah cara yang ditujukan untuk meningkatkan keceptan disolusi.Misalnya co-presipitasi hidroflumetiazid dengan PVP menunjukkan peningkatan kecepatan disolusi hidroflumetiazid.Mekanisme Karakteristik partikelNernat-Brunner teori: kecepatan disolusi berbanding langsung dengan luas permukaan obat. Luas permukaan meningkat dengan menurunnya ukuran partikel, sehingga kecepatan disolusi yang lebih tinggi dapat dicapai dengan pengurangan ukuran partikel zat aktif (mikronisasi).26Faktor yang berkaitan dengan formulasi27Eksipien dan bahan tambahan Pengisi dan penghancur seperti laktosa dan starch dalam tablet atau kapsul dapat mempengaruhi kecepatan disolusi obatStarch dengan ukuran yang sangat halus berfungsi melapisi obat yang hidrofob sehingga meningkatkan hidrofilisitas obat dan meningkatkan kecepatan disolusi obat.Ukuran partikelPengurangan ukuran partikel obat bersifat hidrofob meningkatkan luas permukaan efektif obat sehingga meningkatkan kecepatan disolusi dan absorpsi obat, meskipun hidrofobisitas obat tidak berubah.Komponen penggranul dan pengikatMisalnya: tablet fenobarbital yang digranul menggunakan larutan gelatin memberikan kecepatan disolusi dalam cairan lambung buatan yang lebih baik dibandingkan jika menggunakan Na CMC atau PEG 6000.Gelatin: meningkatkan karakteristik hidrofilik obatPEG 6000: membentuk kompleks dengan obatNa CMC: dalam kondisi asam kelarutannya berkurang28PenghancurJenis dan jumlah penghancur dalam formula tablet berfungsi mengontrol keceptan disolusi keseluruhan dari suatu obat.LubrikanPada umumnya lubrikan yang digunakan untuk formulasi tablet bersifat hidrofob.Misalnya Mg stearat, senyawa hidrofobik, cenderung memperlambat kecepatan disolusi tablet asam salisilat sedangkan Na laurilsulfat meningkatkan karena: sifat hidrofilik sifat aktivitas permukaannya (meningkatkan pembasahan) Pengaruh lubrikan terhadap kecepatan disolusi bergantung kepada: sifat-sifat granul: granul hidrofilik: lubrikan surfaktan tidak mempengaruhi granul hidrofobik: penggunaan lubrikan-surfaktan berpengaruh sifat lubrikan: stearat dan talk adalah senyawa hidrofob: memperlambat disolusi jumlah/konsentrasi lubrikan: biasanya < 1%

29SurfaktanPenggunaan tween 80 untuk meningkatkan disolusi zat aktif30Faktor yang berkaitan dengan bentuk sediaan31Interaksi obat-eksipienInteraksi dapat terjadi selama unit operasi: pencampuran, granulasi, pengeringan, yang akibatnya bisa mengubah profil disoli.Misalnya interaksi antara penghancur dan Mg stearat bisa terjadi selama pencampuran. Penyelimutan oleh lubrikan selama pencampuran akan mengakibatkan peningkatan waktu hancur karena peningkatan hidrofobisitas penghancur.Gaya kompresiGaya kompresi mencerminkan derajat konsolidasi atau kaompaksi. Gaya kompresi dalam proses pencetakan mempunyai pengaruh terhadap bj nyata, porositas, kekerasan, waktu hancur, ukuran partikel rata-rata dari tablet. Gaya kompresi dapat meningkatkan ikatan antar partikel atau sebaliknya menyebabkan patahan/crushing, bergantung pada sifat deformasi dari partikel2 tersebut.Jika ikatan partikel meningkat dengan meningkatnya gaya kompresi: kecepatan disolusi juga menurun.Jika terjadi patahan (cleavage) akibat peningkatan gaya kompresi, maka kecepatan disolusi akan meningkat jika gaya kompresi ditingkatkan. 32DeagregasiMerupakan syarat awal untuk terjadinya disolusi. Formulasi yang mengalami deagregasi cepat menunjukkan kecepatan disolusi yang lebih baik.33faktor yang berkaitan dengan alat uji disolusi34Eksentrisitas elemen pengadukSistem pengadukan harus berputar smoothly selama uji berlangsung. Eksentrisitas dapat menyebabkan perubahan kondisi hidrodinamik dan pola aliran, yang selanjutnya mempengaruhi kecepatan disolusi. VibrasiVariasi rpm dapat menyebabkan gangguan kecepatan rotasi pengadukan. Perubahan rpm yang masih diperbolehkan adalah 4% dari rpm yang dipersyaratkan.Intensitas pengadukanDerajat pengadukan atau kondisi pengadukan merupakan salah satu variabel yang paling penting dalam uji disolusi. Kondisi pengadukan dapat mempengaruhi tebal lapisan difusi, dimana kecepatan disolusi berbanding terbalik dengan tebal lapisan difusi.K = a (N)bN = kecepatan pengadukan ; K = kecepatan disolusi ; a dan b = tetapanJika proses difusi terkendali, b = 1. Disolusi yang kecepatan reaksi antar mukanya terkendali, tidak dipengaruhi oleh intensitas pengadukan sehingga b = 035Sampling probe, posisi dan filterProbe yang semakin besar ukurannya menyebabkan perubahan hidrodinamik yang menyebabkan perbedaan kecepatan disolusi pada setiap tempat. Penggunaan filter juga perlu diperhatikan. Akumulasi partikel2 pada filter dapat menyumbat filter dan menyebabkan hasil uji disolusi yang salah. Posisi sediaanJika menggunakan alat basket, faktor2 mekanik (disain alat) berperan penting dalam uji disolusi, terutama untuk tablet nondesintegrasi.Penempatan sediaan mempengaruhi kecepatan disolusi obat dapat ditunjukkan pada uji disolusi tablet prednison menggunakan alat 1 dan alat 2. Hasilnya menunjukkan bahwa tablet yang diletakkan pada dasar tabung (alat 2) mempunyai kecepatan disolusi yang lbh besar daripada yang diletakkan dalam keranjang.Jenis alat ujiAlat uji yang berbeda mempunyai karakteristik kondisi kerja yang berbeda, misalanya tingkat pengadukan, pencampuran dan jeni medium disolusi.36Faktor yang berkaitan dengan parameter uji disolusi37SuhuSuhu dari medium disolusi harus dipertahankan 37oC ( 0.5oC). Sering dianggap suhu antara labu berisi medium disolusi dan water bath sama. Hal ini bergantung kepada koefisien perpindahan panas dari bahan labu. Pada beberapa hal, diketahui bahwa suhu medium disolusi 37C sedangkan suhu waterbath 40C.Suhu berpengaruh terhadap kecepatan disolusi disebabkan tidak lain selain kelarutan obat bergantung pada suhuMedium disolusiMedium disolusi berpengaruh terhadap profil disolusi suatu obat. Pemilihan medium yang tepat untuk uji disolusi bergantung pada kelarutan obat, faktor ekonomis dan kepraktisan. Faktor-faktor seperti udara yang terlarut, pH medium, dan viskositas medium berpengaruh terhadap kecepatan disolusi.Gas terlarut Adanya gas terlarut dalam medium disolusi dapat mengubah pH (aquadest pH = 6, deaerasi aquadest pH = 7.2). Gas terlarut dapat dihilangkan dengan memanaskan medium. Gelembung2 gas dapat mengganggu pola aliran, mengganggu batas lapisan pada antar-muka padat-cair. Jika menggunakan alat 1 (keranjang), gelembung gas akan berkumpul pada lubang2 keranjang dan hal ini mengganggu proses disolusi obat.38pH medium disolusiKecepatan disolusi obat dipengaruhi oleh komposisi dan pH medium. Misalnya kecepatan disolusi tablet asam benzoat akan berkurang jika NaCl, Na2So4, dan dekstrosa ditambahkan ke dalam medium disolusi. Sedangkan penambahan urea akan meningkatkan kec.dis.ViskositasKecepatan disolusi berbanding terbalik dengan viskositas, terutama pada proses disolusi dengan difusi terkendali.393. Uji disolusi (FI IV, halaman 1083)

alat uji disolusiDigunakan untuk menentukan kesesuaian dengan persyaratan disolusi yang tertera pada masing-masing monografi untuk sediaan tablet, kecuali tablet harus dikunyahAlat 1 (keranjang)Kecuali dinyatakan lain, digunakan kasa 40 meshAlat 2 (dayung)Uji kesesuaian alatMasing-masing alat diuji dengan tablet kalibrator disolusi jenis disintegrasi dan 1 tablet kalibrator non disintegrasi, sesuai dengan kondisi percobaan yang terteraHeni Rachmawati, PhD40Kondisi uji disolusiMedia disolusi- Sesuai monografi2. Waktu Jika terdapat satu waktu, pengujian dapat diakhiri dalam waktu yang lebih singkat bila persyaratan jumlah minimum yang terlarut telah dipenuhiJika dinyatakan 2 waktu atau lebih, cuplikan dapat diambil hanya pada waktu yang ditentukan dengan toleransi 2%3. InterpretasiKecuali dinyatakan lain dalam monografi, persyaratan dipenuhi jika:- Zat aktif yang terlarut dari tablet sesuai dengan tabel penerimaan Lanjutkan pengujian samapi tahap 3, kecuali jika hasil pengujian memenuhi tahap S1 atau S241TABEL PENERIMAANTahapjml yang diujikriteria penerimaanS16tiap unit sediaan > Q + 5%S26rata2 dari 12 sediaan(S1 + S2) = atau > Q dantidak ada yang < Q-15%S312rata2 dari 24 sediaan(S1 + S2 + S3) = atau >Q dan tidak lebih dari2 sediaan < Q 15% dantidak ada sediaan yang < Q 25%42

SEDIAAN SUPPOSITORIA DAN OVULA431. Uji titik leleh (rentang titik leleh): untuk basis lemak

Alat uji titik leleh suppo Suppositoria ditenggelamkan secara sempurna ke dalam water batch dengan suhu dari`suhu kamar sampai suhu leleh supo. Catat waktu yang diperlukan sampai seluruh bagian suppo meleleh atau terdispersi di air Prosedur442. Uji waktu hancur: untuk basis larut air

Alat uji waktu hancur suppo(FI IV hal 1088)Adalah untuk menetapkan waktu hancur atau menjadi lunaknya suatu sediaan suppositoria dalam waktu yang ditetapkan apabila dimasukkan dalam suatu cairan media pada kondisi percobaan yang ditetapkanSupositoria dinyatakan hancur sempurna bila:1. Terlarut sempurna atau2. Terdispersi menjadi komponen , bagian lemak cair berkumpul pada permukaan, bagian serbuk yang tidak larut berada di dasar atau terlarut atau3. Menjadi lunak, mengalami perubahan dalam bentuknya tanpa harus terpisah menjadi komponennya dan masa tidak mempunyai inti padat yang memberikan rintangan bila diaduk dengan pengaduk kacaKriteria453. Uji kekerasan (breaking test)

Alat uji kekerasan suppoUji untuk mengukur kerapuhan atau keretakan suppo

Prosedur

Suppo ditempatkan di antara 2 platMulai uji dengan memberikan beban, diawali beban 600 gSetiap selang 1 menit, beban ditambahkan seberat 200 gCatat pada beban tertentu yang menyebab kan suppo kolapsBeban ini dikatakan breaking point atau besarnya gaya yang menentukan karakte ristik kerapuhan atau keretakan suppo464. Uji penetrasi

Alat uji penetrasi suppoProsedurSuppo ditempatkan pada suatu tabung yang dicelupkan dalam air dengan suhu konstan 37CDi atas suppo ditaruh batang kawat tertentuAmati setelah berapa lama batang kawat ini menembus bagian dalam (tengah) suppo, catat waktu pengamatan ini475. Uji disolusi Dimaksudkan untuk mengetahui kecepatan pelepasan zat aktif dari sediaan suppo secara in vitro.

Tidak ada alat khusus untuk uji disolusi sediaan suppo Pada umumnya alat uji disolusi dan prosedurnya mengikuti alat uji dan prosedur disolusi sediaan tablet Hanya untuk mencegah mengapungnya suppo di permukaan medium Ditambahkan spiral kawat yang melilit sediaan suppo 48