PENDAHULUAN

Dalam metabolisme lipid terdapat 2 fase yaitu katabolisme dan anabolisme.

Katabolisme merupakan fase metabolisme yang bersifat menguraikan yang menyebabkan

molekul organik nutrien seperti karbohidrat, lipid, dan protein dari lingkungan atau dari

cadangan makanan sel itu sendiri terurai didalam reaksi-reaksi bertahap menjadi produk akhir

yang lebih kecil dan sederhana seperti asam laktat, CO2 dan ammonia.

Katabolisme diikuti oleh pelepasan energi bebas yang telah tersimpan didalam

struktur kompleks molekul organic yang lebih besar tersebut. Pada tahap-tahap tertentu

didalam lintas katabolik, banyak dari energi bebas ini yang disimpan melalui reaksi-reaksi

enzimatik yang saling berkaitan didalam bentuk molekul pembawa energi Adenosin Trifosfat

(ATP). Sejumlah energi mungkin tersimpan didalam atom hidrogen berenergi tinggi yang

dibawa oleh koenzim nikotinamida adenine dinukleotida fosfat dalam bentuk tereduksinya,

yaitu NADPH.

Lipid adalah senyawa organik berminyak atau berlemak yang tidak larut dalam air,

yang dapat diekstrak dari sel dan jaringan oleh pelarut non polar, seperti kloroform, atau eter.

Jenis lipida yang paling banyak adalah lemak atau triasilgliserol. Lipid merupakan bahan

bakar utama bagi hampir semua organisme. Triasilgliserol adalah ester dari alcohol gliserol

dengan tiga molekul asam lemak.

Katabolisme lipid adalah pemecahan molekul yang besar menjadi molekul yang lebih

kecil dengan melepas energy. Kunci utama proses katabolisme lipid adalah reaksi oksidasi β

(β-oxidation).

Berdasarkan jumlah karbonnya, asam lemak dibagi menjadi 2 yaitu asam lemak

dibagi menjadi 2 yaitu asam lemak berkarbon genap dan asam lemak berkarbon ganjil.

Sedangkan berdasarkan jenis ikatannya, asam lemak dibedakan menjadi asam lemak jenuh

dan asam lemak tidak jenuh. Pada makalah ini akan dibahas mengenai oksidasi asam lemak,

yang terfokus pada oksidasi pada asam lemak berkarbon genap dan oksidasi asam lemak

berkarbon ganjil.

PEMBAHASAN

OKSIDASI ASAM LEMAK BERATOM KARBON GENAP

Berdasarkan hasil penelitian Knoop pada tahun 1904 ini, mengawali pemahaman

mengenai jalur oksidasi asam lemak. Pada waktu itu, hewan penelitian yang digunakan

adalah anjing. Jika hewan tersebut diberi makan berbagai macam makanan yang mengandung

β-fenil asam karboksilat maka anjing tersebut akan mengekskresikan asan hipurat atau asan

fenil asetorat melalui urinnya. Apabila asam lemak (karboksilat) yang diberikan pada anjing

itu beratom C ganjil maka sekretnya adalah asam hipurat.

Dari data pengamatan itu, Knoop mengambil kesimpulan bahwa asam lemak yang

diberikan pada anjing tadi diubah menjadi fraksi-fraksi senyawa beratom C dua buah secara

berurutan. Pemecahan itu berlangsung melalui oksidasi atom C beta. Oleh karena itu jalur

pemecahan asam lemak tadi dinamakan β-oksidasi (Knoop). Pada pemecahan asam lemak

ganjil selain dihasilkan fraksi-fraksi C-2 juga senyawa beratom C-3 atau C-1 yang

selanjutnya setelah bergabung dengan glisin menjadi asam hipurat.

Pada tahun 1943 L. F. Leloir dan J. M.Munos mencoba mengoksidasi asam lemak

dengan menggunakan system bebas sel. Mereka menyatakan bahwa system tersebut sangat

stabil. Beberapa tahun setelah itu, A.L. Lehninger mengemukakan bahwa system oksidasi

asam lemak membutuhkan ATP. Ia juga berpendapat bahwa hasil oksidasi asam lemak

adalah senyawa yang beratom C sebanyak dua buah yang kemudian bisa masuk kedalam

lingkaran asam trikarboksilat.

Pada tahun 1984 E. P.Kennedy dan A. L. Lehninger melihat bahwa oksidasi itu hanya

berlangsung dalam mitokondria. Selanjutnya F. Lynen dan kawan-kawannya mendapatkan

bahwa aktivasi asam lemak tidak hanya dilakukan oleh ATP saja melainkan juga oleh KoA

SH yang menghasilkan asam lemak aktif dalam bentuk turunan KoA-nya. (Asil-S-KoA).

Enzim-enzim yang mengkatalisis oksidasi asam lemak telah dapat diisolasi dan dimurnikan

oleh Lynen. D. E. Grenn. S.Ochoa dan lain-lain.

Dari hasil penelitian para ahli tersebut diatas, disusunlah tahap-tahap reaksi oksidasi

asam lemak ke dalam sebuah siklus yang dinamakan siklus beta oksidasi.

Oksidasi asam lemak terjadi melalui 2 tahap, tahap pertama yaitu oksidasi asam

lemak berantai panjang menghasilkan residu asetil dalam bentuk asetil Ko-A dan tahap

kedua yaitu oksidasi residu asetil menjadi CO2. Kedua tahap tersebut terjadi di dalam

mitokondria. Namun, sebelum melalui kedua tahap tersebut asam lemak harus diaktifkan

terlebih dahulu dan diangkut ke dalam mitokondria.

Semua asam lemak yang ada dalam sitoplasma diaktifkan dan ditranspor masuk ke

dalam mitochondria dengan cara dan mekanisme yang sama

1. Transpor Asam Lemak ke Dalam Mitokondria

Katabolisme/oksidasi asam lemak berlangsung di dalam mitokondria. Asam lemak yang

menjadi bahan baku dalam proses tersebut berasal dari:

1. Makanan, asam lemak diterima oleh sel dari usus melalui sistem transportasi.

2. Mobilisasi asam lemak dari lipid simpanan, asam lemak yang diterima adalah hasil

hidrolisistriacylglicerol pada sel-sel adiposit yang prosesnya diinduksi oleh hormon.

Asam lemak yang berada di sitosol tidak dapat begitu saja menembus membran

mitokondria. Oleh karena itu diperlukan suatu mekanisme enzimatik yang dapat

membantu mentranspor asam lemak yang berada di dalam sitoplasma ke dalam

mitokondria. Proses ini dibagi menjadi 3 tahapan:

1. Tahap pertama dikatalisis oleh enzim yang terdapat pada membrane luar mitokondria

yaitu asil-KoAsintetase

Ada tiga jenis enzim yang mengaktifkan asam lemak. Jenis enzim yang mengkatalisa

tergantung dari panjang pendeknya rantai atom C asam lemak.

a) Asil-KoA sinteage adalah enzim yang mengaktifkan asam asetat, asam propionate

dan asam akrilat.

b) Asil-KoA sintease medium adalah golongan enzim yang mengkatalisa asam lemak

beratom C 4 sampai 12

c) Asil – KoA sintetase adalah asam lemak beratom C lebih dari 12.

Nama lain dari enzim – enzim tersebut adalah enzim tiokinase, reaksi aktivasinya

adalah

RCOO + ATP+ Koa-SH R-C-S-KoA + AMP + PPi

Dengan RCOOH melambangkan asam lemak berantai panjang dan PPi

menggambarkan pirofosfat anorganik. Pada reaksi ini, terbentuk suatu ikatan tioester

di antara gugus karboksil asam lemak dan gugus tiol koenzim A, menghasilkan asil

lemak KoA, bersamaan dengan itu, ATP mengalami penguraian, menghasilkan AMP

dan pirofosfat anorganik.

Walaupun reaksinya itu bolak-balik akan tetapi seimbang reaksinya cenderung

ke arah pembentukan asil-KoA. Hal itu disebabkan karena energi yang dihasilkan

pada hidrolisis ATP menjadi AMP dan pirofosfat besar. (Enersi bebas standar

hidrolisis ATP menjadi AMP dan PP kurang lebih -10,00 kkal sedangkan Asil-KoA

kurang lebih -7,520 kkal).

Senyawa pirofosfat yang dihasilkan di atas adalah sebuah anhidrida yang

mudah memecah menjadi 2 gugus fosfat. Pemecahan ini dikastalisa oleh

pirofosfatase.

P – P + H 2O 2 P an

Dari hal diatas dapat disimpulkan bahwa aktivasi asam lemak menjadi asil – KoA

didorong oleh hidrolisis dua senyawa fosfat energi tinggi .

2. Tahap kedua dikatalisis oleh enzim yang terdapat pada permukaan sebelah luar

membrane dalam mitokondria yaitu karnitinasiltransferase I

Asillemak-S-KoA + karnitin Asillemak-karnitin + KoA-SH

Ester asil-lemak-karnitin sekarang menembus melalui membrane dalam menuju

matriks mitokondria. Asil lemak-karnitin merupakan ester oksigen, sedangkan asil

lemak-KoA merupakan suatu tioester.

3. Tahap ketiga dikatalisis oleh enzim yang terdapat pada permukaan sebelah dalam

membrane dalam mitokondria yaitu karnitintransferase II

Asillemak-karnitin + KoA-SH asillemak-s-KoA + karnitin

Proses tiga tahap untuk memindahkan asam lemak ke dalam mitokondria

menyebabkab kumpulan (pool) KoA sitosol dan intramitokondria terpisah, karena

keduanya berbeda fungsinya. Kumpulan KoA mitokondria terutama dipergunakan ke

dalam degradasi oksidatif piruvat, asam lemak, dan beberaqpa asam amino,

sedangkan KoA sitosol dimanfaatkan di dalam biosintetis asam lemak.

Enzim pertama di dalam proses pemasukan asam lemak karnitin asil –

transferase I, merupakan enzim pengatur, dan mengontrol kecepatan masuknya gugus

asil asam lemak, dan karenanya, juga mengontrol kecepatan oksidasi asam lemak,

seperti akan kita lihat nanti.

Asil lemak – KoA sekarang siap untuk melangsungkan oksidasi komponen

asam lemak oleh serangkaian enzim spesifik di dalam matriks mitokondria

2. Oksidasi asam lemak di dalam mitokondria

Setelah asam lemak dapat memasuki mitokondria, oksidasi asam lemak terjadi

dalam dua tahap utama. Pada tahap pertama, asam lemak mengalami pelepasan unit 2 -

karbon berturut-turut secara oksidatif, mulai dari ujung karboksil rantai asam lemak,

dengan berulang-ulang melwati rangkaian enzim yang melepaskan satu unit asetil – 2 –

karbon pada sekali proses, dalam bentuk asetil – KoA.

Pada tahap kedua oksidasi asam lemak, residu dari asetil – KoA dioksidasi menjadi

CO2 dan H2O melalui siklus asam sitrat. Ini juga terjadi di dalam mitokondria. Jadi, asetil

– KoA yang diturunkan dari oksidasi asam lemak memasuki lintas umum akhir, yaitu

oksidasi bersama-sama dengan asetil – KoA yang datang dari glukosa melalui piruvat.

Kedua tahap oksidasi asam lemak mengakibatkan aliran atom hydrogen atau

electron yang bersangkutan melalui rantai transport electron pada mitokondria menjadi

oksigen. Yang berkaitan dengan aliran elektron ini adalah foforilasi oksidatif ADP

menjadi ATP. Jadi, enrgi yang dipindahkan pada kedua tahap oksidasi asam lemak

disimpan dalam bentuk ATP. Kedua tahap oksidasi tersebut dapat dijelaskan secara lebih

rinci sebagai berikut : Terdapat empat reaksi enzimatis yang terlibat dalam tahap

pertama oksidasi asam lemak dalam mitokondria ini, yaitu:

a. Reaksi pertama : Dehidrogenase pertama

Reaksi ini merupakan peristiwa oksidasi atau dehidrogenase yang pertama terhadap asam

lemak aktif. Enzim yang mengkatalisa adalah asil - KoA dehidrogenase .

setelah ester asil lemak Ko-A masuk ke dalam matriks, molekul itu mengalami

dehideogenasi enzimatik pada atom karbon α dan β (atom carbón 2 dan 3) untuk

membentuk ikatan ganda pada rantai karbon, dan karenanya menghasilkan statu trans-Δ2-

enoil – S – KoA sebagai produk, dalam tahap yang dikatalisa oleh dehidrogenase asil –

KoA, yaitu enzim (ditunjukkan oleh E) yang mengandung FAD sebagai gugus prostetik :

Asil lemak – S – KoA trans-Δ2-enoil – S – KoA

E – FAD E – FADH2

Pada reaksi ini, atom hidrogen yang dilepaskan dari asil lemak – KoA

dipindahkan ke FAD, yang merupakan gugus prostetik yang terikat kuat pada

dehidrogenasi asil – KoA. Bentuk tereduksi dehidrogenase ini lalu memberikan

elektronnya kepada molekul pebawa electron, yang disebut flavoprotein pemindahan

electron (ETFP), yang selanjutnya memindahkan pasangan elekrton ke ubikuinon pada

rantai respirasi mitokondria. Selama transport pasangan electron ini selanjutnya ke

oksigen oleh rantai respirasi, dua ATP dihasilkan oleh fosforilasi oksidatif.

b. Reaksi kedua : Hidrasi

Trans –menoil KoA yang terbentuk pada reaksi dehidrogenase di atas pada reaksi

berikutnya diubah ke dalam 3 – hidroksi – asil – KoA oleh enzim enoil – KoA hidrase.

Enzim ini menunjukkan spesifitas yang relatif oleh karena dapat pula menghidrasi

menghidrasi senyawa turunannya baik yang jenuh, tak jenuh, bentuk trans maupun bentuk

sis. Hasil hidrasinya pada asil KoA dengan ikatan ganda trans maka hasilnya adalah bentuk

L.

c. Reaksi ketiga : Dehidrogenasi kedua

Berbeda dengan dehidrogenasi yang pertama yang pertama yang dibantu oleh gugus

prostetis FAD maka dehidrogenasi yang kedua itu dibantu oleh NAD Pada tahap ini, L-3-

hidroksiasil –KoA didehidrogenasi untuk membentuk 3-ketoasil-KoA oleh kerja 3-

hidroksiasil-KoA dehidrogenase. Reaksinya adalah :

L-3-Hidroksiasil – S – KoA + NAD+ 3 – ketoasil – S – KoA + NADH + H+

Enzim ini benar-benar spesifik (100%) bagi stereoisomer L. NADH yang terbentuk

didalam reaksi ini lalu memberikan ekuivalen pereduksinya ke NADH dehidrogenase pada

rantai respirasi (gambar 18-17). Seperti pada semua subtract lain dari dehidrogenase yang

berkaitan dengan NAD pada mitokondira, tiga molekul ATP dihasilkan dari ADP per

pasangan electrón yang mengalir dari NADH ke oksigen melalui rantai transport electron.

d. Reaksi keempat : Tiolisis

Reaksi berikut ini adalah sebuah lisis yang disebabkan senyawa tiol. Senyawa terakhirnya

adalah K0ASH Tahap ke empat dan terakhir dari siklus oksidasi asam lemak dikatalisis

oleh asetil-KoA asetiltransferase (lebih dikenal sebagai tiolase), yang melangsungkan

reaksi 3-ketoasil-KoA dengan molekul dari KoA-SH bebes untuk membebaskan 2 karbon

Gambar: Dehidrogenasi I dan Hidratasi

karboksilterminal dari asam lemak asalnya, sebagai asetil-KoA, dan produk sisanya, yaitu

aster KoA dari asam lemak semula yang diperkecil dengan dua atom karbon

3-Ketoasil-S-KoA +Koa-SH asil lemak-S-KoA yang diperpendek + asetil-S-KoA

Dari tahapan reaksi oksidasi asam lemak diatas dapat diketahui bahwa setiap kali

asam lemak aktif itu menjalani siklus pemecahan dihasilkan molekul asetil K0A dan 2

pasang atom hidrogen.

Berikut adalah reaksi asam lemak yang akan menjadi miristoil – K0 A berlangsung sebagai

berikut :

Palmitoil – K0A + FAD + H2O + NAD + + K0A Miristoil – KoA + FADH2 +

NADH + H+ + asetil –KoA

Setelah pemisahan satu unit asetil-KoA dari palmitoil-KoA, kita berhadapan dengan

ester KoA asam lemak yang diperpendek, yaitu asam miristat 14-karbon. Miristoil KoA ini

sekarang dapat masuk ke dalam siklus oksidasi asam lemak dan mengalami rangkaian empat

rekasi selanjutnya, yang sama dengan rangkaian pertama, menghasilkan molekul asetil-KoA

kedua dan lauril-KoA, yaitu ester KoA dari asam lemak homolog 12-karbon, asam laurat.

Bersama-sama, ketujuh lintasan yang melalui siklus oksidasi asam lemak diperlukan untuk

mengoksidasi satu molekul palmitoil-KoA untuk menghasilkan delapan molekul asetil-KoA.

Palmitoil-S-KoA + 7KoA-SH + 7FAD + 7NAD+ + 7H2O 8 asetil-S_koA +

7FADH2 + 7NADH + 7H+

3. Asetil-KoA dioksidasi melalui siklus Asam Sitrat

Gambar :

Dehidrogenasi kedua dan tiolisis

Asetil-KoA yang dihasilkan dari oksidasi asam lemak tidak berbeda dengan asetil-KoA

yang terbentuk dari piruvat. Gugus asetilnya, pada akhirnya akan dioksidasi menjadi CO2

dan H2O oleh lintas yang sama, yakni siklus asam sitrat. persamaan berikut adalah

persamaan yang menggambarkan neraca keseimbangan babak kedua di dalam oksidasi

asam lemak, yaitu oksidasi kedelapan molekul asetil-KoA yang dibentuk dari palmitoil-

KoA dengan fosforilasi yang terjadi bersamaan dengan itu :

8 asetil-S-KoA + 16O2 + 96Pi + 96ADP 8 KoA-SH + 96ATP + 104H2O + 16CO2

4. Kalkulasi energi yang dihasilkan (dalam bentuk ATP)

Setiap molekul FADH2 yang terbentuk selama oksidasi asam lemak memberikan sepasang

electron ke ubikuinon pada rantai respirasi; dan, ada dua molekul ATP yang dihasilkan

dari ADP dan fosfat selama terjadinya transport pasangan electron ke oksigen dan

fosforilasi oksidatif yang berkaitan dengan itu. Serupa dengan hal tersebut, setiap molekul

NADH yang terbentuk memindahkan sepasang elektron ke NADH dehidrogenase

mitokondria. Transport selanjutnya dari setiap pasang electron menuju oksigen

mengakibatkan pembentukan tiga molekul ATP dari ADP dan fosat. Jadi, lima molekul

ATP dibentuk per molekul aasetil-KoA yang dipindahkan pada setiap lintas yang melalui

rangkaian ini, yang terjadi pada jaringan hewan, seperti hati atau jantung.

Apabila 2 pasang hidrogen yang terbentuk itu dioksidasi melalui rantai transport elektron

– oksigen maka akan dihasilkan energi yang selanjutnya dapat disimpan dalam ATP.

Reaksi jumlahnya apabila fosforilasi oksidatif itu diikutsertakan adalah :

Palmitoil – K0A + K0ASH + O2 + 5 ADP + 5 Pan Miristoil - K0A + 5 ATP + 6

H2O + asetil - K0A

Apabila asam lemak tersebut sempurna dipecah menjadi fraksi C – 2 maka senyawa

tersebut harus menjalani tujuh siklus, dan reaksi jumlahnya adalah :

Palmitoil – K0A + 7 K0ASH + 7O2 + 35 ADP + Pan 8 asetil – K0A + 35 ATP + 42

H2O

Jadi pada pemecahan palmitoil – K0A melalui lingkaran, jalur β – oksidasi maka

energi yang dihasilkan disimpan ke dalam 35 ATP. Kedelapan asetil K0A yang terbentuk

di atas dapat masuk ke dalam jalur lingkaran asam trikarboksilat dan dioksidasi menjadi

CO2 dan H2O dengan reaksi :

8 Asetil – K0A + 16 O2 + 96 ADP + 96 Pan 16 CO2 + 96 ATP + 104 H2O + 8

K0ASH

Dengan demikian maka dapatlah reaksi jumlah oksidasi palmitoil – K 0A melalui β

oksidasi dan lingkaran asam trikarboksilat beserta fosforilasi oksidatifnya :

Palmitoil – K 0A + 23 O2 + 131 ADP + 131 Pan 16 CO2 + 146 H2O + 131 ATP

+ K0ASH

Jika pada reaksi aktivasi asam palmitat menjadi palmitiol – K0A dibutuhkan eqivalen

2 ATP maka hasil bersih ATP menjadi 129. Oleh karena itu dapatlah dihitung energi yang

dapat disimpan dalam bentuk ATP apabila asam palmitat dioksidasi sempurna menjadi

karbondioksida dan air yaitu 129 7.300 kal = 942 kkal. Dengan dasar bahwa asam

palmitat bila dioksidasi di luar sel menghasilkan 2.340 kkal per mol maka efisiensi

penyimpanan energi sel hidup dalam mengoksidasi 1 mol asam palmitat ialah :

Tahap yang

berkaitan dengan

NAD

Tahap yang

berkaitan dengan

FAD

ATP

Asil-KoA dehidrogenase 7 14

3-Hidroksiasil-KoA dehidrogenase 7 21

Isositrat dehidrogenase 8 24

Α-ketoglutarar dehidrogenase 8 24

Suksinil-KoA* sintetase 8

Suksinat dehidrogenase 8 16

Malat dehidrogenase 8 24

Total ATP yang terbentuk 131

* Anggaplah bahwa GTP yang terbentuk bereaksi dengan ADP menghasilkan ATP

OKSIDASI ASAM LEMAK TIDAK JENUH MEMERLUKAN 2 TAHAP ENZIMATIK TAMBAHAN

Asam lemak yang tidak jenuh banyak dijumpai dalam alam. Tiga diantaranya

termasuk dalam golongan asam lemak esensial yaitu asam linoleat, asam linolenat dan asam

arakhidonat. Pemecahan asam lemak-asam lemak tersebut pada dasarnya tidak berbeda dari

degradasi asam lemak jenuh yang telah diterangkan sebelumnya. Tetapi karena adanya ikatan

ganda, yang pada umumnya adalah sis, maka perlu ada cara khusus untuk menanganinya.

Dari tahapan reaksi oksidasi asam lemak jenuh dapat diketahui bahwa senyawa hasil antara

pemecahan asam lemak ada satu yang berikatan ganda. Bentuk ikatan tersebut adalah trans.

Oleh karena itu perlu adanya enzim khusus yang dapat mengubah bentuk ikatan dari sis

menjadi trans.

Melalui kerja 2 enzim pembantu, siklus oksidasi asam lemak yang dijelaskan di atas dapat

juga mengoksidasi asam lemak tidak jenuh yang biasa dimanfaatkan oleh sel sebagai bahan

bakar. Kerja 2 enzim ini, yang satu suatu isomerase, dan yang lain sebagai epimerase dapat

digambarkan oleh 2 contoh berikut.

Pertama, pada proses oksidasi asam oleat, suatu asam lemak tidak jenuh terdiri dari 18

karbon yang banyak dijumpai. Ikatan gandanya terjadi pada ikatan atom C nomor 9 dan 10

dan berbentuk sis. Oleil-KoA ini termasuk ke dalam jalur β-oksidasi dan secara bertahap

dipisahkan asetil-KoAnya. Asam oleat pertama-tama diubah menjadi oleil KoA yang

diangkut melalui membran mitokondria sebagai oleil-karnitin dan diubah menjadi oleil-KoA

di dalam matriks. Molekul oleil KoA memasuki 3 putaran melalui siklus oksidasi asam

lemak, menghasilkan 3 molekul asetil KoA dan ester KoA asam lemak tidak jenuh 12-

karbon, dengan ikatan ganda sisnya di antara karbon nomor 3 dan 4.

Produk ini tidak dapat dikatalis oleh enzim selanjutnya pada siklus asam lemak

normal, yaitu hidratase enoil-KoA, yang bekerja hanya terhadap ikatan ganda trans. Namun

demikian, dengan kerja satu di antara dua enzim pembantu, yaitu isomerase enoil-KoA, sis

Δ3-enoil-KoA diisomerasi menjadi trans-Δ2-enoil-KoA yang merupakan substrat normal bagi

enoil KoA hidratase, yang lalu mengubahnya menjadi L-3-hidroksiasil-KoA yang

bersangkutan. Produk ini sekarang dikatalis oleh enzim-enzim lainnya pada siklus asam

lemak, menghasilkan asetil KoA dan asam lemak jenuh 10 karbon sebagai ester KoA nya.

Senyawa yang terakhir ini mengalami 4 putaran lagi mengalami siklus normal asam lemak,

menghasikan 9 asetil KoA lainnya, dari satu molekul asam oleat 18 karbon.

Enzim pembantu lainnya, epimerase diperlukan untuk oksidasi banyak asam lemak

tidak jenuh. Sebagai contoh, asam linoleat dengan 18 karbon yang memiliki 2 ikatan ganda

sis, satu di antara karbon 9 dan 10 dan yang lain di antara karbon nomor 12 dan 13. Linoleil-

KoA mengalami 3 putaran melalui urutan oksidasi asam lemak baku yang telah kita kenal,

menghasilkan 3 molekul asetil-KoA dan ester KoA asam lemak tidak jenuh 12 karbon

dengan ikatan ganda sis di antara karbon 3 dan 4 seperti dalam oleil KoA, dan ikatan ganda

sis lainnya di antara karbon nomor 6 dan 7. Ikatan ganda sis pada Δ3 lalu diisomerisasi oleh

enoil-KoA isomerase menjadi trans Δ2-enoil-KoA, yang mengalami reaksi selanjutnya dari

urutan normal oksidatif, menghasilkan molekul asetil KoA. 1 putaran selanjutnya

menghasilkan asil lemak KoA tidak jenuh dengan 8 karbon, selain molekul asetil-KoA. Asil

lemak tersebut mengandung ikatan ganda sis Δ2. Molekul dapat dikatalisa oleh hidratase

enoil-KoA, tapi produknya dalam hal ini adalah D stereoisomer dari 3-hidroksiasil-KoA,dan

bukannya streoisomer L, yang biasanya terbentuk pada oksidasi asam lemak jenuh. Pada saat

ini, enzim pembantu yang kedua, yaitu epimerase 3-hidroksiasil KoA menjalankan

peranannya. Enzim ini melangsungkan epimerase D menjadi L-3-hidroksiasil-KoA yang

sekarang dapat melangsungkan reaksi normal menjadi asetil KoA dan 6 karbon molekul asil

KoA yang jenuh. Molekul ini lalu dioksidasi sepeti proses yang telah kita kenal,

menghasilkan tambahan 3 asetil KoA. Hasil keseluruhannya adalah bahwa asam linoleat di

ubah menjadi 9 asetil KoA dengan bantuan 2 enzim pembantu.

OKSIDASI ASAM LEMAK BERATOM KARBON GANJIL

Pemecahan Asam Lemak Asam ganjil jarang terdapat dalam alam. Apabila senyawa

tersebut terikat dalam makanan jasad nidup maka degradasinya berlangsung melalui

lingkaran β – oksidasi. Pada pemecahan yang terakhir dihasilkan pula senyawa beratom C

sebanyak 3 buah, yang disebut propionil - K0A.

Enzim yang mengubah asam propionate menjadi propionil – SKOA adalah tokniase atau

sintetase. Propionil - KoA yang terbentuk dari reaksi aktifasi atau dari degradasi asam amino (

valin, isoleusin ) mengalami karboksilasi enzimatik. Enzim mengkatalisa reaksi tersebut

adalah propionil K0A karboksilase mengandung gugus prostetis biotin, aktivasinya

tergantung dari ATP. Senyawa hasil dari reaksi karboksilasi ini adalah metil malonil - KOA.

Senyawa ini terdapat dalam 2 bentuk yaitu DS dan LR. Rasemasi antara 2dua bentuk itu

dikatalisa oluh enzim metil – malonil – KOA rasemase.

Asam lemak berantai karbon ganjil atau berukuran panjang, dioksidasi oleh lintas

yang sama seperti asam lemak berkarbon genap, dimulai pada ujung karboksil rantai ini.

Akan tetapi, substrat bagi putaran terakhir rangkaian oksidasi asam lemak adalah asil lemak

KoA, komponen asam lemaknya memiliki lima atom karbon. Bilamana molekul ini

teroksidasi dan lambat laun diuraikan, produknya adalah asetil KoA dan propionil KoA.

Propionil KoA diturunkandari tiga atom karbon terakhir asam lemak berantai karbon panjang

dengan jumlah karbon ganjil. Molekul asetil KoA dioksidasi melalui siklus asam sitrat, tetapi

propionil KoA yang diturunkan dari asam lemak berkarbon ganjil dan sumber-sumber lain

masuk ke dalam lintas enzimatik yang agak menyimpang. Propionil KoA dikarboksilasi

menjadi stereoisomer D molekul metil malonil KoA oleh enzim mengandung biotin

dinamakan karboksilase propionil KoA. Pada reaksi ini, bikarbonat menjadi pemula gugs

karboksil yang baru dan ATP memberikan energi yang diperlukan untuk membentuk ikatan

kovalen baru melalui pemotongan pirofosfatnya, mengahasilkan AMP dan pirofosfat:

Propionil KoA + ATP + CO2 D-metilmalonil-KoA + AMP + Ppi

Mg2+ juga diperlukan di dalam rekasi ini. D-metilmalonil KoA yang

dibentuk ini lalu mengalami epimerasi enzimatik membentuk stereoisomer L-nya oleh

kerja metilmalonil epimerase.

D-Metilmalonil – KoA L-Metilmalonil KoA

D-Metilmalonil-KoA Sekarang mengalami penyusunan intramolecular yang

paling aneh penyusunannya kembali membentuk suksinil-KoA, yang dikatalisis oleh

Gambar : karboksilasi propionil KoA menjadi D-metilmalonil-KoA, dan perubahannya menjadi suksinil-KoA.

metil malonil KoA mutase, yang memerlukan deoksiadonasilkobalamin sebagai

koenzim. Molekul ini merupakan bentuk koenzim dari vitamin B12 atau kobalamin.

L-Metilmalonil –KoA Suksinil KoA

Suksinil KoA tentulah merupakan statu senyuawa antara siklus asam sitrat dan

akhirnya berubah menjadi oksaloasetat . Urutan reaksi metabolik dari propionil KoA menjadi

suksinil KoA ini mungkin kelihatannya seperti cara yang sulit untuk menghasilkan perubahan

keseluruhan ini . Seseorang mungkin mengira bahwa suksinil-KoA dapat dibuat dalam satu

tahap dengan melekatkan CO2 kepada karbon nomor 3dari bagian asam propionate pada

molekul propionil –KoA. Sebaliknya , sel telah memilh menempatkan CO2 pada sisi carbón

no.2 secara “benar” ,yaitu, membentuk L-metilmalonil –KoA kelihatannya akan cukup

sederhana untuk memindahkan gugus karboksil dari carbón 2 ke carbón 2 pada gugus

propionil ini

.

Gambar : penyusunan kembali intramolekuler di dalam reaksi metilmalonil-KoA mutase

Sebaliknya, bahkan gugus CO-S-KoA yang demikian “besar” itulah yang

dipindahkan, dengan bantuan koenzim deoksiadonesilkobalamin yang kompleks. Di sini,

kembali kita dapat mengagap bahwa sel telah belajar untuk memecahkan problema kimiawi

yang sulit, dengan mengambil jalan berputar.

Reaksi mutase metilmalonil-KoA merupakan reaksi yang luar biasa. Reaksi ini terdiri

dari pertukaran gugus - CO-S-KoA pada atom carbón 2 pada gugus propianil asl dari

metilmalonil-KoA , bagi statu atom H pada atom carbón 3. Ini adalah satu reaksi enzimatik

yang relatif panjang. Di sini terjadi pertukaran statu gugus akil atau alkil tersubstitusi dengan

atom hidrogen pada karbon berikutnya. Enzim yang mengkatalisis reaksi ini semuanya

mengandung S’-deoksiadenasilkobalamin. Pada dasarnya penurunan penyerapan vitamin

B12 pada usus menyebabkan penyakit anemi perniosa. Ternyata, metilmalonil KoA

merupakan senyawa antara bukan hanya di dalam oksidasi asam lemak berkarbon ganjil,

tetapi juga di dalam degradasi oksidatif ketiga asam amino, yaitu, metionin, valin, dan

isoleusin.

PEMBENTUKAN SENYAWA KETON DALAM HATI DAN OKSIDASNYA PADA ORGAN LAIN

Pada manusia dan kebanyakan mamalia lainnya, metabolisme selanjutnya dari asetil

KoA yang terbentuk pada oksidasi asam lemak pdapat terjadi melalui 2 jalur di dalam hati.

Jalur pertama adalah oksidasi melalui siklus asam sitrat, seperti yang telah dijelaskan. Jalur

lain menyebabkan pembentukan asetoasetat dan D-β-hidroksibutirat yang bersama-sama

dengan aseton secara kolektif dinamakan senyawa keton. Asetoasetat dan β-hidroksibutirat

tidak dioksidasi lebih lanjut di dalam hati, tetapi diangkut oleh darah menuju jaringan

periferi, tempat senyawa ini dioksidasi melalui siklus asam sitrat. Tahap pertama dalam

pembentukan asetoasetat di dalam hati adalah kondensasi enzimatik 2 molekul asetil KoA

yang dikatalisis oleh tiolase

Asetil-S-KoA + asetil-S-KoA ↔ asetoasetil-S-KoA + KoA-SH

Asetoasetil KoA lalu mengalami pelepasan KoA menjadi asetoasetat bebas dalam rangkaian

2 reaksi yang akhirnya diberikan oleh persamaan keseluruhan ini

Asetoasetil-S-KoA + H2 O → asetoasetat + KoA-SH

Asetoasetat bebas yang dihasilkan direduksi secara dapat balik oleh D-β-hidroksibutirat

dehidrogenase, suatu enzim mitokondria menjadi D-β-hidroksibutirat:

Asetoasetat + NADH + H+ ↔ D-β-hidroksibutirat + NAD+

Enzim ini spesifik bagi srereoisomer D;dan tidak mengkatalisis L-β-hidroksiasil-KoA. Jadi

dehidrogenase D-β-hidroksibutirat jangan dikacaukan dengan L-3hidroksil-KoA

dehidrogenase. Asetoasetat juga merupakan pemula aseton, yang dibentuk dalam jumlah

sedikit, bilamana asetoasetat yang merupakan molekul tidak stabil, kehilangan gugus

karboksilnya secara spontan atau oleh kerja asetoasetat dekarboksilase

CH3 S C S CH2 S COO- + H+ → CH3 S C S CH3 + CO2

║ ║

O O

Asetoasetat Aseton

Aseton, suatu senyawa mudah menguap, terdapat dalam jumlah banyak di dalam darah

penderita diabetes. Aseton menyebabkan bau manis yang khas pada napasnya, dan seringkali

disalah artikan sebagai pecandu alkohol. Asetoasetat bebas dan D-β-hidroksibutirat yang

dihasilkan dari reaksi di atas lalu berdifusi ke luar dari sel hati; menuju aliran darah, dan

diangkut ke jaringan periferi.

Tujuan pembentukan senyawa keton adalah untuk mrngalihkan sebagian asetil-KoA

yang terbentuk asam lemak di dalam hati dari oksidasi selanjutnya pada organel ini, dan

untuk mengangkutnya dalam bentuk senyawa keton menuju jaringan lain untuk dioksidasi

menjadi CO2 dan H2O. Pembentukan senyawa keton merupakan lintas yang “melimpah”. Ini

adalah salah satu cara yang dipergunakan oleh hati untuk mendistribusikan bahan bakar ke

bagian lain dari tubuh. Biasanya, konsentrasi senyawa keton di dalam darah amat rendah,

tetapi pada orang yang berpuasa atau pada penderita diabetes melitus, konsentrasi ini dapat

meningkat pesat. Keadaan ini yang dikenal sebagai ketosis, terjadi apabila kecepatan

pembentukan senyawa keton oleh hati melebihi kapasitas jaringan periferi untuk

memanfaatkannya. Pada penderita diabetes, jaringan tidak dapat memanfaatkan glukosa dari

darah. Akibatnya hati mencoba mengatasi ini dengan menguraikan lebih banyak asam lemak

sebagai bahan bakar, tetapi hal ini menyebabkan kelebihan produksi senyawa keton oleh hati,

melebihi kemempuan jaringan periferi untuk mengoksidanya.

Pada jaringan periferi, D-β-hidroksibutirat dioksidasi menjadi asetoasetat oleh D-β-

hidroksibutirat dehidrogenase :

D-β-Hidroksibutirat + NAD+ ↔ acetoasetat + NADH + H+

Asetoasetat yang terbentuk lalu diaktifkan, membentuk ester KoA-nya dengan

memindahkan KoA dari suksinil KoA, yang merupakan senyawa antara pada siklus asam

sitrat. Reaksi ini terjadi oleh aktifitas katalitik 3-ketoasil-KoA transferase :

Suksinil-S-KoA + asetoasetat ↔ suksinat + asetoasetil-S-KoA

Asetoasetil-KoA yang terbentuk lalu diuraikan oleh tiolase menjadi asetil KoA

Asetoasetil-S-KoA + KoA-SH ↔ 2 asetil-S-KoA

Asetil KoA yang dihasilkan lalu memasuki siklus asam sitrat untuk menyempurnakan

oksidasinya dalam jaringan periferi.

PENGATURAN OKSIDASI ASAM LEMAK DAN PEMBENTUKAN SENYAWA

KETON

Di dalam hati, asil lemak KoA yang dibentuk pada sitosol dihadapkan pada 2

alternatif lintas utama: (1) oksidasi di dalam mitokondria atau (2) pengubahan menjadi

triasilgliserol dan fosfolipid oleh enzim-enzim di dalam sitosol. Lintas mana yang dilalui

tergantung kepada kecepatan pemindahan asil lemak-KoA berantai panjang ke dalam

mitokondria. Proses pengangkutan membrane 3 tahap yang membawa gugus asil lemak dari

asil lemak KoA sitosol ke dalam matriks mitokondria melalui kaenitin merupakan tahap

pengatur kecepatan oksidasi asam lemak. Sekali, gugus asil lemak ini masuk ke dalam

mitokondria, senyawa ini harus melakukan oksidasi menghasilkan asetil-KoA.

Karnitin asiltransferase I, yang mengkatalisis pemindahan gugus asil lemak dari asil

lemak-KoA menuju karnitin di luar daerah matriks, merupakan enzim alosterik. Enzim ini

secara spesifik dihambat oleh modulatornya,, malonil-KoA. Molekul ini merupakan senyawa

antara pertama di dalam biosintesis asam lemak berantai panjang dari asetil-KoA yang terjadi

sitosol. Malonil KoA meningkat bilamana hewan cukup diberikan karbohidrat, karena

kelebihan glukosa yang tidak dapat dioksidasi atau disimpan sebagai glikogen diubah di

dalam sitosol menjadi triasilgliserol untuk disimpan. Jadi, oksidasi asam lemak dihentikan

bilamana hati cukup memperoleh glukosa sebagai bahan bakar dan secara aktif membuat

triasilgliserol dari kelebihan glukosa. Terhentinya oksidasi asam lemak terjadi melalui

penghambatan alosterik terhadap masuknya gugus asil lemak ke dalam mitokondria.

Bilamana asetil KoA telah dibentuk oleh oksidasi asam lemak di dalm mitokondria

hati, ada 2 kemungkinan proses selanjutnya: asetil-KoA dapat dioksidasi menjadi CO2

melalui siklus asam sitrat, atau molekul ini dapat diubah menjadi senyawa keton untuk

dikirim ke jaringan periferi. Yang terutama menentukan lintas yang dilalui asetil-KoA di

dalam mitokondria hati adalah tersedianya oksaloasetat untuk memulai masuknya astil-KoA

ke dalam siklus asam sitrat. Bilamana konsentrasi oksaloasetat amat rendah, hanya sedikit

asetil KoA yang masuk ke dalam siklus; sehingga jalur pembentukan senyawa keton-lah yang

cenderung dilalui. Konsentrasi oksaloasetat cenderung rendah bilamana hewan yang

bersangkutan berpuasa atau dalam keadaan diet karbohidrat rendah. Dalam hal ini, kecepatan

oksidasi asam lemak meningkat dan sejumlah besar asetil-KoA yang terbentuk diubah

malalui hidroksimetilglutaril KoA menjadi asetoasetat bebas dan D-β-hidroksibutirat bebas

yang mengalir menuju jaringan periferi. Di sini, senyawa keton berperan sebagai bahan bakar

utama dan dioksidasi menjadi CO2 dan H2O melalui siklus asam sitrat.

DAFTAR PUSTAKA

Campbell, Reece, and Mitchell. 2002. Biologi Edisi Kelima Jilid 1. Jakarta: Penerbit

Erlangga.

Lehninger, Albert. 1993. Dasar-Daasar Biokimia. Bogor: Penerbit Erlangga.

Martoharsono, Soeharsono. 2006. Biokimia I. Yogyakarta:UGM Press.

Poedjiadi, Ana dan Titin Supriyanti.2005. Dasar-Dasar Biokimia. Bandung: UIP.

Stryer, Lubert.1996. Biokimia jilid II. Jakarta : Penerbit Buku Kedokteran EGC