SISTEM IMUN SPESIFIK

A. SISTEM IMUN SPESIFIK SELULAR

B. SISTEM IMUN SPESIFIK HUMORAL

SPESIFIKNONSPESIFIK

FISIK LARUT SELULAR HUMORAL SELULAR

• KULIT• SELAPUT LENDIR• SILIA• BATUK• BERSIN

• BIOKIMIA : LISOZIM, SEBASEOUS, ASAM LAMBUNG, LAKTOFERIN, ASAM NEURAMINIK• HUMORAL : KOMPLEMEN, INTER FERON, CRP

• FAGOSIT : MN, PMN• SEL NK• SEL MAST• BASOFIL

SEL B : • IgG• IgA• IgM• IgD• IgE

SEL T :• Th1• Th2• Ts/Tr/Th3• Tdth• CTL/Tc

SISTEM IMUN

INNATE ADAPTIVE

Memory No memoryFirst line of defence Second line of defence

PERBEDAAN SISTEM IMUN NONSPESIFIK DAN SPESIFIK

NONSPESIFIKPOSITIF : SELALU SIAP, RESPONS CEPAT, TIDAK PERLU PAJANAN SEBELUMNYA

NEGATIF : DAPAT BER >>, MEMORI <<

SPESIFIKNEGATIF : TIDAK SIAPSAMPAI TERPAJAN ALERGEN , RESPONS LAMBAT

POSITIF : RESPONS INTENS,PERLINDUNGAN LEBIH BAIK PADAPAJANAN BERIKUT

PRESENTASI ANTIGEN

SITOKIN

SISTEM IMUN SPESIFIK SELULAR( IMUNITAS SELULAR )

Respons imun didapat

Fungsi utama : pertahanan terhadap bakteri intra seluler, virus,jamur, parasit dan keganasan

Diperankan oleh limfosit/sel T dengan / tanpa bantuan komponen imun lainnya

FUNGSI IMUNITAS SELULARFUNGSI IMUNITAS SELULAR mengorganisasi respons inflamasi nonspesifik aktivasi fungsi makrofag sebagai fagosit

dan bakterisid, serta sel fagosit lainnya proses sitolitik atau sitotoksik spesifik thdp sasaran yang mengandung antigen. meningkatkan fungsi sel B untuk

memproduksi antibodi meningkatkan fungsi subpopulasi limfosit T

baik sel Th/penginduksi maupun sel Tc/sel supresor

meregulasi respons imun

Sel T (T-cell lymphocytes) Sum-sum tulang timus proliferasi dan

diferensiasi atas pengaruh sitokin terutama IL-12

Timosin (hormon timus) Timosin (hormon timus) mempengaruhi mempengaruhi diferensiasi sel T di periferdiferensiasi sel T di perifer

Pematangan limfosit seleksi melaui interaksi dengan molekul MHC

Seleksi negatif : limfosit terpajan dengan self antigen yang dipresentasikan oleh sel denritik sebagai APC apoptosis 90 % sel T dalam timus akan mati

5-10 % matang (seleksi positif) meninggalkan timus masuk sirkulasi (jaringan limfoid perifer/sekunder) proliferasi matur respons terhadap antigen asing, tidak respons dengan antigen diri (self tolerance)

Seleksi positif dan negatif sel yang spesifik

Sel T …………….

Perkembangan sel T dan sel B

Fungsi sel T

Seleksi positif dan negatif

Sel T………………………………Subset sel T sel T naif terpajan antigen,dipresentasikan APC, diikat MHC, berkembangMenjadi : - CD4 dan CD8

- sel NK (Natural Killer Cell)

Sel T naif (virgin) : sel limposit matang yang meninggalkan timus belum diferensiasi belum terpajan antigen diorgan limpoid perifer Bila terpajan antigen Th0 Th1 dan Th2

dibedakan atas sitokin yang diproduksinya

T helper (Th) / sel T CD4+ : regulasi imun fungsi utama : sekresi faktor khusus untuk

aktivasi sel lekosit untuk melawan infeksi

Cytotoxic T Cell (CTL) / CD8+ T cell : Penting membunuh secara langsung sel

tumor, infeksi virus, kadang-kadang parasit menghambat regulasi respons imun

Sel T………………………………

Diferensiasi limfosit T Perkembangan sel limfosit T intratimik

asupan sel asal limfoid terus menerus

Sel yang bersifat multipotensial itu dalam timus berkembang menjadi : - sel limfosit T yang matur- toleran diri (self tolerant)- mempunyai spesifisitas terhadap peptida tertentu yang ditunjukkan dengan major histocompatibility complex (MHC) sel T hanya dapat merespons antigen yang terikat dengan sel lain

Diferensiasi limfosit T……….

Di dalam timus : penataan kembali gen yang produk

molekulnya merupakan reseptor antigen pada permukaan limfosit T (TCR)

ekspresi molekul pada permukaan limfosit T (petanda permukaan / surface marker ) limfosit T dapat membedakan limfosit T dengan limfosit lain

Diferensiasi limfosit T……….

Limfosit T yang mempunyai TCR antigendiri (self antigen)/T Cell Receptor /reseptor antigen sel limposit T)apoptosis (kematian sel fisiologis /terprogram demi kebaikan populasi ) karenatelah terpajan secara dini pada antigen diridan mati insitu (mekanisme ??? )

Diferensiasi limfosit T……….

Nekrosis / kematian sel accidental karena kerusakan berat / patologis ( infeksi mikroorganisme, trauma fisis, zat kimia,hipertermia, iskemia, dan lain-lain.

Limfosit matur yang keluar dari timus hanya bereaksi dengan antigen non self dan dinamakan toleran diri.

Di dalam timus, limfosit T pengenalan antigen diri hanya bila berasosiasi dengan molekul MHC diri

( proses??? ) yang dinamakan terbatas MHC diri

Diferensiasi limfosit T……….

Molekul TCR diekspresikan pada membran sel T bersama molekul CD3 ( salah satu molekul petanda permukaan sel T)

Sel asal (stem cell) butuh waktu 3 hari di dalam timus matur

Berbagai molekul tersebut dapat dideteksi dengan antibodi monoklonal

. APC

1. Ag diproses oleh APC

Sel T

2.Terikat dengan APC Sel T mengenal Ag yg sesuai

MHC I / IIPeptida

Resp

Ag

MEKANISME IMUNITAS SELULAR

T helper T sitotoksik T memori

3. Sel T terstimulasi

1.Sel T memproduksi sitokin2.Sitokin mengikuti sifat sel3.Sel T proliferasi dan diferensiasi

Sitokin

APC

Sel T

IMUN SELULAR

Sel T aktif

Sel T helper (Th)

Berperan sangat penting misalnya produksi Ab dari sel B

Sel T sitotoksik (cTL)

Membunuh sel yang mengandung Ag secaralangsung / tidak langsung

Sel T memori

Menetap disirkulasi & Jar.limfoid bertahanbeberapa tahun

Sel limfosit T

Sel-T HelperSel-T Helper

TH2-cell

Terutama mengaktivasi sel-B dan mempromosikan Imunitas humoral

TH1-cell

Terutama mengaktivasi sel-T danmempromosikan Imunitas seluler

UndifferentiatedT-lymphocyte

Target cell

Cytokines

Cytokines

Sel-T Cytotoxic (CTLs)Sel-T Cytotoxic (CTLs)

CTL

Reseptor antigen sel limfosit T (TCR)

Molekul TCR (pada membran sel T) berasosiasi dengan molekul CD3 kompleks glikoprotein transmembran.

Sebagian besar ekstraselular dan merupakan bagian pengenal antigen

Bagian transmembran tempat berlabuhnya TCR pada membran sel yang berinteraksi dengan bagian transmembran molekul CD3.

Penataan kembali gen TCR (T cell Reseptor)

Molekul CD3 mempunyai segmen intrasitoplasmik yang agak panjang sesuai dengan perannya untuk sinyal intraselular. Demikian pula molekul TCR mempunyai segmen intrasitoplasmik yang akan mentransduksi sinyal ke dalam sel

Bagian distal ekstraselular TCR merupakan bagian variabel yang dapat mengenal antigen, yang membedakan satu klon sel T dari klon lainnya

Saat diferensiasi limfosit T dalam timus ekspresi berbagai macam molekul petanda permukaan limfosit T peran biologis dan peran fungsional (???)

Penataan kembali gen TCR (T cell Reseptor) TCR : kompleks glikoprotein, terdiri atas

rantai α, β atau γ, δ

Sel pro T di dalam korteks timus mulanya memperlihatkan molekul CD1, CD2, CD5, CD6, CD7 pada permukaannya

0,5-10% sel T matur perifer mempunyai TCR, yaitu belum memperlihatkan petanda permukaan CD4 dan CD8 (sel limfosit T negatif ganda / double negative = DN)

Gen yang mengkode TCR terletak pada kromosom 14 (α,γ) dan kromosom 7 (β,δ)

Penataan kembali………

Gen ini anggota dari superfamili gen Ig molekul TCR struktur dasar yang sama dengan struktur dasar Ig

Segmen gen ini ada yang akan membentuk daerah variabel M dari TCR, daerah diversitas (D), daerah joining (J), dan daerah konstan (C)

Segmen gen ini terletak terpisah perlu diadakan penataan kembali gen VDJC atau VJC agar dapat ditranskripsi dan menghasilkan produk berupa TCR

Penataan kembali segmen DNA ini akan memungkinkan keragaman (diversity) spesifisitas TCR yang luas

Penataan kembali gen TCR………………

Setiap limfosit T hanya mengekspresikan satu produk kombinasi VDJC atau VJC, yang membedakan klon yang satu dari klon lainnya

Limfosit T yang mempunyai TCR antigen diri (self antigen) apoptosis karena telah terpajan dini pada antigen diri dan mati insitu

Limfosit matur yang keluar dari timus : hanya bereaksi dengan antigen non self dan dinamakan toleran diri

Penataan kembali gen TCRPenataan kembali gen TCR

Ekspresi petanda permukaan sel T

Selanjutnya sel limfosit T memperlihatkan molekul CD4 dan CD8 ada permukaannya Sel T positif ganda (double positive = DP)

Korteks medula penurunan ekspresi (down expression) molekul CD4 atau CD8 terdapat 4 fenotip limfosit, yaitu CD4+8- (sel T CD4), CD4-8+ (sel T CD8), CD4-8- dan CD4+8+

Limfosit T matur yang keluar sebagian besar sel T CD4+ dan T CD8+

Ekspresi petanda permukaan sel T……

Medula organ limfoid sekunder (limpa, kelenjar limfe, tonsil ) ke seluruh tubuh melalui sistem pembuluh darah dan limfatik berjumpa dengan mikroorganisme atau antigen counterpart-nya proliferasi dan diferensiasi (ekspansi klon)

Sel asal (stem cell) 3 hari dalam timus matur

Di darah perifer dapat ditemukan sel CD4+8- sebanyak 70%, sel CD4-8+ sebanyak 25%, sel CD4-8- sebanyak 4%, dan sel CD4+8+ sebanyak 1%

Ekspresi petanda permukaan sel T……

Fungsi sel CD4-8- dan sel CD4+8+ (???)

Sel T CD4 (Th) ada 2 macam, yang dapat dibedakan dari sitokin yang dihasilkannya

Klon sel Th1 menghasilkan interferon γ (IFN-γ), IL-2, dan limfokin meningkatkan fungsi imunitas selular (reaksi hipersensitivitas tipe lambat)

Ekspresi petanda permukaan sel T..

Klon sel Th2 menghasilkan IL-4 dan IL-5 meningkatkan fungsi imunitas humoral (respons sel B)

Sel T CD8 juga ada 2 macam, yaitu sel T sitotoksik (sel Tc) yang akan melisis antigen/sel sasaran dan sel T penekan (sel Ts) yang menekan fungsi sel imun lainnya.

AKTIVASI SEL T Limfosit T biasanya bereaksi terhadap antigen

yang sudah diproses menjadi peptida kecil berikatan dengan molekul MHC di dalam fagosom sitoplasma diekspresikan ke permukaan sel

Sel limfosit T dapat mengenal antigen dalam konteks molekul MHC diri

Molekul CD4 dan CD8 menentukan terjadinya interaksi antara CD3/TCR dengan kompleks MHC/antigen

AKTIVASI SEL T……………………. Sel T CD4 akan mengenal antigen dalam konteks

molekul MHC kelas II, sedang sel T CD8 akan mengenal antigen dalam konteks molekul MHC kelas I.

Untuk dapat mengaktifkan sel T dengan efektif, perlu adanya adhesi antara sel T dengan sel APC atau sel sasaran (target)

Adhesi ini, selain melalui kompleks CD4/CD8-TCR-CD3 dengan MHC kelas II/kelas I-ag, dapat juga ditingkatkan melalui ikatan reseptor-ligan lainnya. Reseptor-ligan tersebut antara lain, CD28-B7, LFA-I-ICAM1/2 (molekul asosiasi fungsi limfosit 1 = lymphocyte function associated 1, molekul adhesi interselular l = inter cellular adhesion molecule 1), CD2-LFA3, CD5-CD72

AKTIVASI SEL T …………… Ikatan antigen dan TCR tahapan primer

Aktivasi sel T perlu stimulasi sitokin mis IL-1 yang dikeluarkan oleh sel APC,dinamakan kostimulator.

Sinyal adanya ikatan TCR dengan antigen ditransduksi melalui bagian TCR dan CD3 yang ada di dalam sitoplasma (lihat Gambar 5-3)

Sinyal ini mengaktifkan enzim naiknya Ca++ bebas intraselular, naiknya konsentrasi c-GMP dan terbentuknya protein yang dibutuhkan untuk transformasi menjadi blast perubahan morfologis dan biokimia (tahapan sekunder)

AKTIVASI SEL T ……………

Kemudian diferensiasi menjadi sel efektor/sel regulator dan sel memori

Sebagai akibat transduksi sinyal ekspresi gen limfokin dan terbentuklah berbagai macam limfokin

pembentukan limfokin sel regulator meregulasi dan mengaktifkan sel yang berperan dalam eliminasi antigen, sedangkan sel efektor melisis antigen/sel sasaran atau menimbulkan peradangan pada tempat antigen berada, agar antigen tereliminasi (tahapan tersier) tahapan ini untuk menilai fungsi sel T.

RESPONS IMUN SELULAR DALAM KLINIK hipersensitivitas kulit tipe lambat imunitas selular pada penyakit infeksi

mikroorganisme intraselular (bakteri, virus, jamur) serta penyakit parasit dan protozoa

imunitas selular pada penyakit autoimun reaksi graft versus host penolakan jaringan transplantasi dan penolakan sel tumor.

Hipersensitivitas kulit tipe lambat (reaksitipe IV) Pernah kontak dengan antigen tertentu

(mikobakterium, virus, fungus, obat atau antigen lainnya) dipaparkan kembali reaksi : eritema, indurasi pada kulit / peradangan pada tempat antigen berada setelah satu - beberapa hari

Histologis : infiltrasi sel mononuklear (makrofag, monosit dan limfosit di sekitar pembuluh darah dan saraf)

Umum terlihat pada respons imun inf mikroorganisme intraselular,reaksi penolakan jaringan peradangan pada tempat transplantasi, reaksi penolakan tumor

Imunitas selular pada infeksi bakteri Pembentukan kavitas dan granuloma pada

infeksi dengan Mycobacterium tuberculosis Lesi granulomatosa pada kulit penderita lepra Limfokin yang dilepaskan sel Td granuloma

dan sel yang mengandung antigen akan mengalami lisis oleh sel Tc dan sel killer lainnya.

Reseptor antigen sel limfosit T (TCR) Terdapat pada membran sel T berasosiasi dengan

molekul CD3 kompleks glikoprotein transmembran.

Sebagian besar dari molekul ini ekstraselular dan merupakan bagian pengenal antigen

Bagian transmembran merupakan tempat berlabuhnya TCR pada membran sel yang berinteraksi dengan bagian transmembran molekul CD3.

Imunitas selular pada infeksi virus sangat berperan pada penyembuhan yaitu untuk melisis sel yang sudah terinfeksi Ruam kulit pada penyakit campak, lesi kulit

pada penyakit cacar dan herpes simpleks juga merupakan reaksi tipe IV dan lisis oleh sel Tc.

Imunitas selular pada infeksi jamur seperti kandidiasis, dermatomikosis,

koksidiomikosis dan histoplasmosis merupakan reaksi imunitas selular

Sel TC berusaha untuk melisis sel yang telah terinfeksi jamur dan limfokin merekrut sel-sel radang ke tempat jamur berada.

Imunitas selular pada penyakit parasit dan protozoa

Peradangan yang terlihat pada penyakit parasit dan protozoa juga merupakan imunitas selular

pembentukan granuloma dengan dinding yang menghambat parasit dari sel host sehingga penyebaran tidak terjadi.

Imunitas selular pada penyakit autoimun Meskipun dalam ontogeni sel T autoreaktif

dihancurkan dalam timus, dalam keadaan normal diperkirakan bahwa sel T autoreaktif ini masih tetap ada, tetapi dalam jumlah kecil dan dapat dikendalikan oleh mekanisme homeostatik

Jika mekanisme homeostatik ini terganggu dapat terjadi penyakit autoimun

Kunci sistem pengendalian homeostatik ini adalah pengontrolan sel T penginduksi/Th

Sel T penginduksi/Th dapat menjadi tidak responsif terhadap sel T supresor merangsang sel T autoreaktif yang masih bertahan hidup atau sel Tc kurang sempurna bekerja dalam penghapusan klon antara lain karena gagalnya autoantigen dipresentasikan ke sel T

Jika ada gangguan sel T supresor atau gagal menghilangkan sel T autoreaktif atau gagal mempresentasikan autoantigen pada masa perkembangan, maka dapat terjadi penyakit autoimun.

Imunitas selular pada reaksi graft versus host

kerusakan yang terlihat disebabkan oleh sel imunokompeten donor terhadap jaringan resipien

Reaksi tersebut berupa kelainan pada kulit seperti makulopapular, eritroderma, bula dan deskuamasi, serta kelainan pada hati dan traktus gastrointestinal

Kelainan yang timbul juga disebabkan oleh imunitas selular.

Imunitas selular pd penolakan jaringan Jaringan yang tadinya mulai tumbuh

beberapa hari berhenti tumbuh

Disebabkan reaksi imunitas selular yang timbul karena adanya antigen asing jaringan transplantasi

Organ transplantasi menjadi hilang fungsinya

Histologis terlihat adanya infiltrasi intensif sel limfoid, sel polimorfonuklear dan edema interstisial

Terjadinya iskemia dan nekrosis

karena sel T resipien mengenal antigen kelas I dan II donor yang berbeda dengan antigen diri

Pengenalan ini sama seperti pengenalan antigen asing di antara celah domain molekul MHC

Terjadi lisis alograft oleh sel TC resipien

Limfokin yang dilepaskan sel T akan merusak alograft dengan merekrut sel radang

Imunitas selular pada penolakan tumor sama dengan imunitas selular pada

penolakan jaringan transplantasi imunitas humoral juga dapat berperan Adanya ekspresi antigen tumor akan

mengaktifkan sel Tc host demikian pula interferon yang dilepaskan sel T juga akan mengaktifkan sel NK (natural killer) untuk melisis sel tumor

Limfokin akan merekrut sel radang ke tempat tumor berada dan menghambat proliferasi tumor serta melisis sel-sel tumor.

UJI IN VIVO FUNGSI IMUNITAS SELULAR dengan menilai reaksi tipe lambat

memakai antigen yang pernah dikenal oleh individu misalnya tuberkulin, kandida, toksoid tetanus, streptokinase, dan antigen virus mumps

Antigen disuntikkan intradermal dinilai apakah terjadi indurasi pada tempat antigen dimasukkan

Kesimpulan : pertahanan terhadap BakteriBakteri Non spesifikNon spesifik

Fagositosis Fagositosis membatasi membatasi multiplikasimultiplikasi

Imunitas spesifikImunitas spesifik1. Imunitas humoral1. Imunitas humoral Netralisasi toksin Netralisasi toksin2. Fagositosis di >2. Fagositosis di >3. Komplemen 3. Komplemen diaktifkan diaktifkan

VirusVirus Non spesifikNon spesifik

Interferon Interferon menghambat replikasimenghambat replikasi

Imunitas spesifikImunitas spesifik1 Ab menghambat 1 Ab menghambat virus di sirkulasi virus di sirkulasi2 Sel T memusnah2 Sel T memusnah kan sel yg terinfeksi kan sel yg terinfeksi

virus virus

Kesimpulan imunitas selular

Penting memusnahkan Ag Penting memusnahkan Ag intraselularintraselular

Merusak sel yang sudah terinfeksi Merusak sel yang sudah terinfeksi virus,dengan produksivirus,dengan produksi interferoninterferon

Memusnahkan sel terinfeksi Ag Memusnahkan sel terinfeksi Ag intraselularintraselular

T sitotoksik langsung T sitotoksik langsung memusnahkan virusmemusnahkan virus

Sel Th mengatur respon imun Sel Th mengatur respon imun selular dan humoral selular dan humoral