7/28/2019 131065548-Kolestasis

1/10

Kolestasis

DEFINISI

Kolestasis adalah kegagalan aliran cairan empedu masuk duodenum dalam

jumlah normal. Gangguan dapat terjadi mulai dari membrana-basolateral dari hepatosit

sampai tempat masuk saluran empedu ke dalam duodenum. Dari segi klinis

didefinisikan sebagai akumulasi zat-zat yang diekskresi kedalam empedu seperti

bilirubin, asam empedu, dan kolesterol didalam darah dan jaringan tubuh. Secara

patologi-anatomi kolestasis adalah terdapatnya timbunan trombus empedu pada sel hati

dan sistem bilier.

EPIDEMIOLOGI

Kolestasis pada bayi terjadi pada 1:25000 kelahiran hidup. Insiden hepatitis

neonatal 1:5000 kelahiran hidup, atresia bilier 1:10000-1:13000, defisiensi -1

antitripsin 1:20000. Rasio atresia bilier pada anak perempuan dan anak laki-laki adalah

2:1, sedang pada hepatitis neonatal, rasionya terbalik .

Di Kings College Hospital England antara tahun 1970-1990, atresia bilier 377

(34,7%), hepatitis neonatal 331 (30,5%), -1 antitripsin defisiensi 189 (17,4%), hepatitis

lain 94 (8,7%), sindroma Alagille 61 (5,6%), kista duktus koledokus 34 (3,1%).

Di Instalasi Rawat Inap Anak RSU Dr. Sutomo Surabaya antara tahun 1999-

2004 dari 19270 penderita rawat inap, didapat 96 penderita dengan neonatal kolestasis.

Neonatal hepatitis 68 (70,8%), atresia bilier 9 (9,4%), kista duktus koledukus 5 (5,2%),

kista hati 1 (1,04%), dan sindroma inspissated-bile 1 (1,04%).

KLASIFIKASI

Secara garis besar kolestasis dapat diklasifikasikan menjadi:

1. Kolestasis ekstrahepatik, obstruksi mekanis saluran empedu ekstrahepatik

Secara umum kelainan ini disebabkan lesi kongenital atau didapat.

Merupakan kelainan nekroinflamatori yang menyebabkan kerusakan dan akhirnya

pembuntuan saluran empedu ekstrahepatik, diikuti kerusakan saluran empedu

intrahepatik. Penyebab utama yang pernah dilaporkan adalah proses

7/28/2019 131065548-Kolestasis

2/10

imunologis,infeksi virus terutama CMV dan Reo virus tipe 3, asam empedu yang

toksik, iskemia dan kelainan genetik. Biasanya penderita terkesan sehat saat lahir

dengan berat badan lahir, aktifitas dan minum normal. Ikterus baru terlihat setelah

berumur lebih dari 1 minggu. 10-20% penderita disertai kelainan kongenital yang

lain seperti asplenia, malrotasi dan gangguan kardiovaskuler. Deteksi dini dari

kemungkinan adanya atresia bilier sangat penting sebab efikasi pembedahan

hepatik-portoenterostomi (Kasai) akan menurun apabila dilakukan setelah umur 2

bulan. Pada pemeriksaan ultrasound terlihat kandung empedu kecil dan atretik

disebabkan adanya proses obliterasi, tidak jelas adanya pelebaran saluran empedu

intrahepatik. Gambaran ini tidak spesifik, kandung empedu yang normal mungkin

dijumpai pada penderita obstruksi saluran empedu ekstrahepatal sehingga tidak

menyingkirkan kemungkinan adanya atresi bilier.

Gambaran histopatologis ditemukan adanya portal tract yang edematus

dengan proliferasi saluran empedu, kerusakan saluran dan adanya trombus empedu

didalam duktuli. Pemeriksaan kolangiogram intraoperatif dilakukan dengan

visualisasi langsung untuk mengetahui patensi saluran bilier sebelum dilakukan

operasi Kasai.

2. Kolestasis intrahepatik

a. Saluran Empedu

Digolongkan dalam 2 bentuk, yaitu: (a) Paucity saluran empedu, dan (b)

Disgenesis saluran empedu. Oleh karena secara embriologis saluran empedu

intrahepatik (hepatoblas) berbeda asalnya dari saluran empedu ekstrahepatik

(foregut) maka kelainan saluran empedu dapat mengenai hanya saluran intrahepatik

atau hanya saluran ekstrahepatik saja. Beberapa kelainan intrahepatik seperti

ekstasia bilier dan hepatik fibrosis kongenital, tidak mengenai saluran ekstrahepatik.

Kelainan yang disebabkan oleh infeksi virus CMV, sklerosing kolangitis, Carolis

disease mengenai kedua bagian saluran intra dan ekstra-hepatik. Karena primer tidak

menyerang sel hati maka secara umum tidak disertai dengan gangguan fungsi

hepatoseluler. Serum transaminase, albumin, faal koagulasi masih dalam batas

normal. Serum alkali fosfatase dan GGT akan meningkat. Apabila proses berlanjut

7/28/2019 131065548-Kolestasis

3/10

terus dan mengenai saluran empedu yang besar dapat timbul ikterus, hepatomegali,

hepatosplenomegali, dan tanda-tanda hipertensi portal.

Paucity saluran empedu intrahepatik lebih sering ditemukan pada saat

neonatal dibanding disgenesis, dibagi menjadi sindromik dan nonsindromik.

Dinamakan paucity apabila didapatkan < 0,5 saluran empedu perportal tract.

Contoh dari sindromik adalah sindrom Alagille, suatu kelainan autosomal dominan

disebabkan haploinsufisiensi pada gene JAGGED 1.Sindroma ini ditemukan pada

tahun 1975 merupakan penyakit multi organ pada mata (posterior embryotoxin),

tulang belakang (butterfly vertebrae), kardiovaskuler (stenosis katup pulmonal), dan

muka yang spesifik (triangular facialyaitu frontal yang dominan, mata yang dalam,

dan dagu yang sempit). Nonsindromik adalah paucity saluran empedu tanpa disertai

gejala organ lain. Kelainan saluran empedu intrahepatik lainnya adalah sklerosing

kolangitis neonatal, sindroma hiper IgM, sindroma imunodefisiensi yang

menyebabkan kerusakan pada saluran empedu.

b. Kelainan hepatosit

Kelainan primer terjadi pada hepatosit menyebabkan gangguan pembentukan

dan aliran empedu. Hepatosit neonatus mempunyai cadangan asam empedu yang

sedikit, fungsi transport masih prematur, dan kemampuan sintesa asam empedu yang

rendah sehingga mudah terjadi kolestasis.Infeksi merupakan penyebab utama yakni

virus, bakteri, dan parasit. Pada sepsis misalnya kolestasis merupakan akibat dari

respon hepatosit terhadap sitokin yang dihasilkan pada sepsis.

Hepatitis neonatal adalah suatu deskripsi dari variasi yang luas dari neonatal

hepatopati, suatu inflamasi nonspesifik yang disebabkan oleh kelainan genetik,

endokrin, metabolik, dan infeksi intra-uterin. Mempunyai gambaran histologis yang

serupa yaitu adanya pembentukan multinucleated giant cell dengan gangguan

lobuler dan serbukan sel radang, disertai timbunan trombus empedu pada hepatosit

dan kanalikuli. Diagnosa hepatitis neonatal sebaiknya tidak dipakai sebagai

diagnosa akhir, hanya dipakai apabila penyebab virus, bakteri, parasit, gangguan

metabolik tidak dapat ditemukan.

PATOFISIOLOGI

7/28/2019 131065548-Kolestasis

4/10

Empedu adalah cairan yang disekresi hati berwarna hijau kekuningan

merupakan kombinasi produksi dari hepatosit dan kolangiosit. Empedu mengandung

asam empedu, kolesterol, phospholipid, toksin yang terdetoksifikasi, elektrolit, protein,

dan bilirubin terkonyugasi. Kolesterol dan asam empedu merupakan bagian terbesar

dari empedu sedang bilirubin terkonyugasi merupakan bagian kecil. Bagian utama dari

aliran empedu adalah sirkulasi enterohepatik dari asam empedu. Hepatosit adalah sel

epetelial dimana permukaan basolateralnya berhubungan dengan darah portal sedang

permukaan apikal (kanalikuler) berbatasan dengan empedu. Hepatosit adalah epitel

terpolarisasi berfungsi sebagai filter dan pompa bioaktif memisahkan racun dari darah

dengan cara metabolisme dan detoksifikasi intraseluler, mengeluarkan hasil proses

tersebut kedalam empedu.Salah satu contoh adalah penanganan dan detoksifikasi dari

bilirubin tidak terkonyugasi (bilirubin indirek). Bilirubin tidak terkonyugasi yang larut

dalam lemak diambil dari darah oleh transporter pada membran basolateral, dikonyugasi

intraseluler oleh enzim UDPGTa yang mengandung P450 menjadi bilirubin

terkonyugasi yang larut air dan dikeluarkan kedalam empedu oleh transporter mrp2.

mrp2 merupakan bagian yang bertanggungjawab terhadap aliran bebas asam empedu.

Walaupun asam empedu dikeluarkan dari hepatosit kedalam empedu oleh transporter

lain, yaitu pompa aktif asam empedu. Pada keadaan dimana aliran asam empedu

menurun, sekresi dari bilirubin terkonyugasi juga terganggu menyebabkan

hiperbilirubinemia terkonyugasi. Proses yang terjadi di hati seperti inflamasi, obstruksi,

gangguan metabolik, dan iskemia menimbulkan gangguan pada transporter hepatobilier

menyebabkan penurunan aliran empedu dan hiperbilirubinemi terkonyugasi.

Perubahan fungsi hati pada kolestasis

Pada kolestasis yang berkepanjangan terjadi kerusakan fungsional dan

struktural:

A. Proses transpor hati

Proses sekresi dari kanalikuli terganggu, terjadi inversi pada fungsi polaritas dari

hepatosit sehingga elminasi bahan seperti bilirubin terkonyugasi, asam empedu, dan

lemak kedalam empedu melalui plasma membran permukaan sinusoid terganggu.

B. Transformasi dan konyugasi dari obat dan zat toksik

7/28/2019 131065548-Kolestasis

5/10

Pada kolestasis berkepanjangan efek detergen dari asam empedu akan menyebabkan

gangguan sitokrom P-450. Fungsi oksidasi, glukoronidasi, sulfasi dan konyugasi

akan terganggu.

C. Sintesis protein

Sintesis protein seperti alkali fosfatase dan GGT, akan meningkat sedang produksi

serum protein albumin-globulin akan menurun.

D. Metabolisme asam empedu dan kolesterol

Kadar asam empedu intraseluler meningkat beberapa kali, sintesis asam empedu dan

kolesterol akan terhambat karena asam empedu yang tinggi menghambat HMG-

CoA reduktase dan 7 alfa-hydroxylase menyebabkan penurunan asam empedu

primer sehingga menurunkan rasio trihidroksi/dihidroksi bile acid sehingga aktifitas

hidropopik dan detergenik akan meningkat. Kadar kolesterol darah tinggi tetapi

produksi di hati menurun karena degradasi dan eliminasi di usus menurun.

E. Gangguan pada metabolisme logam

Terjadi penumpukan logam terutama Cu karena ekskresi bilier yang menurun. Bila

kadar ceruloplasmin normal maka tidak terjadi kerusakan hepatosit oleh Cu karena

Cu mengalami polimerisasi sehingga tidak toksik.

F. Metabolisme cysteinyl leukotrienes

Cysteinyl leukotrienes suatu zat bersifat proinflamatori dan vasoaktif dimetabolisir

dan dieliminasi dihati, pada kolestasis terjadi kegagalan proses sehingga kadarnya

akan meningkat menyebabkan edema, vasokonstriksi, dan progresifitas kolestasis.

Oleh karena diekskresi diurin maka dapat menyebabkan vaksokonstriksi pada ginjal.

G. Mekanisme kerusakan hati sekunder

1. Asam empedu, terutama litokolat merupakan zat yang menyebabkan kerusakan

hati melalui aktifitas detergen dari sifatnya yang hidrofobik. Zat ini akan

melarutkan kolesterol dan fosfolipid dari sistim membran sehingga intregritas

membran akan terganggu. Maka fungsi yang berhubungan dengan membran

seperti Na+, K+-ATPase, Mg++-ATPase, enzim-enzim lain dan fungsi transport

membran dapat terganggu, sehingga lalu lintas air dan bahan-bahan lain melalui

7/28/2019 131065548-Kolestasis

6/10

membran juga terganggu. Sistim transport kalsium dalam hepatosit juga

terganggu. Zat-zat lain yang mungkin berperan dalam kerusakan hati adalah

bilirubin, Cu, dan cysteinyl leukotrienes namun peran utama dalam kerusakan hati

pada kolestasis adalah asam empedu.

2. Proses imunologis

Pada kolestasis didapat molekul HLA I yang mengalami display secara abnormal

pada permukaan hepatosit, sedang HLA I dan II diekspresi pada saluran empedu

sehingga menyebabkan respon imun terhadap sel hepatosit dan sel kolangiosit.

Selanjutnya akan terjadi sirosis bilier.

MANIFESTASI KLINIS

Tanpa memandang etiologinya, gejala klinis utama pada kolestasis bayi adalah

ikterus, tinja akholis, dan urine yang berwarna gelap. Selanjutnya akan muncul

manifestasis klinis lainnya, sebagai akibat terganggunya aliran empedu dan bilirubin.

Dibawah ini bagan yang menunjukkan konsekuensi akibat terjadinya kolestasis.

.

DIAGNOSIS

Tujuan utama evaluasi bayi dengan kolestasis adalah membedakan antara

kolestasis intrahepatik dengan ekstrahepatik sendini mungkin. Diagnosis dini obstruksi

7/28/2019 131065548-Kolestasis

7/10

bilier ekstrahepatik akan meningkatkan keberhasilan operasi. Kolestasis intrahepatik

seperti sepsis, galaktosemia atau endrokinopati dapat diatasi dengan medikamentosa.

Anamnesis

a. Adanya ikterus pada bayi usia lebih dari 14 hari, tinja akolis yang persisten harus

dicurigai adanya penyakit hati dan saluran bilier.

b. Pada hepatitis neonatal sering terjadi pada anak laki-laki, lahir prematur atau berat

badan lahir rendah. Sedang pada atresia bilier sering terjadi pada anak

perempuan dengan berat badan lahir normal, dan memberi gejala ikterus dan

tinja akolis lebih awal.

c. Sepsis diduga sebagai penyebab kuning pada bayi bila ditemukan ibu yang

demam atau disertai tanda-tanda infeksi.

d. Adanya riwayat keluarga menderita kolestasis, maka kemungkinan besar

merupakan suatu kelainan genetik/metabolik (fibro-kistik atau defisiensi 1-

antitripsin).

Pemeriksaan fisik

Pada umumnya gejala ikterik pada neonatus baru akan terlihat bila kadar

bilirubin sekitar 7 mg/dl. Secara klinis mulai terlihat pada bulan pertama. Warna

kehijauan bila kadar bilirubin tinggi karena oksidasi bilirubin menjadi biliverdin.

Jaringan sklera mengandung banyak elastin yang mempunyai afinitas tinggi terhadap

bilirubin, sehingga pemeriksaan sklera lebih sensitif.

Dikatakan pembesaran hati apabila tepi hati lebih dari 3,5 cm dibawah arkus

kota pada garis midklavikula kanan. Pada perabaan hati yang keras, tepi yang tajam dan

permukaan noduler diperkirakan adanya fibrosis atau sirosis. Hati yang teraba pada

epigastrium mencerminkan sirosis atau lobus Riedel (pemanjangan lobus kanan yang

normal). Nyeri tekan pada palpasi hati diperkirakan adanya distensi kapsul Glisson

karena edema. Bila limpa membesar, satu dari beberapa penyebab seperti hipertensi

portal, penyakit storage, atau keganasan harus dicurigai. Hepatomegali yang besar tanpa

pembesaran organ lain dengan gangguan fungsi hati yang minimal mungkin suatu

fibrosis hepar kongenital. Perlu diperiksa adanya penyakit ginjal polikistik. Asites

menandakan adanya peningkatan tekanan vena portal dan fungsi hati yang memburuk.

7/28/2019 131065548-Kolestasis

8/10

Pada neonatus dengan infeksi kongenital, didapatkan bersamaan dengan mikrosefali,

korioretinitis, purpura, berat badan rendah, dan gangguan organ lain.

Alagille mengemukakan 4 keadaan klinis yang dapat menjadi patokan untuk

membedakan antara kolestasis ekstrahepatik dan intrahepatik. Dengan kriteria tersebut

kolestasis intrahepatik dapat dibedakan dengan kolestasis ekstrahepatik 82% dari 133

penderita.Moyer menambah satu kriteria lagi gambaran histopatologi hati.

Lab Intrahepatis Ekstrahepatis

ALT/ AST +++ +

GGT + ++++

Bilirubin serum +++ ++

Gambaran laboratoris kolestasis intrahepatik dan ekstrahepatik

7/28/2019 131065548-Kolestasis

9/10

PENATALAKSANAAN

Pengobatan paling rasional untuk kolestasis adalah perbaikan aliran empedu ke dalam

usus. Pada prinsipnya ada beberapa hal pokok yang menjadi pedoman dalam

penatalaksanaannya, yaitu:

1. Sedapat mungkin mengadakan perbaikan terhadap adanya gangguan aliran

empedu

2. Mengobati komplikasi yang telah terjadi akibat adanya kolestasis

3. Memantau sedapat mungkin untuk mencegah kemungkinan terjadinya keadaan

fatal yang dapat mengganggu proses regenerasi hepar

4. Melakukan usaha-usaha yang dapat mencegah terjadinya gangguan

pertumbuhan

5. Sedapat mungkin menghindari segala bahan/keadaan yang dapat

mengganggu/merusak hepar.

7/28/2019 131065548-Kolestasis

10/10

Dalam hal ini pengobatan dibagi dalam 2 golongan besar, yaitu:

1. Tindakan medis

Perbaikan aliran empedu: pemberian fenobarbital dan kolestiramin,

ursodioxy cholic acid (UDCA).

Aspek gizi: lemak sebaiknya diberikan dalam bentuk MCT (medium

chain triglyceride) karena malabsorbsi lemak. Diberikan tambahan

vitamin larut lemak

2. Tindakan bedah

Tujuannya untuk mengadakan perbaikan langsung terhadap kelainan saluran

empedu yang ada.

Pemantauan

a. Terapi

Dilihat dari progresivitas kondisi klinis seperti ikterus, besarnya hepar, lien,

ascites, vena kolateral. Kadar bilirubin direk dan indirek, ALT, AST, GGT,

albumin, tes koagulasi dan pencitraan.

b. Tumbuh Kembang

Pertumbuhan pasien dengan kolestasis intrahepatik menunjukkan perlambatan

sejak awal. Pasien dengan kolestasis ekstrahepatik umumnya pertumbuhan baik

pada awalnya tetapi memburuk sesuai dengan perkembangan penyakit. Pasien

dengan kolestasis perlu dipantau pertumbuhannya dengan membuat kurva

pertumbuhan berat badan dan tinggi badan bayi/anak.