Post on 03-Dec-2015
description
Mutasi penyebab Kanker
Setiap kanker yang timbul- berasal dari “Mutasi“ atau perubahan gen. Jarang sekali
kanker diwariskan dari orang tua kepada anak. Sebagian besar dari penyakit kanker- muncul
seiring perjalanan hidup seseorang. Satu dari 100 trilyun sel-sel yang ada dalam tubuh kita
suatu saat bisa saja mengalami kemunduran, yakni perubahan dari sel-sel sehat yang
berfungsi normal menjadi sel-sel tumor. Proses transformasi sel normal menjadi sel ganas
melalui displasi terjadi melalui mekanisme yang sangat rumit, tetapi secara umum
mekanisme karninogenesis ini terjadi melalui tiga tahap, salah satunya yaitu Inisiasi adalah
proses yang melibatkan mutasi genetik yang menjadi permanen dalam DNA sel. Dipicu oleh
insiator (bahan yg mampu menyebabkan mutasi gen) à initiated cells. Sel-sel masih mirip
dengan sel normal.
Perubahan yang terjadi pada sel, terutama disebabkan oleh sinar UV, sinar X dan
bahan-bahan kimia penyebab kanker. Yang termasuk bahan-bahan kimia penyebab kanker
adalah Benzopyrene (salah satunya), yakni zat berbahaya yang terjadi akibat adanya
pembakaran. Benzopyrene biasa ditemukan pada produk-produk yang dimasak dengan api
atau pengasapan. Benzopyrene mengakibatkan timbulnya sebuah zat tertentu yang secara
kimia bisa mengikat DNA dan ikatan inilah yang kemudian mengakibatkan terjadinya
perubahan struktur DNA.
Perubahan ini merugikan proses pembelahan sel dan sebaliknya menguntungkan
proses “Mutasi.” Semakin lama seseorang mengkonsumsi tembakau, maka semakin besar
pula zat-zat penyebab kanker yang dihisap oleh si perokok, sehingga semakin tinggi pula
resiko- bahwa zat-zat penyebab kanker yang telah ia hisap tersebut, akan menjadi pemicu
terjadinya perubahan struktur dalam gen. Resiko terjadinya “Mutasi” akan semakin
bertambah seiring dengan pertambahan usia, hal ini dikarenakan tubuh seseorang yang
semakin berumur bekerja tak seoptimal dulu. Inilah yang dengan mudah bisa memicu
terjadinya kesalahan pada pembelahan sel.
Onkogen adalah versi mutan dari gen normal, yang memicu pertumbuhan sel. Gen
pada sel normal yang dapat berubah menjadi onkogen aktif akibat mutasi, disebut proto-
onkogen. Mutasi mampu mengubah proto-onkogen menjadi onkogen aktif. Perbedaan
antara onkogen dan gen normal kadang kala tidak terlihat. Protein mutan dari mana asal
onkogen muncul dapat berbeda hanya dengan satu asam amino tunggal dari versi yang
sehat. Jadi hanya dengan satu perubahan tunggal telah dapat mengubah fungsi protein.
Ketika proto-onkogen mengalami mutasi (mutasi titik, translokasi, amplifikasi, insersi atau
delesi) menjadi onkogen, maka mekanisme fisiologis proses pembelahan sel normal akan
mengalami gangguan dan menuju pada lesi gen. Perubahan ini akan terjadi proses
pembelahan sel neoplastik.
Kategori Perubahan Genetik Proto-Onkogen Menjadi Onkogen
Terdapat tiga kategori perubahan genetik proto-onkogen menjadi onkogen:
1) Translokasi/transposisi: gen berpindah ke lokus yang baru, dibawah
kontrolpromoter yang baru. Perubahan ini dapat menyebabkan produksi protein
penstimulasi pertumbuhan berlebih.
2) Amplifikasi gen: gen disalin hingga berlipat ganda dalam genom. Hasilnya serupa
dengan translokasi.
3) Mutasi titik dalam gen. Hasilnya berupa protein penstimulasi pertumbuhan yang
bekerja hiperaktif atau resisten degradasi.
Mekanisme Polimorfisme
Sel kanker adalah sel normal yang mengalami mutasi/perubahan genetik dan
tumbuh tanpaterkoordinasi dengan sel-sel tubuh lain. Proses pembentukan kanker
(karsinogenesis) merupakan kejadian somatik dan sejak lama diduga disebabkan karena
akumulasi perubahan genetic dan epigenetik yang menyebabkan perubahan pengaturan
normal kontrol molekuler perkembangbiakan sel. Perubahan genetik tersebut dapat berupa
aktivasi proto-onkogen dan atau inaktivasi gen penekan tumor yang dapat memicu
tumorigenesis dan memperbesar progresinya.
Sel kanker yang tak mampu berinteraksi secara sinkron dengan lingkungan dan
membelah tanpa kendali bersaing dengan sel normal dalam memperoleh bahan makanan
dari tubuh dan oksigen. Tumor dapat menggantikan jaringan sehat dan terkadang menyebar
ke bagian lain dari tubuh yakni suatu proses pemendekan umur yang lazim disebut
metastasis. Potensi metastasis ini diperbesar oleh perubahan genetik yang lain. Jika tidak
diobati, kebanyakan kanker mengarah ke pesakitan dan bahkan kematian. Kanker muncul
melalui perubahan genetik rangkap/ganda dalam sel induk dari organ tubuh. Sebagian
perubahan yang tidak dapat dihapuskan akan terus menumpuk bersamaan dengan
bertambahnya umur dan tidak dapat dihindari, akan tetapi predisposisi genetik, faktor
lingkungan dan yang paling banyak yakni gaya hidup adalah factor-faktor yang penting.
Beberapa orang lahir dengan mutasi tertentu dalam DNA-nya yang dapat mengarah ke
kanker. Sebagai contoh, seorang wanita lahir dengan mutasi pada gen yang disebut BRCA1
akan membentuk kanker payudara atau rahim jauh lebih banyak daripada wanita yang tidak
mempunyai mutasi demikian. Karsinogen eksogen (dari luar) dan proses biologik endogen
dapat menyebabkan mutasi delesi, insersi atau substitusi basa baik transisi maupun
transversi. Mekanisme endogen kerusakan DNA yang telah diketahui dengan baik adalah
fenomena deaminasi 5-metilsitosin.
Metilasi DNA adalah merupakan mekanisme epigenetik yang melibatkan pengaturan
ekspresi suatu gen. Residu sitosin dan 5-metilsitosin masing-masing dapat secara spontan
dideaminasi menjadi urasil dan timin yang jika tidak diperbaiki akan menyebabkan mutasi
transisi G:C→A:T. Mutasi ini paling banyak terjadi pada dinukleotida CpG (sitosin diikuti oleh
guanin) yang seringkali mengalami metilasi. Studi spektrum mutasi menyatakan adanya
corak khas perubahan DNA yang diinduksi oleh mutagen endogen dan eksogen tertentu
dalam gen yang berhubungan dengan kanker.
Selama masa hidupnya, sel normal senantiasa terkena pajanan berbagai tekanan
(stress) endogen dan eksogen yang dapat merubah karakter normalnya yang melibatkan
perubahan genetik. Perubahan genetik yang dapat menyebabkan mutasi sangat
membahayakan sel karena akan dapat diwariskan ke sel keturunannya dan mengarah ke
pembentukan neoplasia
Mutasi p53 adalah perubahan genetik yang paling umum ditemukan pada kanker
manusia dan fungsi p53 hilang secara tidak langsung baik oleh eksklusi inti, interaksi dengan
protein virus seperti pada kanker serviks, ataupun melalui interaksinya dengan overekspresi
protein mdm2. Gen p53 berperan dalam pengaturan siklus sel dengan mengontrol sejumlah
gen termasuk gen untuk apoptosis jika kerusakannya berat.
Agen Karsinogen
1. Definisi
2. Penyebab kanker :
a. Fisik ( sinar / radiasi)
b. Virus
c. Senyawa kimia
1. Definisi
Karsinogen (cancer-causing agents)adalah bahan yang dapat memicu ataupun
mendorong terjadinya kanker. Beberapa peneliti memperkirakan 99,99% karsinogen yang
kita cerna adalah alamiah. Di antaranya adalah bahan kimia, tetapi hanya ± 30 senyawa
yang diidentifikasi sebagai karsinogen (zat penyebab kanker) manusia. Sekitar 300 senyawa
lainnya menyebabkan kanker pada binatang secara laboratorium.
Karsinogen Alamiah
Tidak semua karsinogen berupa bahan kimia sintetik. Safrole dalam sassafras dan
aflatoksin diproduksi oleh jamur pada makanan, merupakan senyawa alam. Beberapa
peneliti memperkirakan 99,99% karsinogen yang kita cerna adalah alamiah. Tumbuh-
tumbuhan memproduksi senyawa tertentu untuk melindungi mereka terhadap jamur,
serangga, dan binatang termasuk manusia. Beberapa senyawa yang diproduksi ini adalah
karsinogen yang ditemukan pada jamur, basil, seledri, kurma, bumbu, lada, adas, parsnips,
dan minyak sitrus. Karsinogen juga dihasilkan selama pemasakan dan sebagai produk dari
metabolisme normal.
Jenis Karsinogen
Senyawa kimia karsinogen bervariasi, yang akan diuraikan di sini hanya beberapa
karsinogen utama. Beberapa karsinogen yang sangat berbahaya adalah hidrokarbon
aromatik, yang paling dikenal adalah 3,4-benzpirena. Hidrokarbon karsinogenik terbentuk
selama pembakaran tidak sempurna dari hampir setiap senyawa organik. Mereka
ditemukan dalam batubara, asap rokok, pembakaran kendaraan bermotor, kopi, gula
gosong dan sebagainya. Tidak semua hidrokarbon aromatik polisiklik merupakan
karsinogen. Terdapat korelasi yang erat kekarsinogenan dengan ukuran dan bentuk tertentu
dari molekul. Nampaknya sifat karsinogen tidak hanya disebabkan oleh hidrokarbon semata
tetapi dapat terbentuk karena produk oksidanya dalam hati.
Jenis karsinogen yang lain adalah amina aromatik. Dua di antaranya adalah b-
naftilamina dan benzidina. Kedua senyawa ini pernah digunakan di industri zat warna.
Senyawa ini bertanggung jawab untuk kanker kandung kemih pada pekerja yang kontak
lama dengan senyawa tersebut.
Beberapa pewarna aminoazo juga menunjukkan karsinogen, misalnya 4-
dimetilaminobenzena. Senyawa ini dikenal sebagai “pewarna kuning mentega”. Senyawa ini
digunakan untuk pewarna mentega sebelum diketahui sifat karsinogennya.
Tidak semua karsinogen merupakan senyawa aromatik, beberapa di antaranya
adalah nitrosamin dan vinil klorida. Senyawa lainnya merupakan cincin heterosiklik tiga- dan
empat-anggota yang mengandung oksigen atau nitrogen, misalnya etilenaimina, epoksida
dan turunannya, ester siklik yang juga disebut lakton.
2. Penyebab kanker :
Penyebab kanker sangat bergantung dari jenis penyakit kanker yang diderita.
Namun, pada umumnya penyebab kanker adalah tidak normalnya sel sehingga terjadi
pertumbuhan yang di luar batas, dan sampai menyerang jaringan di sekitarnya.
Faktor lingkungan: 80% kanker yang menerpa manusia diakibatkan oleh pengaruh
lingkungan, yaitu pengaruh dari zat karsinogen dari luar (eksogen). Sisanya, yang
bertanggung jawab adalah virus dan radiasi.
Faktor keturunan: Sejumlah kanker ternyata dapat diturunkan, a.l: 10-20% dr tumor
buah dada (mamma), 40% dr tumor mata (retinoblastoma).
a.Virus penyebab Kanker
Virus onkogenik mengandung DNA atau RNA sebagai genomnya. Adanya infeksi virus
pada suatu sel dapat mengakibatkan transformasi malignat, hanya saja bagaiamana protein
virus dapat menyebabkan transformasi masih belum diketahui secara pasti. Umumnya jenis
retrovirus, dapat menyisipkan onkogen ke dalam genom, mengubah proto- onkogen
menjadi onkogen, atau merusak gen dengan menyisipkan gen lain di antara gen supresor-
tumor. Beberapa jenis kanker yang disebabkan retrovirus adalah beberapa jenis leukimia,
kanker hati, dan kanker serviks. Seperti infeksi akibat virus (Hepatitis B Virus dan Kanker
Hati, Human Papilloma Virus (HPV) dan Kanker Serviks/Mulut Rahim) dan Bakteri
(Helicobater Pylori dan Kanker Lambung) dan Parasit (Schistosomiasis dan Kanker Kandung
Kemih).
Beberapa kanker bisa disebabkan infeksi. Ini bukan saja berlaku pada binatang-
binatang seperti burung, tetapi juga pada manusia. Virus-virus ini berperan hingga 20%
terhadap terjangkitnya kanker pada manusia di seluruh dunia. Virus-virus ini termasuk
papillomavirus pada manusia (kanker serviks), poliomavirus pada manusia (mesothelioma,
tumor otak), virus Epstein-Barr (penyakit limfoproliferatif sel-B dan kanker nasofaring), virus
herpes penyebab sarcoma Kaposi (Sarcoma Kaposi dan efusi limfoma primer), virus-virus
hepatitis B dan hepatitis C (kanker hati), virus-1 leukemia sel T pada manusis (leukemia sel
T), dan helicobacter pylori (kanker lambung).[36]
Jenis tumor yang ditimbulkan virus dapat dibagi menjadi dua, jenis yang
bertransformasi secara akut dan bertransformasi secara perlahan. Pada virus yang
bertransformasi secara akut, virus tersebut membawa onkogen yang terlalu aktif yang
disebut onkogen-viral (v-onc), dan virus yang terinfeksi bertransformasi segera setelah v-onc
terlihat. Kebalikannya, pada virus yang bertransformasi secara perlahan, genome virus
dimasukkan di dekat onkogen-proto di dalam genom induk.
b. Sinar Radiasi penyebab Kanker
Terdapat 2 macam radiasi yaitu radiasi ionisasi (misalnya sinar X) dan non-ionisasi
(sinar ultraviolet). Keduanya adalah bagian dari spektrum gelombang elektromagnetik. Sinar
X berasal dari tambang uranium, kosmik, alat diagnostik penyakit, alat terapi radiasi,
kecelakaan nuklir, bom atom dan sampah radioaktif. Sinar ultraviolet berasal dari matahari.
Risiko terkena kanker meningkat pada anak yang waktu masa fetusnya terkena radiasi sinar
X dari pelvimetri ibunya atau pada anak yang sel benih ibunya sebelum kehamilan
mengalami mutasi. Peningkatan penggunaan enersi nuklir dan percobaan senjata nuklir
mempunyai efek jangka panjang dan pendek radiasi sinar X. Efek jangka pendek
menginduksi kanker, sedangkan jangka panjang menyebabkan kerusakan gen yang
diteruskan kepada generasi mendatang. Dosis kecilpun dapat menimbulkan kerusakan
jaringan, tetapi berapa besar dosis belum dapat dipastikan. Risiko menderita lekemia akut
adalah yang pertama diketahui dan sumsum tulang dulu dianggap organ yang paling sensitif
tetapi sekarang diketahui risiko untuk menderita tumor ganas padat lebih besar yaitu kanker
kelenjar tiroid, payu dara, paru, kulit, tulang dan lambung serta organ pencernaan lainnya.
Periode laten untuk lekemia adalah beberapa tahun (2-5 tahun) sedangkan untuk tumor
ganas padat pada umumnya 5-10 tahun dapat sampai lebih dari 30 tahun. Zat radioaktif lain
misalnya radium, phosphorus (P32), mesothorium dan thorotrast dapat menimbulkan
lekemia, osteosarkoma, kanker sinus dan angiosarkoma hati. Radon dari elemen tanah
menimbulkan kanker paru pada penambang. Batu-batuan rumah banyak yang mengandung
materi radioaktif antara lain radon, bila kadar gas ini dalam rumah meningkat 100 kali
melebihi batas aman, kemungkinan menyebabkan kanker paru pada yang bukan asap rokok
sebagai penyebabnya. Radon merupakan 10-20% penyebab kanker paru. Sinar ultraviolet
menyebabkan tumor pada paparan berulang dan dosis tertentu. Jaringan yang terkena
adalah kulit, biasanya kulit pelaut dan petani, dapat timbul karsinoma sel basal, karsinoma
sel skwamosa atau melanoma malignum. Lebih dari 75% kanker kulit adalah karsinoma sel
basal muka dan leher. Pada bibir terutama karsinoma sel skuamosa dan paling jarang
melanoma malignum tetapi merupakan penyebab kematian utama kanker kulit. CFC
(chlorofluorocarbon) menyebabkan berkurang tebalnya lapisan ozon di stratosfer sehingga
radiasi ultraviolet matahari lebih banyak sampai ke permukaan bumi. Orang yang genetik
melaninnya lebih sedikit lebih tinggi risiko terkena kanker kulit.
Radikal bebas
Radikal bebas adalah suatu atom, gugus atom, atau molekul yang mempunyai
electron bebas yang tidak berpasangan dilingkaran luarnya. Sumber - sumber radikal bebas
yaitu :
1. Radikal bebas terbentuk sebagai produk sampingan dari proses metabolisme.
2. Radikal bebas masuk kedalam tubuh dalam bentuk racun-racun kimiawi dari
makanan ,minuman, udara yang terpolusi, dan sinar ultraviolet dari matahari.
3. Radikal bebas diproduksi secara berlebihan pada waktu kita makan berlebihan
(berdampak pada proses metabolisme) atau bila kita dalam keadaan stres berlebihan,
baik stress secara fisik, psikologis, maupunbiologis.
c. Senyawa Kimia penyebab Kanker
Beberapa contoh dari bahan kimia yang kerjanya langsung memicu terjadinya kanker
(Direct-Acting Carcinogenesis) adalah sebagai berikut:
1. Alkylating Agents
a. dimethyl sulfate,
b. B-Propiolactotte,
c. ethylmethane sulfonate (EMS).
2. Polycyclic dan Heterocyclic Aromatic Hydrocarbons
a. benz(a)anthracene,
b. benzo(a)pyrene,
c. dibenz(a,h)anthracerie.
3. Aromatic Amines
a. 2-Naphtylamine (p-naphthylanzine),
b. benzidine,
c. dimethylarninoazobenzene
Selain itu ada :
1. DES (diethylstilbestrol)
Penelitian yang telah dibuat oleh ilmuwan di Amerika Serikat dan negara lain menunjukkan
bahwa diethylstilbestrontelah terbukti sebagai sebagai penyebab kanker rahim, kanker
payudara, dan kanker alat reproduksi lainnya. Diethylstilbestrol ialah suatu hormone seks
buatan yang umumnya digunakan dalam produk makanan.
2. Siklamat atau biang gula
Bahan pemanis buatan yang disebut siklamat, yang telah digunakan untuk brpuluh tahun
lamanya dalam produksi makanan dan minuman botol, tenyata dapat menyebabkan kanker
perut dan alat pencernaan lainnya
3. Saccharin
Di samping siklamat, dijumpai pula bahwa pemanis buatan lainnya yng disebut saccharin,
yang juga dapat menyebabkan kanker ginjal dan kanker rahim. Oleh karena itu maka
sebaiknya hindarkan pemakaian pemanis tersebut.
4. Nitosamines
Telah terbuktikan dalam penelitian Dr. Wiliam Lijinski, ilmuwan ternama dari Pusat
Penelitian Kaker Universitas Nebraska, bahwa nitrosamines adalah penyebab kanker pada
hati, perut , otak, kandung kemih, ginjal , dan alat – alat tubuh lainnya. Nitrosamines ini
diproduksikan tubuh dari nitrit, nitrat, yaitu bahan – bahan pengawet buatan dan bahan –
bahan pewarna buatan yang maman umumnay dipakai dalam produk daging yang telah
diproses dan juga banyak dalam produk makanan.
5. Pewarna ter batubara
Banyak sekali pewarna buatna yang dibuat dari ter batubara yang sangat berbahaya sebab
dapt menyebabkan kanker. Tetapi bahan ini masih banyak digunakan dalam makanan,
minuman , kosmetik, maupun obat – obatan dan sebbagaianya.
6. Strontium 90
Strontium 90 adalh zat radioaktif yang sekarang ini terdaptat hampir di seluruah bulatan
bumi sebagai akibat dari percobaan bom atom serta peledakan bom yang masuk dalam
tubuh manusia melaui makanan, khususnya susu. Salah satu ilmuwan yang terkenal dari
Rusia, yaitu Dr. A.V. Topchiev mengatakan baru – baru ini, bahawa meningkatnya penderita
leukemia (kanker darah), sarcoma dari tulang disebabkan oleh Strontium 90
7. Iodine 131
Di samping Strontium 90, ada bahan radioaktif lainnya yang disebut iodine 131, yang juga
timbula dari percobaan bom atom. Iodine 131 telah terbukti sebagai penyebab kanker pada
kelnjar tiroid. Iodine 131 terdapat di sekeliling kita dan pada makanan kita, khususnya susu.
8. Benzopyrene
Beberapa tahun yang lalu para ilmuwan menemukan bahwa benzopyrene dapat dihasilkan
melalui pemanggangan daging, bahkan mereka menemukan bahwa kadar benzopyrene dari
satu kilogram sate (daging yang dipanggang), adalah sama dengan kadar benzopyrene dari
600 batang rokok.
9. Methylcholantherene
Banyak orang mengatakan “saya tidak suka sate, jadi saya bebas dari benzopyrene.” Tetapi
bila tidak menyukai sate, bukan berarti membebaskan diri dari kanker bila anda tetap
memakan daging goreng. Penelitian yang telah dibuat menunjukkan bahwa lemak daging
yang dipanaskan dengan panas tinggi akan membentuk methylcholanthrene, suatu zat
karsinogenik, yaitu zat yang bila diberikan pada tikus dengan dosis subkarsinogen akan
membuat tikus itu cenderung uuntuk mendapatkan kanker dari zat-zat karsinogenik lainnya
yang diberikan juga denga dosis subkarsinogenik.
10. Styrene
Styrene biasa terkandung dalam gelas plastik. Styrene adalah salah satu jenis bahan kimia
yang harus digunakan seminimal mungkin dalam kehidupan Anda. Sebeb, zat ini memiliki
sifat karsinogenik dan menyebabkan penyakit kanker. Dewasa ini penggunaan styrene
sudah semakin merajalela mulai dari fiberglas, onderdil otomotif, pipa plastik dan juga
wadah minuman sekali pakai. Orang yang terkena styrene dalan jumlah besar akan beresiko
terkena serangan kanker leukemia dan limfoma. Selain itu, fakta menunjukkan styrene bisa
menyebabkan kanker pankreas dan esofagus.
11. Formaldehyde
Formaldehyde biasa terkandung dalam digunakan sebagai pengawet produk-produk tekstil
dan plastik. Di dalam tubuh, Formaldehyde bisa menimbulkan terikatnya DNA oleh protein,
sehingga mengganggu ekspresi genetik yang normal
12. MBT (2-mercaptobenzothiazole)
Zat ini biasa digunakan dalam pengolahan getah karet. Menurut penelitian zat ini merpakan
bahan yang bersifat karsinogenik. Dalam penelitian tersebut juaga disebutkan bahwa orang
yang terkena MBT ini memiliki resiko kanker usus besar dan mieloma ganda lebih tinggi
dibandingkan dengan orang yang terbebas dari paparan MBT.
13. Perfluorocarbon (PFC)
Perfluorocarbon merupakan jenis bahan kimia yang banyak digunakan pada produk panci
anti-lengket dan pengemas makanan yang bersifat menolak air dan lemak. Menurut
penelitian, paparan PFC dalam tubuh manusia khususnya di kalangan perempuan sangat
erat kaitannya dengan menopause atau percepatan penuaan yang lebih dini.
Metabilisme senyawa-senyawa :
a. Asetilaminoflurene
b. benzidine
c. Dimetilamin azobenzen
a. Asetilaminoflurene
N-asetilaminofluoren, keduanya sangat karsinogen begitu dikonversi menjadi
hidroksilamida.
b. benzidine
Benzidine adalah suatu senyawa kimia organic turunan dari benzene yang diproduksi tidak
secara alami. Benzidine memiliki nama lain yaitu Benzidine-based dyes; 4,4'-Bianiline; 4,4'
Biphenyldiamine; 1,1'-Biphenyl-4,4'-diamine; 4,4'-Diaminobiphenyl; p-Diaminodiphenyl.
Rumus kimia dari benzidine adalah NH2C6H4C6H4NH2 atau (C6H4NH2)2 atau C12H12N2.
Bentuk dari molekul dari benzidine adalah CAS number : 92-87-5. Benzidine akan terurai
melalui proses pemanasan dan jika dibakaar aakan menghasilkan asap yang bersifat toksik
yaitu nitrogen oksida. Benzidine dapat bereaksi dengan oksidan kuat, secara khusus dengan
asam nitrat. Contoh produk dari benzidine adalah Direct Blue 6, Direct Black 38, dan Direct
Brown 95.
Di udara benzidine ditemukan melekat pada partikel atau sebagai uap. Dahulu
benzidine digunakan oleh industry dalam jumlah besar sebagai bahan celup untuk
memproduksi baju, kertas atau bahan dari kulit. Namun saat ini benzidine tidak lagi
digunakan lagi sebagai bahan celup dalam industry karena telah terbukti dapat
menyebabkan kanker pada manusia. Benzidine saat ini hanya digunakan sebagai bahan
penelitian.
TOKSIKOKINETIKA (ADME)
Proses absorpsi benzidine ke dalam tubuh manusia melalui beberapa cara, yaitu
melalui inhalasi, kontak dermal, dan hanya sedikit melalui ingesti. Walaupun salah satu rute
signifikan untuk pajanan benzidine melalui inhalasi, tetapi itu berasal dari serbuk atau debu
benzidine di udara yang memang secara fisik berbentuk bubuk, karena jika dari uapnya,
benzidine cenderung memiliki tekanan uap rendah.
Secara umum, dengan cepat dinding plasma mengizinkan benzidine untuk
terabsorbsi dan diikuti oleh metabolit benzidine secara bertahap. Tidak studi yang telah
dilaporkan yang mengindikasikan benzidine diserap oleh beberapa proses lain selain dari
proses difusi pasif. Benzidine diserap dan melewati dinding usus. Belum ada bukti yang
menunjukkan distribusi benzidine melalui perantara carrier atau berikatan dengan protein,
meskipun konjugasi dari sebagian metabolit benzidine di bioaktivasi oleh glukoronat yang
membantu untuk menuju target organ. Selanjutnya, sirkulasi enterohepatic berkontribusi
untuk membuat toksisitas metabolit benzidine persisten di empedu. Metabolisme benzidine
melibatkan sistem enzim yang kompleks dan rumit. Di dalam hati benzidine akan dirubah
menjadi N-acetylated dan kemudian N-hydroxylated oleh sitokrom P-450 atau enzim flavin
monooksigenase, sedangkan pada jaringnan ekstrahepatik, peroksidasi oleh prostaglandin H
sintase atau oksidasi oleh lipoxygenases mungkin memainkan peran yang signifikan pada
tahap metabolisme benzidine. Ekskresi benzidine, metabolit, dan konjugatnya kira-kira
memiliki jumlah perbandingan yang sama antara di urin atau di empedu/feses.
Target Organ and Efek Kesehatan :
Target organ dari benzidine adalah kandung kemih, kulit, ginjal, hati, dan darah.
Menurut NIOSH, gejala dan tanda-tanda orang yang keracunan benzidine, antara lain
hematuria (darah dalam urin), anemia sekunder dari hemolisis, sistitis akut, gangguan hati
akut, dermatitis, dan gangguan buang air kecil tidak teratur.
Potensial efek kesehatan kronik yaitu benzidine termasuk ke dalam tipe A1 (penyebab
kanker pada manusia) yang dikeluarkan oleh ACGIH. Dari literatur yang diperoleh benzidine
sangat berpengaruh menjadi penyebab kanker kandung kemih. Berdasarkan survey yang
dilakukan pada pekerja yang terpajan benzidine mengindikasikan bahwa mereka yang
memiliki lebih rendah properdin serum normal akan lebih mungkin untuk berkembang
menjadi tumor kandung kemih.
Banyak penelitian telah dilakukan untuk menjelaskan mekanisme dan etiologi kanker
kandung kemih dan kanker lainnya yang disebabkan oleh benzidine pada hewan. Toksisitas
benzidine dan eliminasi dari tubuh secara substansial dimediasi oleh transformasi
metabolic. Ketika beberapa metabolit menjadi produk yang didetoksifikasi, yang lainnya
dapat menjadi tanda yang dekat dan akhir yang bersifat karsinogen. Terakhir menjadi DNA
adduct yang menjadi asumsi awal sebagai calon menjadi karsinogenesis. Perbedaan target
organ pada tikus, anjing dan manusia dalah perbedaan spesifik pada system metabolism dan
aktivitas enzim. Sebuah skema metabolisme yang diperlihatkan melibatkan N-acetylation, N-
hydroxylation di hati.
Pada manusia benzidine dan N-acetilbenzidineadalah glucuronidated di hati dan
diangkut ke lumen kandung kemih, mereka di hidrolisis oleh air kencing yang bersifat asam.
Aktivasi di kandung kemih termasuk peroksidasi oleh prostaglandin H sintetase, oksidasi
oleh sitokrom P-450 dan O-esterifikasi oleh O-asetiltransferase , atau N, O-asetiltransferase.
DNA adduct dianggap dibentuk oleh O-asetilasi N'-hidroksi-N-acetylbenzidine dan selajutnya
akan berikatan dengan basa DNA. Seperti yang disebutkan sebelumnya bahwa air kencing
yang bersifat asam diduga untuk melepaskan amina dari glucoronide, maka amina menjadi
aktif , contohnya prostaglandin synthase H untuk meninisiasi karsinogenesis. Gen
Hypomethylation diduga meningkatkan trankripsi dan dengan demikian benzidine mungkin
akan mampu untuk memfasilitasi ekspresi gen untuk menyimpang yang kemudian terlibat
dalam proses karsinogenesis.
c. Dimetilamin azobenzen
Zat warna azo
Dimethylaminoazobenzene (butter yellow) dapat menimbulkan kanker hati pada tikus, bila
ada defisiensi vitamin riboflavin. Vitamin ini merupakan ko-enzim untuk memecag zat
warnas tersebut.
Metabolisme karsinogen dan enzim – enzim yang berperan:
a. Benzo (a)pyren
b. Benz (a) anrasen
c. Dialkilnitrosamin
d. Aflatoxin
e. Estragol
f. Safrol
A. Benzo(a)pyren
Merupakan komponen asap dari kelompok senyawa hidrokarbon aromatik polisiklik
(polycyclic aromatic hydrocarbons -PAH) yang bersifat karsinogenik. Struktur kimia dari
senyawa ini relatif stabil karena memiliki sistim pi terlokalisasi (pada gugus aromatiknya).
Ketika daging dimasak di atas bara (pengasapan panas), sebagian lemak daging yang
menetes pada bara api akan teroksidasi oleh CO2 and H20, membentuk hidrokarbon
aromatik polisiklik. Komponen ini lalu dibawa oleh asap ke daging yang sedang diasap dan
terakumulasi di permukaan daging yang diasap.
Jika dikonsumsi, maka hati akan mengoksidasi komponen benzo-a-pyrene dan PAH
lainnya menjadi berbagai komponen, diantaranya adalah epoksida. Bentuk diol epoksida
benzo-a-pyrene merupakan komponen toksik yang jika terdapat dalam jumlah besar bisa
menyerang DNA (membentuk ikatan kovalen dengan DNA).
Konsumsi satu porsi produk pangan dengan kadar benzo-a-pyrene besar (bar-BQ,
sate, ikan asap), mungkin tidak akan menjadi masalah. Tubuh manusia mempunyai enzim
khusus yang bisa mengeliminasi molekul benzo-a-pyrene. Masalah akan terjadi, jika produk
ini dikonsumsi terus-menerus sehingga terjadi akumulasi senyawa ini didalam DNA dalam
jumlah besar, sehingga dapat menyebabkan kanker. Untuk mencegah masalah ini,
hendaknya dijaga agar lelehan lemak daging tidak jatuh ke bara api, sehingga tidak terjadi
reaksi pembentukan komponen PAH yang bersifat karsinogenik ini. Caranya, dengan
memisahkan antara proses pembentukan asap dengan lokasi pengasapan sehingga lelehan
lemak daging tidak kontak dengan bara api.
Reaksi pembentukan benzo-a-pyrene selama pengasapan dan produk turunannya
melalui metabolisme di dalam hati dapat dilihat pada Gambar 1.
B. Benz (a) antrasen
Gambar. Benzo(a)antrasen
Definisi: senyawa organic industri pencemar yang berasal dari kelompok
hidrokarbon aromatic dengan polisiklik ( PAHs ).
C. Dialkilnitrosamin
D. Aflatoxin
Aflatoxin merupakan senyawa yang diproduksi oleh jamur dari genus Aspergillus.
Aspergillus ini dapat ditemukan secara luas pada setiap jenis makanan, Aflatoxin merupakan
toxin yang berbahaya bagi liver (hati) kita, pada konsumsi makanan yang mengandung
Alfatoxin dalam jangka waktu lama aflatoxin ini dapat menyebabkan Sirosis hati dan bahkan
kanker hati. Bahan karsinogenik pada aflatoxin memiliki kekuatan 100 kali lipat daripada
nitrosamine. Secara alamiah, Aflatoxin terdiri dari 4 komponen induk yaitu aflatoxin B1
(AFB1), aflatoxin B2 (AFB2), aflatoxin G1 (AFG1) dan aflatoxin G2 (AFG2).
Aflatoksin berasal dari singkatan Aspergillus flavus toxin. Aflatoxin dihasilkan oleh
jamur aspergillus flavus, A. paracitikus dan Penicillium puberulum, bersifat sangat beracun
dan karsinogenik. Jenis jamur ini banyak terdapat di mana-mana sehingga dapat mudah
mencemari tanaman di tempat manapun. Namun, produksi aflatoxin tergantung pada faktor
iklim saat tanaman tertentu tumbuh dan disimpan sebagai bahan baku ransum. Di daerah
tropis dan subtropis, resiko pencemaran Mikotoksin pada tanaman selalu lebih tinggi karena
iklim tropika mempunyai kadar air dan kelembapan yang relatif tinggi. Jamur ini
memerlukan suhu 36, 2-37, 8 darjah C dan kelembaban relatif 80-85% untuk pertumbuhan
optimal dan memproduksi racun. Toksin ini pertama kali diketahui berasal dari kapang
Aspergillus flavus yang berhasil diisolasi pada tahun 1960.
A. flavus sebagai penghasil utama aflatoksin umumnya hanya memproduksi
aflatoksin B 1 dan B2 (AFB1 dan AFB2) sedangkan A. parasiticus menghasilkan AFB 1, AFB 2,
AFG 1, dan AFG 2. A. flavus dan A. parasiticus ini tumbuh pada kisaran suhu yang jauh, yaitu
berkisar dari 10-120 C sampai 42-43 0◦C dengan suhu optimum 320-330 C dan pH optimum
6.
Diantara keempat jenis aflatoksin tersebut AFB 1 memiliki efek toksik yang paling
tinggi. Mikotoksin ini bersifat karsinogenik, hepatatoksik dan mutagenik sehingga menjadi
perhatian badan kesehatan dunia (WHO) dan dikategorikan sebagai karsinogenik gol 1A.
Selain itu, aflatoksin juga bersifat immunosuppresif yang dapat menurunkan sistem
kekebalan tubuh. Di Indonesia, aflatoksin merupakan mikotoksin yang sering ditemukan
pada produk- produk pertanian dan hasil olahan (Muhilal dan Karyadi, 1985, Agus et al.,
1999).
Selain itu, residu aflatoksin dan metabolitnya juga ditemukan pada produk peternak
seperti susu (Bahri et al ., 1995), telur (Maryam et al ., 1994), dan daging ayam (Maryam,
1996). Sudjadi et al (1999) melaporkan bahwa 80 diantara 81 orang pesakit (66 orang pria
dan 15 orang wanita) menderita kanser hati karena mengkonsumsi oncom, tempe, kacang
goreng, bumbu kacang, kecap dan ikan asin.
AFB 1 , AFG 1, dan AFM 1 terdapat pada contoh hati dari 58% pesakit tersebut
dengan kepekatan di atas 400 µg/kg. Perubahan patologi anatomi yang dapat diakibatkan
oleh aflatoksin adalah: hati dan limpa membesar, radang dan bengkak pada duodenum
(usus kecil). Hati kelihatan pucat akibat penimbunan lemak dan perdarahan berbentuk titik-
titik. Jaringan limfoid (bursa Fabricius dantymus) mengecil. Ginjal dan kantung empedu
biasanya membesar dan terjadi perdarahan usus. Lemak pada ampela dan lemak tubuh
yang lain berlebihan. Pada kasus kronis kronis, hati mengecil, keras dan terdapat nodula
berisi getah empedu.
E. Estragol
Estragole (p-allylanisole, metil chavicol) adalah phenylpropene, senyawa organik
alami. Struktur kimia yang terdiri dari cincin benzena diganti dengan grup methoxy dan grup
propenyl. Ini adalah sebuah isomer anethole, berbeda sehubungan dengan lokasi ikatan
ganda. Mempunyai ciri cairan tak berwarna.
F. Safrol
Safrole (5-(2-propenyl)-1,3-benzodioxole) adalah senyawa fenil propana salah satu
golongan dari senyawa aromatik fenilpropanoid. Untuk itu Safrole mempunyai cincin
benzena yang diapit oleh cincin dioxolane dan gugus metilen terminal yang sangat reaktif.
Biomarker Safrole dapat berupa 1’-hidroxysafrole. Biomarker ini dapat di ambil dari
contoh hati dan urin tikus percobaan ditreatment oleh safrole. Selain itu biomarker dan
hasil metabolisme safrole dapat berupa dihydrosafrole (p-n-propil-
methylenedioxybenzene), isosafrol (1-propenil-3,4methylene dioxy benzene), dan eugenol
(4-alil-2-metoksifenol) (Heikes 1994).. Tes genotosisitas konvensional, termasuk pertukaran
kromatit dan tes mikronukleus, menyatakan toksisitas safrol positif in vitro, dan dalam tes
in vivo safrole sudah dapat ditetapkan dosis karsinogeniknya, baik melalui menggabungkan
safrol ke diet dan injeksi (Jin et al., 2011; SCF 2002). Safrole diserap secara pasif dari saluran
pencernaan, tetapi diperkirakan bahwa safrole tidak beracun dalam bentuk tetapnya.
Aktivitas metabolik safrole untuk turunan karsinogenik yang dapat disederhanakan menjadi
empat transformasi yang berbeda.
Transformasi yang pertama, melibatkan oksidasi rantai samping alil dalam sitokrom P450
oleh enzim CYP2A6 untuk membentuk 1'-hydroxysafrole. Senyawa ini dapat menjalani
sulfasi untuk membentuk 1'-hydroxysafrole sulfat (Daimon et al, 1997/8,. De Vries 1997;
Jeurissen et al, 2004;.. Zhou et al, 2007). Reaksi elektrofilik, ester asam sulfat membentuk
DNA adduct safrole pada sel hepatoma manusia (HepG2) dan menginduksi formasi kanker
(Liu et al, 1999;. Miller et al, 1983;.. Zhou et al, 2007). DNA adduct safrole menyebabkan
induksi pertukaran kromatid dan penyimpangan kromosom, yang menyebabkan kesalahan
dalam replikasi DNA dan mutasi yang memiliki kemungkinan karsinogenesis, serta
sitotoksisitas (Daimon et al., 1997).
Transformasi yang kedua, berada dalam jalur yang berbeda dengan bahan kimia
karsinogenesis yaitu stres oksidatif, yang menyebabkan penggabungan selama replikasi
DNA. Safrol dapat menjalani pembelahan cincin dioxolane untuk membentuk
hydroxychavicol (4-alil-1,2-Dihydroxybenzene), yang ditunjukkan dalam studi Benedetti
terdapat pada metabolit tikus dan manusia.
Benedetti et al, meneliti efek safrole pada manusia dengan paparan oral. Hydroxychavicol,
dideteksi ada pada saat menyirih, memiliki potensi untuk mengubah ke elecrophiles reaktif
orto-kuinon atau para-kuinon methide. Metabolit ini lebih lanjut dapat bertransformasi
menjadi spesies oksigen reaktif yang dapat menyebabkan kerusakan oksidatif.
Hydroxychavicol lebih beracun dari safrol dan telah terkait dengan disfungsi mitokondria.
Kerusakan diprakarsai oleh hydroxychavicol juga dapat dicegah secara in vivo dengan
antioksidan seperti vitamin E (Liu et al., 1999).
Transformasi ketiga melibatkan epoksidasi safrole dengan ikatan rangkap dari kelompok
propenil untuk membentuk safrol-2 ', 3'-epoksida (de Vries 1997).
Transformasi keempat adalah oksidasi gamma dari rantai samping alil mengarah ke asam
karboksilat, yang dapat konjugasi dengan glisin. DNA adduct safrole yang berikatan dengan
glisin ini adalah N 2-(trans-isosafrol-3'-il) 2'-deoxyguanosine dan N 2-(safrol-1'-il) 2'-
deoxyguanosine (Gupta et al., 1993).
Safrol dan isosafrol bersifat karsinogenik pada mencit dan tikus, mereka
menghasilkan tumor hati setelah pemberian oral. Safrol juga menghasilkan tumor hati dan
paru- paru pada bayi mencit jantan setelah penyuntikan. Dihydrosafrole diberikan secara
oral bersifat karsinogenik pada tikus, di mana ia menghasilkan tumor esofagus.
Karsinogenitas safrole dimediasi melalui pembentukan 1’ -hidroxysafrole, dan diikuti
oleh sulfonasi pada ester asam sulfat yang tidak stabil yang bereaksi dan menjadi DNA
adduct Safrole yang lebih stabil. 1’-Hidroxysafrole, dideteksi pada hati, urine dan cairan
empedu dari hewan yang diberikan safrole. Namun, 1’-Hidroxysafrole tidak dideteksi pada
manusia dengan 1,66 mg Safrole. Teknik yang dapat digunakan adalah teknik 32P-post-
labeling, dengan teknik ini dapat ditentukan adanya DNA adduct safrole pada jaringan oral
pengguna daun sirih.