DR. I IT FITRIANINGRUMDEPARTEMEN FARMAKOLOGI

PSPD FK UNTAN

OBAT ANTIANEMIA DEFISIENSI DAN ERITROPOETIN

Anemia

Anemia adalah menurunnya jumlah sel darah merah, kuantitas hemoglobin dan volume sel darah merah (hematokrit)

Anemia merupakan “Public Health Problem” di negara sedang berkembang dan di negara maju (WHO Global Database on anemia 2008)

1.62 billion manusia di diagnosis anemia (sekitar 24% dari seluruh dunia)

315 million anemia di South East Asia

Anemia: Data untuk anak balita dan wanita hamil di Indonesia

Data dari WHO 2006 (United Nation Population Division)

Pemeriksaan darah: batasan normal

Batasan Lab (units) laki-laki wanita

Hgb (g/dl) 13-17 12-15 Hematokrit (%) 39-49 33-43 Jumlah sel darah 4.3-5.9 3.5-5.0 merah (10x6/uL) Retikulosit (%) 0.5-1.5 MCV (um3) 82-96 MCH (pg) 27-33 MCHC 33-37 RDW (distribusi 11.5-14.5 sel darah merah Trombosit (mm3) 200.000-400.000 Sel darah putih (mm3) 5.000-10.000

Serum atau plasma

Buffy coat

Sel darah merahatau hematokrit

Gejala umum anemia

eMedicineHealth: Saimak T. Nabili, MD, MPH. Last Editorial Review: 12/9/2008.

Anemia kekurangan besiDefinisi: dalam diet 10-20 mg untuk

erithropoiesis (pembentukan sel darah merah)Penyebab: perdarahan usus, menorrhagia,

kehamilan, operasi, kanker ususGejala: lemah, glositis, disphagia, koilonichiaDiagnosa:

Hgb MCV dan MCH (mikrositik) Platelet: normal atau (reaktif) Serum iron , transferin saturasi , serum Feritin TIBC (total iron binding capacity) Mikroskopi: sel darah merah kecil dan pucat Diagnosa: biopsi sumsum tulang unruk mencari storage/cadangan besi. Staining (Prussian Blue) --

Anemia kekurangan besi

Fe diperlukan dalam produksi Hb, defisiensi Fe akan menyebabkan terbentuknya sel darah merah yang lebih kecil, Hb yang rendah Anemia Hipokromik Mikrositik

Antianemia Defisiensi

Zat Besi ( Fe)Vitamin B12 (sianokobalamin)Asam Folat

Distribusi Zat Besi (Fe)

Tubuh mengandung 3,5 g Fe yang hampir seluruhnya terikat dengan protein

Mudah mengalami oksidasi dan reduksi 70 % Fe fungsional atau essensial terdapat pada

Hb (66%), mioglobin (3%) dan enzim pada transfer elektron (0,5%),transferin (0,1%)

30% Fe non essensial terdapat sebagai cadangan dalam bentuk feritin dan hemosiderin (25%) dan parenkim jaringan (5%)

Cadangan Fe wanita (200-400 mg), pria (1 gram)

Farmakokinetik

Absorpsi melalui sal.cerna terutama duodenum,makin ke distal

semakin absorpsi makin berkurang Lebih mudah diabsorpsi dlm btk fero, melalui transpor

aktif lewat mukosa usus ion feroion feri masuk kedalam plasma diubah menjadi

feritin dan disimpan dalam mukosa usus Absorpsi me ↑ : kobal,inosin, etionin,vit.C,HCl, suksinat,

dan senyawa asam Absorpsi me↓ : fosfat atau antasida Asam akan mereduksi ion feri menjadi fero dan

menghambat terbentuk kompleks Fe dengan makanan yang tidak larut

Kadar Fe dalam plasma berperan dalam mengatur absorpsi Fe; absorpsi me↑ pada def.Fe, berkurangnya depot Fe dan eritropoesis

Eritropoesis dapat meningkat sampai >5x bila terjadi anemia berat

Fe yang terdapat pada sumber hewani 2x lebih banyak dari sumber nabati

Absorpsi Fe me ↑ pada wanita yang mengalami menstruasi 1-2 mg/dL, ibu hamil 3-4 mg/dL

Transport Fe

Fe dalam darah akan diikat oleh transferin (siderofilin), kemudian diangkut ke berbagai jaringan (terutama sumsum tulang dan depot

Fe bila tidak digunakan utk eritropoesis,akan disimpan sebagai cadangan dalam bentuk feritin

Feritin terdapat dalam sel-sel retikuloendotelial ( hati,limpa, sumsum tulang)

Pemberian Fe scr IV akan cepat diikat oleh apoferitin (protein yang membentuk feritin) dan disimpan terutama di hati

Pemberian Fe per oral akan disimpan di limpa dan sumsum tulang

Fe yang berasal dari pemecahan eritrosit akan masuk ke hati dan limpa

Penimbunan Fe yang abN terjadi karena transfusi berulang-ulang atau akibat penggunaan preparat Fe (jumlah berlebihan dan absorpsi yang berlebihan)

EKSKRESI

Jumlah Fe yang diekskresikan : 0,5-1 mg/hari

Ekskresi terutama melalui sel epitel kulit dan sal.cerna yang terkelupas

Melalui keringat, urin, feses, kuku dan rambut yang dipotong

Pada wanita usia subur dengan siklus 28 hari jumlah Fe yang diekskresikan 0,5-1 mg/hari

INDIKASI PEMBERIAN Fe

Sediaan Fe diindikasikan untk pencegahan dan pengobatan anemia defisiensi Fe

Jika tanpa diindikasi tsb, dpt tjd penimbunan besi dan keracunan besi

Diagnostik Anemia def. Fe ditemukan granula berwarna kuning emas dalam sel-sel retikuloendotelial ss.tulang

Sediaan Oral

Pemberian oral dalam bentuk fero sulfat, fero fumarat, dan fero glukonat

Tidak ada perbedaan absorpsi diantara ketiganya. Dosis Fe pada anemia def. Fe adalah 200-400 mg

elemen besi selama 3-6 bulan

Preparat Tablet Elemen besi tiap tablet

Dosis lazim utk dewasa (∑ tablet/hari)

Fero sulfat (hidrat)

325Mg 65 mg 3-4

Fero glukonat

325 mg 36 mg 3-4

Fero fumarat

325 mg 106 mg 2-3

Sediaan Parenteral

pemberian IV dan IM dibenarkan hanya jika pemberian per oral tidak memungkinkan (intoleran thd sediaan oral atau per oral tidak menimbulkan efek terapeutik)

Iron dextran (imferon) mengandung 50 mg Fe setiap ml (larutan 5%) IM atau IV

Dosis utk anemia berat 250 mg Fe utk setiap gram kekurangan Hb; hari I disuntikkan 50 mg, dilanjutkan 100-250 mg setiap hari atau bbrp hari sekali.

Cara penyuntikan dilakukan pada kuadran atas luar m.gluteus dan secara dalam utk menghindari pewarnaan kulit

Utk menghindari reaksi toksik pada pemberian IV dosis permulaan tidak boleh lebih 25 mg, ditingkatkan secara bertahap 2-3 hari sampai tercapai dosis 100 mg/hari

Obat diberikan perlahan-lahan dengan menyuntikkan 20-50 mg/menit

Efek Samping

Paling sering intoleransi sediaan oralHarus diingatkan kepada pasien kemungkinan

timbulnya feses berwarna hitam Pemberian scr IM dpt menimbulkan reaksi

lokal pada tempat suntikan (wrn coklat pada tempat suntikan,peradangan lokal dan pembesaran kel.inguinal)

ES sistemik: sakit kepala,nyeri otot dan sendi,hemolisis,takikardi,flushing, berkeringat, mual,muntah, bronkospasme, hipotensi.

ES pada sal.cerna : mual,muntah,diare, hematemesis krn perdarahan pada sal.cerna

Efek korosif dapat timbul setelah 30 menit sampai beberapa jam setelah minum obat

Terapi : usahakan muntah, berikan susu atau telur yg dapat mengikat Fe sebagai kompleks protein Fe

Cheating agent spesifik utk besi : Deferoksamin

ANTIANEMIA MEGALOBLASTIK

Pembentukan eritrosit oleh ss.tulang memerlukan sianokobalamin dan asam folat

kekurangan vit.B12 atau as.folat dapat disebabkan oleh kurangnya asupan, terganggunya absorpsi, terganggunya utilisasi, meningkatnya kebutuhan, destruksi yang berlebihan atau ekskresi yang meningkat

VITAMIN B12 (SIANOKOBALAMIN)

Sianokobalamin yang aktif pada tubuh manusia : deoksiadenosil kobalamin dan metilkobalamin

5-deoksiadenosil kobalamin dan metilkobalamin berperan sebagai koenzim

Vit B12 dan as.folat penting dalam metabolisme intrasel sintesis DNA yang normal

Def. salah satu vitamin ini ggn produksi dan maturasi eritrosit gambaran anemia megaloblastik

jumlah vit. B12 yang tidak adekuat mempengaruhi metabolisme intrasel dari as.folat melalui interaksi yang kompleks

Defisiensi vit.B12

gang.hematopoesis,gang. neurologis, kerusakan sel epitel (epitel sal.cerna), debilitas umum

Berbeda dengan def as.folat, pada def vit B12 menyebabkan kelainan neurologik

Def vit B12 akan menyebabkan anemia megaloblastik disertai gangguan neurologik timbul kecacatan seumur hidup

Def.vit B12 didiagnosis dengan mengukur kadar vit.B12 dalam plasma dan dengan uji fungsi lambung

Pd org dewasa sering disebabkan gang.absorpsi, mis: def.vit B12 klasik anemia pernisiosa Addison

anemia pernisiosa Addison terjadi kegagalan sekresi faktor intrinsik Castle (FIC) oleh sel parietal lambung (fx dlm absorpsi vit. B12 di ileum)

Gang.fungsi atau struktur pada ileum,peny.pankreas dan infestasi parasit dpt menyebabkan def.vit B12

Kebutuhan vit B12 : 1µg sehari =jumlah yang diekskresikan tubuh

Setiap hari 3-7 µg dikeluarkan melalui sal.empedu;sebag. Direabsorpsi mll usus dan hanya 1µg yang tidak direabsorpsi

Pada Anemia pernisiosa kebutuhan akan meningkat krn berkurang atau tidak adanya faktor intrinsik Castle

Sumber alami vit B12 : jeroan (hati,ginjal,jantung), kerang, kuning telur, susu kering bebas lemak,ikan2an dari laut

Absorpsi

Pemberian secara IM dan SC Diabsorpsi baik dan cepat Hidroksokobalamin dan koenzim vit B12 di absorpsi lambat,

krn ikatannya lebih kuat dengan proteinAbsorpsi per oral tjd lambat di ileum, kadar puncak dicapai 8-

12 jam stlh pemberian 3mcgAbsorpsi per oral melalui 2 mekanisme : melalui perantara

faktor instrinsik Castle dan abs.langsungAbsorpsi dgn perantara FIC sangat penting, dan sebagian

besar Anemia megaloblastik tjd krn ggn pada mekanisme ini.Vit B12 dari makanan akan membentuk kompleks B12 – FIC masuk ke ileum dan melekat pd reseptor khusus di sel mukosa ileum utk diabsorpsi (dgn bantuan ion kalsium/ion magnesium)

Yang dapat mengurangi absorpsi vit. B12 adalah kelator kalsium dan sorbitol dosis besar (menimbulkan diare)

Absorpsi secara langsung tidak begitu penting, baru terjadi pd kadar vit B12 yang tinggi dan berlangsung scr difusi mass action effect

EKSKRESI

Ekskresi melalui urin hanya terjadi pada bentuk yang tidak terikat protein

80-95% vit B12 akan diretensi dalam tubuh bila diberikan dalam dosis sampai 50 mcg; dosis yang lebih besar jumlah yang diekskresikan lebih banyak

Vit B12 dapat menembus sawar urin dan masuk ke sirkulasi bayi

Indikasi

Def vit B12 , mis Anemia pernisiosaPd pasien tanpa komplikasi perbaikan

subjektif dan objektif lebih cepatKausa dikarenakan FIC (tdk dpt dihilangkan)

pasien perlu terapi seumur hidupPada keadaan anemia pernisiosa berat , dpt

timbul gejala trombositopenia, leukopenia berat, kerusakan neurologik, kerusakan hati berat.

Sediaan Vit.B12

Pada anemia def. vit B12 langsung disuntikkan 100 mcg sianokobalamin dan as.folat 1-5 mg IM, selanjutnya 100 mcg sianokobalamin IM dan as folat 1-2 mg per oral selama 1-2 mingguutk menghindari kerusakan neurologik

Pemberian per oral kurang bermanfaat dan lebih mahal

Pada anemia pernisiosa, terapi awal diberikan dosis 100 mcg/ hari,parenteral,selama 5-10 hari

Terapi penunjang diberikan dosis penunjang 100-200 mcg sebulan sekali,sampai jumlah eritrosit ± 4,5juta/mm3 dan morfologik hematologi N

DEFISIENSI ASAM FOLAT

Kebutuhan tubuh : rata-rata 50 mcg/hari peningkatan kebutuhan asam folat

disebabkan karena adanya penyakit infeksi,anemia hemolitik dan tumor ganas

defisiensi Folat bisa disebabkan karena gangguan pada usus kecil,alkoholisme, efek toksik alkohol pd sel hepar,anemia hemolitik,obat2 tertentu yang menghambat enzim dihidrofolat reduktase (metotrexat,trimetoprim)

absorpsi per oral sangat baik, terutama di 1/3 proximal usus halus

ekskresi melalui ginjal, sebagian besar dlm bentuk metabolit

Untuk tujuan diagnostik diberikan as.folat 0,1 mg per oral selama 10 hari

Terapi awal def.as folat tanpa komplikasi 0,5-1 mg/hari per oral selama 10 hari

terapi lanjutan antara 0,1-0,5mg/hari

ERITROPOETIN

Suatu faktor pertumbuhan sel darah merah Diproduksi oleh ginjal dalam sel peritubuler

dan tubuli proksimalisDalam jumlah keci di produksi oleh sel hatiUntuk pengobatan diproduksi sebagai

rekombinan eritropoetin manusia epoetin alfa

FARMAKODINAMIK

Eritropoetin berinteraksi dgn reseptor yg ada pada permukaan SDM, menstimulasi proliferasi dan diferensiasi eritroid

Eritropoetin menginduksi pelepasan retikulosit ss tulangPada keadaan anemia, eritropoetin diproduksi >> banyak

oleh ginjal tanda ss tlg harus memproduksi SDM >>Kadar eritropoetin serum berbanding terbalik dengan kadar

HCT atau HbPada pasien yg tdk anemis kdr eritropoetin serum < 20 IU/LPada anemia berat, 100-500 IU/L atau lebihPada anemia akibat penyakit ginjal (GGK), eritropoetin

rendah krn ginjal tdk memproduksi eritropoetin

INDIKASI

Utk pasien GGK dgn anemiaTujuannya untuk meningkatkan kdr HCT dan

Hb, serta mengurangi/menghindari kebutuhan transfusi

Peningkatan retikulosit terlihat pada 10 hari stlh terapi dan kadar HCT dan Hb dalam 2-6 minggu

Pasien dgn kadar HCT 35% dpt dipertahankan dgn pemberian 50-150 IU/kg scr IV atau SC 3x seminggu

Pasien yang mendapat eritropoetin harus dimonitor dgn ketat, dosis disesuaikan agar peningkatan HCT dpt bertahap

EFEK SAMPING

Bertambah beratnya hipertensi pd 20-30% pasien

Peningkatan HCT yang terlalu cepat

TERIMAKASIH