3. Metabolit Sekunder

7/21/2019 3. Metabolit Sekunder

1/36

METABOLIT SEKUNDER

Mae Sri Hartati WahyuningsihDept.of Pharmacology and Therapy

Faculty of Medicine

UGM

NH

N

OH

H3CO

O

N

NH

R

H3CO

H

OH

O

CH3

O

OCH 3O


2/36

TUJUAN PEMBELAJARAN

Agar mahasiswa dapat :1. Mengetahui perbedaan metabolit primer dan sekunder.

2. Mengetahui peran metabolit sekunder sebagai senyawa

penuntun (Lead compound) dalam proses pengembangan obat.

3. Mengetahui penggolongan metabolit sekunder dan cara

identifikasinya.

4. Mengetahui beberapa contoh aktivitas metabolit sekunder yang

sudah ada di pasaran.


3/36

Papaver somniverum Salix alba

Nicotianatabacum

Taxus brevifolia

Garlic

Diospyros kaki(kesemek)


4/36

Metabolit

sekunder

PERAN METABOLIT SEKUNDER SEBAGAI

SENYAWA PENUNTUN

Flora, Animals

Microorganisms

Marine chemistry

Human biochemistry

DRUGS

Synthetic, derivatives, analogs ofClinically used drugs

PHYTOPHARMAKA

(Plants)

Chemopreventive,

Chemoprotective

Bioassay guided isolation


5/36

Primary and Secondary metabolites

Primary Metabo l i tes1. Molekul sederhana atau

polimernya

2. Tidak mempunyai efek

farmakologi3. Esensial untuk

kelangsungan hidup dan

sumber energi

4. Karbohidrat, protein, asamamino, asam lemak dll

Secondary Metabol i tes

1. Molekul komplek

2. Mempunyai efek

farmakaologi3. Untuk penyerbukan&

pertahanan

4. Terpenoids, alkaloids,phenolic, flavonoids etc.


6/36

MAJOR TYPES OF SECONDARY

METABOLITES

PHENOLIC COMPOUNDS

- Flavonoids, Anthraquinonesetc.

TERPENOID COMPOUNDS

- Eugenol, Carotenoids, Taxol, Oleanolic acidetc.

ALKALOIDS

- Vincristine, quinine, camptothecineetc.

POLYPHENOLIC COMPOUNDS

-EGCG (Epi Gallo Catechin gallate)etc.

POLYKETIDE COMPOUNDS

- Discodermolide etc.


7/36

Identifikasi Metabolit Sekunder

Dalam Ekstrak/Fraksi :

TLC/KLT (Kromatografi Lapis Tipis) dengan penampak

bercak spesifik senyawa

Metabolit Sekunder (isolat) Murni :

TLC/KLT

GC-MS (Gas Kromatografi-Spektrometri Massa), untuk

senyawa-2 yang relatif mudah menguap

Spektroskopi

Spektrum uv (ultraviolet), melihat adanya kromofor

Spektrum IR (infrared), melihat adanya gugus tertentu.

Spektrum Massa (MS), melihat bobot molekul dan elemen

penyusun senyawa

Nuklir Magnetik Resonans (NMR): Penentu struktur

absolutsenyawa isolat


8/36

Visualisasi KLT Senyawa berfloresensi pada > 400 nm

Senyawa dg ikatan rangkap terkonjugasi panjang(contoh : Karotenoid, berberin, dll.)

Senyawa meredam pada 200-400 nm

Senyawa dg ikatan rangkap terkonjugasi pendek

(contoh : senyawa Aromatik, fenol-2, dll.)

Senyawa tidak nampak pada diatas

Senyawa dg ikatan rangkap tidak terkonjugasi

Senyawa tidak mempunyai ikatan rangkap (contoh :

Terpenoid, alkaloid yg tidak mempunyai inti aromatik

dll.)


9/36

ALKALOIDA : metabolit sekunder yang mengandung

satu atau lebih atom N- (nitrogen)

Sejarah perkembangan alkaloida:Secara tradisional telah digunakan oleh manusia

Baru pada abad 19, upaya isolasi senyawa aktif dilakukan

Papaver somniverum yang pertama kali dilakukan isolasi

Narkotina pertama kali diisolasi dari P. somniverum

Morfina, dan diketahui bahwa sifat alkaloida BASAAlkaloida lain berhasil diisolasi spt. Kinina, strichnina

Namun Penentuan struktur membutuhkan waktu lama

KEBERADAAN ALKALOIDA:-Dahulu hanya diketahui terdapat dalam tanaman saja

-Namun terdapat juga dalam bakteri, binatang, fungi, binatang laut

-Dll.


10/36

KEBERADAAN ALKALOIDA :N

CH3

H

O CH2OH

O

8.Hiosiamina

Terdapat pada daunHyoscyamus n iger,

fam. Solanaceae

N

CH3

N

O

H

OH

H3CO

O

H3CO CH

3

O

9.Vindolin

HO

O

H

HO

N CH3

10.MorfinaTerdapat dalam daun

Catharanthus ros eusDalam lateks buah

papaver somniverum

NHN

H H

H

OCH3

O

O OCH3

OCH3

OCH3

CH3O

O

CH3O

11. Reserpina

Rauvolf ia s erpent ina (akar, 1%)

N

OH

OCH3

O

NH

HCH

3O

O

H

N

N

H

O

OCH3

OH

O

CH3

O

12. Vinkristina

Catharanthus ros eus (daun, 4 x 10-6%)


11/36

ALKALOID

Senyawa organik kompleks, basa dengan satu/lebih N dalam

kerangka utama atau rantai sampingnya

Diturunkan dari asam amino, berasa pahit dan toksik. Ditemukan pada famili Monocotylodoneae dan Dicotolydoneae,

beberapa bakteri dan jamur.

Terdapat dalam biji (kolkikum), buah (opium), daun (vinka, datura),

kulitbatang (kina), akar (ipekak, rauwolfia) atau seluruh tanaman

(epedra)

Umumnya padat (kuinidin, emetin, atropin) beberapa dalam

bentuk cair (nikotin)

Umumnya tidak berwarna beberapa berwarna kuning


12/36

BEBERAPA OBAT MODERN DARI ALKALOID

OBAT KEGUNAAN KLINIK SPESIES

Ajmalin Aritmia Rauwolfia spp.

Atropin Dilator pupil Atropabelladonn

Deserpidin Antihipertensi Rauwolfia canescens

Digoksin Gagal jantung Digitalis purpurea

Digitoksin

Gagal jantung

D. Purpurea

Emetin Antiamuba Psychotria ipecacuantha

Efedrin Bronkodilator Ephedra sinica

Hiosiamin Antikolinergik Hyoscyam usniger

Morfin Analgesik Papaver somniferum

Papaverin Antispasmodik Papaver somniferum

Quinidin Antiaritmia C. Pubescens

Reserpin Antihipertensi Rauwolfia canescens

Teofilin Antiasma Camellia sinensis

Vincristin-Vinblastin Antikanker Catharanthus roseus


13/36

MASALAH:* Heterogen dan banyaktdk dlm bentuk ekstrak dengan kromatografitunggal

* Tumbuhan baruSukar tanpa mengetahui perkiraan jenis alkaloid.

* Kelarutan dan sifat alkaloid bervariasisulit mendeteksi senyawa khas

IDENTIFIKASI ALKALOID

1) Deteksi pendahuluan* Basa: ekstraksi alkohol (sifat asam lemah)* Endapkan dengan amonia pekat

* Pemurnian dengan partisi

* Adanya alkaloid: KLT and disemprot pereaksi alkaloid.

2) Pereaksi Alkaloid* Dragendorfreagen umum alkaloid

* Asam Fosfomolibdat

* Iodoplatinat

* Uap I2


14/36

BIOLOGICALLY ACTIVE ALKALOIDS

Alkaloid structures are varies, biogenetically most of alkaloids

derived from amino acids (N- atom contributors). Alkaloids are

compounds havingN- in their molecule structures. Thereforealkaloids react alkalis due to a pair of free electron onN- atom.

Most of biologically active Secondary Metabolites are alkaloids

NH

N

OH

H3CO

O

N

NH

R

H3CO

H

OH

O

CH3

O

OCH 3OR = -CH3, Vinblastine

R = -CHO, Vincristine

Catharanthus roseus

(Tapak doro)

Antimitotics, they bind to tubulin and

prevent the formation of themicrotubules that responsible for the

formation of the mitotic spindle

Treatment of cells with these

alkaloids leads to an

accumulation of cells in theM and G2phases, and the

effect is lethal in the S

phase.


15/36

Metabolit sekunder hasil kondensasi gula (glikon) dan non

gula (aglikon)Ikatan glikon-aglikon: O-glikosida(dioscin),

N-glikosida (adenosin), S-glikosida (sinigin),

C-glikosida (barbalin)

Molekul gula: mono-,di-,trisakarida, umumnya glukosa

Molekul aglikon: semua metabolit sekunder (alkohol,aldehid, antrakinon, fenol, flavonoid, lakton,

saponin, steroid atau tanin)

Ditemukan pada Scrophulareacea, Apocynaceae,

Leguminoceae, Rosaceae, Simarubaceae,Umbilliferae

Metabolit sekunder hasil kondensasi gula (glikon) dan

Rutaceae & Myrtaceae

GLIKOSIDA


16/36

TERPENOIDS & STEROIDS

Terpenoids berasal dari molekul isoprena

{CH2=C(CH3)-CH=CH2}

- Kerangka karbon dibangun oleh penyambungan

dua atau lebih C5

- Beberapa golongan berdasarkan di atas:

- Dua (C10)- Tiga (C15)

- Empat (C20)

- Enam (C30)

- Delapan (C40)


17/36

Senyawa Terpenoid:

1. Komponen minyak atsiri (monoterpena dan

seskuiterpen) (C10 dan C15) Mudah menguap.

2. Diterpena (C20) Lebih sukar menguap

3. Triterpena dan steroid (C30) tidak menguap

4. Tetraterpenoid/Pigmen karotenoid (C40)


18/36

Biosintesis Terpenoid

O-PP

O-PP

IPP DMAPP

GPP

+ IPP

FPP

+ IPP

GGPP

O-PP

FPP

Squalene

TRITERPENOIDS + STEROLS

DITERPENOIDS

MONOTERPENOIDS

SESQUITERPENOIDS

IPP=Isopentenil pirofosfat

GPP = Geranyl pyrophosphateFPP = Farnesyl pyrophosphate

GGPP = Geranyl geranyl pp

Squalene = 30 carbons or 6 isoprene

Asam mevalonat Dimetil Alil pirofosfat

C10

C15

MVA


19/36

Head

Tail Isopren

OPPOPP

IPPIsopentenil PP

DMAPDimetilallil PP

Pyrolys is

In vivo?

Dipentene (d , l)

& Limonene (d, l)

Pembagian terpenoid:1. Hemiterpene

2. Monoterpene

3. Sesquiterpene

4. Diterpene

5. Sesterpene6. Triterpene

7. Polyprenoid


20/36

Monoterpenes


21/36

Sesquiterpenoids


22/36

Diterpenoids


23/36

Sesterterpenoids


24/36

Triterpenoids


25/36

Steroids


26/36

OH

OH

COOH

Dimetilallil-OH

Menthol Bisabolene

Pimaric acid

O

HO

OHC

Ophiobolin-AOH

HO

DammaranediolDigital is purpu rea

O


27/36

O

O

HO

H3CO

O

OH

O

4

17

16

5

18

19

1'

1

7

H

5 Alfa-Oleandrin

Cytotoxic on human cancer cells,but not on normal cells

Beta-Carotene

Degraded to retinol (Vitamin A), preventive

actions against degenerative disorders, non

toxic coloring agent.


28/36

NH

O

OH

O

O

OOH

OO

O

O

O

HO

O

O

Taxol

Taxus b revifol ia(yew tree) 0.01%

Paclitaxel, Docetaxel(deriv ative)

For ovarian tumors that do not respond to

cis-Sisplatin, recently reported for

metastatic breast cancers unresponsive

to anthracycline etc.

O

H3C

O

OO

H

CH3

H

HCH3

O

Artemisinin

(Ar temisia annua)

Artemisinin(anti malaria)


29/36

NH

O

OH

O

O

OOH

OO

O

O

O

HO

O

O

Taxol

BIOLOGICALLY ACTIVE TERPENOID COMPOUNDS

-Carotene (Carotenoids)

Degraded to retino l (Vitam in A),

prevent ive act ions against degenerat ivedissord ers, non toxic co lor ing agent .

Taxus brevifolia(yew tree) 0.01%

Paclitaxel, Docetaxel(derivative)

Taxol promotes the assembly of tubulin

dimers into microtubules, which stabilizes

by inhibiting depolymerization

For ovarian tumors that do not respond to

cis-Sisplatin, recently reported for

metastatic breast cancers unresponsive

to anthracycline etc.

OPP OPP

DMAP IPP

Daucus carota

Building blocks


30/36

Metabolit sekunder dengan struktur kerangka dasar

dengan struktur dasar C6-C3-C6Berdasarkan variasi rantai propana dibedakan

flavonoid, isoflavonoid dan neoflavonoid

Banyak ditemukan sebagai senyawa fenol yang

membentuk warna merah, biru, ungu, kuning tumbuhanBanyak ditemukan dalam seluruh dunia tumbuhan mulai

dari jamur sampai Angiospermae dibagian bunga,

daun, buah, ranting, kayu, dan kulit kayu.

Sebagian besar dalam bentuk glikosida dan sebagian

kecil aglikon.Aktivitas farmakologi sebagai antioksidan, antiinflamasi,

antikanker, antivirus dan antibakteri.

FLAVONOID


31/36

PRO-TECT:

A broad spectrum flavonoid complex

Pro-tect memberikan broad spectrum antioksidan nutrisiflavonoid dalam jumlah yang cukup

Pro-tect memberikan flavonoids yang terdapat dalam 8

ekstrak terstandar dengan kualitas paling tinggi

Flavonoid : senyawa fenol dalam tanaman yangbertanggung jawab thd warna terang buah-2 an dan

sayur-2 an; & paling bermanfaat yang ditemukan pada

makanan untuk kesehatan


32/36

SiO2F254nmdibawah UV

254 nm

SiO2F254nmdibawah UV

366 nm

SiO2F254nmVaniline-

anisaldehyde

Dibawah sinar

UV?

Penampak bercaklain..?

Dibawah sinar

UV?

Penampak bercak

lain..?

O

H3C

O

OO

H

CH3

H

HCH3

O

OH

O

Jahe (Zingiber off ic inale)


33/36

Hasil uji aktivitas farmakologiImunomodulator& antimikroba (Tan & Vanitha et al.,2004)

Antihelmin (Iqmalet al., 2001)

Antimual & mutah(Ernst & Pittler et al., 2000)

Antioksidan (Ghasem zadeh et al.,2010)

Antikanker (Kanduet al., 2009)

Jahe (Zingiber off ic inale)

Penggunaan secara tradisionalKarminatif

Stimulan

Meningkatkan nafsu makan

Gangguan pencernaan

Antimual dan muntah

Salesma

Diare

Malaria dan demam

Radang sendi

Kandungan kimiaParadol

Gingerol1,7-bis-(40-hidroksi-30-

metoksifenil)-4-heptene-3-one

1,7-bis-(40-hidroksi-30-

metoksifenil)-3,5-heptadione

Ch ti


34/36

PROCARCINOGEN

ULTIMATE

CARCINOGEN

DNA DAMAGE,

MUTAGENESIS

(Initiated cells)

MALIGNANT

TRANSFORMATION

Blocking agentsEllagic acid Indole-

3-carbinol

Sulforaphane

flavonoids

Supressing agents-carotene

Curcumin

Gingerol

EGCG

Resveratrol

Metabo l ic act ivation

Interact ion w ith cel lu lar DNA

Promot ion , Progression

Chemopreventive

phytochemical based

on Mechanism of

action

(Secondary Metabolites)

(Secondary metabolites)


35/36

KEMANFAATAN SENYAWA KIMIA

1. Sumber molekul baru

- Struktur unik dengan aktivitas farmakologi bervariasi- Obat alami masih menjadi pilihan untuk penyakit

tertentu

2. Senyawa kimia dimanfaatkan sebagai senyawa penanda

(marker)3. Senyawa kimia dimanfaatkan dalam studi farmakokinetika

obat tradisional

4. Senyawa kimia dimanfaatkan dalam studi metabolomik

tanaman obat


36/36

Terima kasih

3. Metabolit Sekunder

Documents

Transcript of 3. Metabolit Sekunder