Post on 07-Dec-2015
description
THALASEMIA
PENDAHULUAN
Thalasemia adalah gangguan pembuatan hemoglobin yang diturunkan pertama kali
ditemukan secara bersamaan di Amerika Serikat dan Itali antara 1925-1927. Kata thalasemia
dimaksudkan untuk mengaitkan penyakit tersebut dengan penduduk Mediterania, dalam
bahasa Yunani Thalasa berarti laut.(1)
Thalasemia adalah sekelompok anemia hipokromik herediter dengan berbagai derajat
keparahan. Defek genetik yang mendasari meliputi delesi total atau parsial gen globin dan
substitusi, delesi, atau insersi nukleotida. Akibat dari berbagai perubahan ini adalah
penurunan atau tidak adanya mRNA bagi satu atau lebih rantai globin atau pembentukan
mRNA yang cacat secara fungsional. Akibatnya adalah penurunan dan supresi total sintesis
rantai polipeptida Hb. Kira-kira 100 mutasi yang berbeda telah ditemukan mengakibatkan
fenotip thalasemia; banyak di antara mutasi ini adalah unik untuk daerah geografi setempat.
Pada umumnya, rantai globin yang disintesis dalam eritrosit thalasemia secara struktural
adalah normal. Pada bentuk thalasemia-α yang berat, terbentuk hemoglobin hemotetramer
abnormal (β4 atau γ4) tetapi komponen polipeptida globin mempunyai struktur normal.
Sebaliknya, sejumlah Hb abnormal juga menyebabkan perubahan hemotologi mirip
thalasemia.
Gen thalasemia sangat luas tersebar, dan kelainan ini diyakini merupakan penyakit
genetik manusia yang paling prevalen. Distribusi utama meliputi daerah-daerah perbatasan
Laut Mediterania, sebagian besar Afrika, Timur Tengah, sub-benua India, dan Asia Tenggara.
Dari 3% sampai 8% orang Amerika keturunan Itali atau Yunani dan 0,5 % dari kulit hitam
Amerika membawa gen untuk thalsemia-β. Di beberapa daerah Asia Tenggara sebanyak 40
% dari populasi mempunyai satu atau lebih gen thalasemia.(2)
1
THALASEMIA
TINJAUAN PUSTAKA
Hemoglobin
Dalam sumsum tulang juga dibuat protein. Hemoglobin, suatu bahan yang penting
sekali dalam eitrosit juga dibentuk dalam sumsum tulang. Hemoglobin ini dibentuk dari heme
dan globin. Heme sendiri terdiri dari 4 struktur pirol dengan atom Fe ditengahnya, sedangkan
globin terdiri dari 2 pasang rantai polipeptida.
Gambar 1. Komposisi hemoglobin
Rantai polipeptida HbA terdiri dari 2 rantai α dan 2 rantai β. HbA2 terdiri dari 2 rantai
α dan 2 rantai δ. HbF terdiri dari 2 rantai α dan 2 rantai γ. Oleh karena itu jenis hemoglobin
tersebut diberi tanda sebagai berikut: HbA= (α2β2); HbA2= (α2δ2); dan HbF= (α2γ2).
Rantai α mempunyai 141 asam amino sedangkan rantai β dan δ mempunyai 146 asam
amino. Perbedaan antara keempat rantai tersebut terletak pada susunan asam aminonya.
Pembentukan keempat rantai tersebut diatur oleh gen masing-masing dalam kromosom.(2)
Jenis hemoglobin normal yang ditemukan pada manusia ialah HbA yang kadarnya
kira-kira 98% dari keseluruhn hemoglobin, HbF yang kadarnya tidak leih dari 2% pada anak
berumur lebih dari 1 tahun dan HbA2 yang kadarnya tidak lebih dari 3%. Pada bayi baru lahir
kadar HbF masih sangat tinggi yaitu kira-kira 90% dari seluruh hemoglobin bayi tersebut.
Pada perkembangan selanjutnya kadar HbF ini akan berkurang hingga pada umur 1 tahun
kadarnya tidak lebih dari 2%.(2)
2
THALASEMIA
Pada tahap perkembangan hemoglobin manusia dimulai dengan pembentukan Hb
Gowers 1 kemudian pembentukan Hb Gowers 2 yang bekerja sama dengan Hb Portland
dalam masa transisi menuju Hb F. Pada saatnya adanya pergantian pembentukan rantai
gamma pada Hb F oleh rantai alfa globin sehingga terbentuk Hb A. Perubahan utama dari
hemoglobin fetus ke hemoglobin dewasa terjadi 3-6 bulan setelah kelahiran ( A.V.
Hoffbrand,et al., 2005 ).
Terjadi penurunan kadar Hb F mulai bayi berumur 20 minggu post partum (setelah
kelahiran). Pada manusia dewasa normal Hb F masih ditemukan walaupun dalam jumlah
yang sangat kecil (kurang dari 1%). Hemoglobin embrional hanya bertahan sampai umur
janin 10 minggu saja (Slamet Suyono, 2001).
Gambar 2. Pembentukan rantai polipeptida hemoglobin pada masa intrauterin dan pascanatal
3
THALASEMIA
Definisi
Merupakan penyakit anemia hemolitik herediter yang diturunkan dari orang tua
kepada anak-anaknya secara resesif menurut hukum Mendel.(2)
Gambar 3. Penurunan sifat thalasemia menurut hokum Mendel
Epidemiologi
Thalasemia αᴼ ditemukan terutama di Asia Tenggara dan kepulauan Mediterania,
thalasemia α+ tersebar di Afrika, Mediterania, Timur Tengah, India dan Asia Tenggara,
Angka Kariernya mencapai 40-80%.
Thalasemia β memiliki distribusi sama dengan talsemia α. Dengan kekecualian di
beberapa negara, frekuensinya rendah di Afrika, tinggi di mediterania dan bervariasi di Timur
Tengah, India dan Asia Tenggara. HbE yang merupakan varian thalasemia sangat banyak
dijumpai di India, Birma dan beberapa Negara Asia Tenggara. Adanya interaksi HbE dan
thalasemia β menyebabkan thalasemia HbE sangat tinggi di wilayah ini. Tingginya frekuensi
thalasemia juga mempengaruhi kekebalan HbE ini terhadap malaria plasmodium falsiparum
yang berat. Hal ini membuktikan penyakit ini disebabkan oleh mutasi baru dan
4
THALASEMIA
penyebarannya dipengaruhi oleh seleksi lokal oleh malaria. Kenyataan bahwa mutasi tersebut
berbeda di setiap populasi, menunjukkan seleksi ini baru terjadi dalam beberapa ribu tahun(1).
Gambar 4. Distribusi penderita thalasemia di dunia
Klasifikasi
Secara molekuler talsemia dibedakan atas
1. Thalasemia – α (gangguan pembentakan rantai α)
2. Thalasemia – β (gangguan pembentukan rantai β)
3. Thalasemia - β-δ (gangguan pembentukan rantai β dan δ yang letak gen-nya diduga
berdekatan)
4. Thalasemia – δ (gangguan pembentukan rantai δ)
Secara klinis thalasemia dibagi dalam 2 golongan yaitu:
1. Thalasemia Mayor (bentuk homozigot)
Memberikan gejala klinis yang jelas
2. Thalasemia Minor
Biasanya tidak memberikan gejala klinis
5
THALASEMIA
Etiologi
Thalasemia ditandai oleh gangguan produksi satu atau lebih rantai polipeptida
hemoglobin. Semua rantai polipeptida menunjukkan struktur yang normal tetapi kecepatan
sintesisnya abnormal. Hal inilah yang membedakan thalsemia dari hemoglobinopatia. Gen
yang mengatur sintesis rantai alfa terletak pada kromosom 16. Gen yang mengatur sintesis
rantai beta, gamma, dan delta merupakan satu kompleks yang terdapat pada kromosom 11.
Pada thalasemia, messenger RNA (mRNA) untuk membentuk rantai alfa berkurang
atau tidak ada. Kelainan pada 3 gen akan menunjukkan defisiensi mRNA lebih berat daripada
kelainan hanya pada 2 atau 1 gen saja. Gen untuk rantai beta lebih variabel. Salah satu yang
disebut bentuk β+ thalasemia menyebabkan defisiensi mRNA tetapi mRNA masih dapat
dideteksi; sedangkan pada βᴼ-thalasemia, mRNA tidak terbentuk sama sekali. Kemungkinan
lain yang dapat mengganggu produksi rantai globin adalah tiadanya gen itu sendiri, tanpa
DNA yang mengatur rantai beta maupun delta, karena itu tidak ada mRNA untuk rantai beta
maupun delta(3).
Alfa-Thalasemia
Alfa-globin adalah sebuah komponen (subunit) dari protein yang lebih besar yang
disebut hemoglobin, yang merupakan protein dalam sel darah merah yang membawa oksigen
ke sel dan jaringan di seluruh tubuh. Hemoglobin terdiri dari empat subunit: dua subunit alfa-
globin dan dua subunit jenis lain globin.
HBA1 (Hemoglobin, alfa 1) adalah gen yang memberikan instruksi untuk membuat
protein yang disebut alpha-globin. Protein ini juga diproduksi dari gen yang hampir identik
yang disebut HBA2 (Hemoglobin, alfa 2). Kedua gen globin alpha-terletak dekat bersama-
sama dalam sebuah wilayah kromosom 16 yang dikenal sebagai lokus globin alfa.
6
THALASEMIA
HBA1 dan HBA2 terletak di kromosom 16 lengan pendek di posisi 13.3. HBA1
terletak di gen pasangan basa 226.678 ke 227.519 sedangkan HBA 2 terletak di pasangan
basa 222.845 ke 223.708 .
Gambar 5. Lokasi kelainan kromosom pada thalasemia α
Pada manusia normal terdapat 4 copy gen alpha-globin yang terdapat masing-masing
2 pada kromosom 16. Gen-gen ini membuat komponen globin alpha pada hemoglobin orang
dewasa normal, yang disebut hemoglobin A. dan juga merupakan komponen dari hemoglobin
pada janin dan orang dewasa lainnya, yang disebut hemoglobin A2. Mutasi yang terjadi pada
gen alpha globin adalah delesi.
Delesi 1 gen α : tidak ada dampak pada kesehatan, tetapi orang tersebut mewarisi gen
thalasemia, atau disebut juga Thalassaemia Carier/Trait
Delesi 2 gen α : hanya berpengaruh sedikit pada kelinan fungsi darah
Delesi 3 gen α : anemia berat, disebut juga Hemoglobin H (HbH) disease
Delesi 4 gen α : berakibat fatal pada bayi karena alpha globin tidak dihasilkan sama
sekali.
7
THALASEMIA
Gambar 6. Skema penurunan kromosom pada thalasemia α menurut hukum Mendel
Gambar diatas menunjukkan bahwa kedua orang tua yang pada gen-nya terdapat
masing-masing 2 gen yang sudah termutasi. Maka anaknya 25% normal, 25% carrier, 25% 2
gen delesi, 25% menderita hemoglobin H disease.
Jumlah gen yang
rusak
Nomenklatur/ nama
penyakit
Berat/ ringannya
penyakit% Hb Barts (4)
1 gen α α-thalasemia-2/
traitthalasemia-α-tipe 2
Taka da gejala
(silent)
3%
2 gen α α-thalasemia-1/
traitthalasemia-α-tipe 1
Ringan 6%
3 gen α Penyakit HbH Nyata 15%
4 gen Hidrops fetalis Letal 90%
Tabel 1. Kelainan pada thalasemia α
Beta-Thalasemia
Globin beta adalah sebuah komponen (subunit) dari protein yang lebih besar yang
disebut hemoglobin, yang terletak di dalam sel darah merah. HBB gen yang memberikan
instruksi untuk membuat protein yang disebut globin beta.
8
THALASEMIA
Lebih dari 250 mutasi pada gen HBB telah ditemukan menyebabkan thalasemia
beta. Sebagian besar mutasi melibatkan perubahan dalam satu blok bangunan DNA
(nukleotida) dalam atau di dekat gen HBB. Mutasi lainnya menyisipkan atau menghapus
sejumlah kecil nukleotida dalam gen HBB. Mutasi gen HBB yang menurunkan hasil
produksi globin beta dalam kondisi yang disebut beta-plus (β +) thalasemia.
Tanpa globin beta, hemoglobin tidak dapat terbentuk yang mengganggu
perkembangan normal sel-sel darah merah. Kekurangan sel darah merah akan menghambat
oksigen yang akan dibawa dan membuat tubuh kekurangan oksigen. Kurangnya oksigen
dalam jaringan tubuh dapat menyebabkan kerusakan organ, dan masalah kesehatan lainnya
termasuk thalasemia beta.
HBB gen yang terletak di kromosom 11 lengan pendek di posisi 15.5. HBB gen dari
pasangan basa 5.203.271 sampai pasangan basa 5.204.876 pada kromosom 11.
Gambar 7. Lokasi kelainan kromosom pada thalasemia α
Pada manusia normal terdapat 2 kopi gen beta globin yang terdapat pada kromosom
11, yang membuat beta globin yang merupakan komponen dari hemoglobin pada orang
dewasa, yang disebut hemoglobin A. Lebih dari 100 jenis mutasi yang dapat menyebabkan
thalasemia β, misalkan mutasi βᴼ yang berakibat tidak adanya beta globin yang diproduksi,
mutasi β+, dimana hanya sedikit dari beta globin yang diproduksi.
9
THALASEMIA
Jika seseorang memiliki 1 gen beta globin normal, dan satu lagi gen yang sudah
termutasi, maka orang itu disebut carier/trait.
Gambar 8. Skema penurunan kromosom pada thalasemia α menurut hukum Mendel
Gambar diatas menunjukkan bahwa kedua orangtua merupakan carier/trait. Maka anaknya
25% normal, 50% carier/trait, 25% mewarisi 2 gen yang termutasi (thalasemia mayor).
Menifestasi klinis
Pada kasus yang tidak diterapi atau pada penderita yang jarang menerima transfuse
pada waktu anemia berat, terjadi hipertrofi jaringan eritropoetik di sumsum tulang
maupun diluar sumsum tulang. Tulang-tulang menjadi tipis dan fraktur patologis
mungkin terjadi. Ekspansi massif di muka dan tengkorak menghasilkan wajah yang
khas.
Pucat, hemosiderosis, ikterus bersama-sama memberi kesan coklat kuning.
Limpa dan hati membesar karena hematopoiesis ekstra medular dan hemosiderosis.
10
THALASEMIA
Pertumbuhan terganggu pada anak yang lebih tua: pubertas terlambat atau tidak
terjadi karena kelainan endokrin sekunder.
Diabetes mellitus yang disebabkan oleh sidoresis pancreas mungkin juga terjadi.
Komplikasi jantung, termasuk aritmia yang memandel dan gagal jantung kongestif
kronis yang disebabkan oleh siderosis miokardium sering merupakan kejadian
terminal.
Gambar 9. Deformitas tulang pada thalasemia beta mayor (Facies Cooley)
Diagnosa
Laboratorium
Kelainan morfologi eritrosit pada penderita thalasemia β homozigot yang tidak di
transfuse adalah ektrem. Disamping hipokromia dan mikrositosis berat banyak ditemukan
poikilosit yang terfragmentasi, aneh (bizarre) dan sel target. Sejumlah eritrosit yang berinti
ada di darah tepi, terutama setelah splenektomi.
11
THALASEMIA
Kadar Hb turun secara cepat menjadi kurang menjadi 5 gr/dl kecuali transfusi
diberikan. kadar bilirubin serum tidak terkonjugasi meningkat. Kadar serum besi tinggi,
dengan saturasi kapasitas pengikat – besi. Gambaran biokimiawi yang nyata adalah adanya
kadar HbF yang sangat tinggi dalam eritrosit. Senyawa dipirol yang menyebabkan urin
berwarna coklat gelap, terutama pasca splenektomi.
Pemeriksaan Radiologis
Gambaran radiologis tulang akan memperlihatkan medulla yang lebar., korteks tipis
dan trabekula kasar. Tulang tengkorak memperlihatkan diploe dan pada anak besar kadang-
kadang terlihat brush appearance. Sering pula ditemukan gangguan pneumatisasi rongga
sinus paranasalis.
Gambar 10. “Brush Appearance” atau “Hair on End Appearance” (kiri) dan pelebaran diploe
pada tulang tengkorak (kanan)
Tatalaksana
1. Tranfusi darah.
2. Asam folat 2x5 mg oral sedangkan untuk anak kurang dari 2 tahun dapat diberikan
dosis
1 mg/hari oral.
12
THALASEMIA
3. Vitamin E 1x 100 U/hari.
4. Banyak minum teh kental.
5. Lengkapi imunisasi.
6. Hindari preparat Fe yang banyak mengandung besi.
7. Periksa kadar ferritin serum setelah transfuse darah sudah mencapai 3000-5000 ml
atau sudah menjalani 15-20 x transfuse.
8. Bila kadar feritin >1.000 ng/ml dimulai pemberian kelasi besi (desferoksamin 25-50
mg/kgBB/hari, 5 x seminggu subcutan selama 8-12 jam dengan siringe pump), di ikuti
dengan pemberian vitamin C 100 mg/hari, yang hanya diberikan pada saat pemberian
desferoksamin. Jika tidak ada siringe pump dapat diberikan melalui IV (selama 8-12
jam), atau IM.
9. Evaluasi organ tubuh dan psikologis untuk kemungkinan komplikasi
Hati : SGOT/SGPT,Bilirubin, Albumin, Hepatitis marker, PT-APTT
Jantung : Ekokardiograpi – fraksi ejeksi, fraksi pemendekan
Endokrin : Profil hormon, gula darah puasa/PP, elektrolit darah terutama
kalsium dan fosfat.
Pulmonology : uji fungsi paru
Pencitraan : Bone survey
Hematologi : kadar feritin serum
Konsul departemen mata, THT, gigi dan mulut, psikiatri terutama untuk
remaja.
10. Splenektomi
Indikasi :
Tanda-tanda hipersplenisme dini : kebutuhan transfuse darah sudah mencapai
200-250 ml/kgBB/tahun.
13
THALASEMIA
Tanda-tanda hipersplenisme lanjut : pansitopenia (hasil kurang memuaskan)
Limpa lebih dari 6 cm dibawah arcus costa, yang menyebabkan rasa tidak
nyaman dan mencegah terjadinya rupture.
Waktu:
Sebaiknya dilakukan pada anak berusia lebih dari 5 tahun
Persiapan :
Sebelum operasi sebaiknya dilakukan imunisasi Hib, hepatitis B,
meningokok (menimal 2 minggu pre operasi)
Periksa fungsi hati terutama PT-APTT, fungsi ginjal, foto thorak, dan uji
faal paru, EKG dan Ekokardiograpi.
Hati-hati bahaya trombositosis 3 hari pasca operasi dan bahaya infeksi
selama 2 tahun pasca operasi. Jika trombosit lebih dari 600.000 /μl
sebaiknya dimulai pemberian aspirin dosi rendah ( 1x 80 mg oral)
11. Taransplantasi sumsum tulang dilakukan jika tersedia donor dan dana.
Komplikasi
Akibat anemia yang berat dan lama, sering terjadi gagal jantung. Transfusi darah yang
berulang-ulang dan proses hemolisis menyebabkan kadar besi dalam darah sangat tinggi,
sehingga ditimbun dalam berbagai jaringan tubuh seperti hepar, limpa, kulit, jantung, dan
lain-lain. Hal ini dapat mengakibatkan gangguan fungsi alat tersebut (hemokromatosis).
Limpa yang besar mudah ruptur akibat trauma yang ringan. Kadang-kadang thalasemia
disertai oleh tanda hipersplenisme seperti leukopenia dan trombositopenia.
14
THALASEMIA
Kematian terutama disebabkan oleh infeksi dan gagal jantung(2).
Gambar 11. Komplikasi thalasemia
Skrining dan Pencegahan
Ada 2 pendekatan untuk menghindari thalasemia:1
1. Karena karier thalasemia β bisa diketahui dengan mudah, skrining populasi dan
konseling tentang pasangan bisa dilakukan. Bila heterozigot menikah, 1 dari 4 anak
mereka bisa menjadi homozigot atau gabungan heterozigot.
2. Bila ibu heterozigot sudah diketahui sebelum lahir, pasangannya bisa diperiksa dan
bila termasuk karier, pasangan tersebut ditawari diagnosis prenatal dan terminasi
kehamilan pada fetus dengan thalasemia β berat.
Skrining
15
THALASEMIA
Bila populasi tersebut menghendaki pemilihan pasangan, dilakukan skrining premarital
yang bisa dilakukan di sekolah anak. Penting menyediakan program konseling verbal maupun
tertulis mengenai hasil skrining.
Alternatif lain adalah memeriksa setiap wanita hamil muda berdasar ras. Skrining yang
efektif adalah melalui ukuran eritrosit, bila MCV dan MCH sesuai gambaran thalasemia,
perkiraan kadar HbA2 harus diukur, biasanya meningkat pada thalasemia β. Bila kadarnya
normal, pasien dikirim ke pusat yang bisa menganalisis gen rantai α. Penting untuk
membedakan thalasemia ao (-/αα) dan thalasemia α+ (-α/α), pada kasus pasien tidak memiliki
risiko mendapat keturunan thalasemia αo homozigot. Pada kasus jarang di mana gambaran
darah memperlihatkan thalasemia β heterozigot dengan HbA2 normal.(1)
Prognosis
Prognosis bergantung pada tipe dan tingkat keparahan dari thalasemia. Seperti
dijelaskan sebelumnya, kondisi klinis penderita thalasemia sangat bervariasi dari ringan
bahkan asimtomatik hingga berat dan mengancam jiwa.
16
THALASEMIA
KESIMPULAN
Thalasemia adalah suatu masalah yang semakin meningkat dan harus diberi perhatian.
Program pendidikan tentang thalasemia perlu dilakukan. Karena melalui program pendidikan,
kaunseling perkawianan dan diagnosis pranatal, pencegahan penyakit ini dapat dicapai.
Thalasemia adalah kelainan genetic gen tunggal yang mengakibatkan berkuran atau
tidak adanya sintesis satu atau lebih rantai globin. Thalasemia terbesar dari Mediterania
sampai ke Asia Tenggara melalui Timur Tengah dan Asia Tengah serta anak benua India,
membentuk “sabuk thalasemia’. Karena harus migrasi dan perkawinan pada saat ini penyakit
thalasemia banyak dijumpai di Asia Tenggara termasuk Indonesia. Gejala klinis penyakit
thalasemia bervariasi mulai dari ringan sampai berat tergantung pada jumlah sintesis gen
globin yang berkurang. Thalasemia diturunkan secara hukum Mendel autosomal resesif.
Thalasemia-α terdiri dari thalasemia-αᴼ dan thalasemia-α+. Bentuk homozigot thalasemia-αᴼ
menimbulkan keadaan klinis yang berat yaitu bayi dapat mati dalam kandungan atau setelah
lahir karena Hb Barts hydrops fetalis. Dari seluruh individu yang dilaporkan diketahui bahwa
ibu yang hamil dengan Hb Barts hydrops fetalis mengalami pre-eklamsia yang berat dengan
hipertensi diastolik. Perkawinan antara carrier thalasemia-αᴼ dan carrier thalasemia-α+ akan
memungkinkan menurunkan anak 25% menderita penyakit Hb-H dengan manifestasi klinis
anemia ringan sampai berat. Penderita penyakit Hb-H sering mengalami/ mendapat infeksi
karena daya tahan tubuh menurun yang dapat diikuti dengan hemolisis eritrosit akut.
Akibatnya anak tersebut memerlukan transfusi untuk mempertahankan hidupnya. Pemerian
transfusi yang berlebihan akan menyebabkan penimbunan besi dalam berbagai organ tubuh
dan hal ini dapat menimbulkan gangguan fungsi organ yang bersangkutan (hemokromatosis).
Keadaan ini bukan hanya menjadi beban keluarga tetapi juga menjadi tanggung jawab
masyarakat dan negara. Oleh karena itu perhatikan terhadap penyakit thalasemia harus lebih
ditingkatkan baik oleh para sarjana yang terkait terutama para dokter maupun pemerintah.
17
THALASEMIA
DAFTAR PUSTAKA
1. Permono H dkk. Buku Ajar Hematologi-Onkologi Anak. Jakarta: Badan Penerbit
IDAI. 2010.
2. Abdul Lattief dkk. Buku Kuliah 1 Ilmu kesehatan Anak. Jakarta: Infomedika Jakarta.
2007
3. Kresno, Siti Boedina. Pengantar Hematologi dan Imunohematologi. Jakarta: Badan
Penerbit IDAI. 1988.
4. Nelson, E Waldo. Richard E. Behrman. Robert Kilegman. Ann M. Arvin. Nelson Ilmu
Kesehatan Anak Edisi 15 Vol.2. Jakarta: EGC. 2000.
18