1

BAB I

PEANDAHULUAN

I.1. Latar belakang

Penyakit mieloproliferatif / mieloproliferative disorder / MPD merupakan

sekelompok penyakit yang ditandai dengan proliferasi seluler dari satu atau lebih

galur sel hematologik. Ada beberapa pendapat tentang penyakit-penyakit yang

termasuk kelompok ini. Casciato menyatakan bahwa MPD mencakup penyakit

polisitemia vera (PV), trombositosis esensial (TE), mielofibrosis idiopatik kronik

dengan metaplasia mieloid / MMM, sindroma hipereosinofilik / SHE, dan penyakit

mieloproliferatif yang tidak dapat diklasifikasikan / U-MPD. Trombositosis esensial

adalah peningkatan jumlah trombosit diatas 350000/ mm3 atau 400000/mm. Terdapat

3 kelainan utama penyebab trombositosis, yaitu : kelainan primer (Trombositosis

esensial/primer dan kelainan mieloproliferatif lain), familial (mutasi trombopoietin)

dan trombositosis reaktif terhadap berbagai penyebab akut dan kronis.

Trombositosis primer sering ditemukan secara tidak sengaja pada

pemeriksaan hematologi pada penderita yang asimtomatis. Trombositosis esensial

pertama kali dilaporkan oleh di Guglielmo pada tahun 1920 dan Epstein dan Goedel

pada tahun 1934. Pada saat itu, Trombositosis esensial dianggap merupakan bagian

dari penyakit mieloproliferatif yang lain (Polisitemia vera, Leukemi mielositik kronik,

Mielofibrosis dengan mieloid metaplasia).

Insidensi penyakit ini tidak diketahui

dengan pasti diperkirakan terdapat 400 orang dari 1.000.000 populasi. Jumlah kasus

yang terdeteksi di Amerika adalah 6000 kasus / tahun dengan kemungkinan bahwa

jumlah kasus yang sebenarnya mungkin beberapa kali lipat daripada yang terdeteksi.

Di Minessota Tenggara didapatkan angka insidensi sebesar 238 kasus / 100.000

penduduk / tahun.

Penyakit ini lebih banyak didapatkan pada usia tua dan hanya 20% yang

terjadi pada usia <40 tahun. Pada usia tua tidak ada perbedaan insidensi antara wanita

dan pria sementara pada usia yang lebih muda wanita lebih banyak terkena.

Cortelazzo S dkk pada penelitiannya terdapat 100 orang pasien dengan trombositosis

esensial memperlihatkan rerata usia pasien adalah 50 tahun dengan perbandingan pria

dan perempuan 39%: 61%. Usia harapan hidup 10 tahun (di Amerika) tidak berbeda

bermakna dengan populasi normal dan kematian pada penderita ini biasanya

disebabkan oleh komplikasi trombotik.

2

BAB II

TROMBOSIT

II.1 Definisi trombosit

Trombosit adalah fragmen atau kepingan-kepingan tidak berinti dari

sitoplasma megakariosit yang berukuran 1-4 mikron dan beredar dalam sirkulasi

darah selama 10 hari. Gambaran mikroskopik dengan pewarnaan Wright – Giemsa,

trombosit tampak sebagai sel kecil, tak berinti, bulat dengan sitoplasma berwarna

biru-keabu-abuan pucat yang berisi granula merah-ungu yang tersebar merata1.

Gambar. 1. Komponen darah

II.2 Proses pembentukan trombosit

Trombosit diproduksi di sumsum tulang melalui fragmentasi sitoplasma

megakariosit. Jadi trombosit ini bukan sel, melainkan hanya pecahan sitoplasma

megakariosit saja. Megakariosit berfungsi sebagai sel induk trombosit, yang mana

akan matur dan kemudian mengalami fragmentasi membentuk trombosit.

Produksi trombosit dikendalikan oleh mekanisme humoral yaitu hormon

Trombopoietin. Trombopoietin ini disintesis oleh hati sebanyak 90% & sisanya (10%)

diproduksi di ginjal. Trombopoesis pembentukan trombosit berasal dari sel induk

pluripotensial yang berubah menjadi megakarioblas kemudian promegakarioblas

menjadi megakariosit di dalam sumsum tulang. Megakariosit mengalami pematangan

dengan replikasi inti endometotik yang sinkron, memperbesar volume sitoplasma

sejalan dengan penambahan lobus inti menjadi kelipatan duanya. Kemuadian

sitoplasma menjadi granuler dan trombosit dilepaskan. Setiap megakariosit

3

menghasilkan sekitar 4000 trombosit. Interval waktu dari diferensiasi sel induk (stem

cell) sampai dihasilkan trombosit sekitar membutuhkan sekitar 10 hari pada manusia

Trombopoesis dipengaruhi oleh hormone trombopoetin yang dihasilkan di hati

dan ginjal dan sejumlah sitokin seperti: IL-11, IL-3, dan IL-6. Interval waktu dari

diferensiasi stem sel sampai dihasilkan trombosit sekitar 7-10 hari dan dalam keadaan

normal angka trombosit menunjukkan 150.000-400.000/μL. Volume trombosit

berkurang saat matang dalam sirkulasi karena trombosit muda dapat memakan waktu

24-36 jam dalam limfa setelah dibebaskan dari sumsum tulang dan sampai sepertiga

pengeluaran trombosit sumsum tulang dapat ditangkap pada satu waktu dalam limfa

normal. Trombosit berperan dalam adhesi, sekresi, dan agregasi, sehingga nantinya

berperan dalam hemostatis primer yaitu pembentukan sumbat trombosit2.

Gambar. 2. Pembentukan trombosit

II.3 Struktur trombosit

1. Bulat kecil/ cakram oval, bikonveks, diameter 2-4µm, tidak berinti

2. Bagian Granulomer/ chromatomer : di bagian tengah, lebih tebal, membias

sinar lebih kuat, terdapat granula alfa (protein pembekuan darah), delta (ion

Ca 2+, ADP, ATP), dan lambda (enzim lisosom), mitokondria, dan glikogen.

3. Bagian Hialomer : di bagian tepi, lebih tipis, homogen (biru pucat), terdapat

filament untuk mempertahankan bentuk trombosit, proses retraksi bekuan

darah dan pembentukan pseudopodia.

4

4. Mengandung aktin & myosin yang menyebabkan kontraksi sehingga dapat

membuat sumbatan bila terjadi perdarahan

5. Granula dalam trombosit banyak berisi serotonin, epinefrin, ADP, kalsium,

kalium dan faktor-faktor untuk penjendalan darah.

6. Dalam sitoplasma terdapat :

a. Molekul aktin, miosin, dan tromboplastin.

b. Sisa retikulum endoplasmik dan aparatus golgi, tempat sintesis enzim

dan menyimpan ion Ca.

c. Mitokondria dan sistem enzim yang mampu membentuk ATP dan

ADP.

d. Sistem enzim yang mensintesis prostaglandin, hormon setempat yang

dapat menyebabkan reaksi pembuluh darah dan reaksi jaringan

setempat.

e. Faktor stabilisasi fibrin.

f. Faktor pertumbuhan1.

II. 4. Fungsi trombosit

Trombosit (keping darah) berperan dalam proses pembekuan darah. Apabila

darah keluar karena luka, maka trombosit akan pecah karena bergesekan dengan

permukaan yang kasar dari pembuluh darah yang terluka. Didalam trombosit terdapat

enzim trombokinase/tromboplastin. Enzim tersebut akan merubah protrombin(calon

trombin) menjadi trombin karena pengaruh ion kalsium dalam darah. trombin akan

mengubah protein darah(fibrinogen)menjadi benang-benang fibrin. Benang-benang

fibrin akan menjaring akan menjaring sel-sel darah sehingga luka menutup dan tidak

mengeluarkan darah. Protrombin adalah senyawa protein yang terbentuk di hati.

Pembekuan senyawa ini dipengaruhi oleh vitamin k. Agar dapat berfungsi dengan

baik, trombosit harus memadai dalam kuantitas (jumlah) dan kualitasnya.

Pembentukan sumbat hemostatik akan berlangsung dengan normal jika jumlah

trombosit memadai dan kemampuan trombosit untuk beradhesi dan beragregasi juga

bagus.

Jumlah trombosit normal adalah 150.000 – 450.000 per mmk darah. Dikatakan

trombositopenia ringan apabila jumlah trombosit antara 100.000 – 150.000 per mmk

darah. Apabila jumlah trombosit kurang dari 60.000 per mmk darah maka akan

cenderung terjadi perdarahan1,2

.

5

Mekanisme hemostasis dan pembekuan darah melibatkan suatu proses yang cepat :

1. Vasokontriksi pembuluh darah.

Jika pembuluh darah terpotong, trombosit pada sisi yang rusak melepaskan

serotonin dan tromboksan A2 (prostagladin), yang menyebabkan otot polos

dinding pembuluh darah berkontraksi. Hal ini pada awalnya akan mengurangi

darah yang hilang.

2. Sumbatan trombosit

a. Trombosit membengkak, menjadi lengket, dan menempel pada serabut

kolagen dinding pembuluh darah yang rusak, membentuk sumbatan

trombosit.

b. Trombosit melepaskan ADP untuk mengaktifasi trombosit

lain,sehingga mengakibatkan agregasi trombosit untuk membentuk

sumbat.

c. Jika kerusakan pembuluh darah kecil,maka sumbatan trombosit

mampu menghentikan perdarahan.

d. Jika kerusakannya besar, maka kerusakan trombosit dapat mengurangi

perdarahan,sampai proses pembekuan terbentuk.

3. Pembekuan darah.

Kerusakan pada pembuluh darah akan mengaktifkan protrombin aktivator.

Protrombin aktivator mengkatalis perubahan protombin menjadi trombin

dengan bantuan ion kalsium. Trombin bekerja sebagai enzim untuk merubah

fibrinogen menjadi fibrin dengan bantuan ion kalsium. Fibri berjalan dalam

segala arah dan menjerat trombosit,sel darah dan plasma untuk membentuk

bekuan darah. Protrombin aktivator dibentuk melalui mekanisme

a. Mekanisme ekstrisik. Pembekuan darah dimulai dari faktor eksternal

pembuluh darah itu sendiri. Sel-sel jaringan yang rusak atau pembuluh

darah, akan melepas tromboplastin (membran lipoprotein),yang akan

mengaktivasi protrombin activator.

b. Mekanisme 5ntrinsic. Untuk mengaktivasi protrombin melibatkan 13

faktor pembekuan, yang hanya ditemukan dalam darah.

4. Pembentukan jaringan ikat.

Setelah pembekuan terbentuk akan terjadi pertumbuhan jaringan ikat kedalam

bekuan darah untuk menutup luka secara permanen1,2

.

6

BAB III

TROMBOSITOSIS

III. 1. Definisi

Jumlah trombosit normal berkisar antara 150000-450000 x 106 cell/mm

3. Bila

jumlah platelet lebih besar dari 2 SD diatas rata-rata disebut trombositosis. Beberapa

kepustakaan menyebutkan trombositosis dengan jumlah yang bervariasi antara 400-

1000 x109/L. Angka kejadian pasti dari trombositosis tidak diketahui, Sutor dalam

beberapa penelitian menjumpai trombositosis pada anak 3-13% yang dirawat di

rumah sakit dan pada anak 1,5% yang berobat jalan.

Jumlah trombosit yang berlebihan dapat disebabkan oleh banyak faktor, tetapi dapat

dikelompokkan dalam 3 keadaan, yaitu :

- Gangguan primer, seperti mieloproliferatif atau sindroma dysplasia

- Peningkatan produksi yang disebabkan oleh rangsangan (usia trombosit yang

memanjang yang menyebabkan trombositosis tidak dapat dijelaskan)

- Pergeseran trombosit dari splenic pool ke dalam sirkulasi perifer.

Klasifikasi tombositosis berdasarkan jumlah trombosit adalah3 :

1. Trombositosis ringan : 500-700 x 105/l

2. Trombositosis sedang : 700-900 x 105/l

3. Trombositosis berat : > 900 x 105/l

4. Trombositosis ekstrem : > 1000 x 105/l

Tabel. 1. Penelitian trombositosis3

Penelitian

predominan

Jumlah pasien Trombosit (x 109) Kelompok usia

Sutor dan Hank

(1992)

227 >500 25% < 2 bulan

41 >800 72% < 2 tahun

Addiego dkk (1974) 10 >800 90% < 3 tahun

Haine dkk (1988) 10 >500 80% < 2 tahun

Chan dkk (1989) 94 >900 65% < 2 tahun

Vora dan Lileyman

(1993)

458 >500 40% < 6 bulan

38 >800 Median 13 bulan

Health dan Pearson

(1989)

119 >500 Median 22 bulan

15 >700

Yohannan (1994) 663 >500 75% < 10 tahun

Bus dkk (1994) 82 >1000 50% < 1 tahun

7

Trombosistosis dapat terbagi menjadi trombositosis reaktif dan primer. Pada

trombositosis primer, terdapat gangguan pengikatan trombopoetin terhadap trombosit

dan megakariosit abnormal sehingga terdapat peningkatan kadar trombopoetin bebas

dalam plasma. Megakariosit menjadi hipersensitif terhadap aksi trombopoetin yang

akhirnya menyebabkan peningkatan produksi trombosit. Trombositosis reaktif terjadi

karena produksi berlebih dari sitokin proinflamasi seperti (IL)-1, IL-6, dan IL-11 yang

muncul pada inflamasi kronik, infektif, dan keganasan. terdapat suatu penyakit dasar

yang akan merangsang peningkatan sintesis trombopoetin dengan mediator berbagi

sitokin diantaranya IL-6 yang selanjutnya akan meningkatkan aktivitas megakariosit

memproduksi trombosit. Walau sama-sama terjadi peningkatan produksi trombosit,

terdapat perbedaan diantara keduanya.

Pada trombositosis primer tidak terdapat suatu penyakit dasar, umumnya

ditemukan splenomegali, gambaran darah tepi pasien berupa trombosit raksasa,

dengan fungsi trombosit yang mungkin abnormal. Selain itu pada sumsum tulang

dapat terlihat hiperplasia megakariositik. Pada trombositosis reaktif penyakit dasar

sering kali muncul, tidak terdapat splenomegali, gambaran darah tepi menunjukan

trombosit yang normal dan fungsi yang normal5.

III. 2. Etiologi

Trombositosis disebabkan karena sumsum tulang belakang mengalami kelainan

sehingga menghasilkan begitu besar sel yang membentuk trombosit dan melepaskan

banyak trombosit dalam darah. Trombosit memegang peranan penting dalam

pembekuan darah pada saat terjadi perdarahan atau luka. Dalam batas normal sumsum

tulang belakang memproduksi trombosit 150.000 hingga 450.000 per mikroL. Bila

trombosit berlebihan lama kelamaan berpeluang menimbulkan kanker, kehilangan

darah akut, kekurangan zat besi atau anemia4.

Berdasarkan etiologi, trombositosis dibagi dalam 2 kelompok, yaitu :

1. Trombositosis Primer/autonom (Esential)

2. Trombositosis Sekunder (Reaktif)3

Trombositosis essensial (TE)

Trombositosis essensial (primer) disebut juga dengan trombositemia, ialah

keadaan dengan jumlah trombosit lebih dari 1000 x 109

/ l. Trombosit pada umumnya

terlihat besar dan abnormal pada darah tepi, masa perdarahan memanjang dan

8

agregasi trombosit biasanya abnormal. Keadaan ini sangat jarang pada anak, lebih

sering dijumpai pada decade usia 50-60 tahunan. Trombositosis esensial disebabkan

oleh adanya defek pada sel induk (stem-cell) dan dihubungkan dengan

Myeloproliferative Disorder seperti Idiopatic Trombosithemia, Policytemia Vera

(PCV), Chromic Myeloid Leukemia (CML) dan Megalofibrosis Idiopatic3.

Trombositosis reaktif (TR)

Trombositosis reaktif (sekunder), jumlah trombosit > 500 x 109 / l tetapi <

1000 x 109 / l. Morfologi trombosit normal, jumlah megakariosit meningkat dengan

ukuran lebih kecil dari normal. Kondisi ini lebih banyak pada usia kurang dari 20

tahun. Trombositosis sering terjadi pada bayi prematur dan setelah infeksi, terutama

meningitis. Karakteristik trombositosis pada usia muda dengan timbulnya sindroma

mukokutaneus kelenjar limfe (penyakit kawasaki). Faktor predisposisi untuk

terjadinya trombositosis reaktif adalah infeksi akut atau kronik, hipoksemia,

pembedahan, trauma, penyakit keganasan, perdarahan, defisiensi besi, stress, suntikan

epinefrin (adrenalin) dari splenektomi. Pada TR, umumnya terjadi peningkatan

pelepasan sitokin sebagai respon terhadap infeksi, inflamasi, vaskulitis, trauma

jaringan dan faktor lain ; trombopoitin (TPO) dan interleukin 6, suatu sitokin primer

untuk pembentukkan trombosit, akan meningkat sebagai respon awal dan merangsang

peningkatan trombosit3.

Tabel. 2. Perbadaan TE dan TR3

TE TR

Usia Umumnya > 20 th Umumnya < 20 th

Selalu > 40 th

Lama Lebih 2 tahun Hari / minggu, kadang2

bulan

Asal Defek sel induk Reaksi thdp hipoksemia,

infeksi, kehilangan

trombosit, pergeseran dari

pool platelet

Gejala mikrovaskular Selalu Sangat jarang

Trombosis Selalu Sangat jarang

Perdarahan Selalu Sangat jarang

Splenomegali Selalu Jarang

Jumlah trombosit (x 109

L) Kebanyakan > 1000 Kebanyakan < 1000

Morfologi trombosit Besar, dismorpik Besar, normal

Fungsi trombosit Terganggu Normal

Distribusi trombosit Meningkat Normal

Iron stress Normal Rendah

9

Reagen fase akut (IL-6,

CRP, fibrinogen)

Normal Meningkat, bila

trombositosis akbt infeksi

III. 3. Patofisiologi

Trombopoetin merupakan hormon kunci dalam pengaturan diferensiasi dan

proliferasi megakariosit. Walaupun demikian beberapa sitokin seperti Interleukin1,

interleukin 6 dan interleukin 11 juga berperan dalam proses ini yang bekerja sinergi

dengan trombopoetin. Trombopoetin mempengaruhi pertumbuhan megakariosit mulai

dari sel induk sampai produksi trombosit.

Trombosit matur berperan penting dalam regulasi kadar trombopoietin

plasma. Trombosit mempunyai reseptor terhadap trombopoietin (c-mpl) dan

memobilisasi trombopoietin dari plasma. Pada keadaan trombositopeni, terjadi

peningkatan kadar trombopoietin plasma karena berkurangnya pengikatan

trombopoietin oleh trombosit. Peningkatan kadar trombopoietin plasma ini akan

merangsang megakariopoiesis. Sebaliknya pada keadaan tombositosis, deplesi plasma

trombopoietin akan menurunkan megakariopoiesis. Mekanisme regulasi ini mengatur

produksi trombosit. Pada Trombositosis esensial, kadar trombopoietin normal atau

bahkan meningkat meskipun terjadi peningkatan massa trombosit dan megakariosit.

Terjadinya disregulasi kadar trombopoietin plasma pada trombositosis

esensial diduga disebabkan karena :

a. Produksi trombopoieitin yang berlebihan dan/atau

b. Abnormalitas pengikatan dan pemakainan trombopoietin oleh trombosit dan

megakariosit. Hal ini dibuktikan dengan menurunnya ekspresi c-mpl pada

trombosit penderita trombositosis esensial .

Pada trombositosis primer, terdapat gangguan pengikatan trombopetin

terhadap trombosit dan megakariosit abnormal, sehingga terhadap peningkatan

kadar trombopoetin bebas di plasma. Walaupun reseptor trombopoetin (c-MPL)

berkurang, tetapi kadar megakariosit menjadi hipersensitif terhadap aksi

trombopoetin, yang akhirnya peningkatan megakariositopoetik dan trombosit.

Mutasi somatic tunggal protein tirosin kinase Janus kinase (JAK 2) terlihat

bertanggung jawab terhadap berbagai gambaran trombositosis primer termasuk

trombositosis esensial. Data terakhir memperlihatkan bahwa JAK 2 ini berperan

terhadap berkurangnya c-MPL5.

10

III. 4. Gejala dan tanda

Trombositosis tidak memiliki gejala yang terlihat atau dirasakan secara

fisik.karena itu perlu dilakukan pengecekan darah secara rutin untuk mengetahui

jumlah trombosit dari sumsum tulang belakang. Tingginya jumlah trombosit bisa

menjadi indikasi trombositosis4.

Dua dari 3 pasien trombositosis tidak menunjukkan keluhan pada saat

diagnosis ditegakkan; dapat dijumpai pembesaran limpa pada 60% dari kasus,

pembesaran hati juga dapat dijumpai. Pada sepertiga pasien ditemukan adanya

kejadian thrombohaemorhhagic. Dapat dijumpai adanya transient cerebral ischemia,

dengan kelemahan, sakit kepala, parestesia, pusing, dan fenomena fasial, dapat terjadi

iskemia perifer dengan trombosis pada jari kaki dan ujung jari yang kadang-kadang

membutuhkan tindakan amputasi. Dapat terjadi komplikasi berupa stroke, serangan

jantung dan terbentuknya bekuan darah pada lengan dan tungkai3.

Penderita Trombositemi esensial biasanya berusia 50-70 tahun, insidensi tidak

berbeda antara laki-laki dan perempuan.1 Pada beberapa literatur , Trombositemi

esensial dilaporkan ditemukan pada usia muda dan anak-anak.2 Berbeda dengan

kelainan mieloproliferatif yang lain, pada trombositemi esensial jarang ditemukan

gejala konstitusional atau metabolik seperti demam, berkeringat dan penurunan berat

badan.

Kelainan fisik yang dapat ditemukan :

Manifestasi perdarahan ( 13-37 % penderita) : epistaksis, easy

bruising, petekie,

perdarahan traktus gastrointestinal berulang

Manifestasi trombosis (18-84 % penderita)

o banyak ditemukan pada orang tua

o trombosis vena : vena hepatica (sindroma Budd-Chiari),

mesenterika, lienalis, priapism (trombosis vena penis), emboli

paru

o trombosis arteri : transient cerebral ischemia, eritromelalgia

(obstruksi mikrosirkulasi jari-jari kaki/tangan), dapat berlanjut

menjadi akrosianois

Spenonegali ringan dapat ditemukan pada 40 % penderita,

splenonegali moderate ditemukan pada 20-50 % penderita

11

Hepatomegali

Limfadenopati (jarang)

Ulkus peptikum, varises gaster dan esophagus

Gout

Abortus berulang dan gangguan pertumbuhan fetus , karena adanya

infark multipel di plasenta yang disebabkan thrombus trombosit yang

mengakibatkan insufisiensi plasenta6.

III. 5. Kriteria diagnostik

Pada tahun 1986, Murphy et al dari Polycthemia Vera Study Group

membuat kriteria diagnosis Trombositosis esensial. Barbui pada tahun 2002 membuat

modifikasi kriteria diagnosis tersebut menjadi. 7

Kriteria diagnostik Trombositosis Essensial.7

1. Jumlah trombosit > 600.000/mm3

2. Hematokrit < 0,46 atau massa eritrosit normal ( laki-laki < 36 ml/kg, wanita < 32

ml/kg)

3. Cadangan Fe sumsum tulang normal (dengan pewarnaan) atau serum Feritin

normal atau MCV (mean corpuscular volume) normal

4. Tidak didapatkan kromosom Philadelphia atau mutasi BCR/ABL

5. Fibrosis kolagen pada sumsum tulang :

tidak ada atau

kurang < 1/3 area biopsi, tanpa disertai splenomegali yang menonjol dan

reaksi lekoeritroblastik Tidak didapatkan kelainan morfologi atau sitogenetik

sindroma mielodisplasi

6. Tidak didapatkan penyebab reaktif trombositosis

III. 6. Diagnosis

Pada pasien dengan gejala/tanda adanyat rombositosis perlu dilakukan

pemeriksaan darah dan untuk memastikan diagnosis, aspirasi sumsum tulang juga

dapat dilakukan3.

12

III. 7. Diagnosis banding

Diagnosis banding trombositosis esensial adalah semua penyebab

trombositosis sekunder/reaktif dan gangguan mieloproliferatif lainnya. Pada

trombositosis reaktif sering ditemukan adanya penyakit dasar dan tidak ditemukan

adanya keadaan trombosis/ hemoragis serta splenomegali. Trombositosis reaktif

antara lain :8

1. fisiologis : latihan fisik, parturien, epinefrin

2. sekunder :

infeksi

inflamasi

neoplasma

perdarahan

rebound setelah trombositopeni

asplenia (anatomik atau fungsional)

anemi defisiensi Fe

post operasi

Perbedaan klinis dan laboratorium antara Trombositosis esensial dan trombositosis

reaktif adalah :.8

Tabel. 3. Perbedaan Trombositosis esensial dan trombositosis reaktif

Gambaran klinis/ laboratorium Trombositosis

esensial

Trombositosis

reaktif

Trombosis/ perdarahan + -

Splenomegali + -

Peningkatan reaktan fase akut (IL-6, CRP,

fibrinogen)

- +

Fibrosis reticulum pada sumsu tulang + -

Kelompok megakariosit pada sumsum

tulang

+ -

Primer hematopoiesis + -

Pembentukan koloni spontan + -

Kelainan sitogenik + -

13

Penyakit gangguan mieloproliferatif lainnya yakni polisitemia vera, mielofibrosis

idiopatik, leukemia granulositik kronik, leukemia eosinofilik kronik dan leukemia

netrofilik kronik. Berikut tabel perbedaan karakteristik penyakit mieloproliferatif

kronik;

Tabel. 4. Perbedaan karakteristik penyakit mieloproliferatif kronik

Trombositosis

Esensial

Polisitemia

vera

Melofibrosis

Idiopatik

Hemoglobin Normal/ ↓ ↑↑↑ ↓

Leukosit (x109/l) Bervariasi 12-25 450-100

Trombosit (x109/l) 600-2500 450-800 450-1000

Eritrosit berinti jarang jarang Umum

Alkali fosfatse normal Biasanya ↑ Normal- ↑↑

Leukosit hiperseluler hiperseluler Fibrosis, dry tap

Sum-sum tulang Megakariosit ↑↑↑ Cadangan Fe ↑

Fibroblast Negatif - ↑↑ negatif ↑↑-↑↑↑

Splenomegali (%) 40- 50% 80% 80-99%

Transformasi blastik

(%)

5% 10-15% 5-20%

Pemeriksaan khusus Tes fungsi

platelet abnormal

Masa eritrosit ↑

Eritropoetin ↓

Marrow imaging

Berikut adalah diagnosis banding trombositosis primer dengan trombositosis sekunder3.

Trombositosis primer atau autonom

Sindrom mieloproliferatif

o Trombositopeni essensial

o Polisitemia vera

o Leukemia myeloid kronik

o Metaplasia myeloid

o Sindroma -5q

o Anemia sideroblastik idiopatik

Trombositosis sekunder atau reaktif

Penyakit inflamasi

o Infeksi akut

o Demam rematik akut

14

o Artritis rematoid

o Spondilitis angkylosing

o Kolitis ulseratif

o Penyakit Celiac

o Tuberkulosis

o Sarkoidosis

o Hepatitis kronik

o Osteomielitis kronik

o Pengaruh obat

o Epinefrin

o Vinca alkaloid

o Terapi pada defisiensi besi atau vitamin B 12

o Passively addicted neonates

Kelainan imun

o Penyakit pembuluh darah kolagen

o Penyakit Graft-versus-host

o Sindroma nefrotik

Gangguan hematologi

o Defisiensi besi

o Defisiensi vitamin E

o Anemia hemolitik kronik dan hemoglobinopati

o Trombositopeni yang diikuti rebound

Neoplasma

o Limfoma

o Penyakit Hodgkin

o Neuroblastoma

o Hepablastoma

o Tumor solid anak-anak yang lain

o Karsinoma

Asplenia fungsional atau bedah dan lain-lain

o Setelah pendarahan atau kehilangan darah saluran cerna

o Setelah tindakan bedah

o Setelah latihan

15

o Penyakit Caffey

o Sindroma Kawasaki

III. 8. Pengobatan

Pada tahun 2002, Gale merekomendasikan pengelolaan Trombositosis esensial

sebagai berikut:9

1. Resiko rendah :

a. hindari obat-obatan sitoreduktif (dapat dipertimbangkan bila ada komplikasi)

b. aspirin dosis rendah (100-300 mg/hari) untuk gejala-gejala mikrovaskuler

(misalnya eritromelalgia)

2. Resiko tinggi :

a. Sitoreduksi

b. hidroksiurea sebagai pilihan pertama

c. pertimbangkan interferon atau Anagrelide pada penderita berusia muda ( < 40

tahun) pertimbangkan Busulfan pada penderita usia tua ( > 70 tahun) Aspirin

dosis rendah bila ada riwayat trombosis

a. Obat-Obat Sitoreduksi

o Hidroksiurea

Hidroksiurea menjadi pilihan terapi Trombositosis esensial karena

efektivitasnya dan efek toksik yang rendah. Dosis awal pemberian dalah

15-20 mg/kg/hari, kemudian disesuaikan untuk mempertahankan jumlah

trombosit kurang dari 400000/mm3 tanpa disertai penurunan netrofil.

Pemberian hidroksiurea menurunkan jumlah trombosit di bawah

500000/mm3 dalam waktu 8 minggu pad 80 % penderita. Penurunan

jumlah trombosit dengan pemberian hidroksiurea berhubungan secara

bermakna dengan perbaikan gejala iskemi dan perdarahan.9

Efek samping

yang sering ditemukan adalah netropeni, anemi makrositik. Netropeni

berhubungan dengan dosis dan reversibel dengan penghentian obat selama

beberapa hari. Efek samping yang jarang terjadi adalah demam, gejala

kutaneus, ulkus tungkai. Penghentian hidroksiurea akan diikuti rebound

jumlah tormbosit. Kegagalan hidroksiurea dalam menurunkan jumlah

trombosit dilaporkan antara 11-21 %.9

Peningkatan resiko terjadinya

leukemia pada pemberian hidroksiurea merupakan hal yang sering

dibicarakan akhir-akhir ini dan menjadi suatu pertanyaan dalam

16

penggunaannya pada terapi Trombositosis esensial. Hidroksiurea

merupakan obat non-alkilating, pada awalnya dianggap tidak bersifat

mutagenik. Meskipun demikian pada pemantauan jangka panjang,

didapatkan kejadian leukemia akut antara 3,5-10 % setelah 4-10 tahun

penggunaan hidroksiurea pada penderita Trombositosis esensial dan

Polisitemi vera.9 Faktor-faktor yang diduga berperan dalam transformasi

menjadi leukemia akut adalah :

1. Kelainan sitogenetik: Kira-kira 5 % penderita Trombositosis esensial

mempunyai kelainan.

2. Sitogenetik, terbanyak ditemukan pada kromosom 1,2,5,17,20,21.

Delesi 17p merupakan kelainan yang ditemukan pada sebagian besar

kasus Trombositosis esensial yang mengalami transformasi menjadi

leukemia mieloblastik akut dan sindroma mielodisplasi setelah terapi

hidroksiurea.9

3. Adanya mielofibrosis.9

4. Penggunaan obat-obat sitotoksik lain.9

o Busulfan

Busulfan merupakan obat alkilating dengan kerja spesifik terhadap

proliferasi megakariosit. Dosis yang dipergunakan antara 2-4 mg/hari,

disesuaikan dengan respon hematologis dan pemeriksaan trombosit setiap

minggu. Setelah jumlah trombosit normal, kontrol jangka panjang dapat

dicapai dengan pemberian intermiten. Dengan cara pemberian ini dapat

dihindari efek samping obat yang biasa terjadi pada pemberian dosis tinggi

seperti aplasi sumsum tulang, pigmentasi kulit, amenore dan fibrosis

paru.Meskipun tidak ditemukan adanya transformasi menjadi leukemia

akut pada pemberian busulfan pada Trombositosis esensial, pertimbangan

adanya kemungkinan efek lekemogenik membatasi penggunaannya hanya

pada orang tua.9

b. Interferon

Rekombinan interferon α (IFN) mempunyai efek sitoreduktif tanpa efek samping

mutagenik. Dasar pertimbangan penggunaan IFN adalah efek mielosupresif dan

efek antagonis PDGF (platelet-derified growth-factor). PDGF merupakan produk

megakariopoiesis yang merangsang proliferasi fibroblas.9 Dosis interferon yang

digunakan berkisar antara 21- 35 juta unit/ minggu pada fase induksi , biasanya

17

berlangsung 4-6 minggu. Repon komplit dan parsial biasanya di atas 80 %. Dosis

pemeliharaan adalah dosis minimal yang diperlukan untuk mempertahankan

respon komplit ( trombosit < 450000/mm3) atau parsial ( trombosit <

600000/mm3), biasanya 3 juta unit 3 kali seminggu sampai 3 juta unit/hari.9 Efek

samping yang sering terjadi adalah demam, flu like symptoms, kelemahan ,

mialgia, penurunan berat badan, rambut rontok, depresi berat, gejala

gastrointestinal dan kardiovaskuler, tiroiditis atau terbentuknya antibody tiroid.

Efek-efek samping ini menyebabkan penghentian pemakaian IFN pada 25 %

kasus. Tidak ditemukan efek lekemogenik pada pemberian IFN.9 Meskipun

adanya efek samping dan harga yang mahal, IFN merupakan pilihan terapi

terutama pada penderita Trombositosis esensial usia muda.9

c. Anagrelide

Anagrelide merupakan senyawa imidazo (2,1-b) quinazolin-2-one dengan efek

inhibisi agregasi trombosit melalui penghambatan cyclic nucleotide

phosphodiesterase dan phospholipase A9.

Pada dosis yang lebih rendah ,

anagrelide mempunyai efek menurunkan jumlah trombosit. Mekanisme kerja

anagrelide dalam menurunkan jumlah trombosit tanpa mempengaruhi leukosit dan

eritrosit belum sepenuhnya diketahui. Data-data menunjukkan, kerja utama

anagrelide adalah inhibisi maturasi megakariosit.9

Dosis awal anagrelide yang

direkomendasikan adalah 4 x 0,5 mg, kemudian dosis disesuaikan untuk

mempertahankan trombosit < 600000/mm3. Peningkatan dosis tidak boleh

melebihi 0,5 mg/hari dalam waktu 1 minggu. Dosis tidak boleh melebihi 10

mg/hari atau 2,5 mg dalam 1 kali pemberian. Efek samping yang paling serius

adalah efek kardiak , termasuk palpitasi (27 %), takikardi atau aritmia lain (< 10

%) dan gagal jantung kongestif (2%). Efek vasodilatasi anagrelide menimbulkan

sakit kepala (> 1/3 penderita), retensi cairan dan edema (24 %), dizziness (15 %),

hipotensi postural. Efek samping yang lebih jarang adalah efek gastrointestinal

(nausea, nyeri abdomen, diare), rash Sekitar 16 % dari 424 penderita penyakit

mieloproliferatif, termasuk 262 penderita Trombositosis esensial menghentikan

anagrelide karena efek sampingnya.

d. Obat antitrombosit

Aspirin merupakan obat antitrombosit yang sangat efektif pada penderita

Trombositosis esensial dengan komplikasi trombosis rekuren, terutama iskemi

digital atau serebrovaskuler. Aspirin memperbaiki peningkatan turnover

18

trombosit dan gejala klinik eritromelalgia. Meskipun demikian , aspirin juga

dapat menyebabkan pemanjangan waktu perdarahan dan perdarahan serius pada

penderita Trombositosis esensial. Masih terdapat perbedaan pendapat mengenai

penggunaan aspirin pada Trombositosis esensial, beberapa peneliti menganjurkan

digunakan dengan hati-hati, peneliti yang lain merekomendasikan penggunaan

rutin untuk mencegah trombosis kecuali bila terdapt kontraindikasi (adanya

riwayat perdarahan).

Pengobatan utama pada TR adalah mengobati penyakit primernya. Pada

pasien muda yang tanpa gejala, perlu monitoring dengan atau tanpa medikamentosa.

Tidak ada terapi spesifik untuk anak. Obat-obat alkylating agent dan radioterapi dapat

meningkatkan kejadian leukemia tranformasi. Pemakaian hydroxiurea dapat

dipertimbangkan pada anak dengan episode trombotik atau perdarahan. Pemakaian

aspirin dan dypiridamole sebagai penghambat agregasi trombosit dapat

dipertimbangkan pada pasien TE. Pada keadaan kegawatan seperti kondisi dengan

perdarahan hebat dengan jumlah trombosit > 1000 x 109 / L dapat dipertimbangkan

tindakan plateletpheresis3.

Medikamentosa, dapat berupa :

1. Anti platelet agent

- Asam asetil salisilat : 80-160 mg/po, dosis tunggal, atau

- Dypiridamol : 3-6 mg/kgbb/hari, po, dosis terbagi

2. Obat penurun trombosit :

- Hidroksiurea : 20-30 mg/kgbb, po, dosis tunggal

- Anagrelide (dalam penelitian) : 0,5-1 mg/hari, po, atau

- Interferon α 2a

III. 9. Prognosis

Penyebab utama mobiditas dan mortalitas penderita Trombositosis esensial

adalah trombositosis dan perdarahan (kira-kira terjadi pada 40 % penderita). Pada

beberapa kasus , Trombositosis esensial mengalami transformasi menjadi penyakit

mieloproliferatif yang lain. Penggunaan fosfor radioaktif atau obat-obat alkilating dan

kemungkinan juga hidroksiurea dalam terapi Trombisitemi esensial tampaknya

meningkatkan kemungkinan konversi menjadi leukemi akut. Kelangsungan hidup

penderita trombositosis esensial tidak berbeda dengan populasi normal pada usia yang

sama.

19

DAFTAR PUSTAKA

1. Gandasoebrata, R., 1992, Penuntun Laboratorium Klinik, Bandung: Dian Rakyat

2. Waterbury, Larry, 1998, Buku Saku Hematologi, Jakarta; EGC

3. IDAI, 2010 Buku Ajar Hematologi-Onkologi, Jakarta: Sagung seto

4. Dasar Patologis penyakit ed 7, 2005 Mitchell, Kumar, Abbas & Fausto, Jakarta: EGC

5. Davey, Patrick. At a Glance Medicine, 2005, Jakarta : Erlangga,

6. Schafer AI. Trombositosis and Essential Trombosithemia. In : Beutler E, Coller BS,

Lichtman MA, Kipps TJ, Seligsohn U, eds. William Hematology, 6th ed. New York :

McGraw – Hill, 2001 : 1541-1549.

7. Vardiman JW. The World Health Organization (WHO) classification of the myeloid

neoplasms. Blood 2002;100:2292-302.

8. BS, Lichtman MA, Kipps TJ, Seligsohn U, eds. William Hematology, 6th ed. New

York: Mc Barbui T. What is the Standard Treatment in Essential Trombosithemia.

9. Means RT. Polycythemia vera. Wintrobe•s clinical hematology. 11th

ed.

Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2004.p.2258-72.