Post on 06-Jul-2018
8/17/2019 Epidemiologi Dan Etiologi NH limfoma
1/30
8/17/2019 Epidemiologi Dan Etiologi NH limfoma
2/30
2
membuat laporan sekitar ()*, dan Hodgkin lymphoma %&$'+)* persen dari semua
limfoma ganas. N&$ muncul, dengan beberapa pengecualian, dari dua jenis limfosit
yang berbeda, sel ! atau T, dan heterogenitas tersebut setidaknya sebagian berkaitan
dengan banyak tahap diferensiasi normal dan pematangan selsel ini. enaikan drastis
insiden N&$ seluruh dunia selama dekade terakhir, hanya dilampaui oleh kanker
paruparu pada wanita dan melanoma ganas pada kedua jenis kelamin, telah memicu
upaya penelitian intensif untuk mengungkap penyebab kelompok keganasan serta
menjelaskan peningkatan di masa lalu. Meskipun beberapa faktor risiko yang kuat
telah diidentifikasi %termasuk gangguan immunodefisiensi primer, infeksi &-" dan
transplantasi organ', faktorfaktor penyebab di balik pasien N&$ yang paling baru
didiagnosis tetap tidak diketahui. Namun, hal itu telah menjadi jelas bahwa variasi
juga etiologi antara subtipe N&$ mungkin cukup besar. Tujuan dari kajian ini adalah
untuk menggambarkan epidemiologi N&$, untuk meringkas bukti terbaru
perkumpulan berbagai faktor etiologi yang mungkin dan diketahui, dan secara garis
besar dibentuk dan berpotensi mekanisme biologis limfomagenesis.
4ambaran +pidemiologi
8/17/2019 Epidemiologi Dan Etiologi NH limfoma
3/30
3
*la#iika#i
N&$ saat ini diklasifikasikan menurut rganisasi /& yang diterima secara
universal, klasifikasi di mana 01 subtipe %2+ dari tipe sel ! dan +3 sel T' diakui, tidak
termasuk entitas potensi ganas yang belum pasti. $eukemia limfositik kronis %4$$'
saat ini termasuk kelompok N&$, bersamasama dengan nonleukemia limfositik
limfoma kecil. eganasan sel plasma sekarang juga diakui sebagai subtipe N&$
menurut /&. 5lasan ini berfokus pada N&$ tidak termasuk 4$$ dan keganasan sel
plasma. "ariasi dalam gejala klinis, pendekatan terapi dan prognosis antara subtipe
N&$ cukup besar. Meskipun ada kemajuan dalam pemahaman biologi limfoma
tercermin dalam klasifikasi /&, secara klinis jenis limfoma subdivisi menjadi
lamban, agresif dan sangat agresif masih bermakna. 6spekaspek lain yang
dipertimbangkan dalam pengaturan klinis termasuk lokasi dan penyebaran penyakit.
Menurut -ndeks 7rognosis -nternasional, yang diterbitkan pada tahun
+((0%berdasarkan usia, status kinerja, serum laktat dehidrogenase, jumlah lokasi
ekstranodal yang terlibat, tahap 6nn 6rbor' membedakan pasien ke dalam kelompok
yang berbeda secara klinis dengan berbagai prognosis. Teknologi yang lebih baru,
seperti microarray cDN6, dapat lebih membedakan pasien dalam kelompok
prognosis yang berbeda bahkan di dalam subtipe histologis. Misalnya, tampak ada
setidaknya dua subkategori limfoma sel! besar difus, tipe sel! germinal center dan
jenis sel! aktif yang kurang menguntungkan berdasarkan perbedaan dalam profil
8/17/2019 Epidemiologi Dan Etiologi NH limfoma
4/30
4
ekspresi gen. Dengan demikian, skema klasifikasi limfoma saat ini digunakan hampir
pasti akan menjadi subyek penyempurnaan lebih lanjut di masa depan.
6n#iden#i
N&$ %tidak termasuk 4$$ dan keganasan sel plasma' lebih sering terjadi di negara
maju, dengan tingkat insiden tertinggi di 6merika #erikat, 6ustralia dan #elandia
!aru, dan Eropa, dan terendah di 6sia Tengah #elatan dan Timur. #ekitar tahun 2))),
usia standar %standar dunia' insidensi N&$ diperkirakan sekitar +8 per +)) ))) orang
per tahun di 6merika #erikat dan anada, +) per +)) ))) di Denmark dan #wedia,
dan 0 per +)) ))) di 6sia Tengah #elatan. Namun, neoplasma selT yang langka
lebih sering terjadi di 6sia daripada di daerah lain. Di seluruh dunia, N&$ merupakan
kesepuluh yang paling sering didiagnosis keganasan, sedangkan di negara maju di
peringkat tujuh. Di #wedia pada tahun 2))0, limfoma ganas %N&$ dan &$' adalah
diagnosa kanker baru kedelapan yang paling sering antara lakilaki dan kesepuluh
yang paling sering pada wanita. Di 6merika #erikat, N&$ telah naik ke kelima yang
paling sering didiagnosis keganasan dalam beberapa tahun terakhir. #ubtipe N&$
yang paling umum sejauh ini di negaranegara maju %dengan mengabaikan 4$$ dan
sel plasma entitas' adalah limfoma sel! besar difus %sekitar 0)*' dan limfoma
folikular %sekitar 2)*'. #emua subtipe N&$ lain memiliki frekuensi kurang dari
+)*. !anyak subtipe yang ditandai dengan sedikit dominan pada lakilaki, paling
8/17/2019 Epidemiologi Dan Etiologi NH limfoma
5/30
5
menonjol di limfoma sel mantel %9)* lakilaki', sedangkan perempuan dominan pada
limfoma folikular.
Tren Waktu
#elama beberapa dekade, telah terjadi peningkatan dramatis dalam insidensi N&$ di
seluruh dunia, dari sekitar 28* setiap tahunnya. enaikan tertinggi diamati di
Denmark, di mana meningkat dua kali lipat antara tahun +(9) dan +(:3. Di
#kandinavia pada umumnya peningkatan insidensi sudah jelas pada tahun +(3), dan
di 4onnecticut, 6merika #erikat, bahkan di tahun +(0)an. Menariknya, peningkatan
ini tidak terbatas pada negaranegara maju, tetapi telah diamati juga di misalnya
-ndia, ;epang, !raambar +', dan Denmark. Di 6merika
#erikat, data dari 7rogram Surveillance, Epidemiology, and End Results %#EE='
menunjukkan stabilisasi di keseluruhan tingkat insidensi N&$ di awal +(()an dan
kemudian penurunan berikutnya. Namun, dalam kelompok populasi berisiko rendah
infeksi human immunodeficiency virus %&-"' dan acquired immunodeficiency
syndrome %6-D#', seperti lakilaki di atas usia 33 tahun dan wanita dari segala usia,
kenaikan tingkat masih terlihat tahun +(()an.
8/17/2019 Epidemiologi Dan Etiologi NH limfoma
6/30
6
>ambar +. -nsidensi Non&odgkin $ymphoma %N&$' di #wedia tahun +(1)2))0
pada lakilaki dan perempuan, usiastandar untuk populasi #wedia pada tahun 2)))
%-4D? 2))'
#edikit yang diketahui tentang tren waktu untuk subtipe N&$. -nformasi yang
tersedia berasal dari penelitian menggunakan data 5#6 #EE=. Dengan demikian,
antara tahun +(98 dan +((2, peningkatan pesat tercatat untuk limfoma sel besar difus,
yang sebagian dipicu oleh wabah 6-D#. =isiko moderat lebih meningkat diamati
untuk prekursor leukemia limfoblastik @ limfoma, !urkitt atau !urkittlike limfoma
dan limfoma folikular, sedangkan tidak ada perubahan tercatat untuk 4$$ @ limfoma
limfositik kecil atau limfoma limfoplasmasitik. !eberapa subtipe seperti sel mantel
dan limfoma
8/17/2019 Epidemiologi Dan Etiologi NH limfoma
7/30
7
epidemiologi langka. $imfoma ekstranodal primer, terutama terletak di sistem saraf
pusat, telah meningkat lebih cepat daripada bentuk nodal sejak tahun +(9)an.
Namun, penurunan tingkat limfoma sistem saraf pusat telah dicatat sejak pertengahan
+(()an di 6merika #erikat,bersamaan dengan penurunan insidensi 6-D#.
7ada tahun +((2, perkumpulan ini diselenggarakan oleh -nstitusi anker Nasional
6merika #erikat untuk mengevaluasi tren waktu N&$. 7ada pertemuan ini,
disimpulkan bahwa kenaikan sementara tren memang nyata, dan bahwa faktor risiko
yang diketahui dan diduga tidak bisa menjelaskan kenaikan yang diamati dari waktu
ke waktu. Dengan demikian, setelah memperhitungkan efek kemungkinan kesalahan
klasifikasi diagnosis, masuknya entitas baru N&$, dan faktor risiko ditetapkan %lihat
di bawah', diperkirakan hampir 3)* dari kenaikan diamati pada kedua jenis kelamin
tetap tak dapat dijelaskan. Mengingat tidak adanya terobosan utama tentang etiologi
N&$ sejak itu %dengan pengecualian dari peran beberapa agen infeksi dalam bentuk
limfoma tertentu, terutama &elicobacter pylori di limfoma lambung, namun mewakili
beberapa kasus dalam populasi', kesimpulan dari pertemuan tahun +((2 masih
berlaku.
8/17/2019 Epidemiologi Dan Etiologi NH limfoma
8/30
8
+tiologi Non-Hodgkin Lymphoma
7atogenesis
$imfosit ! dan T adalah anggota penting dari sistem kekebalan tubuh untuk
melindungi dari agen infeksi. #ecara umum, sel ! memproduksi antibodi dengan
kemampuan mengikat antigen, sedangkan sel T mengenali antigen yang dibawakan
oleh selsel lain. !erbagai protein sekresi yang berbeda, atau sitokin, yang
dikeluarkan oleh sel T aktif %terutama sel T helper, atau 4D8' berfungsi untuk
mengingatkan dan mengkoordinasikan respon imun lokal. Mengingat pentingnya sel
T dalam mengendalikan sel! serta fungsi kekebalan tubuh secara keseluruhan, itu
mungkin tidak mengherankan bahwa faktor risiko terkuat yang paling mapan untuk
limfoma ganas ditandai dengan disregulasi atau penekanan fungsi sel T %&-" @ 6-D#,
transplantasi organ, lihat di bawah' yang memungkinkan untuk virus Epstein!arr
%E!"' didukung proliferasi dan transformasi sel!.
#eperti dalam perkembangan kanker pada umumnya, transformasi neoplastik dari sel
T atau ! merupakan proses tahapan dengan akumulasi progresif lesi genetik yang
mengakibatkan ekspansi klonal dan pembentukan tumor padat atau leukemia.
Mekanisme mungkin melibatkan disregulasi pertumbuhan sel, jalur sinyal sel dan
program kematian sel %apoptosis'. 7enyusunan ulang yang rumit dalam
immunoglobulin sel! atau reseptor gen selT selama diferensiasi normal dan
adaptasi dari selsel ini merupakan tahap rentan secara genetik. #elama proses ini,
8/17/2019 Epidemiologi Dan Etiologi NH limfoma
9/30
9
secara fisiologis terjadi DN6 doublestrand membuka jalan bagi translokasi
kromosom menyimpang, yang khas dari tumor N&$. !ahkan, translokasi kromosom
telah diamati hingga ()* dari kasus N&$. Translokasi ini, dengan atau tanpa lesi
genetik tambahan, dapat memicu aktivasi onkogen atau inaktivasi supresor gen
tumor. "irus onkogenik menyediakan mekanisme lain yang mungkin untuk lesi
genetik, serta karsinogenesis langsung oleh faktor lingkungan. Meskipun pentingnya
faktor genetik dalam pengembangan limfoma jelas, kenaikan secara geografis merata
dalam insidensi N&$ melibatkan peran penting dari satu atau beberapa agen
lingkungan dalam etiologi N&$.
-munosupresi
!aik gangguan primer atau genetik dari disfungsi kekebalan tubuh dan kondisi yang
diperoleh dari imunosupresi berat %&-" @ 6-D# dan transplantasi organ' merupakan
faktor risiko yang kuat dan mapan untuk N&$, tapi menjelaskan beberapa kasus baru
pada populasi umum. >ambaran klinis oleh sebagian besar limfoma terkait
imunodefisiensi adalah histologi sel! besar difus, lokasi ekstranodal terutama di
saluran pencernaan dan sistem saraf pusat, gejala klinis agresif, dan hubungan dengan
E!". Telah disarankan bahwa derajat kecil imunodefisiensi juga dapat memediasi
perkembangan limfoma. Namun, dilihat dari limfoma yang terjadi pada &-" @ 6-D#
dan setelah transplantasi organ, hal itu akan diprediksi bahwa E!" paling sering
didukung limfoma. #eperti kebanyakan limfoma yang terjadi dalam populasi tidak
8/17/2019 Epidemiologi Dan Etiologi NH limfoma
10/30
10
positif E!", &-" @ 6-D# dan pascatransplantasi mungkin tidak menawarkan
penyebab yang ideal untuk studi etiologi limfoma pada populasi umum.
>angguan utama dari disfungsi kekebalan tubuh
elainan bawaan yang paling sering dikaitkan dengan risiko besar N&$ termasuk
ataksia-telangiectasia, sindrom iskott-!ldrich, variabel umum immunodeficiency,
imunodefisiensi gabungan yang berat, gangguan limfoproliferatif Alinked, sindrom
kerusakan Ni"megen, sindrom hiper-gM dan sindrom limfoproliferatif autoimun.
Telah diperkirakan bahwa sampai 23* dari pasien dengan gangguan ini akan
mengalami tumor, terutama limfoma sel !, selama hidup mereka dan seringkali pada
masa anak. Mekanisme limfomagenesis terkait dengan gangguan yang mendasari dan
melibatkan hilangnya control sel T %iskott-!ldrich syndrome', defek apoptosis
%sindrom limfoproliferatif autoimun', perbaikan fungsi DN6 yang abnormal %ataksia-
telangiectasia, sindrom kerusakan Ni"megen', interaksi defek sel !@T %sindrom hiper
-gM', dan stimulasi antigen kronis %defisiensi imun variabel umum'. 7engawasan
defek kekebalan tubuh dari infeksi E!" adalah kofaktor penting dalam
perkembangan limfoma dalam kasus ini.
&-"@6-D#
=isiko N&$ keseluruhan diperkirakan akan meningkat sekitar 1) 2)) kali lipat pada
orang positif &-" dibandingkan dengan populasi umum, dengan risiko rendah
8/17/2019 Epidemiologi Dan Etiologi NH limfoma
11/30
11
meningkat untuk jenis N&$ indolen dan risiko lebih tinggi untuk N&$ sel besar
difus, khususnya dari jenis immunoblastik. 7enurunan insidensi limfoma berkaitan
dengan 6-D# telah dicatat sejak diperkenalkannya terapi antiretroviral %6=T',
namun, N&$ masih menyumbang lebih dari 2)* kematian terkait 6-D# di negara
maju. ;enis klasik limfomagenesis terkait &-" mengusulkan stimulasi antigenik
kronis dari limfosit ! dan makrofag dipicu terutama oleh E!", tetapi juga human
herpes virus : %&&":', dari adanya gangguan fungsi selT dan jumlah 4D8 yang
rendah. Namun, hampir 3)* dari limfoma yang berkaitan dengan 6-D#, negatif
untuk E!" atau &&":. leh karena itu, faktor lain juga harus mempengaruhi
limfomagenesis terkait &-" seperti kelainan genetik, disregulasi sitokin dan
gangguan sel dendritik yang disebabkan oleh &-" itu sendiri. Meskipun &-" tidak
ditandai dengan potensi onkogenik khas oleh mutagenesis insersional, integrasi non
acak dari genom virus mungkin bisa berkontribusi untuk transformasi onkogenik
dalam kelompok pasien.
Transplantasi rgan
7eningkatan risiko relatif N&$ dalam hubungannya dengan terapi imunosupresif
ampuh berikut ini transplantasi ginjal, hati, jantung atau sumsum tulang telah
dilaporkan secara konsisten. =isiko relatif limfoma ganas meningkat sekitar +)
sampai 2) kali lipat pada penerima allograft ginjal dan sampai sekitar 2)) kali lipat
pada penerima transplantasi jantung, dibandingkan dengan populasi umum.
8/17/2019 Epidemiologi Dan Etiologi NH limfoma
12/30
8/17/2019 Epidemiologi Dan Etiologi NH limfoma
13/30
13
ini tidak dapat diabaikan, bagaimanapun, bahwa pengelompokan familial disebabkan
paparan lingkungan daripada kecenderungan genetik. !eberapa studi telah dijelaskan
kecenderungan risiko limfoma diferensial dengan jenis tingkat pertama, yaitu, risiko
yang lebih tinggi di saudara dibandingkan dengan orang tua dan indeks keturunan
dengan limfoma atau kanker hematopoetik. &al ini dapat menunjukkan bahwa kedua
faktor genetik dan lingkungan berkontribusi pada keseluruhan hubungan yang
diamati.
Dalam beberapa tahun terakhir, beberapa studi variasi genetik umum yang bisa
memberi kerentanan terhadap limfoma ganas pada populasi umum telah
dipublikasikan. 4ontoh gen spesifik yang diselidiki termasuk pengkodean mereka
untuk tumor nekrosis faktor alpha dan sitokin lainnya, protein p30, protein perbaikan
DN6, en
8/17/2019 Epidemiologi Dan Etiologi NH limfoma
14/30
14
keluarga virus polyoma masih belum jelas. !akteri terkait termasuk Helicobacter
pylori %&. pylori' dan mungkin juga 'orrelia burgdorferi.
E!"
Meluas di semua populasi manusia, E!" tetap dalam sebagian besar individu sebagai
infeksi asimtomatik seumur hidup dari limfosit!. -nfeksi primer dengan E!"
biasanya terjadi pada masa kanakkanak, tetapi jika ditunda sampai masa remaja hal
itu menyajikan mononukleosis infeksius sekitar setengah dari mereka terinfeksi. 7ada
individu yang sehat, keseimbangan ada antara infeksi E!" laten dan sistem
kekebalan tubuh host, di mana pengawasan berlanjut selT adalah penting khusus.
Namun, dengan imunodefisiensi parah, mekanisme kontrol yang terganggu dapat
menyebabkan E!" didorong proliferasi sel! dan pengembangan limfoma sel!.
Cang penting, gen laten pengkodeanE!" mampu mengubah limfosit ! in vitro
dengan mengubah transkripsi gen seluler dan prosesus sinyal sel penting. Terlepas
dari hubungan yang kuat dengan limfoma dalam immuno-compromised hosts, infeksi
E!" awal juga dikaitkan dengan limfoma !urkitt di 6frika tapi jarang di bagian
dunia lain, dan dengan beberapa jenis langka tapi spesifik limfoma selN Tand
%terutama terjadi di 6sia'. adangkadang, DN6 E!" telah ditemukan dalam tumor
sel! selain limfoma !urkitt di host imunokompeten, tetapi hanya sampai batas kecil
%kurang dari 3*', dan tanpa bukti keterkaitan ke tipe N&$ sel! tertentu.
8/17/2019 Epidemiologi Dan Etiologi NH limfoma
15/30
15
&&":
;uga disebut (aposi sarcoma virus herpes %#&"', &&": terdeteksi di sebagian
besar utama pleura atau rongga tubuh limfoma. ;enis limfoma langka ini terjadi
hampir seluruhnya pada individu yang terinfeksi &-", tapi kadangkadang dapat
berkembang di tidak adanya immunodefisiensi di prevalensi tinggi &&":, seperti
Mediterania. arena pasien dengan limfoma pleura primer sering koinfeksi dengan
E!", penggambaran dari peran etiologi dari masingmasing virus sulit. Namun,
pengamatan tumor menjadi ekspansi monoclonal dari sel tunggal yang terinfeksi
mendukung peran etiologi &&":.
&T$"+
=etrovirus manusia ini secara kausal terkait dengan leukemia@limfoma selT di
aribia dan ;epang, di mana infeksi endemik. "irus ini menyebabkan infeksi
persisten laten dalam sirkulasi limfosit T. $eukemia@limfoma selT berkembang
dalam 2 sampai 3* dari individu yang terinfeksi &T$"+ setelah periode laten yang
panjang, menunjukkan multi tahap sebuah proses transformasi selT dan keterlibatan
faktor patogenetik tambahan. -nfeksi &T$"+ jarang di Eropa dan 6merika #erikat,
tetapi beberapa studi dari 6merika #erikat telah menunjukkan hubungan yang
mungkin antara &T$"+ dan mikosis fungoides atau Se)*ary #indrom.
8/17/2019 Epidemiologi Dan Etiologi NH limfoma
16/30
16
&4"
7eneliti telah melaporkan 2 sampai +8 kali lipat peningkatan risiko relatif N&$ sel!
dalam hubungan dengan infeksi hepatitis 4, tetapi hasilnya tidak konsisten.
&ubungan positif sebagian besar dilaporkan dari wilayah geografis dengan prevalensi
&4" tinggi, seperti Eropa selatan dan timur, ;epang dan 6merika #erikat bagian
selatan, sedangkan tidak ada asosiasi umumnya telah dicatat dalam studi dari Eropa
pusat dan utara, 6merika #erikat bagian utara atau anada. Dengan demikian, telah
diperkirakan bahwa proporsi kasus limfoma sel ! kemungkinan disebabkan infeksi
&4" di negaranegara dengan prevalensi tinggi sekitar 3 sampai +)*, tetapi jauh
lebih rendah jika ada di negara lain. &4" bersifat limfo dan hepatotropik serta
mengalami replikasi dalam sel darah mononuklear. #ebuah protein &4" tertentu %E2'
mungkin bertanggung jawab untuk proliferasi sel! poliklonal yang didorong antigen
kronis dapat menyebabkan perkembangan limfoma dengan adanya kofaktor genetik
atau lingkungan yang tak dikenal. Menariknya, laporan kasus menunjukkan bahwa
tingkat rendah limfoma sel! yang terkait dengan infeksi &4" dapat mengalami
kemunduran setelah keberhasilan terapi antivirus dan interferon. 4ampuran
cryoglobulinemia, gangguan kompleks imun vaskulitis, berkembang di sebagian kecil
individu yang terinfeksi &4" dan sering dikaitkan dengan lymphoproliferations jinak
dalam hati dan sumsum tulang. $imfoma ganas jelas terjadi pada sekitar +)* dari
kasuskasus ini.
8/17/2019 Epidemiologi Dan Etiologi NH limfoma
17/30
17
#"8)
"irus polyoma pada kera #"8) dikenal untuk menginduksi berbagai jenis kanker
pada laboratorium hewan, termasuk limfoma, oleh inaktivasi gen supresor tumor p30
dan p=!. "irus ini sengaja terkontaminasi vaksin polio Salk diberikan selama tahun
+(33+(12. Namun, infeksi ini juga ada di antara penerima vaksin non
terkontaminasi 31. Dalam beberapa studi pada manusia, urutan DN6#"8) tertentu
telah terdeteksi dalam proporsi yang lebih tinggi pada jaringan tumor N&$
dibandingkan sampel kontrol dari jaringan normal limfoid atau tumor lainnya, namun
beberapa penelitian lain telah gagal untuk mengkonfirmasi keberadaan virus pada lesi
limfoma. #elanjutnya, tingkat serum dari antibodi #"8) belum dikaitkan dengan
risiko limfoma. ;uga, perbandingan risiko limfoma pada penerima yang
terkontaminasi dibandingkan tidak terkontaminasi vaksin polio tidak ada hubungan.
esimpulannya, bukti yang ada untuk peran #"8) di etiologi N&$ lemah.
Helicobacter pylori
7atogen lambung ini menyebabkan gastritis kronis, dan hubungannya dengan
limfoma lambung utama dari jenis M6$T tingkat rendah sudah terbentuk. Dalam
salah satu studi pertama dan paling penting, infeksi &. pylori pada jaringan lambung
terdeteksi di lebih dari ()* kasus limfoma M6$T lambung. =isiko relatif limfoma
M6$T lambung telah diperkirakan akan meningkat sekitar enam kali lipat dalam
hubungan dengan bukti serologis infeksi &. pylori. 7enelitian in vitro telah
8/17/2019 Epidemiologi Dan Etiologi NH limfoma
18/30
18
menunjukkan bahwa proliferasi sel! dalam menanggapi &. pylori dimediasi oleh
infiltrasi tumor sel T.
5ji klinis lebih lanjut mendukung hubungan sebab akibat,
karena sekitar 93* dari limfoma M6$T lambung mengalami kemunduran pada
pemusnahan &. pylori dengan pengobatan antibiotik.
7atogen $ainnya
-nfeksi 'orrelia burgdorferi telah dikaitkan dengan perkembangan limfoma sel!
kutaneous dalam studi dari negaranegara Eropa. Namun, tidak ada hubungan yang
telah diamati di 6merika 5tara. 7erbedaan tersebut mungkin karena perbedaan
genetik dan fenotipik antara 'orrelia burgdorferi strain di Eropa dan 6merika
#erikat. #ebuah etiologi bakteri juga diduga untuk penyakit intestinal kecil
immunoproliferatif yang jarang %juga dikenal sebagai penyakit rantai alpha' yang
timbul dari mukosa intestinal kecil terkait jaringan limfoid %M6$T'. $esi stadium
awal mungkin menanggapi pengobatan antibiotik, dan isolasi +ampylobacter "e"unei
dari jaringan tumor barubaru ini dilaporkan dalam kasus seri kecil. +hlamydia
psittaci telah dikaitkan dengan limfoma adneksa okular. #elain itu, sejumlah
gangguan infeksi kronis termasuk tuberkulosis, malaria, pielonefritis dan herpes
8/17/2019 Epidemiologi Dan Etiologi NH limfoma
19/30
19
>angguan -nflamasi ronis dan 6utoimun
=isiko berlebih limfoma ganas telah secara konsisten dilaporkan dalam rheumatoid
arthritis %=6', sindrom #jogren, lupus eritematosus sistemik %#$E', penyakit celiac,
dermatitis herpetiformis, polyand dermatomiositis, dan tiroiditis kronis. >angguan
inflamasi kronis dan autoimun lainnya, seperti psoriasis dan inflammatory boel
disorders, kadangkadang, tapi tidak selalu, dikaitkan dengan peningkatan risiko
limfoma. 6sosiasi positif palsu bisa muncul dalam konteks ini karena kesalahan
klasifikasi, seperti limfoma dapat meniru gangguan inflamasi dan disertai dengan
fenomena paraneoplastik autoimun.
ebanyakan terdokumentasi dengan baik adalah hubungan dengan N&$ pada pasien
dengan sindrom #jogren. enaikan dilaporkan di berbagai risiko relatif dari 8.3 ke
88 kali lipat, dengan perkiraan lebih tinggi untuk penyakit utama daripada sekunder
ke =6, #$E atau miositis. 7enyakit yang lebih parah yang ditandai dengan
pembesaran kelenjar parotid, hypocomplementemia dan jumlah 4D8 rendah telah
dikaitkan dengan risiko N&$, tetapi tidak ada hubungan yang telah dilaporkan
dengan pengobatan imunosupresif. $aporan kasus dan seri kasus telah menunjukkan
hubungan yang kuat dengan limfoma M6$T, terutama di kelenjar parotis, tapi risiko
limfoma sel! besar difus mungkin juga akan meningkat. 7atogenesis lokal di
jaringan glandula yang terkena melibatkan peradangan kronis dan stimulasi antigen
sel T dependen. ;ika mekanisme ini bertanggung jawab juga bagi perkembangan
limfoma nonorgan tertentu dalam sindrom #jogren, bagaimanapun, tidak jelas.
8/17/2019 Epidemiologi Dan Etiologi NH limfoma
20/30
20
#ejumlah penelitian juga menunjukkan risiko peningkatan N&$ pada pasien dengan
=6. =atarata, risiko berlebih N&$ dilaporkan kisaran antara +,3dan 8 kali lipat
peningkatan. 6lasan yang mendasari untuk risiko N&$ yang meningkat pada pasien
=6 tetap menjadi bahan perdebatan. 7erhatian khusus telah diajukan untuk
pengobatan dengan imunosupresan, dan barubaru juga untuk agen faktorblocking
tumor nekrosis biologi. Dalam beberapa penelitian dengan informasi tentang penanda
aktivitas inflamasi serta pengobatan, tingkat peradangan namun disarankan untuk
menjadi lebih penting daripada pengobatan. E!" telah terdeteksi pada frekuensi
rendah limfoma terkait =6 dan karena itu tidak menjadi sangat penting.
anker ulit dan 7aparan =adiasi 5ltraviolet
#ejumlah penelitian telah dijelaskan peningkatan risiko &$, N&$ dan 4$$ setelah
diagnosis kanker kulit, termasuk melanoma ganas, karsinoma sel skuamosa dan
karsinoma sel basal. #ebaliknya, peningkatan risiko tiga jenis kanker kulit telah
dicatat mengikuti sejarah limfoma. bservasi ini, bersama dengan tren waktu paralel
dalam insiden kanker kulit dan N&$, menimbulkan hipotesis popular sebelumnya
bahwa paparan radiasi ultraviolet akan meningkatkan risiko, tidak hanya dari kanker
kulit, tetapi juga N&$. Namun, dua penelitian terbaru di berbagai belahan dunia
sebaliknya diamati hubungan terbalik antara frekuensi paparan radiasi 5" dan risiko
N&$. Dengan demikian, penjelasan mekanisme alternatif untuk hubungan antara
kanker kulit dan N&$ perlu dipertimbangkan, termasuk kerentanan genetik umum,
8/17/2019 Epidemiologi Dan Etiologi NH limfoma
21/30
21
efek pascapengobatan dan@atau deteksi bias. Temuan mengejutkan bahwa paparan
radiasi 5" dapat berbanding terbalik dikaitkan dengan risiko N&$ perlu dikonfirmasi
di studi tambahan. emungkinan mekanisme seperti adanya hubungan termasuk
modulasi sistem imun yang ditimbulkan 5" atau fotoaktivasi produksi vitamin D.
6lergi
#erupa dengan insidensi N&$, insidensi gangguan alergi meningkat esecara epidemi
selama dekade terakhir. Namun, bukti menunjukkan bahwa beberapa kondisi alergi
dapat dikaitkan dengan penurunan risiko N&$. 7enurunan risiko telah diamati
berulang kali dalam studi kontrol kasus pada individu dengan kondisi kulit alergi atau
dengan riwayat alergi terhadap rumput atau serbuk sari, namun sebagian besar studi
ini telah melaporkan riwayat alergi, dan perbedaan antara kondisi nonallergic dan
alergi tidak selalu jelas. ;uga, penelitian kohort barubaru ini dengan data prospektif
yang dikumpulkan pada alergi tidak bisa menegaskan penurunan risiko limfoma
antara pasien ini. =eaksi alergi telah diusulkan berhubungan dengan pengurangan
risiko N&$ melalui promosi diferensiasi sel! dan@atau skeing respon imun sel T
helper terhadap peningkatan aktivitas T helper tipe 2.
Eksposur erja
7eningkatan risiko N&$ telah diusulkan dalam berbagai kelompok pekerjaan, seperti
petani, aplikator pestisida, pabrik gandum, pekerja kayu dan kehutanan dan pekerja di
8/17/2019 Epidemiologi Dan Etiologi NH limfoma
22/30
22
minyak bumi, karet, plastik, dan industri sintetis. 7otensi eksposur membahayakan di
antara kelompokkelompok ini meliputi pestisida %asam fenoksi, organofosfat,
organoklorin dan lainlain', ben
8/17/2019 Epidemiologi Dan Etiologi NH limfoma
23/30
23
daya rendah penilaian paparan. #enyawa kimia lain yang menjadi perhatian adalah
dioksin, yang terdaftar sebagai kelompok + karsinogen oleh !adan -nternasional
untuk 7enelitian anker %-6=4'. Namun, penetapan ini telah dikritik sebagian
berdasarkan pengamatan peningkatan risiko kanker secara keseluruhan bukan dari
satu atau beberapa bentuk kanker tertentu. !eberapa studi epidemiologi menunjukkan
peningkatan risiko N&$ dalam hubungan dengan paparan dioksin, tapi data yang
tersedia tidak konsisten.
Merokok Tembakau
&asil studi pada kemungkinan peran merokok tembakau di etiologi N&$ adalah
berlawanan. !anyak laporan telah menunjukkan tidak ada risiko berlebih N&$
keseluruhan dalam tembakau atau perokok, tetapi ada beberapa pengecualian.
!eberapa penelitian telah mengusulkan hubungan tertentu dengan risiko subtipe N&$
folikular. Merokok tembakau tampaknya menginduksi translokasi onkogen bcl2
dalam limfosit perifer atau individu yang sehat. Translokasi ini juga hadir dalam
jaringan tumor dari 9)@(3* limfoma folikular. Namun, satu studi secara khusus
mengevaluasi bahwa penggunaan tembakau dan risiko N&$ positif t gagal
menunjukkan hubungan yang jelas.
8/17/2019 Epidemiologi Dan Etiologi NH limfoma
24/30
24
Baktor Diet dan 6lkohol
7eran alkohol dalam perkembangan N&$ tidak pasti. #tudi sebelumnya dari asupan
alkohol telah menunjukkan tidak ada hubungan, atau peningkatan atau penurunan
risiko N&$ keseluruhan. arena kebiasaan diet di negaranegara barat telah berubah
secara dramatis dari waktu ke waktu, pengaruh potensial diet pada risiko N&$
menjadi perhatian. !eberapa penelitian telah menunjukkan bahwa konsumsi daging
yang berlebih, terutama daging merah, dan produk susu dapat dikaitkan dengan
peningkatan risiko N&$, dan bahwa peningkatan asupan sayuran dan buahbuahan
dapat mengurangi risiko N&$. Diet dapat mempengaruhi risiko N&$ melalui
perubahan keseimbangan energi, melalui kontak langsung dengan diet karsinogen dan
antikarsinogen atau dengan modulasi sistem imun, meskipun bukti untuk mekanisme
biologi terbatas.
Transfusi Darah
epentingan dalam transfusi darah dan N&$ muncul setelah temuan dari hubungan
positif dalam penelitian kohort pada tahun +((0. Transfusi darah mungkin
mendukung limfomagenesis melalui transmisi virus onkogenik, transfusi terkait
imunosupresi dan@atau engraftment sel limfoma dari donor dengan limfoma subklinis.
Meskipun beberapa penelitian awal diidentifikasi peningkatan risiko N&$ terkait
dengan transfusi produk darah, penelitian selanjutnya dan lebih besar tidak dapat
menegaskan hubungan ini. ;uga, penelitian kohort dengan penyesuaian untuk
8/17/2019 Epidemiologi Dan Etiologi NH limfoma
25/30
25
kemungkinan pembaur oleh indikasi transfusi, dilaporkan tidak ada hubungan dengan
jenis produk darah, jumlah darah yang ditransfusikan atau masa laten dan risiko N&$
atau 4$$. ;adi, meskipun hubungan antara N&$ dan transfusi darah secara biologis
masuk akal, bukti epidemiologi dari hubungan keduanya lemah.
batbatan
$iteratur yang ada tentang penggunaan obat yang berbeda dan risiko N&$ tersebut
bertentangan. studi terdahulu telah menemukan risiko yang meningkat signifikan dari
limfoma dalam hubungan dengan penggunaan antibiotik, obat anti inflamasi non
steroid %N#6-D' dan analgesik lainnya, kortikosteroid, antagonis reseptorhistamin2,
psikotropika, antikonvulsan, terapi penggantian estrogen, obat antidepresan atau
antikecemasan, amfetamin, dan@atau digitalis atau digitoksin. #ebaliknya, banyak
penelitian tidak terdeteksi atau bahkan hubungan terbalik antara risiko N&$ dan obat
yang sama. #eperti beberapa penyakit, termasuk imunosupresi acquired , gangguan
autoimun, alergi dan infeksi juga tampak dikaitkan dengan risiko N&$, sulit untuk
menentukan apakah hubungan yang jelas antara obat dan risiko limfoma adalah
karena efek dari obat sendiri, atau lebih tepatnya mendasari gangguan. Dalam studi
besar kasus kontrol #kandinavia, penggunaan kortikosteroid, antagonis reseptor
histamin2, N#6-D atau antikonvulsan tidak terkait dengan risiko N&$ atau subtipe
utama. Namun, penggunaan antibiotik seumur hidup adalah positif berhubungan
dengan risiko N&$, tetapi belum jelas apakah hubungan itu karena menggunakan
8/17/2019 Epidemiologi Dan Etiologi NH limfoma
26/30
26
satu obat antibiotik itu sendiri, infeksi dimaksudkan untuk mengobati atau sebaliknya,
mendasari kerentanan terhadap infeksi.
7engukuran 6ntropometri
7revalensi obesitas telah diperluas menjadi global epidemi selama beberapa dekade
terakhir, secara paralel dengan kenaikan insidensi N&$. !eberapa penelitian
menemukan hubungan positif yang signifikan antara obesitas dan insiden limfoma,
tapi ratarata banyak penelitian telah mengamati tidak ada hubungan. &asil terbaru
dari studi kasuskontrol #kandinavia menunjukkan tidak ada hubungan antara indeks
massa tubuh orang dewasa dan risiko N&$ secara keseluruhan, tetapi diusulkan
peningkatan risiko limfoma sel! besar difus di antara individu dengan indeks massa
tubuh tinggi. Namun, dalam penelitian kohort, tidak ada hubungan yang diamati
dengan risiko dari limfoma difus %nF+09'. Dengan demikian, berdasarkan pada bukti
yang tersedia, tampaknya tidak mungkin bahwa meluasnya obesitas dan kelebihan
berat badan di seluruh dunia memberikan kontribusi bermakna terhadap peningkatan
insidensi N&$.
7ewarna =ambut
=isiko tinggi N&$ telah diusulkan di hubungan dengan penggunaan pewarna rambut,
terutama pada perempuan dan untuk pewarna warna gelap, tapi hasilnya tidak
konsisten. Dalam populasi berbasis studi kasuskontrol, peningkatan risiko N&$
8/17/2019 Epidemiologi Dan Etiologi NH limfoma
27/30
27
tercatat hanya dalam kaitannya dengan penggunaan pewarna rambut sebelum +(:).
7engamatan ini mungkin mencerminkan durasi penggunaan yang panjang, tetapi juga
mungkin berhubungan dengan penghapusan senyawa karsinogenik dalam pewarna
rambut setelah peringatan dari ederal .rug !dministration 6merika #erikat pada
tahun +(9(.
Baktor $ingkungan $ainnya
arena kehamilan menyebabkan perubahan imunologi, telah dinyatakan bahwa
faktorfaktor reproduksi bisa mempengaruhi insidensi limfoma. Namun, tidak ada
gambar yang jelas dari hubungan yang telah muncul. !ukti juga tak meyakinkan
berkaitan dengan sejarah vaksinasi. 6ktivitas fisik bisa menjadi sangat penting di
limfomagenesis saat olahraga disertai dengan perubahan transien fungsi limfosit.
Namun, baik hubungan positif maupun negative antara aktivitas fisik dan risiko N&$
telah dilaporkan. 7aparan radiasi pengion, baik pada individu terkena terapi, radiasi
diagnostik atau pekerjaan atau korban selamat bom dalam atom, tampaknya tidak
meningkatkan risiko N&$, meskipun mungkin meningkatkan risiko 4$$. #tres
psikologis akut dan kronis memiliki efek penekan pada fungsi kekebalan tubuh yang
mungkin mempengaruhi pengawasan imun dari tumor yang berkembang. &ubungan
antara stres dan perkembangan kanker payudara telah ditunjukkan, tetapi jika
peristiwa kehidupan yang penuh stres mempengaruhi perkembangan limfoma ganas
tidak diketahui.
8/17/2019 Epidemiologi Dan Etiologi NH limfoma
28/30
28
Ringka#an +tiologi 7on-8odgkin ('mp&oma
Meskipun upaya penelitian intensif dalam beberapa tahun terakhir, penyebab banyak
kasus N&$ tetap kurang dipahami. Ditetapkan faktor risiko N&$ keseluruhan, atau
satu atau beberapa subtipe N&$, saat ini meliputi gangguan imunodefisiensi
herediter, keadaan diperoleh dari imunosupresi yang kuat %&-" @ 6-D#, transplantasi
organ', beberapa agen infeksius %E!", &T$"+, &&":, &. pylori', beberapa
gangguan autoimun %=6, sindrom #jogren, #$E, myositis, tiroiditis &ashimoto,
penyakit celiac@dermatitis herpetiformis' dan riwayat keluarga positif keganasan
hematolimfoproliferatif. Meskipun daftar faktor risiko yang mungkin dan jelas, bukti
masih tak meyakinkan untuk potensi eksposur limfomagenik. !arubaru ini dilakukan
studi yang sedang berlangsung dari etiologi limfoma di berbagai negara, maupun
internasional mengupaya penyatuan hasil %http? @@epi.grants.cancer.gov@-nter$ymph',
diharapkan dapat meluruskan beberapa ketidakpastian ini. Terobosan paling penting
dalam beberapa tahun terakhir adalah temuan bahwa infeksi lokal &. pylori yang
terlibat dalam pengembangan limfoma M6$T lambung, sebuah model dapat
berfungsi untuk menggambarkan pentingnya mempertimbangkan faktor risiko
biologis yang masuk akal untuk memisahkan entitas limfoma di saat ini dan
penelitian yang akan datang.
6ni#iati +tiologi (imoma pada Skandina%ia
#ebuah studi kasuskontrol besar %#46$E, studi Etiologi $imfoma #kandinavia'
dilakukan di Denmark dan #wedia antara tahun +((( dan 2))2 untuk menyelidiki
8/17/2019 Epidemiologi Dan Etiologi NH limfoma
29/30
29
faktor risiko limfoma ganas. #ingkatnya, individu berusia +: hingga 98 tahun dengan
pertama, baru didiagnosis limfoma ganas %N&$, termasuk 4$$, atau &$ menurut
klasifikasi /& yang memenuhi syarat sebagai pasien kasus, dan diidentifikasi
melalui jaringan kontak dokter di semua klinik rumah sakit di mana limfoma ganas
didiagnosis dan diobati %total +39 departemen di kedua negara'. #ubyek kontrol
adalah sampel acak dari seluruh populasi Denmark dan #wedia %+:98 tahun'
menggunakan registrasi populasi, dan frekuensimatch dalam setiap negara pada
distribusi kasus N&$ berdasarkan jenis kelamin dan usia %dalam interval +) tahun'.
5lasan materi tumor berlangsung dalam $ymphoma =egistry rgani
8/17/2019 Epidemiologi Dan Etiologi NH limfoma
30/30
30
Tabel -. ;umlah peserta dalam #46$E yang %Etiologi $imfoma #kandinavia' studi
sesuai dengan status keganasan limfoma dan klasifikasi /&.
#ubtipe $imfoma ;umlah
7artisipian
$imfoma@leukemia limfoblastik sel! 7rekursor 0
Neoplasma sel! matur
$imfoma sel! besar difus $imfoma limfositik kecil@leukemia limfositik
kronik
$imfoma Bolikular
$imfoma sel mantel $imfoma