Post on 02-Oct-2021
KELOMPOK GRAMEDIA
ISBN 10: 602-0885-13-5ISBN 13: 978-602-0885-13-1Bhuana Ilmu Populer (Kelompok Gramedia)
Jl. Palmerah Barat 29-37, Unit 1 - Lantai 2, Jakarta10270T: (021) 53677834, F: (021) 53698138E: redaksi_bip@gramediabooks.comwww.bhuanailmupopuler.com
Cover Meningioma.indd 1 9/15/15 10:17:38 AM
Buku Teks Komprehensif
Meningioma
Prof. Dr. dr. Iskandar Japardi, SpBS(K)Ketua Departemen Ilmu Bedah Saraf
Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara
RSUP H. Adam Malik
Medan – Sumatera Utara
Indonesia
Meningioma_setting 3 Final BLACK.indd 1 9/15/15 11:11:15 AM
Buku Teks Komprehensif Meningioma
Prof. Dr. dr. Iskandar Japardi, SpBS(K)
ISBN 10: 602-0885-13-5
ISBN 13: 978-602-0885-13-1
Editor Kepala: Prof. Dr. dr. Iskandar Japardi, SpBS(K)
Pengayakan Bahasa: Dr. Dwi Widayati, M.Hum
Editing Radiologi: dr. Elvita Rahmi Daulay, M.Ked(Rad), SpRad(K)
Editing Patologi: dr. Sufitni, M.Kes, SpPA. dr. Sufida, SpPA
Penata Letak: Maria Theresa & Aditya Ramadita
©2015, PT Bhuana Ilmu Populer
Jl. Palmerah Barat 29–37, unit 1, lantai 2, Jakarta 10270
Diterbitkan pertama kali oleh
Penerbit PT Bhuana Ilmu Populer
No. Anggota IKAPI: 246/DKI/04
Kutipan Pasal 72:Sanksi Pelanggaran Undang-Undang Hak Cipta (UU No. 19 Tahun 2002)
1. Barangsiapa dengan sengaja dan tanpa hak melakukan perbuatan se ba-gai mana dimaksud dalam Pasal 2 ayat (1) atau Pasal 49 ayat (1) dan ayat (2) dipidana dengan pidana penjara masing-masing paling singkat 1 (satu) bulan dan/atau denda paling sedikit Rp1.000.000,00 (satu juta rupiah), atau pidana penjara paling lama 7 (tujuh) tahun dan/atau denda paling banyak Rp5.000.000.000,00 (lima miliar rupiah).
2. Barangsiapa dengan sengaja menyiarkan, memamerkan, menge darkan, atau menjual kepada umum suatu Ciptaan atau barang hasil pelanggaran Hak Cipta atau Hak Terkait sebagaimana dimaksud pada ayat (1) dipidana dengan pidana penjara paling lama 5 (lima) tahun dan/atau denda paling banyak Rp500.000.000,00 (lima ratus juta rupiah).
© Hak Cipta dilindungi Undang-Undang.Diterbitkan oleh PT Bhuana Ilmu Populer
Kelompok GramediaJakarta, 2015
Meningioma_setting 3 Final BLACK.indd 2 9/15/15 11:11:15 AM
DAFTAR ISI
Kata Pengantar ............................................................................................................................... v
Bab 1 Asal Meningioma ................................................................................................................ 1 Iskandar Japardi
Bab 2 Biologi Meningioma .......................................................................................................... 25 Iskandar Japardi
Bab 3 Biologi Molekular dan Genetik .......................................................................................... 40 Rr Suzy Indharty
Bab 4 Neuropatologi Meningioma .............................................................................................. 61 Iskandar Japardi
Bab 5 Meningioma dan Edema Otak ........................................................................................... 91 Iskandar Japardi
Bab 6 Gejala Klinis Meningioma ............................................................................................... 109 Iskandar Japardi
Bab 7 Angiogenesis Meningioma .............................................................................................. 120 Iskandar Japardi
Bab 8 Prinsip Umum Operasi Meningioma ................................................................................ 143 Julius July
Bab 9 Meningioma Olfactory Groove ........................................................................................ 153 Iskandar Japardi
Bab 10 Meningioma Fossa Media ............................................................................................... 179 Iskandar Japardi
Bab 11 Meningioma Petroclival Teknik Transpetrosal Fossa Media Anterior ................................ 188 Iskandar Japardi
Bab 12 Meningioma Petroclival Teknik Petrosal Posterior ........................................................... 198 Iskandar Japardi
Bab 13 Meningioma Petroclival Teknik Retrosigmoid Suboccipital ................................................. 209 Eka Julianta Wahjoepramono
Meningioma_setting 3 Final BLACK.indd 3 9/15/15 11:11:15 AM
Bab 14 Meningioma Petroclival .................................................................................................. 219 Iskandar Japardi
Bab 15 Meningioma Suprasellar ................................................................................................. 229 Iskandar Japardi
Bab 16 Meningioma Tuberculum Sellae ...................................................................................... 240 Iskandar Japardi
Bab 17 Meningioma Clinoidalis Anterior .................................................................................... 258 Iskandar Japardi
Bab 18 Meningioma Clinoidalis Posterior ................................................................................... 278 Iskandar Japardi
Bab 19 Meningioma Intrasellar dan Diaphragma Sellae .............................................................. 281 Iskandar Japardi
Bab 20 Meningioma Sphenoid Wing ........................................................................................... 290 Iskandar Japardi
Bab 21 Meningioma Foramen Magnum ...................................................................................... 324 Iskandar Japardi
Bab 22 Meningioma Konveksitas ................................................................................................ 346 Rr Suzy Indharty
Bab 23 Meningioma Konveksitas Serebellar ............................................................................... 377 Iskandar Japardi
Bab 24 Meningioma Parasagittal ................................................................................................ 384 Iskandar Japardi
Bab 25 Meningioma Falx ............................................................................................................ 406 Iskandar Japardi
Bab 26 Meningioma Sinus Cavernosus ....................................................................................... 427 Iskandar Japardi
Bab 27 Meningioma Tentorial..................................................................................................... 453 Iskandar Japardi
Bab 28 Meningioma Cerebellopontine Angle .............................................................................. 475 Abdul Gofar Sastrodiningrat
Bab 29 Meningioma Falcotentorial ............................................................................................. 486 Iskandar Japardi
Bab 30 Meningioma Torcular dan Peritorcular ............................................................................ 500 Iskandar Japardi
Meningioma_setting 3 Final BLACK.indd 4 9/15/15 11:11:15 AM
Bab 31 Meningioma Intraventrikular .......................................................................................... 518 Iskandar Japardi
Bab 32 Meningioma Multipel Intrakranial .................................................................................. 527 Iskandar Japardi
Bab 33 Meningioma pada Anak .................................................................................................. 544 Iskandar Japardi
Bab 34 Invasi Sinus Dural pada Meningioma ............................................................................... 555 Iskandar Japardi
Bab 35 Invasi Meningioma pada Sinus Sagitalis Superior ............................................................ 562 Iskandar Japardi
Bab 36 Meningioma Metastasis .................................................................................................. 573 Iskandar Japardi
Bab 37 Meningioma Orbita ........................................................................................................ 586 Rr Suzy Indharty
Bab 38 Meningioma Spinal ......................................................................................................... 601 Rr Suzy Indharty
Bab 39 Terapi Radiasi dan Radiosurgery Meningioma Intrakranial .............................................. 627 Iskandar Japardi
Bab 40 Kemoterapi pada Intrakranial Meningioma ..................................................................... 644 Iskandar Japardi
Bab 41 Penelitian Meningioma ................................................................................................... 652 Adril Arsyaad Hakim dan kawan-kawan
Index ...................................................................................................................................... 665
Meningioma_setting 3 Final BLACK.indd 5 9/15/15 11:11:16 AM
P E N DA h u luA N
Meningioma merupakan suatu tumor central
nervous system (CNS) kedua terbanyak pada de-
wasa dan kebanyakan jinak, serta pertumbuhan
lambat yang berasal dari arachnoid cap cell. In-
siden meningioma pertahun 2,3 per 100.000,
bertambah dengan usia dan puncaknya pada
dekade ketujuh dari kehidupan.1 Identifikasi tu-
mor meningioma dengan ukuran yang kecil bi-
asanya ditemukan secara kebetulan saat dilaku-
kan pemeriksaan radiologis. Meningioma lebih
sering pada wanita dengan perbandingan laki-
laki dan wanita sekitar 1:2 untuk semua jenis
meningioma pada semua posisi dan tingkatan
meningioma yang tinggi lebih sering pada laki-
laki,2 sedangkan pada tulang belakang perban-
dingannya adalah 1:10. Berdasarkan karakter-
istik histologi, ditemukan bahwa meningioma
tipe jinak ditemukan sekitar 80% dari semua
jenis meningioma, dan sisanya, yaitu tipe atypi-
cal sebesar 15-20% dan anaplastic/malignant
sebesar 1-3%. Angka rekuren 5 tahun, 5% set-
elah reseksi total. Angka rekuren 5 tahun pada
tipe atypical 40%, dan anaplastic meningioma
sampai 80%.1 Kelainan genetik penting adalah
pada proses tumorigenesis meningioma, ter-
utama loss of heterozygosity (LOH) pada kro-
mosom 22 dan tumor herediter, seperti neuro-
fibromatosis tipe 2 (NF2).
Tipe meningioma yang agresif dan ganas
lebih sering ditemukan pada laki-laki. Beberapa
jenis faktor pertumbuhan antara lain growth
factor–mediated growth dysregulation atau
oncogene, tumor angiogenesis dan vascular en-
dothelial growth factor (VEGF).
Peranan hormon seks pada meningioma
berhubungan dengan pertumbuhan tumor,
seperti hubungan antara progresivitas tumor
dan hilangnya reseptor progesteron.3 Risiko
bertambah berhubungan dengan hilangnya gen
neurofibromatosis tipe 2 (NF2), radiasi ionisasi,
dan cedera kepala, sedangkan peranan hor-
mon seks terhadap perkembangan meningioma
masih belum pasti.4
3BIOlOGI MOlEKulAR
DAN GENETIKRr Suzy Indharty
Meningioma_setting 3 Final BLACK.indd 40 9/15/15 11:11:18 AM
Buku Teks Komprehensif Meningioma
41
Meningioma melekat pada dura dan da-
pat terletak dimana saja di ruang kepala atau
kanalis spinalis. Ada banyak tipe meningioma
berdasarkan klasifikasi menurut World Health
Organization (WHO), yaitu meningioma grade
I, seperti meningothelial, fibrous, transitional,
psammomatous, angiomatous, microcystic, se-
cretory, lymphoplasmacyte-rich, dan metaplas-
tic, meningioma derajat II, seperti chordoid,
clear cell, dan atypical, dan yang lebih agresif
adalah meningioma derajat III, yaitu papillary,
rhabdoid, dan anaplastic. Meningioma atypical
dan anaplastic termasuk pada tipe histologis,
seperti di atas, tetapi harus memenuhi beberapa
kriteria tambahan, yaitu seluleritas dan indeks
mitosis yang bertambah, adanya nekrosis, dan
adanya keganasan pada sitologi. Meningioma
jarang metastasis dan umumnya pertumbuhan
meningioma bersifat ekspansi dan lokal invasi.
K E l A I N A N A N K RO M O S O M DA N G E N S u P R ES I T u M O R
Perubahan yang paling sering dialami pada
meningioma adalah monosomi dari kromosom
22 dan ini merupakan perubahan cytogenetic
pertama yang ditemukan pada tumor padat. Ini
berhubungan antara lengan panjang kromosom
22 (22q) dan meningioma yang pertama pada
penderita dengan NF2. Penderita dengan NF2,
dominan kelainan inherited, sering ditemukan
dengan bilateral vestibular schwannoma, me-
ningioma multiple, dan lain tumor sistem saraf.
Sekitar 50% meningioma memunyai allelic yang
hilang pada 22q12.2, suatu daerah encoding
gen NF2. Hampir semua NF2 berhubungan de-
ngan meningioma, dan 54-78% meningioma
sporadik memunyai hilangnya pada daerah ini.5
Walaupun gambaran patologi pada tumor
meningioma telah diketahui sejak awal, patofi-
siologi meningioma masih belum diketahui de-
ngan baik. Petunjuk awal perubahan genetik
pada meningioma berawal dari pemeriksaan
genetik penderita dengan NF2. Pada awal 1970
telah dikloning calon gen NF2 yang disebut
schwannomin/ moesin-ezrin-radixin-like pro-
tein (MERLIN). Kemudian, dengan mengguna-
kan analisis linkage diketahui bahwa gen terse-
but terletak pada kromosom 22.6 Struktur yang
mirip antara merlin dan protein ERM (ezrin, ra-
dixin, dan moesin), merlin memunyai implikasi
dalam mengatur berbagai proses membran dan
cytoskeleton-based cellular, termasuk migrasi
sel, kontak sel-sel, dan proliferasi sel.7 Merlin
terletak pada sel membran dan terdiri atas tiga
domain utama, termasuk suatu amino-terminal
protein 4.1 permukaan sel glycoprotein-binding
domain (FERM domain).1 NF2 merupakan bagian
dari tumor suppressor dan famili protein 4.1. Loss
of heterozygosity (LOH) dari kromosom 22 pada
meningioma fibroblastic ditemukan seba nyak
95%, tetapi pada meningioma mengingothelial
hanya 33%. Analisis dari protein NF2 memper-
lihatkan adanya perbedaan ekspresi yang ber-
hubungan dengan histologi meningioma dan
berkurangnya ekspresi NF2 pada 28,5% meni-
ngioma meningothelial, tetapi 86% pada sub-
tipe yang lain.8 Pemeriksaan molekular modern
menunjukan bahwa mutasi tidak hanya ditemu-
kan pada meningioma dengan NF2, tetapi juga
Meningioma_setting 3 Final BLACK.indd 41 9/15/15 11:11:18 AM
42
biologi Molekular dan Genetik
banyak ditemukan pada meningioma sporadik.9
Umumnya, mutasi yang terjadi adalah hilang-
nya satu alel kromosom 22 dan ini mendukung
hipoptesis “two-hit” untuk tumorgenesis.10
Namun, terdapat kontroversi dengan ber-
bagai penjelasan yang menyatakan bahwa meni-
ngioma tidak berhubungan dengan mutasi NF2.
Pada beberapa pemeriksaan dengan teknik kon-
vensional ditemukan kesalahan penentuan mu-
tasi NF2 atau NF2 yang tidak aktif akibat proses
metilasi. Selain itu, pada sebagian besar meni-
ngioma tidak ditemukan adanya mutasi NF2.
Para peneliti telah menemukan bahwa supresi
gen lain pada berbagai lokasi kromosom juga
berhubungan dengan tumorgenesis pada meni-
ngioma, seperti lengan panjang kromosom 22
dan kromosom lainnya. Perubahan ekspresi dari
anggota famili protein 4.1 lain pada kromosom
18, yaitu DAL-1 telah teridentifikasi lebih dari
tiga perempat meningioma dengan immuno-
histokimia serta selalu berhubungan dengan hi-
langnya NF2. Pemeriksaan lebih lanjut menun-
jukan bahwa kurangnya protein DAL-1 yang
sedikit atau tidak signifikan lebih sering ditemu-
kan pada meningioma anaplastik (87%) diban-
dingkan dengan meningioma atypical (70-76%).
Hal ini memberi kesan bahwa hilangnya DAL-1
merupakan awal proses tumorigenesis pada
meningioma. Mekanisme terjadinya inaktivasi
DAL-1 masih belum diketahui.11 Meningioma
merupakan tumor pertama yang dianalisis un-
tuk mencari kelainan genetik. Analisis ini perta-
ma kali dilakukan dengan menggunakan pewar-
naan Giemsa dan semakin berkembang dengan
metode yang lebih baik, seperti fluorescence
in situ hybridizatuion (FISH), comparative ge-
nomic hybridization, dan spectral karyotyping.
Kelainan kromosom 22 dalam bentuk LOH atau
hilangnya sebagian kromosom 22q merupakan
kelainan yang paling sering ditemukan pada se-
mua tipe meningioma. Meningioma yang terjadi
pada penderita NF2 selalu memperlihatkan ke-
lainan kromosom 22q, tetapi pada meningioma
sporadik hanya sekitar 50%. Mutasi gen famili,
seper ti 1p, 9q, 10q, dan 17q lebih sering ditemu-
kan pada meningioma akibat radiasi dibanding-
kan dengan meningioma sporadik.12
K RO M O S O M 1
Berhubungan dengan fenotipe tumor yang le-
bih agresif. Kelainan kromosom kedua yang pa-
ling sering pada meningioma adalah hilangnya
1p. Secara umum, penambahan aberasi karyo-
type, yaitu 1p sesuai dengan tingkatan tumor
meningioma antara lain 13-26 % pada tumor
derajat I, 40-76 % pada tumor derajat II, dan
70-100 % pada tumor derajat III. Hilangnya kro-
mososm 1p ditemukan berhubungan dengan
progresivitas tumor pada beberapa penderita
dengan meningioma rekuren.13 Hal ini memberi
kesan bahwa hilangnya informasi genomik dari
1p berhubungan dengan progresivitas meni-
ngioma daripada pembentukan tumor. Hilang-
nya 1p juga berhubungan dengan progresivitas
keganasan pada rekuren meningioma, memberi
kesan bahwa hilangnya 1p berhubungan dengan
progresif meningioma dari pada pembentukan
tumor. Hilangnya 1p juga berhubungan dengan
angka rekuren 30%, dan hanya 4,3% rekuren
Meningioma_setting 3 Final BLACK.indd 42 9/15/15 11:11:18 AM
Buku Teks Komprehensif Meningioma
43
meningioma apabila 1p masih baik. Tambahan
kelainan kromosom yang berhubungan dengan
meningioma high-grade selain hilangnya 1q
adalah 6q, 10p, 14q, dan 18q.14 Gen untuk tis-
sue inhibitor metalloproteinase 3 (TIMP3) pada
22q12.3 telah digambarkan sebagai suatu gen
supresi tumor pada semua perbedaan tumor.15
Hipermetilasi dari gen TIMP3 merupakan gen
supresi tumor yang telah terdeteksi lebih sering
pada meningioma dengan hilangnya 1p.5
K RO M O S O M 9
Hilangnya materi genetik pada kromosom 9 se-
ring ditemukan pada meningioma ganas, tetapi
jarang pada yang jinak atau atypical. Lengan
pendek kromosom 9 menarik perhatian karena
gen supresi tumor CDKN2A (p16/NK4a/MTS1),
p14ARF, dan CDKN2B (p15INK4b/MTS2) pada
9p21 mengalami inaktivasi pada tumor manu-
sia. Hilangnya kromosom 9p dapat ditentukan
dengan kombinasi comparative genomic hy-
bridization (CGH) dan analisis microsatellite
yang ditemukan sebesar 38% pada meningioma
derajat III dan 5% pada meningioma derajat I.16
Analisis dengan fluorescent in situ hybridization
(FISH) memperlihatkan seringnya hilang 9p21
atau monosomy 9 dua sampai tiga kali lebih
tinggi pada agresi tumor.17
K RO M O S O M 10
Rempel et al (1993) menemukan adanya hu-
bungan antara hilangnya alel pada kromosom
10 dengan progresivitas meningioma.18 Anali-
sis LOH atau CGH mendeteksi hilangnya lengan
panjang kromosom 10. Namun, tidak ditemukan
gen supresi tumor yang spesifik pada kromosom
10.17 Pada studi mapping, beberapa perbedaan
sering hilangnya daerah pada kromosom 10,
tetapi studi ini indikasi bahwa susunan hilang-
nya alel pada kromosom 10 sangat kompleks
dan konsisten tidak ada satupun daerah yang
hilang dapat diidentifikasi.19
K RO M O S O M 14
Pada pemeriksaan sitogenetik meningioma, hi-
langnya kromosom 14 ditemukan ketiga terba-
nyak setelah aberasi kromosom 22 dan 1.20 Ke-
nyataannya, kelainan kromosom 14 ditemukan
pada semua meningioma derajat III dibandingkan
dengan meningioma grade I yaitu sebesar 31%,
grade II 40-70%, dan sampai 100% pada meni-
ngioma grade III.21 Hilangnya 1p dan 14q sering
pada meningioma anaplastic dan berhubungan
dengan memburuknya prognosis. Tingginya
frekuensi hilangnya kromosom 14q pada meni-
ngioma derajat tinggi memberi kesan adanya
keterlibatan pada progresivitas meningioma. Hi-
langnya lengan kromosom ini merupakan suatu
parameter prognostik independen yang jelek
dan bila dikombinasikan dengan tingkat histolo-
gis dan usia penderita, akan dapat diidentifikasi
kemungkinan rekurensi yang tinggi.22
Hilangnya kromosom 9 pada meningioma
cenderung identifikasi dari sejumlah calon gen.
Hilangnya 9p pada meningioma ditemukan 5%
pada grade I, 18% grade II, dan 38% grade III
dan kuat berhubungan dengan anaplastic dari-
Meningioma_setting 3 Final BLACK.indd 43 9/15/15 11:11:18 AM
44
biologi Molekular dan Genetik
pada meningioma jinak atau atypical.23 Target
gen dan mekanisme tumorigenic dari berbagai
hilangnya kromosom pada meningioma masih
belum jelas. Perubahan 9p berhubungan de-
ngan spesifik hilangnya CDKN2A/p16 (encoding
p16), p14ARF (encoding p14), dan CDKN2B p15ARF
(encoding p15).24 Semua tiga tumor supresor
terletak pada 9p21. Pada p14 merupakan tu-
mor supresor yang terlibat dengan pengaturan
apoptosis sel melalui modulasi jaras p53 dan
p16 dan p15 kontrol progresif siklus sel melalui
G1/S-fase checkpoint.25
Hilangnya CDKN2A, p14ARF, dan CDKN2B
pada meningioma diperoleh 0% pada grade
I, 3% grade II, dan 38% grade III.23 Yang mirip,
meningioma grade III dengan CDKN2A yang baik
memunyai hasil akhir yang baik daripada hilang-
nya CDKN2A. Ini memberi kesan bahwa hilang-
nya regulasi siklus sel pada G1/S-fase checkpoint
berhubungan dengan klinis tumor agresif dan
komponen kritis dari progresivitas keganasan.
Hilangnya kromosom 10 berhubungan de-
ngan progresivitas meningioma. Hilangnya kro-
mosom 10 pada meningioma ditemukan 5-12%
grade I, 29-40% grade II, dan 40-58% grade III.
Beberapa studi mengatakan bahwa frekuen-
sinya tinggi.26 Sejumlah anggota calon gen telah
diidentifikasi pada daerah kromosom 10q23-
q25, disebut gen PTEN, MXII, dan DMBT1. Pe-
rubahan PTEN telah ditemukan pada sindroma
Cowden, tetapi jarang pada meningioma. Studi
juga gagal identifikasi mutasi MXII atau DMBT1
pada meningioma.25
Sitogenetik hilangnya kromosom 14 meru-
pakan ketiga paling sering deteksi kelainan pada
meningioma setelah aberasi dari kromosom 22
dan 1. Kelainan kromosom 14 ditemukan 100%
pada meningioma grade III dibandingkan 31%
pada grade I.20 Frekuensi yang sangat tinggi dari
hilangnya 14q pada tumor high grade memberi
kesan bahwa keterlibatan meningioma pro-
gresif. Hilangnya lengan kromosom ini indepen-
den tidak sesuai dengan parameter prognosis,
apabila dikombinasi dengan tingkat histologis
dan usia penderita, dapat diidentifikasi pen-
derita pada risiko tinggi untuk kambuh kemba-
li.21 Gen supresi meningioma yang spesifik telah
diidentifikasi dari kromosom 14 pada 14q11.2
dengan ekspresi NDGR2 yang berkurang 40%
dari meningioma anaplastic dan atypical de-
ngan sifat agresif.27
K RO M O S O M 17
Frekuensi yang tinggi dari amplifikasi kromo-
som 17q pada meningioma ganas atau anaplas-
tik 42% dibandingkan dengan meningioma low
grade 0%, cenderung studi dari ribosomal pro-
tein S6 kinase (RPS6K), suatu proto-oncogene
yang terletak pada 17q23.18 Tumor supresi gen
TP53 yang terletak pada lengan pendek kromo-
som 17 merupakan salah satu dari mutasi gen
yang umum ditemukan pada kanker manusia
terutama astrocytoma. Mutasi gen TP53 jarang
ditemukan pada meningioma. Mutasi TP53
sering menambah stabilitas protein p53 yang
berlawanan dengan wild-type p53 dan deteksi
melalui immunohistochemistry. Mekanisme
stabilisasi juga cenderung meningkatkan pe-
numpukan p53 dan terdapat hubungan antara
Meningioma_setting 3 Final BLACK.indd 44 9/15/15 11:11:18 AM
Buku Teks Komprehensif Meningioma
45
penumpukan p53 dengan tingkat keganasan.28
Namun, peranan biologi dari penumpukan p53
pada meningioma masih tidak jelas.
K RO M O S O M 18
Hilangnya kromosom 18 sering pada meningio-
ma atypical dan anaplastic, tetapi jarang pada
meningioma jinak. Pada pemeriksaan memberi
kesan bahwa MADH2, MADH4, APM-1, dan DCC
tidak sebagai target inaktivasi gen pada hilang-
nya 18q pada progresivitas meningioma.29
Banyak kelainan Sitogenik yang berhubung-
an dengan progresivitas dan histologis meni-
ngioma. Aberasi kromosom ini termasuk ada-
nya dicentric atau ring chromosome, hilangnya
kromosom lengan 1p, 6q, 7, 9p, 10, 14q, 18q,
19, atau 20 dan amplifikasi dari 1q, 9q, 12q,
15q, 17q, atau 20q. Bagaimana perubahan kro-
mosom dapat menyebabkan kecenderungan
progresivitas tumor, masih belum diketahui,
walaupun beberapa mutasi kromosom dan gen
yang timbul berhubungan khas dengan derajat
meningioma baik jinak, atypical, maupun ana-
plastic. Sebagai contoh, hilangnya kromosom
14q lebih bertanggung jawab menyebabkan se-
seorang memperoleh meningioma jinak. Sekitar
dua pertiga meningioma anaplastic memperli-
hatkan perubahan supresi tumor gen yang ter-
letak pada kromosom 9p. Kelainan molekular
lain yang jarang adalah seperti hilangnya fos-
fatase dan tensin yang sama dengan delesi gen
cyclin-dependent kinase inhibitor 2c dan ampli-
fikasi gen ribosomal protein S6 kinase.6,8
Perubahan sitogenetik juga dapat termasuk
perubahan dalam nomor kromosom, yaitu 60%
dari meningioma ditemukan hypodiploid, 33%
diploid, 4,5% hyperdiploid, dan 2,5% hypotri-
ploid. Karyotype yang kompleks dengan hypo-
diploid memunyai susunan, seperti ring chro-
mosome, dicentric, double minute, dan satelit
yang tampaknya berhubungan dengan karakter-
istik tumor agresif. Selain itu, diidentifikasi juga
bahwa terdapat suatu fenotipe mikrosatelit
yang tidak stabil pada meningioma. Bertambah-
nya bukti memberi kesan bahwa umumnya tu-
mor ini berbeda, sehingga dapat menerangkan
sifat yang lebih agresif dari familial, radiation-
induced, dan meningioma anak-anak.30,31
M E N I N G I O M A DA N h O R M O N S E KS
Meningioma sellar berhubungan dengan defek
lapangan pandang, yaitu atrofi optik bitempo-
ral. Cushing menemukan seorang penderita
dengan gejala penglihatan yang jelek selama
kehamilan, tetapi membaik setelah melahirkan.
Hubungan antara kehamilan atau menstruasi
dengan jeleknya gejala neurologi (biasanya
penglihatan) dilaporkan kembali oleh peneliti
lain dan didukung dengan bukti nyata bahwa
dua pertiga atau mayoritas penderita meni-
ngioma adalah wanita. Hal ini memicu perta-
nyaan mengenai ketergantungan hormon de-
ngan meningioma. Pertumbuhan meningioma
bertambah selama kehamilan dan fase luteal
dari siklus menstruasi.32 Sebagai tambahan, in-
siden meningioma bertambah pada penderita
dengan kanker mammae.33 Sebagai tambahan,
Meningioma_setting 3 Final BLACK.indd 45 9/15/15 11:11:18 AM
46
biologi Molekular dan Genetik
secara statistik terdapat hubungan antara obe-
sitas dengan meningioma. Hipotesis hubungan
ini lebih mengarah pada berkembangnya hor-
mone-related tumor.34
Reseptor steroid telah ditemukan pada
meningioma. reseptor estrogen dan androgen
ditemukan pada meningioma, expressi reseptor
progesteron lebih sering. Expressi reseptor pro-
gesteron 81% ditemukan pada wanita dan 40%
pada laki-laki dengan meningioma, dan sedikit
ditemukan pada sel arachnoid normal. Expressi
reseptor progesteron tinggi pada meningioma
jinak (50-80%), dan proporsi sebaliknya ter-
hadap proliferasi tumor dan tingkatannya. Pe-
nelitian mendapatkan adanya persentasi yang
tinggi dari sel meningioma yang memunyai
reseptor progesteron dan androgen.32 Resep-
tor progesteron telah diidentifikasi dari sitosol
sel granulasi arachnoid manusia (diperkirakan
sebagai asal meningioma). Dari pengukuran
terhadap semua reseptor hormon ditemukan
22% dari meningioma positif untuk reseptor
estrogen, 75% positif untuk reseptor progester-
on, dan 63% positif untuk reseptor androgen.
Yang menarik adalah bahwa ekspresi reseptor
progesteron pada meningioma memberikan
hasil akhir klinis yang lebih baik dibandingkan
dengan yang tanpa reseptor progesteron atau
adanya reseptor estrogen pada meningioma.
Hal ini berhubungan dengan banyaknya jumlah
kelainan karyotype. Peningkatan keterlibatan
kromosom 14 dan 22 pada tumor akan menam-
bah bertambahnya potensi sifat klinis yang le-
bih agresif dan rekurensi.34
h u B u N G A N K l I N I S M E N I N G I O M A
D E N G A N FA M I l I A l T u M O R
Telah lama diketahui bahwa meningioma ber-
samaan dengan bilateral acoustic schwanno-
ma merupakan suatu gambaran dari sindroma
NF2.10 Secara genetik molekular diperoleh
bahwa tidak terdapat hubungan antara tingkat
penyakit dengan lokus NF2. Tipe meningioma
yang paling sering berkembang pada gen famili
ini adalah meningothelial. Namun, insiden tipe
meningothelial pada meningioma sporadik le bih
rendah dibandingkan dengan mutasi NF2.12,35
Sindroma tumor inherited lain yang memunyai
insiden yang sama dengan meningioma adalah
Werneer, Cowden, Gorlin, dan multiple endo-
crine neoplasia (MEN) tipe 1.36,37 Meningioma
juga ditemukan pada penderita yang mengalami
Li-Fraumeni, Turner, dan Hunter-MacDonald.
Meningioma kebanyakan menunjukan adanya
kelainan kromosom 22. Pemeriksaan DNA jar-
ingan tumor dengan metode genetik molekular
menggunakan marker polymorphic DNA menda-
pati bahwa hilangnya kromosom 22 sering ter-
jadi pada penderita tumor meningioma.38
I D E N T I F I K A S I G E N N F2 S E BAG A I T u M O R S u P R ES I G E N
Sekitar 50% dari meningioma derajat I (WHO)
memunyai monosomi kromosom 22, yaitu 10%
diantaranya menunjukan hilangnya interstitial
allelic yang melibatkan kromosom 22q12.39 In-
siden hilangnya alel pada kromosom 22 ber-
beda diantara tipe-tipe meningioma. Dengan
Meningioma_setting 3 Final BLACK.indd 46 9/15/15 11:11:18 AM
Buku Teks Komprehensif Meningioma
47
pemeriksaan array-CGH, ditemukan bahwa
kromosom 22 sering hilang pada meningioma
fibroblastic (80%) dan meningioma transitional
(>60%), tetapi relatif jarang pada meningioma
meningothelial (<40%).40
Gen NF2 telah teridentifikasi dan secara
klinis berhubungan dengan meningioma dan
sindrom NF2. Mutasi alel NF2 dapat memper-
cepat pertumbuhan meningioma.41 NF2 telah
diketahui berperan sebagai tumor supresi gen
pada meningioma.42 Pada meningioma, hilang-
nya protein tumor supresi ini sering disertai
dengan hilangnya satu gen NF2 dan mutasi
alel yang lain. Hilangnya produksi protein ini
disebabkan oleh metilasi promoter NF2 yang
akan menonaktifkan ekspresi duplikat gen wild-
type.41
Pertama sekali hubungan antara kelainan
kromosom 22 dan meningioma ditemukan
pada penderita dengan NF2. Yang menarik
adalah bahwa meningioma terjadi pada 50%
penderita dengan NF2. Gen NF2 terletak pada
kromosom 22q12 dan memproduksi protein
schwannomin atau merlin. Kode gen NF2 untuk
produksi protein tumor suppression (TuS), yaitu
schwannomin/merlin merupakan bagian dari
pita 4.1 famili dari cytoskeleton. Kemungkin-
an schwannomin atau merlin berperan dalam
fungsi cytoskeleton, seperti inhibisi hubungan
dan jaras penghubung sekunder (seperti Ras).
Insersi atau hilangnya gen ini menyebabkan hi-
langnya fungsi protein merlin, sehingga adhesi
sel menurun dan kemudian memicu tumorigen-
esis. Pengurangan ekspresi schwannomin atau
merlin pada meningioma sporadik telah ter-
bukti.43 Yang menarik adalah adanya variasi mu-
tasi gen NF2 di antara subtipe meningioma. Di
antara tiga subtipe meningioma menurut WHO
derajat I, mutasi gen NF2 paling sering terjadi
pada meningioma fibroblastic dan transitional,
yaitu sebesar 70-80%, sedangkan meningioma
meningothelial hanya 25%. Hal ini memberi
kesan bahwa terdapat perbedaan sitogenetik
pada tumorigenesis dari subtipe meningioma.44
Penelitian pada hewan percobaan mendukung
teori ini, tetapi terdapat kesan bahwa hilangnya
merlin saja tidak cukup untuk memicu meningi-
oma. Pada meningioma atypical dan anaplastik
terdapat mutasi gen NF2 sebesar 70%. Oleh ka-
rena itu, mutasi gen NF2 mungkin terlibat da-
lam tumorigenesis, tetapi tidak progresif.45
Insiden hilangnya gen wild-type NF2 ber-
beda-beda bergantung pada subtipe meningi-
omanya. Insiden mutasi NF2 tinggi pada Meni-
ngioma fibroblastic, yaitu lebih dari 50%,
sedangkan mutasi pada meningioma subtipe
lain hanya sekitar 18%.41 Hilangnya kedua gen
wild-type NF2 juga jarang terjadi pada anak-
anak dengan meningioma.46 Imunohistokimia
terhadap hasil produksi protein dari gen NF2
yang dikenal sebagai merlin menunjukan bah-
wa protein ini umum ditemukan pada tumor
meningothelial, tetapi jarang pada meningioma
variasi lainnnya.47 Hilangnya gen wild-type NF2
tidak hanya terjadi pada tumor meningioma,
tetapi juga pada schwannoma, ependymoma
spinal, dan mesothelioma malignant, yaitu seki-
tar 60%.48 Akan tetapi, pada jenis tumor lain
yang juga ditemukan mutasi adalah melanoma
malignant dan karsinoma tiroid. 49
Meningioma_setting 3 Final BLACK.indd 47 9/15/15 11:11:18 AM
48
biologi Molekular dan Genetik
Sekitar 30% dari semua jenis meningioma
dan mayoritas meningioma meningothelial
tidak mengalami mutasi atau hilangnya alel 22q
dan methylation aberrant dari gen NF2. Gen
yang terlibat dalam proses onkogenesis pada
meningioma ini masih belum diketahui. Hilang-
nya ekspresi heterozigositas pada meni ngioma
mengindikasikan hilangnya satu du plikat gen
DAL1 (juga dikenal sebagai EPB41L3; 4.1B) pada
kromosom 18p11.32.50 Dari peme riksaan im-
munohistokimia diperkirakan hilangnya ekspre-
si produksi protein adalah mencapai 76% dari
semua jenis meningioma.51 Penelitian menun-
jukan bahwa tidak terdapat kelainan sejumlah
duplikat pada daerah anggota famili yang lain,
seperti ezrin, radixin, dan moesin.
Hilangnya interstitial 22q yang tidak me-
libatkan lokus NF2 mengindikasi adanya lokasi
gen supresi tumor meningioma yang lain pada
lengan kromosom ini. Hilangnya homozygous
kromosom 22q12 pada meningioma sporadik
menunjukan identifikasi gen β-adaptin (AP1B1
atau BAM22) pada daerah yang hilang.
T R A N S K R I P S I G E N N F2 DA N P RO D u KS I P ROT E I N
Tumor supresi gen pada kromosom 22q12.2
terdiri atas tujuh belas ekson dan membung-
kus daerah genomik sebesar 95 kb (kilobase).52
Terdapat setidaknya delapan transkripsi encode
yang terdaftar dan dapat dibaca pada bingkai.
Umumnya pemeriksaan fokus pada isoform
1 dan beberapa isoform 2, walaupun belum
diketahui fungsi protein tersebut.53 Transkripsi
protein sekitar 6.1 kb dan 2.7 kb terdapat pada
jaringan-jaringan lain dengan perbandingan
terhadap jaringan spesifik.54 Beberapa jaringan
juga mengekspresikan transkripsi protein seki-
tar 3.9 kb.55 Simpulan bahwa hubungan variasi
encode protein, yaitu sekitar 47% teridentifikasi
terdapat pada beberapa anggota famili 4.1/ERM
dari protein terlibat dalam komponen sitoske-
letal terhadap protein sel membran termasuk
moesin, ezrin, dan radixin atau yang sering di-
sebut merlin.56
Domain N-terminal memunyai struktur
“globular” yang diikuti dengan daerah alpha-
helical dan domain C-terminal. Sekitar 65% do-
main N-terminal dari anggota famili tampak ho-
molog dan berbeda dengan domain C-terminal
yang berkurang homolognya, yaitu kurang dari
30%. Lipatan merlin mengalami interaksi antara
residu 8 - 121 dengan residu 200 – 320 dan mem-
bentuk suatu struktur globular N-terminal yang
berisi daerah FERM dan yang diperlukan untuk
lokalisasi membran. Daerah ini dapat menga-
lami gangguan akibat beberapa mutasi NF2.54
Residu 580-595 dari C-terminal berinteraksi de-
ngan residu 302-308 dari struktur globular ini.55
Interaksi ini dengan daerah globular N-terminal
diatur oleh proses fosforilasi pada serine 518.
Apabila fosforilasi merlin tidak dapat dilipat,
akan terjadi inaktivasi dari kemampuan yang
dapat menghambat pertumbuhan dan relokasi
dari membran sel. Fosforilasi ini dikeluarkan
dari proses p21- Kinase Activation (PAKs) dan
cAMP Protein Kinase Dependen A (PKA).56 De-
fosforilasi dikeluarkan dari proses myosin phos-
phatase MYPT-1-PP1 . Merlin memperlihatkan
Meningioma_setting 3 Final BLACK.indd 48 9/15/15 11:11:19 AM
Buku Teks Komprehensif Meningioma
49
proses fosforilasi pada 2 proses selanjutnya
(threonine 230 dan serine 315) oleh ACT1/PKB.
Hal ini juga menyebabkan ketidakmampuan un-
tuk menghambat pertumbuhan pembentukan
ikatan C-terminal terhadap daerah globular N-
terminal dan merlin untuk proses degradasi.57
Protein merlin dapat menghambat jaras
RAS-ERK dengan cara menghambat ERM (ezrin,
radixin, moesin)-dependent aktivasi RAS yang
berhubungan dengan pembentukan protein
kompleks yang terdiri atas ERM, Grb2, SOS,
RAS, dan filamen aktin.58 Merlin berinteraksi
dengan setidaknya 34 protein lain dan proses
interaksi ini memengaruhi atau memodifikasi
encode protein yang mirip dengan variasi NF2
yang masih sulit digambarkan.
Pengetahuan mengenai kedua variasi domi-
nan masih belum diketahui, yaitu 16 ekson
(isoform 2) dan kode untuk protein yang lebih
pendek (590 residu) dengan suatu perubahan
C-terminal yang tidak tampak memunyai ke-
mampuan berinteraksi dengan domain globular
N-terminal. Variasi hubungan ini tidak tampak
memunyai fungsi supresi tumor. Domain N-
terminal tampak memunyai kemampuan yang
besar terhadap ikatan beberapa protein de-
ngan ikatan merlin, seperti SLC9A3R1/NHERF/
EBP50.54
M u TA S I N F2 PA DA M E N I N G I O M A
DA N R A N G K A I A N N yA u N T u K
F u N G S I P ROT E I N
Hilangnya satu alel dengan mutasi alel NF2 ter-
jadi pada semua tingkatan meningioma. Pene-
litian metaanalisis dari mutasi NF2 pada tumor
NF2 famili dan tumor sporadik dilaporkan se-
banyak 1141 kasus.59 Kejadian perubahan ek-
son tunggal lebih menyebabkan hal yang tidak
benar dibandingkan dengan kejadian somatik.
Mutasi somatik lebih mudah mengubah bingkai
yang dapat memengaruhi rangkaian co ding mer-
lin. Mutasi somatik pada meningioma lebih se-
ring terjadi pada kode transkripsi untuk domain
5` FERM, tetapi tidak terjadi mutasi pada ekson
14 dan 15. Kejadian mutasi somatik secara pa-
tologi berbeda antara tumor meni ngioma dan
schwannoma yang belakangan ini diketahui me-
munyai mutasi ekson 14 dan 15. Mutasi utama
dalam potongan encode protein melalui isoform
1 dan 2 berhasil dideteksi sekitar 10% dari se-
mua kelompok perubahan kecil yang tidak ter-
potong dalam ekson 2 dan 3. Hal ini memberi
kesan bahwa daerah ini berpe ngaruh penting
terhadap aktivitas tumor supresi oleh isoform
1 merlin. Beberapa variasi hubungan NF2 tidak
dipengaruhi oleh mutasi kecil yang menyebab-
kan bingkai miring dalam rangkaian coding dari
ekson 2 dan 3. Kebanyak an mutasi baik penem-
patan yang tidak tepat atau hilang maupun yang
memengaruhi tempat yang berhubungan ter-
utama pada 5` akhir dari gen, da pat menyebab-
kan codon berhenti atau terpotong sehingga
produksi protein tidak berfungsi.60,61 Namun,
masih terdapat kesulitan untuk menjelaskan
mengapa penderita de ngan adanya mutasi satu
gen NF2 menyebabkan berkembangnya schwan-
noma dan meningioma.
Meningioma_setting 3 Final BLACK.indd 49 9/15/15 11:11:19 AM
50
biologi Molekular dan Genetik
M E D I A S I FA K TO R P E RT u M B u h A N DA N O N KO G E N M E N I N G I O M A, AN G I O G E N ES I S, DA N T u M O R I G E N ES I S
Peran aktivasi onkogen pada patogenesis
meningioma masih belum dapat ditentukan.
Progresivitas dari meningioma jinak menjadi
meningioma atypical atau ganas, selain ber-
hubungan dengan hilangnya kromosom 22q
juga berhubungan dengan penumpukan bebe-
rapa kelainan kromosom tambahan, terutama
hilangnya 1p, 2p, 6q, 10, 14q, dan 18q de ngan
tambahan pada 20q, 12q, 15q, 1q, 9q, dan
17q.60 Hilangnya kromosom pada 1p dan 14q
terutama berhubungan dengan progresivitas
dari meningioma jinak menjadi meningioma
atypical atau ganas.61 Meningioma pada manu-
sia memperlihatkan peningkatan ekspresi dari
onkogen c-sis dan c-myc. Onkogen yang jarang,
Ha-ras dan c-mos memunyai aktivasi yang ting-
gi pada individu dengan tumor intrakranial, ter-
masuk meningioma. Telah dikemukakan bahwa
nuclear transcription-regulating gen c-myc dan
c-fos normal berada dibawah pengaturan gen
supresi tumor dan menghilang pada meningio-
ma. Hasilnya adalah >70% terjadi pada ekspresi
proto-onkogen mRNA untuk c-myc dan c-fos.
Mutasi gen supresi tumor TP53 adalah penanda
untuk transformasi meningioma malignan dan
proto-onkogen bcl-2 yang juga berhubungan
dengan grade yang tinggi. Lebih lanjut, ekspresi
onkogen ROS1 untuk reseptor tyrosine kinase
sering ditemukan pada meningioma. Hal ini
mengindikasikan adanya kemungkinan peranan
dari asal tumor ini.
Pada meningioma, progresivitas histologi
dari jinak menjadi anaplastik berhubungan
dengan aktivitas telomerase.62 Telomerase ada-
lah enzim ribonucleoprotein yang bertanggung
jawab terhadap replikasi telomerik DNA. Reak-
tivasi tampak terjadi pada beberapa kanker,
termasuk glioma ganas. Aktivitas telomerase
terjadi pada sekitar setengah dari menigioma
atypical dan malignant, tetapi sebaliknya ja-
rang pada tumor jinak. Aktivitas telomerase
seperti juga ekspresi hTERT mRNA (encode sub-
unit katalitik dari telomerase manusia, yaitu ke-
balikan dari transkripsi), sangat banyak ditemu-
kan pada meningioma anaplastic dan atypical,
serta diketahui secara pasti aktivitasnya kurang
pada meningioma jinak.63 Komponen katalitik
dari kompleks telomerase bertambah sesuai
dengan tingkatan meningioma. Kemungkinan
hal ini berhubungan dengan up regulation gen
ini. Sel-sel normal berhenti memisah apabila
telomerase DNA yang memendek akibat proses
mitosis. Dengan terus bertambahnya telome-
rase DNA, sel-sel kanker dapat mencegah
diferensiasi terminal dan penuaan. Penelitian
memperlihatkan bahwa tidak ditemukan satu
jenis onkogen yang berimplikasi langsung pada
perkembangan meningioma. Kemungkinan hal
ini disebabkan oleh onkogen multipel.64
E P i d E r M a l G row t h FaC to r (EG F)
ATAu T R A N S FO R M I N G G ROw T h
FaC to r-α (tG F-α)
Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) me-
munyai ekspresi yang luas pada meningioma
Meningioma_setting 3 Final BLACK.indd 50 9/15/15 11:11:19 AM
Buku Teks Komprehensif Meningioma
51
manusia. Namun, tidak ditemukan hubungan
antara subtipe histopatologi atau tingkatan
tumor dengan EGFR pada meningioma.65 Pada
selaput otak manusia dan tikus dewasa tidak
memperlihatkan adanya EGFR, tetapi seba-
liknya tampak pada meninges tikus yang baru
lahir. Hal ini memberi kesan adanya suatu per-
anan dalam pertumbuhan meningens. Resep-
tor ini juga telah ditunjukan pada kultur sel-sel
meni ngioma. Transforming growth factor-α
(TGF- α) merupakan suatu agonis EGFR yang
poten dan protein ini telah terbukti ditemu-
kan pada pen derita meningioma. Pertambahan
eks presi TGF-α ditemukan pada tumor rekuren
seiring dengan bertambahnya waktu, walaupun
histologis tumornya jinak.66
Aktivasi jaras sinyal transduksi EGF dapat
merangsang proliferasi sel dan sintesis DNA
pada meningioma manusia. Tampak bahwa ja-
ras sinyal transduksi EGF dapat dihambat de-
ngan terapi calcium channel antagonist secara
in vitro dan in vivo.
P l at E l E t-d E r i v E d G row t h
FaC to r (P d G F)
Platelet-Derived Growth Factor (PDGF) dipro-
duksi oleh meningioma. PDGF dapat merang-
sang proliferasi dan sintesis DNA melalui meka-
nisme yang melibatkan onkogen c-fos.67 Analisis
de ngan Northern blot menunjukan adanya pro-
to-onkogen c-sis/PDGF-2 dan gen PDGF pada
meningioma manusia, tetapi pada meningens
normal hanya ditemukan gen PDGF tanpa ada-
nya proto-oncogen. Penelitian memperlihat-
kan bahwa PDGF merupakan suatu komponen
dari “conditioned media” yang diproduksi dari
kultur meningioma dan dapat merangsang
pertumbuh an sel meningioma dan neuroblasto-
ma pada kultur sel serum-free. Efek autokrin ini
dapat dihambat oleh antibodi terhadap PDGF,
terutama antibodi terhadap PDGF-BB.68
Ekspresi berlebihan dari faktor pertumbuh-
an yang disebabkan oleh disregulasi produksi
autocrine loop dapat menyebabkan proliferasi
sel-sel tumor meningkat. Penelitian mengenai
proses pertumbuhan ini sangat menarik karena
memberi peluang penghambatan berbagai re-
septor faktor pertumbuhan dengan terapi sis-
temik.
F i b ro b l a st G row t h FaC to r (FG F)
Reseptor Fibroblast Growth Factor (FGF) dan
juga protein FGF ditemukan pada semua meni-
ngioma. FGF telah dilaporkan mampu merang-
sang proliferasi sel dan sintesis DNA pada kultur
meningioma manusia.69
i n s u l i n-l i k E G row t h FaC to r ( i G F)
DA N S O M ATO STAT I N
Penderita dengan akromegali memunyai insi-
den tinggi menderita meningioma dibandingkan
dengan populasi umum. Reseptor I dan II dari
Insulin-like Growth Factor (IGF) telah ditemu-
kan pada meningioma, yaitu IGF-I positif pada
77% meningioma dan IGF-II pada 69%. Glick
(1989) adalah yang pertama kali menunjukan
bahwa meningioma dalam media serum-free
Meningioma_setting 3 Final BLACK.indd 51 9/15/15 11:11:19 AM
52
biologi Molekular dan Genetik
meningkat pertumbuhannya dengan pembe-
rian insulin.70
Reseptor somatostatin terdapat pada me-
ningioma dengan densitas tinggi, dan pening-
katan somatostatin secara in vitro menghambat
proliferasi sel-sel meningioma. Schulz (2000)
memperlihatkan bahwa 73% meningioma positif
adalah untuk reseptor somatostatin subtipe
s st2A.71 Garcia-Luna (1993) melaporkan peng-
gunaan klinis dari octreotide, yaitu suatu agonis
somatostatin kerja panjang pada tiga penderita
meningioma yang tidak dapat direseksi. Peme-
riksaan subjektif memperlihatkan perbaikan
gejala tetapi tidak ditemukan perubahan ukur-
an meningioma pada CT scan. Hal ini memberi
kesan bahwa octreotide aman diberikan, tetapi
belum dapat disimpulkan peranannya. 66
VA S c u l A R E N D OT h E l I A l G ROw T h
FaC to r (v EG F)
VEGF disekresi oleh meningioma dan dua dari
reseptor VEGF terdapat pada pembuluh darah
intratumoral dari tumor ini.65 Umumnya meni-
ngioma memberikan hasil positif untuk peme-
riksaan protein VEGF dan reseptor VEGF. Pada
meningioma VEGF berimplikasi menyebabkan
edema peritumoral dan angiogenesis. Beberapa
penelitian mengenai hubungan edema peritu-
moral pada meningioma dengan ekspresi VEGF
dideteksi melalui transkripsi mRNA dan immu-
niohistokimia protein dalam tumor. Hubungan
derajat meningioma dan ekspresi VEGF kurang
jelas, tetapi beberapa laporan menunjukan
adanya suatu hubungan yang positif, sedangkan
laporan lainnya menunjukan tidak ada hubung-
annya. Penelitian lebih lanjut memperlihatkan
tidak adanya hubungan VEGF dan tingkat meni-
ngioma dengan pertambahan densitas mirko-
vaskular dan kemampuan invasi. Sebaliknya,
pada penelitian lain memperlihatkan adanya
hubungan yang kuat antara ekspresi VEGF dan
neovaskularisasi pada meningioma. Pada prin-
sipnya VEGF diatur oleh faktor transkripsi hy-
poxia inducible factor-1 (HIF-1). Tampak bahwa
HIF-1 dan VEGF meningkat pada emboli meni-
ngioma.72 Data memberi kesan bahwa VEGF
memiliki fungsi lain selain angiogenesis pada
meningioma, seperti merangsang pertumbuh-
an tumor.
T E R l I BAT N yA G E N DA l A M P RO G R ES I V I TA S M E N I N G I O M A AT y P I c A l DA N A N A P l A ST I c
Pada meningioma atypical dan anaplastic, hi-
langnya satu alel dan mutasi dari alel NF2 me-
nimbulkan frekuensi yang sama pada tumor
WHO derajat I. Meningioma atypical dan ana-
plastic memperlihatkan tambahan sejumlah
gen abnormal yang terdiri atas tambahan, am-
plifikasi atau hilangnya gen yang memengaruhi
banyak kromosom. Hilangnya kromosom ter-
jadi pada 1p, 6q, 10, 14q, dan 18q, sedangkan
pertam bahannya terjadi pada 1q, 9q, 12q, 15q,
17q, dan 20. Namun, pada meningioma atypi-
cal sering disertai hilangnya 9p dan bertambah
atau amplikasi jumlah rendah kromosom 17q23
pada meningioma atypical.
Meningioma_setting 3 Final BLACK.indd 52 9/15/15 11:11:19 AM
Buku Teks Komprehensif Meningioma
53
Kehilangan pada kromosom 1p merupa-
kan kelainan kedua yang tersering. Peta daerah
yang sering mengalami kehilangan kromosom
adalah pada 1p36 dan 1p33-34.73 Beberapa gen
tumor supresi pada daerah ini telah diketahui
termasuk P73, CDKN2C, RAD54L, dan ALPL de-
ngan hasil yang tidak meyakinkan. Kebanyakan
gen pada daerah ini memunyai kecenderungan
untuk mengalami mutasi atau hipermetilasi.
Hilangnya kromosom 9p berhubungan
dengan progresivitas meningioma anaplastic,
yaitu hilangnya satu duplikat homozygous dan
mutasi dari duplikat CDKN2A, CDKN2B, dan
p14ARF pada 9p21. CDKN2A dan p14ARF umum-
nya terjalin dengan baik. Keduanya memunyai
promoter sendiri pada ekson pertama, dengan
p14ARF terpotong pada ekson kedua dan ketiga
dari CDKN2A. Ketiga gen ini juga sering terlibat
dalam glioblastoma primer yang sering disertai
dengan hilangnya satu homozygous.74 Protein
di encode oleh CDKN2A dan CDKN2B. Keduanya
menghambat jaras RB1 dengan cara mengikat
dan menghambat pembentukan CDK4 dan CDK6
heterodimer dengan cyclin D1 yang diperlukan
untuk fosforilasi RB1 pada titik batas siklus sel.
Hilangnya deregulasi proses ini menyebabkan
sel yang masuk ke dalam fase S tidak sesuai
dengan siklus sel. Jika ini terjadi dengan jaras
p53 yang normal, selnya akan mengalami apop-
tosis. P14ARF adalah suatu regulator negatif dari
protein MDM2 yang terlibat dalam degradasi
p53. Hilangnya p14ARF menyebabkan deregulasi
kontrol protein MDM2, yaitu degradasi protein
p53 yang tidak tepat dan deregulasi jaras p53.
Walaupun sering terjadi hilangnya kromo-
som 10, gen target yang defenitif belum da-
pat diidentifikasi. Gen PTEN yang pada 10q23
sangat jarang diidentifikasi mengalami mutasi.
Calon gen target yang telah diidentifikasi me-
ngalami delesi pada 14q, yaitu gen NDRG2. Hi-
permetilasi pada duplikat pertahanan tampak
bersamaan dengan hilangnya ekspresi gen.75
Walaupun mutasi TP53 (17p13.1) sangat ja-
rang ditemukan, pertambahan jumlah duplikat
pada daerah 17q21 dan gen RPS6KB1 memberi
harap an sebagai target potensial.
T E R A P I M E N I N G I O M A K E D E PA N
Terapi meningioma ke depan dengan me-
tode baru mengandalkan pengetahuan biologi
molekular dari tumor ini untuk menghentikan
pertumbuhannya.
I N h I B I TO R A N G I O G E N ES I S
Salah satu Inhibitor angiogenesis adalah
interferon-α, yaitu suatu sitokain produksi leu-
kosit yang berhubungan dengan Transforming
Growth Factor-β (TGF- β) dan Tumor Necrosis
Factor (TNF). Inhibitor ini telah diteliti memu-
nyai mekanisme untuk menghambat pertum-
buhan meningioma. Interferon bekerja dengan
menghambat angiogenesis dan juga proliferasi
sel-sel tumor. Penelitian in vivo dan in vitro
menunjukan bahwa interferon memunyai efek
pada meningioma. Kaba (1997) menggunakan
terapi interferon-α pada meningioma ganas dan
rekuren,76 sedangkan Muhr (2001) memeriksa
Meningioma_setting 3 Final BLACK.indd 53 9/15/15 11:11:19 AM
54
biologi Molekular dan Genetik
metabolisme meningioma yang diberikan terapi
interferon-α.76 Hasil penelitian tersebut mem-
perlihatkan stabilitas meningioma dan toleransi
toksisitas terhadap terapi interferon dengan
efek samping berupa flu dan leukopenia.76,77
Endothelin (ET) merupakan suatu peptida
yang terdiri atas 21 asam amino dengan tiga
isoform (ET-1, ET-2, dan ET-3). Efeknya diperoleh
melalui dua subtipe reseptor, yaitu ET-A dan
ET-B. Endothelin juga merupakan suatu angio-
genik yang menimbulkan vasokonstriktor (mela-
lui reseptor ET-A) dan vasodilator (melalui resep-
tor ET-B), serta meningkatkan mitogenesis dan
ekspresi c-Fos dari sel-sel neuronal. Hipotesis ET
menyebabkan terjadinya angiogenesis dan be-
kerja sebagai suatu faktor pertumbuhan autokrin
atau parakrin pada tumor otak. Harland (1998)
menjumpai bahwa ekspresi reseptor ET-A memi-
liki kadar yang lebih tinggi pada meningioma
dibandingkan dengan korteks normal, dan disim-
pulkan bahwa PD 156707, yaitu suatu antagonis
reseptor ET-A yang berafinitas tinggi memberikan
harapan sebagai terapi pada masa depan.78
Verotoxin adalah obat neoplasma terbaru
dengan target pada glycolipid globotriaosylcer-
amide (Gb3) pada sel-sel tumor dan neovasku-
larisasi tumor. Verotoxin atau Shiga-like toxin
diproduksi oleh Escherichia coli strain patogenik
dan berhubungan dengan patogenesis dari sin-
droma hemolitik uremia, perdarahan colitis, dan
mikroangiopati. Verotoxin merupakan protein
ribosome-inactivating tipe II dengan target pada
sel-sel yang mengekspresikan glycolipid Gb3 (CD
77). Toksinnya terdiri atas subunit-A (enzim) dan
subunit-B (antigen). Subunit-B merupakan gliko-
lipid spesifik dalam sel yang diketahui meninggi
pada beberapa jenis kanker. Reseptor Verotoxin
ditemukan pada meningioma ganas.79
A N TAG O N I ST G ROw T h h O R M O N E
Growth hormone dan insulin-like growth fac-
tor-1 (IGF-1) berperan dalam tumorigenesis
meningioma, yang pada penderita akromegali
memunyai insiden yang lebih tinggi menderita
meningioma. Hal ini menunjukan keterlibatan
IGF-1 pada pertumbuhan meningioma. Growth
hormone diproduksi dan disekresi oleh kelenjar
pituitary anterior dan merangsang sintesis
IGF-1 di dalam hati yang memunyai efek untuk
menghasilkan pertumbuhan normal. Penelitian
in vitro dan in vivo menunjukan bahwa reseptor
hormon pertumbuhan terdapat dalam meni-
ngioma (jinak, anaplastic, dan atypic) dan inhi-
bisi terhadap reseptor tersebut dapat mengu-
rangi pertumbuhan dari tumor tersebut.80
I N h I B I S I JA R A S S I N yA l T R A N S D u KS I
Pertumbuhan meningioma pada kultur sel-sel
meningioma dengan rangsangan EGF dan PDGF
dapat dihambat oleh antagonis calsium chan-
nel.81 Namun, penelitian lain menunjukan bah-
wa tidak terdapat hubungan calcium channel
antogonist dengan sinyal kalsium. Namun, di-
hipotesiskan bahwa calcium channel antagonist
berpotensi sebagai obat kemoterapi. Efek cal-
cium channel antagonist bekerja melalui peng-
hambatan siklus sel yang progresif, yaitu meng-
hentikan pertumbuhan sel-sel pada fase G1.
82
Meningioma_setting 3 Final BLACK.indd 54 9/15/15 11:11:19 AM
Buku Teks Komprehensif Meningioma
55
K lO N A l I TA S M E N I N G I O M A
Inaktivasi X-kromosom dan mutasi tunggal gen
NF2 mengindikasikan bahwa kebanyakan me-
ningioma soliter bersifat monoklonal walaupun
reaksi rantai polimerase memberi kesan bahwa
sejumlah kecil mungkin bersifat poliklonal.83,84
Tampaknya inaktivasi atau mutasi X-kromosom
yang sama pada gen NF2 ditemukan pada me-
ningioma rekuren dan sporadik yang multipel,
dan ini mengindikasikan bahwa tumor bersifat
monoklonal.85 Beberapa meningioma sporadis
yang multipel dapat dijelaskan sebagai akibat
dari mutasi NF2.86
Yang menarik adalah bahwa beberapa pen-
derita dengan meningioma multipel memper-
lihatkan analisis X-kromosom dan mutasi gen
NF2 yang memberi kesan bahwa tumor multi-
pel ini asalnya monoklonal. Ini mendukung kon-
sep penyebaran dura dari meningioma multi-
pel melalui ruang subarachnoid.75 Sekitar 50%
meningioma multipel memperlihatkan perbe-
daan mutasi gen NF2. Namun, masih belum
diketahui fungsi dari semua potongan variasi
pada gen NF2. Sebaliknya, telah diketahui bah-
wa interaksi merlin dengan berbagai pasangan-
nya dan mekanisme hilangnya protein wild-type
secara mendetail cenderung menyebabkan
berkembangnya meningioma, schwannoma,
ependymoma, dan mesothelioma. Gen yang
terlibat dalam meningioma progresif, baik da-
lam bentuk atypical maupun anaplastik masih
kurang diketahui. Mekanisme perkembangan
meningioma meningothelial dan berbagai tipe
yang jarang secara genetik telah ditemukan.
Namun, masih diperlukan penelitian lanjutan
untuk mempelajari perkembangan meningioma
pada tingkat molekular.80
S I M P u l A N
Tumorigenesis meningioma memunyai hubung-
an terhadap kejadian awal, seperti radiasi,
cedera kepala, dan/atau suatu predisposisi
genetik. LOH dari kromosom 22 dan mutasi
gen NF2 berimplikasi 50% pada meningioma
sporadik dan 100% pada meningioma yang
berhubungan dengan NF2. Encode gen NF2
untuk sitoskeletal protein schwannomin atau
merlin kemungkinan menghambat fungsi dalam
sel. Progresivitas tumor dapat juga disebabkan
oleh ekspresi onkogen, unregulated growth
factor-mediated atau sex hormone-mediated
sinyal transduction, dan/atau inflammatory
cascade dysfunction. Disregulasi sistem ini
cenderung menyebabkan tumor angiogenesis
dan proliferasi sel. Penelitian secara in vitro
dan in vivo pada immortal sel line meningioma
dan model xenograft memberi arti untuk kajian
lebih lanjut dari tumorigenesis meningioma.
Dengan pengertian lebih baik tentang biologi
molekular dari perkembangan dan pertumbuhan
meningioma, modalitas terapi dapat digunakan
untuk terapi tumor ini apabila modalitas operasi
dan radiasi gagal.
Meningioma_setting 3 Final BLACK.indd 55 9/15/15 11:11:19 AM
56
biologi Molekular dan Genetik
T I N JAuA N P u STA K A
Riemenschneider MJ, Perry A, Reifenberger G. 1.
Histological classification and molecular genetics of
meningiomas. Lancet Neurol 2006;5:1045-1054
Marosi C, Hassler M, Roessler K, Reni M, Sant M, 2.
Mazza E, et al. Meningiomas. Crit Rev Oncol Hematol
2008;676:153-171
Vernooij MW, Ikram MA, Tanghe HL, et al. incidental 3.
findings on brain MRI in the general population. N
Engl Med 2007;357:18-21
Harrison MJ, Wolfe DE, Lau TS, Mitnick RJ, Sachdev 4.
VP. Radiation-induced meningiomas: experience
at the Mount Sinai Hospital and review of the
literature. J Neurosurg 1991;75:564-574
Lomas J, Bello MJ, Arjona D, et al. Genetic and 5.
epigenetic alteration of the NF2 gene in sporadic
meningiomas. Genes Cromosomes Cancer
2005;42:314-319
Seizinger BR, Roudeau G, Ozelius LJ, et al. Common 6.
pathogenetic mechanism for three tumor types
in bilateral acoustic neurofibromatosis. Science
1987;236:317-319
James MF, Han S, Polizzano C, Plotkin SR, Manning 7.
BD, Stemmer-Rachamimov AO, et al. NF2/merlin
is a novel negative regulator of mTOR cpmplex
1, and activation of mTORC1 is associated with
meningioma and schwannoma growth. Mol Cell
Biol 2009;29:4250-4261
Evans JJ, Jeun SS, Lee JH, et al. Molecular alterations 8.
in the neurofibromatosis type 2 gene and its protein
rarely occurring in meningothelial meningiomas. J
Neurosurg 2001;94:111-117
Messerini L, Vitelli F, De Vitis LR, et al. Microsatellite 9.
instability in sporadic mucinous colorectal
carcinomas: relationship to clinic-pathological
variables. J Pathol 1997;182:380-384
Watkins D, Ruttledge MH, Sarrazin J, et al. Loss of 10.
heterozygosity on chromosom 22 in human gliomas
does not inactivate the neurofibromatosis 2 gene.
Cancer Genet Cytogenet. 1996;92:73-78
Perry A, Cai DX, Schelthauer BW, et al. Merlin, 11.
DAL-1, and progesterone receptor expression
in clinicopathologic subsets of meningioma: a
correlative immunohistochemical study of 175
cases. J Neuropathol Exp Neurol 2000;59:872-879
Shoshan Y, Chernova O, Juen SS, et al. Radiation-12.
induced meningioma: a distinct molecular genetic
pattern? J Neuropathol Exp Neurol 2000;59:614-
620
Bello MJ, Leone PE, Nebreda P, et al. Allelic status of 13.
chromosom 1 in neoplasms of the nervous system.
Cancer Genet Cytogenet 1995;83:160-164
Al-Mefty O, Kadri PA, Pravdenkova S, Sewyer JR, 14.
Stangeby C, Husain M. Malignant progression
in meningioma: documentation of a series and
analysis of cytogenetic findings. J Neurosurg
2004;101(2):210-218
Barski D, Wolter M, Reifenberger G, Riemenschneider 15.
MJ. Hypermethylation and transcriptional
downregulation of the TIMP3 gene is associated
with allelic loss on 22q123 and malignancy in
meningiomas. Brain Pathol 2010;20:623-631
Rempel SA, Schwechheimer K, Davis RL, Cavenee 16.
WK, Rosenblum ML. Loss of heterozygosity for loci
on chromosom 10 is associated with morphologically
malignant meningioma progression. Cancer Res
1993;53(10, Suppl):2386-2392
Perry A, Banerjee R, Lohse C M, Kleinschmidt-De-17.
Masters B K, Scheithauer B W. A role for chromo-
some 9p21 deletions in the malignant progression
Meningioma_setting 3 Final BLACK.indd 56 9/15/15 11:11:19 AM
Buku Teks Komprehensif Meningioma
57
of meningiomas and the prognosis of anaplastic
meningiomas. Brain Pathol 2002;12:183-190
Weber RG, Bostrom J, Wolter M, et al. Analysis 18.
of genomic alterations in benign, atypical, and
anaplastic meningiomas: toward a genetic model
of meningioma progression. Proc Natl Acad Sci USA
1997;94:14719-14724
Dirven C M, Grill J, Lamfers M L, et al. Gene therapy 19.
for meningioma: improved gene delivery with
targeted adenoviruses. J Neurosurg 2002;97:441-
449
Tse JY, Ng HK, Lo KW, et al. Analysis of cell cycle 20.
regulators: p16INK4A, pRb, and CDK4 in low and
high-grade meningiomas. Hum Pathol 1998;29:1200-
1207
Cai DX, Banerjee R, Scheithauer BW, Lohse CM, 21.
Kleinschmidt-Demasters BK, Perry A. Chromosome
1p and 14q FISH analysis in clinicopathologic
subsets of meningioma: diagnostic and prognostic
implications. J Neuropathol Exp Neurol 2001;60:628-
636
Maillo A, Orfao A, Sayagues JM, et al. New 22.
classification scheme for the prosnostic stratification
of meningioma on the basis of chromosome
14 abnormalities, patient age, and tumor
histopathology. J Clin Oncol 2003;21:3285-3295
Bostrom J, Meyer-Puttlitz B, Wolter M, Blaschke B, 23.
Weber RG, Lichter P, et al. Alterations of the tumor
suppressor genes CDKN2A (p16(INK4a)), p14(ARF),
CDKN2B (p15(INK4b)), and CDKN2C (p18(INK4c)) in
atypical and anaplastic meningiomas. Am J Pathol
2001;159:661-669
Mawrin C, Perry A. Pathological classification and 24.
molecular genetics of meningiomas. J Neurooncol
2010;99:379-391
Liu Y, Pang JC, Dong S, Mao B, Poon WS, Ng HK. 25.
Aber rant CpG island hypermethylation profile is
a ssociated with atypical and anaplastic meningi-
omas. Hum Pathol 2005;36:416-425
von Deimling A, Fimmers R, Schmidt MC, Bender 26.
B, Fassbender F, Nagel J, et al. Comprehensive
allelotype and genetic analysis of 466 human
nervous system tumors. J Neuropathol Exp Neurol
2000;59:544-558
Lusis E A, Watson M A, et al. Integrative genomic 27.
analysis identifies NDRG2 as a candidate tumor
suppressor gene frequenly inactivated in clinically
aggressive meningioma. Cancer Res 2005;65:7121-
7126
Karamitopoulou E, Perentes E, Tolnay M, Probst 28.
A. Prognostic significance of MIB-1, p53, and bcl-2
immunoreactivity in meningiomas. Hum Pathol
1998;29:140-145
Buschges R, Bostrom J, Wolter M, Blaschke B, Weber 29.
RG, Lichter P, et al. Analysis of human meningiomas
for aberrations of the MADH2, MADH4, APM-1, and
DCC tumor suppressor genes on the long arm of
chromosom 18. Int J Cancer 2001;92:551-554
Bethke L, Murray A, Webb E, et al. Comprehensive 30.
analysis of DNA repai gene variants and risk of
meningioma. J Natl Cancer Inst 2008;100(4):270-
276
Al-Mefty O, Topsakal C, Pravdenkova S, Sawyer 31.
JR, Harrison MJ. Radiation-induced meningiomas:
clinical, pathological, cytokinetic, and cytogenetic
characteristics. J Neurosurg 2004;100(6):1002-1013
Lamszus K. Meningioma pathology, genetics, and 32.
biology. J Neuropathol Exp Neurol 2004;63:275-286
Wen PY, Quant E, Drappatz J, Beroukhim R, 33.
Norden AD. Medical therapies for meningiomas. J
Neurooncol 2010;99:365-378
Ragel BT, Jensen RL. Pathophysiology of meningio-34.
mas. Semin Neurosurg 2003;14(3):169-185
Meningioma_setting 3 Final BLACK.indd 57 9/15/15 11:11:19 AM
58
biologi Molekular dan Genetik
Louis DN, Ramesh V, Gusella JF. Neuropathology 35.
and molecular genetics of neurofibromatosis 2 and
related tumors. Brain Pathol 1995;5:163
Heinrich B, Hartmann C, Stemmer-Rachamimov 36.
AO, et al. Multiple meningiomas: Investigating the
molecular basis of sporadic and familial forms. Int J
Cancer 2003;103:483
Asgharian B, Chen YJ, Patronas NJ, et al. Meningiomas 37.
may be a component tumor of multiple endocrine
neoplasia type 1. Clin Cancer Res 2004;10:869
Schoemaker MJ, Swerdlow AJ, Higgins CD, et al. 38.
Cancer incidence in women with Turner syndrome
in Great Britain: a national cohort study. Lancet
O ncol 2008;9:239-246
Dumanski JP, Rouleau GA, Nordenskjold M, et al. 39.
Molecular genetic analysis of chromosom 22 in 81
cases of meningioma. Cancer Res 1990;50:58-63
Hansson CM, Buckley PG, Grigelioniene G, et al. 40.
Comprehensive genetic and epigenetic analysis of
sporadic meningioma for macro-mutations on 22q
and micro-mutations within the NF2 locus. BMC Ge-
nomics 2007;8:16
Rouleau GA, Merel P, Lutchman M, et al. Alteration 41.
in a new gene encoding a putative membrane-or-
ganizing protein causes neurofibromatosis type 2.
Nature 1993;363:515
Lekanne Deprez RH, Bianchi AB, Groen NA, et al. 42.
Frequent NF2 gene transcript mutations in sporadic
meningiomas and vestibular schwannomas. Am J
Hum Genet 1994;54:10-22
Lee JH, Sundaram V, Stein DJ, Kinney SE, Stacey DW, 43.
Golubic M. Reduced expression of schwannomin/
merlin in human sporadic meningiomas. Neurosur-
gery 1997;40(3):578-587
Akagi K, Kurahashi H, Arita N, et al. Deletion map-44.
ping of the long arm of chromosom 22 in human
meningiomas. Int J Cancer 1995;61(2):178-182
Kalamarides M, Niwa-Kawakita M, Leblois H, et al. 45.
NF2 gene inactivation in arachnoidal cells is rate-
limiting for meningioma development in the mouse.
Gene Dev 2002;16(9):1060-1065
Begnami MD, Rushing EJ, Santi M, et al. Evalua-46.
tion of NF2 gene delation in pediatric meningiomas
usin g chromogenic in situ hybridization. Int J Surg
Pathol 2007;15:110
Den Bakker MA, van Tilborg AA, Kros JM, et al. Trun-47.
cated NF2 proteins are not detected in meningiomas
and schwannomas. Neuropathology 2001;21:168
Ruttledge MH, Rouleau GA. Role of the neurofibro-48.
matosis type 2 gene in the development of tumors of
the nervous system. Neurosurg Focus 2005;19:E6
Robinson BW, Musk AW, Lake RA. Malignant meso-49.
thelioma. Lancet 2005;366:97
Nunes F, Shen Y, Niida Y, et al. Inactivation patterns 50.
of NF2 and DAL-1/4.1B (EPB41L3) in sporadic me-
ningioma. Cancer Genet Cytogenet 2005;162:35
van Tilborg AA, Morolli B, Giphart-Gassler M, et al. 51.
Lack of genetic and epigenetic changes in menin-
giomas without NF2 loss. J Pathol 2006;208:564
Chang LS, Akhmametyeva EM, Wu Y, et al. Multiple 52.
transcription initiation sites, alternative splicing,
and differential polyadenylation contribute to the
complexity of human neurofibromatosis 2 tran-
scripts. Genomics 2002;79:63
Trofatter JA, MacCollin MM, Rutter JL, et al. A no-53.
vel moesin-, ezrin-, radixin-like gene is a candidate
for the neurofibromatosis 2 tumor suppressor. Cell
1993;72:791
Meningioma_setting 3 Final BLACK.indd 58 9/15/15 11:11:19 AM
Buku Teks Komprehensif Meningioma
59
Brault E, Gautreau A, Lamarine M, et al. Normal 54.
membrane localization and actin association of
the NF2 tumor suppressor protein are depen-
dent on folding of its N-terminal domain. J Cell Sci
2001;114:1901
Bashour AM, Meng JJ, Ip W, et al. The neurofi-55.
bromatosis type 2 gene product, merlin, reverses
the F-actin cytoskeletal defects in primary human
Schwannoma cells. Mol Cell Biol 2002;22:1150
Alfthan K, Heiska L, Gronholm M, et al. Cyclic AMP-56.
dependent proteinkinase phosphosrylates merlin
at serine 518 independently of p21-activated kinase
and promotes merlin-ezrin heterodimerization. J
Biol Chem 2004;279:18559
Tang X, Jang SW, Wang X, et al. Akt phosphorilation 57.
regulates the tumour-suppressor merlin through
ubiquitination and degradation. Nat Cell Biol
2007;9:1199
Morrison H, Sperka T, Manent J, et al. Merlin/neu-58.
rofibromatosis type 2 suppresses growth by in-
hibiting the activation of Ras and Rac. Cancer Res
2007;67:520
Ahronowitz I, Xin W, Kiely R, et al. Mutational Spec-59.
trum of the NF2 gene: a meta-analysis of 12 years
of research and diagnostic laboratory findings. Hum
Mutat 2007;28:1
Buschges R, Bostrom J, Wolter M, et al. Analysis of 60.
human meningiomas for aberrations of the MADH2,
MADH4, APM-1 and DCC tumor suppressor genes
on the long arm of chromosome 18. Int J Cancer
2001;92:551-554
Menon AG, Rutter JL, von Sattel JP, et al. Frequent 61.
loss of chromosome 14 in atypical and malignant
meningioma: identification of a putative “tumor
progression” locus. Oncogene 1997;14:611-616
Langford LA, piatyszek MA, Xu R, et al. Telomerase 62.
activity in ordinary meningiomas predicts poor out-
come. Hum Pathol 1997;28:416-420
Cabuy E, de Ridder L. Telomerase activity and ex-63.
pression of telomerase reverse transcriptase cor-
related with cell proliferation in meningiomas and
malignant brain tumors in vivo. Virchows Arch
2001;439:176-184
Puttmann S, Senner V, Braune S, et al. Establishment 64.
of a benign meningioma cell line by hTERT-mediated
immortalization. Lab Invest 2005;85(9):1163-1171
Ragel BT, Jensen RL. Pathophysiology of meni-65.
ngiomas. Semin Neurosurg 2003;14(3):169-185
Linggood RM, Hsu DW, Efird JT, Pardo FS. TGF alpha 66.
expression in meningioma-tumor progression and
therapeutic response. J Neurooncol 1995;26(1):45-
51
Wang JL, Nister M, Hermansson M, Westermark B, 67.
Ponten J. Expression of PDGF beta-receptors in hu-
man meninfioma cells. Int J Cancer 1990;46(5):772-
778
Todo T, Adams EF, Fahlbusch R, Dingermann T, Wer-68.
ner H. Autocrine growth stimulation of human me-
ningioma cells by platelet-detrived growth factor. J
Neurosurg 1996;84(5):852-858, discussion 858-859
Garcia-Luna PP, Relimpio F, Pumar A, et al. Clinical 69.
use of octreotide in unresectable meningiomas: a re-
port of three cases. J Neurosurg Sci 1993;37(4):237-
241
Glick RP, Gettleman R, Patel K, Lakshman R, Tsibris 70.
JC. Insulin and insulin-like growth factor I in brain
tumors: binding and in vitro effects. Neurosurgery
1989;24(6):791-797
Schulz S, Pauli SU, Schulz S, et al. Immunohistochem-71.
ical determination of five somatostatin receptors in
meningioma reveals frequent overexpression of so-
Meningioma_setting 3 Final BLACK.indd 59 9/15/15 11:11:19 AM
60
biologi Molekular dan Genetik
matostatin receptor subtype sst2A. Clin Cancer Res
2000;6(5):1865-1874
Jensen RL, Soleau S, Bhayani MK, Christiansen D. 72.
Expression of hypoxia inducible factor-1 alpha and
correlation with preoperative embolization of men-
ingiomas. J Neurosurg 2002;97(3):658-667
Bello MJ, de Campus JM, Vaquero J, et al. High-reso-73.
lution analysis of chromosome arm 1p alterations in
meningioma. Cancer Genet Cytogenet 2000;120:30
Collins VP. Mechanisms of disease: genetic predic-74.
tors of response to treatment in brain tumors. Nat
Clin Pract Oncol 2007;4:362
Lusis EA, Watson MA, Chicoine MR, et al. Integra-75.
tive genomic analysis identifies NDRG2 as a candi-
date tumor suppressor gene frequently inactivated
in clinically aggressive meningioma. Cancer Res
2005;65:7121
Kaba SE, De Monte F, Bruner JM, et al. The treat-76.
ment of recurrent unresectable and malignant
meningiomas with interferon alpha-2B. Neurosur-
gery 1997;40:271-275
Muhr C, Gudjonsson O, Lija A, et al. Meningioma 77.
treated with interferon-alpha, evaluated with [(11)
C]-L-metionine positron emission tomography. Clin
Cancer Res 2001;7:2269-2276
Harland SP, Kuc RE, Pickard JD, Davenport AP. Ex-78.
pression of endothelin (A) receptors in human
gliomas and meningiomas, with high affinity for
the selective antagonist PD 156707. Neurosurgery
1998;43:890-898, discussion 898-899
Salhia B, Rutka JT, Lingwood C, Nutikka A, Furth WR 79.
Van. The treatment of malignant meningioma with
verotoxin. Neoplasia 2002;4:304-311
McCutcheon IE, Flybjerg A, Hill J, et al. Antitumor 80.
activity of the growth hormone receptor antagonist
pegvisomant against human meningiomas in nude
mice. J Neurosurg 2001;94:487-492
Jensen Rl, Origitano TC, Lee YS, Weber M, Wurster 81.
RD. In vitro growth inhibition of growth factor-stim-
ulated meningioma cells by calcium channel anta-
gonists. Neurosurgery 1995;36:365-373, discussion
373-374
Jensen RL, Petr M, Wurster RD. Calsium channel an-82.
tagonist effect on in vitro meningioma sinyal trans-
duction pathways after growth stimulation. Neuro-
surgery 2000;46:692-702, discussion 702-703
Ragel BT, Jensen RL. Molecular genetics of meni-83.
ngiomas. Neurosurg Focus 2005;19(5):E9
Stangl AP, Wellenreuther R, Lenartz D, et al. 84.
Clonality of multiple meningiomas. J Neurosurg
1997;86(5):853-858
von Deimling A, Larson J, Wellenreuther R, et al. 85.
Clonal origin of recurrent meningiomas. Brain
Pathol 1999;9:645
Evans DG, Watson C, King A, et al. Multiple meni-86.
ngiomas: differential involvement of the NF2 gene
in children and adults. J Med Genet 2005;42:45
Meningioma_setting 3 Final BLACK.indd 60 9/15/15 11:11:19 AM