FARMAKOLOGI HEMATOLOGIDR H ARIF FADILLAH SpPD, FINASIM

OBAT ANTIANEMIA

• 1. ANTIANEMIA DEFISIENSI1.1. besi (Fe) dan garam-garamnya1.2. vitamin B12

1.3. asam folat1.4. obat lain

• 2. ERITROPOIETIN

ANTIANEMIA DEFISIENSI• 1.1. Besi dan garam-garamnya.

Distribusi dalam tubuh.Tubuh mengandung + 3,5 g Fe dalam bentuk ikatan kompleks dgn protein.70 % merupakan Fe fungsional (esensial)30 % merupakan Fe non esensial.Fe esensial :- pada hemoglobin + 66 %- pada mioglobin 3 %- pada enzim tertentu (sitokrmoksidase, suksinil dehidrogenase dan xantin oksidase) 0,5 %- pada transferin 0,1 %

• Fe non esensial :- sebagai cadangan dalam bentuk feritin dan hemosiderin + 25 %, dan pada parenkim jaringan 5 % - cadangan Fe pada wanita 200 – 400 mg- cadangan Fe pada pria + 1 gram

FARMAKOKINETIKAbsorbsiMelalui saluran cerna, terutama berlangsung diduodenum dan jejunum proksimal, makin kedistal absorbsi makin berkurang.Lebih mudah diabsorbsi dalam bentuk fero. Ion fero yg sudah diabsorbsi pada sel mukosa akan dirubah menjadi ion feri.Ion feri akan masuk kedalam plasma dengan perantaraan transferin, atau diubah menjadi feritin dan disimpan dalam sel mukosa usus.

Pada individu normal absobsi Fe perhari 5-10 % atau sekitar 0,5 -1 mg/hari. Absorbsi meningkat bila cadangan rendah atau kebutuhan Fe bertambah. Pada wanita menstruasi absobsi 1-2 mg/hari, pada wanita hamil absorbsi 3-4 mg/hari.Absorbsi dapat ditingkatkan oleh kobalt,inosin, etionin, vitamin C, HCl, suksinat dan senyawa asam lain.Absorbsi akan menurun bila terdapat fosfat atau antasida, misalnya kalsium karbonat, alumunium hidroksida dan magnesium hidroksida.Fe dari hewan, misalnya daging lebih mudah diabsorbsi dibanding yg berasal dari nabati.Fe dari hemoglobin dan mioglobin diabsorbsi dalam bentuk utuh.

DistribusiDalam darah Fe akan diikat oleh transferin (siderofilin), suatu beta 1-globulin glikoprotein, lalu dibawa keberbagai jaringan, terutama sumsum tulang dan depot Fe.

MetabolismeKalau tidak digunakan dalam eritropoiesis, Fe akan mengikat suatu protein apoferitin dan membentuk feritin.Fe disimpan terutama pada sel mukosa usus halus dan dalam sel-sel RES (hati, limpa, sumsum tulang). Cadangan ini tersedia disumsum tulang utk proses eritropoiesis (10 %), didalam labile pool. Fe yg berada diparenkim tidak bisa utk eritropoiesis.Kalau diberi secara IV, Fe akan cepat diikat oleh apoferitin disimpan dihati, sedang sesudah pemberian peroral terutama Fe akan disimpan dalam sumsum tulang dan limpa.

EkskresiEkskresi sedikit hanya + 0,5 – 1 mg/hari, terutama melalui epitel kulit dan saluran cerna yg terkelupas, keringat, urin, feses, serta kuku dan rambut yg dipotong.Pada proteinuria Fe yg dikeluarkan dapat meningkat bersamaan dgn sel yg terkelupas.Pada wanita subur dgn siklus haid 28 hari, Fe yg diekskersikan sekitar 0,5 – 1 mg/hari

Kebutuhan BesiJumlah kebutuhan harian dipengaruhi oleh berbagai faktor :- umur- jenis kelamin (wanita hamil atau tidak)- jumlah darah dalam badan.Dalam keadaan normal, laki-laki dewasa perlu asupan 10 mg/ hari, wanita perlu 12 mg/hari sehingga bisa diabsorbsi 1 mg dan 1,2 mg sehari. Wanita hamil dan menyusui perlu tambahan asupan 5 mg sehari.Kalau asupan tak terpenuhi maka akan diambil Fe dari “gudang” “gudang” akan kosong timbul anemi defisiensi besi (Fe). Ini terjadi karena absorbsi jelek, perdarahan kronik perlu tambahan Fe dalam bentuk obat.

Sumber AlamiFe dalam kadar tinggi (>5 mg/100 gr) ada di:- hati, jantung, kuning telur, ragi, kerang, kacang-kacangan dan buah2an kering tertentu.Dalam jumlah sedang (1-5 mg/100 gr) ada di: - daging, ikan, unggas, sayur2an berwarna hijau dan biji2an.Dalam jumlah sedikit (< 1 mg/100 gr) :- susu atau produknya, dan sayuran yg kurang hijau.

IndikasiSediaan Fe hanya diindikasikan untuk pencegahan dan pengobatan anemia defisiensi Fe, yang paling sering diakibatkan oleh kekurangan darah. Selain itu dapat pula terjadi misalnya pada wanita hamil (terutama multipara) dan pada masa pertumbuhan, karena kebutuhan yang meningkat. Banyak anemia yang mirip anemia defisiensi Fe. Sebagai pegangan untuk diagnostik dalam hal ini ialah, bahwa pada anemia defisiensi Fe dapat terlihat granula berwarna kuning emas di dalam sel-sel retikuloendotelial.

Efek Samping• Efek samping yang paling sering timbul berupa

intoleransi terhadap sediaan oral, dan ini sangat tergantung dari jumlah Fe yang dapat larut dan yang diabsorpsi pada tiap pemberian. Gejala yang sering timbul dapat berupa mual dan nyeri lambung (±7-20%), konstipasi (±10%), diare (±5%) dan kolik.

• Pemberian Fe secara IM dapat menyebabkan reaksi lokal pada tempat suntikan yaitu berupa rasa sakit, warna coklat pada tempat suntikan, peradangan lokal dengan pembesaran kelenjar inguinal. Peradangan lokal lebih sering terjadi pada pemakaian IM dibandingkan IV.

EFEK SAMPING• Pada 0,5-0,8% kasus, terjadi reaksi sistemik. Reaksi

yang dapat terjadi dalam 10 menit setelah suntikan adalah sakit kepala, nyeri otot dan sendi, hemolisis, takikardi, flushing, berkeringat, mual, muntah, bronkospasme, hipotensi, pusing dan kolaps sirkulasi.Reaksi yang lebih sering timbul dalam ½-24 jam setelah suntikan misalnya sinkop, demam, menggigil, rash, urtikaria, nyeri dada, perasaan sakit pada seluruh badan dan ensefalopatia. Reaksi sistemik ini lebih sering terjadi pada pemberian IV, demikian pula dengan syok atau henti jantung.

EFEK SAMPING• Intoksikasi akut dapat terjadi setelah menelan Fe

sebanyak 1 g. kelainan utama terdapat pada saluran cerna, mulai dari iritasi, korosi, sampai terjadi nekrosis. Gejala yang timbul seringkali berupa mual, muntah, diare, hemetemesis serta feses berwarna hitam karena perdarahan pada saluran cerna, syok dan akhirnya kolaps kardiovaskular dengan bahaya kematian. Efek korosif dapat menyebabkan stenosis pilorus dan terbentuknya jaringan parut berlebihan di kemudian hari. Gejala keracunan tersebut dapat timbul dalam waktu 30 menit atau setelah beberapa jam minum obat.

EFEK SAMPING• Terapi yang dapat dilakukan adalah sebagai berikut :

1. Usahakan agar pasien muntah, berikan susu atau telur yang dapat mengikat Fe sebagai kompleks protein Fe.2. Bila obat diminum <1 jam, lakukan bilasan lambung dengan larutan natrium bikarbonat 1%.

Bila masuk obat >1 jam, telah terjadi nekrosis sehingga bilasan lambung dapat menyebabkan perforasi.3. Keadaan syok dehidrasi dan asidosis harus diatasi.

Deferoksamin yang merupakan kelator (chelating agent) spesifik untuk besi, efektif mengatasi efek toksik sistemik maupun lokal.

• Intoksikasi menahun dapat mengakibatkan hemosiderosis.

SEDIAAN, DOSISSediaan Oral

• Fero sulfat, fero glukonat dan fero fumarat.• Tidak ada perbedaan absorpsi diantara garam-garam Fe

ini. Jika ada kemungkinan disebabkan perbedaan kelarutan dalam asam lambung.

• Fe sukar diabsorpsi dalam bentuk garam sitrat, tartrat, karbonat, pirofosfat dan garam feri (Fe3+ )

• Untuk mengatasi defisiensi Fe dengan cepat umumnya dibutuhkan sekitar 200-400 mg elemen besi selama ± 3-6 bulan.

• Terdapat pula sediaan Fe lepas lambat dan salut enterik, tetapi bioavailabilitasnya kurang baik.

Preparat Tablet Elemen Besi Tiap Tablet

Dosis lazim untuk dewasa (∑ tablet/hari)

Fero sulfat(hidrat) 325 mg 65 mg 3-4

Fero glukonat 325 mg 36 mg 3-4

Fero fumarat 200 mg 66 mg 3-4

Fero fumarat 325 mg 106 mg 2-3

Tabel 50-1. Beberapa Jenis Preparat Besi Oral

Sediaan Parental• Suntikan IM dalam dan IV hanya dibenarkan jika

pemberian oral tidak mungkin.• Iron-dextran (imferon) mengandung 50 mg Fe setiap

mL (larutan 5%)untuk penggunaan IM atau IV. Dosis : 250 mg Fe untuk tiap gram kekurangan Hb. Pada hari pertama disuntikkan 50 mg, dilanjutkan dengan 100-250 mg setiap hari atau beberapa hari sekali.

• Untuk memeperkecil reaksi toksik pada pemberian IV, dosis permulaan tidak boleh melebihi 25 mg, diikuti dengan peningkatan bertahan untuk 2-3 hari sampai tercapai dosis 100 mg/hari. Obat harus diberikan perlahan dengan menyuntikkan 25-50 mg/menit.

Sediaan Parental• Mengingat adanya resiko reaksi hipersensitivitas,

perlu dilakukan uji dosis kecil terlebih dahulu sebelum pemberian dosis penuh secara IM atau IV.

• Preparat suntikan lainnya yaitu Iron-sucrose dan Iron sodium gluconate.

1.2 VITAMIN B12

• Vit. B12 (sianokobalamin) merupakan satu-satunya kelompok senyawa alam yang mengandung unsur Co.

• Molekulnya terdiri atas : bagian cincin porfirin dengan satu atom Co, basa dimetilbenzimidazol, ribosa dan asam fosfat.

• Senyawa dlm kelompok ini dinamakan konalamin ; penambahan gugus-CN menghasilkan sianokobalamin, penambahan gugus-OH menghasilkan zat hidroksokobalamin.

• Sianokobalamin yang aktif dalam tubuh manusia adalah deoksiadenosil kobalamin dan metilkobalamin.

• Sehingga sianokobalamin dan hidroksokobalamin yg ada dalam obat dan kobalamin lain yg ada dalam makanan harus diubah menjadi bentuk aktif tsb di atas.

Fungsi Metabolik• Vit. B12 bersama asam folat penting untuk

metabolisme intrasel.• Vit. B12 dan asam folat dibutuhkan untuk

sintesis DNA yang normal.• Defisiensi salah satu vitamin ini menimbulkan

gangguan produksi dan maturasi eritrosit yang memberikan gambaran sebagai anemia megaloblastik.

• Defisiensi Vitamin B12 juga menyebabkan kelainan neurologik.

Defisiensi Vitamin B12

• Disebabkan oleh kurangnya asupan, terganggunya absorpsi, terganggunya utilisasi, meningkatnya kebutuhan, destruksi yang berkelebihan atau ekskresi yang meningkat.

• Defisiensi kobalamin ditandai dengan gangguan hematopoesis, gangguan neurologi, kerusakan sel epitel, terutama epitel saluran cerna, dan debilitas umum.

• Defisiensi vitamin B12 menimbulkan anemia megaloblastik yang disertai gangguan neurologik; bila tidak cepat diobati dapat membuat pasien cacat seumur hidup.

Defisiensi Vitamin B12

• Kelainan neurologik pada defisiensi vitamin B12 diduga karena kerusakan pada sarung mielin.

• Defisiensi vitamin B12 pada orang dewasa sering disebabkan oleh gangguan absorpsinya. Misalnya pada defisiensi vitamin B12 yang klasik yang disebut anemia pernisiosa addison. Pada penyakit ini terjadi kegagalan sekresi Faktor Intrinsik Castle (FIC) oleh sel parietal lambung yang berfungsi dalam absorpsi vitamin B12 di ileum.

• Gangguan fungsi ataupun struktur pada ileum, penyakit pankreas dan adanya infestasi parasit dalam usus dapat pula menyebabkan defisiensi vit. B12.

Kebutuhan Vitamin B12

• Kebutuhan vit. B12 bagi orang sehat kira-kira 1µg sehari yaitu sesuai dengan jumlah yang diekskresi oleh tubuh.

• Setiap hari tubuh akan mengeluarkan 3-7 µg sehari ke dalam saluran empedu ; sebagian besar akan direabsorpsi melalui usus dan hanya 1 µg yang tidak direabsorpsi..

• Pada defisiensi vit. B12 tanpa komplikasi, respons hematologik minimal sudah didapat dengan 1µg per hari. Tetapi pada anemia permisiosa dimana FIC berkurang atau tidak ada, kebutuhan ini akan meningkat, sebab apa yang dikeluarkan melalui saluran empedu tidak dapat direabsorpsi.

Sumber Vitamin B12

• Bakteri dalam kolon manusia juga membentuk vit. B12, tetapi tidak berguna untuk memenuhi kebutuhan individu.

• Sumber untuk memenuhi kebutuhan manusia adalah makanan hewani, sebab tumbuh-tumbuhan tidak mengandung vit.B12.

• Vitamin B12 dalam makanan manusia juga terikat pada protein, tetapi akan dibebaskan pada proses proteolisis.

• Jenis makanan yang kaya akan vit.B12 adalah jeroan (hati, ginjal, jantung) dan kerang. Kuning telur, susu kering bebas lemak dan makanan yang berasal dari laut (ikan sardin, kepiting) mengandung vit.B12 dalam jumlah sedang.

FARMAKOKINETIKAbsorpsi

• Sianokobalamin diabsorpsi baik dan cepat setelah pemberian IM dan SK. Kadar dalam plasma mencapai puncak dalam waktu 1 jam setelah suntikan IM.

• Hidroksokobalamin dan koenzim B12 lebih lambat diabsorpsi, mungkin karena ikatannya yang lebih kuat dengan protein.

• Absorpsi per oral berlangsung lambat di ileum; kadar puncak dicapai 8-12 jam setelah pemberian 3 µg.

• Dua mekanisme absorpsi : dengan perantaraan Faktor Intrinsik Castle (FIC) dan absorpsi secara langsung.

Absorpsi dengan Perantaraan FIC• Sangat penting dan sebagian besar anemia

megaloblastik disebabkan oleh gangguan mekanisme ini.

• Setelah dibebaskan dari ikatan protein, vit.B12 dari makanan akan membentuk kompleks B12 – FIC. FIC hanya mampu mengikat sejumlah 1.5-3 µg vit.B12. kompleks ini masuk ke ileum dan di sini melekat pada reseptor khusus di sel mukosa ileum untuk diabsorpsi. Absorpsi berlangsung dengan mekanisme pinositosis oleh sel mukosa ileum. Bila sekresi FIC bertambah, misalnya akibat obat kolinergik, hsitamin, dan beberapa hormon seperti ACTH, koetikosteroid dan hormon tiroid, maka absorpsi vit.B12 juga akan meningkat.

Absorpsi dengan Perantaraan FIC• Faktor intrinsik konsentrat (eksogen) yang diberikan

bersama vit.B12 hanya berguna untuk pasien yang kurang mensekresi FIC dan pasien menolak untuk disuntik.

• Kebanyakan pasien akan menjadi refrakter setelah pengobatan lebih dari 1 tahun, diduga karena terbentuknya antibodi terhadap faktor intrinsik konsentrat di usus.

• Yang juga dapat mengurangi absorpsi vit.B12 adalah kelator kalsium dan sorbitol dosis besar.

Absorpsi Langsung• Tidak begitu penting.• Karena baru terjadi pada kadar vit.B12 yang

tinggi dan berlangsung secara difusi ; jadi merupakan suatu mass action affect.

Distribusi• Setelah diabsorpsi, hampir semua vit.B12 dalam darah

terikat dengan protein plasma.• Sebagian besar terikat pada beta-globulin (trans-

kobalamin II), sisanya terikat pada alfa-glikoprotein (trans-kobalamin I) dan inter-alfa-glikoprotein (trans-kobalamin III).

• Vitamin B12 yang terikat pada trans-kobalamin II akan diangkut ke berbagai jaringan, terutama hati yang merupakan gudang utama penyimpanan vit.B12 (50-90%).

• Kadar normal vit.B12 dalam plasma adalah 200-900 pg/mL dengan simpanan sebanyak 1-10 mg dalam hepar.

Metabolisme dan Ekskresi • Seperti halnya koenzim B12, ikatan dengan

hidroksokobalamin lebih kuat sehingga sukar dieksresi melalui urin. Di dalam hati, kedua kobalamin tsb akan diubah menjadi koenzim B12.

• Pengurangan jumlah kobalamin dalam tubuh disebabkan oleh ekskresi melalui saluran empedu ; sebanyak 3-7 µg harus direabsorpsi dengan perantaraan FIC.

• Ekskresi bersama urin hanya terjadi pada bentuk yang tidak terikat protein. 80-95% vit.B12 akan diretensi dalam tubuh bila diberikan dalam dosis sampai 50 µg ; dengan dosis yang lebih besar, jumlah yang diekskresi juga akan lebih banyak.

Metabolisme dan Ekskresi • Jadi apabila kapasitas ikatan protein dari hati, jaringan

dan darah telah jenuh, vit.B12 bebas akan dikeluarkan bersama urin sehingga tidak ada gunanya memberikan vit.B12 dalam jumlah yang terlalu besar.

• Vitamin B12 dapat menembus sawar uri dan masuk ke dalam sirkulasi bayi.

Sediaan dan Posologi• Vitamin B12 diindikasikan untuk pasien defisiensi vit.B12

misalnya anemia pernisiosa.• Pada pasien tanpa komplikasi perbaikan subjektif dan

objektif cepat diperoleh. Karena kausa tidak dihilangkan (kekurangan FIC tidak diperbaiki), pasien memerlukan terapi seumur hidup.

• Pada pasien anemia pernisiosa yang berat, selain gejala anemia mungkin terdapat trombositopenia dan leukopenia berat, kerusakan neurologik yang menyolok, kerusakan hati berat atau komplikasi bentuk lain. Walaupun diagnosis pasti belum ditegakkan, sebaiknya langsung disuntikkan 10 µg sianokobalamin dan asam folat 1-5 mg secara IM. Selanjutnya 100 µg sianokobalamin IM dan 1-2 mg asam folat per oral diberikan selama 1-2 minggu untuk menghindari kerusakan neurologik yang lebih berat.

Sediaan dan Posologi• Vitamin B12 tersedia dalam bentuk tablet untuk pemberian

oral dan larutan untuk suntikan.• Sediaan anti anemia yang terdiri dari campuran Fe, vit.B12,

asam folat, kobal, Cu, ekstrak hati dan sebagainya, selain mahal juga akan mengaburkan eiologi anemia yang sebenarnya.

• Meskipun sediaan oral bermanfaat sebagai suplemen diit, namun kecil manfaatnya untuk pasien yang kekurangan faktor intrinsik atau pasien dengan gangguan ileum, karena absorpsi secara difusi tidak dapat diandalkan sebagai terapi yang efektif. Maka pemberian terbaik adalah secara IM atau SK yang disuntikkan dalam.

• Dikenal 3 jenis suntikan vit.B12 : (1) larutan sianokobalamin yang berkekuatan 10-1000 µg/mL ; (2) larutan ekstrak hati dalam air dan (3) suntikan depot vit.B12.

Sediaan dan Posologi• Suntikan hidroksokobalamin 100 µg yang memberikan efek

lebih lama daripada sianokobalamin sehingga interval penyuntikan dapat diperpanjang. Tetapi dapat terbentuk antibodi terhadap transkobalamin II yang mengikatnya.

• Dosis sianokobalamin untuk pasien anemia pernisiosa tergantung dari berat anemianya, ada tidaknya komplikasi dan respons terhadap pengobatan.

• Secara garis besar pengobatan dibagi atas terapi awal yang intensif dan terapi penunjang.

• Dapat dilakukan percobaan terapi untuk memastikan diagnosis anemia pernisiosa. Dosis 1-10 µg sehari selama 10 hari. Pada anemia pernisiosa menimbulkan reaksi retikulosit. Tidak dianjurkan pada pasien anemia megaloblastik berat dengan gangguan neurologi.

Sediaan dan Posologi• Pada terapi awal diberikan dosis 100 µg sehari parental

selama 5-10 hari. Respon hematologik baik, tapi dapat kurang memuaskan jika ada yang menghambat hematopoesis seperti infeksi, uremia atau penggunaan kloramfenikol. Respons buruk dengan dosis 100 µg/hari selama 10 hari, mungkin disebabkan salah diagnosis atau potensi obat yang kurang. Progresi kerusakan neurologik pada anemia pernisiosa dapat dihentikan dengan sempurna, perbaikan nyata dari kerusakan yang terjadi hanya diperoleh bila terapi dimulai sedini mungkin.

• Terapi penunjang : dosis pemeliharaan 100-200 µg sebulan sekali sampai diperoleh jumlah eritrosit dalam darah ±4,5 juta/mm3 dan morfologi hematologik berada dalam batas-batas normal. Kemudian 100 µg sebulan 1x untuk mempertahankan remisi.

1.3 ASAM FOLAT• Asam folat (asam pteroilmonoglutamat, PmGA)

terdiri atas bagian-bagian pteridin, asam aminobenzoat dan asam glutamat.

• PmGA dan konjugat yang mengandung > 1 asam glutamat, membentuk kelompok zat yang dikenal sebagai folat.

• Folat terdapat dalam hampir setiap jenis makanan dengan kadar tertinggi dalam hati, ragi dan daun hijau yang segar. Folat mudah rusak dengan pengolahan (pemasakan) makanan.

Fungsi Metabolik• PmGA adalah prekursor inaktif dari beberapa koenzim

yang berfungsi pada transfer unit karbon tunggal (single carbon unit).

• Mula-mula folat reduktase mereduksi PmGA menjadi THFA (asam tetrahidrofolat). THFA yg terbentuk menjadi aseptor berbagai unit karbon tunggal dan memindahkan unit-unit ini kepada zat-zat yang memerlukan.

• Beberapa reaksi penting yang menggunakan unit karbon tunggal : (1) sintesis purin melalui pembentukan asam inosinat, (2) sintesis nukleotida pirimidin melalui metilasi asam deoksiduridilat menjadi asam timidilat, (3) interkonvensi beberapa asam amino misalnya antena serin dengan glisin, histidin dgn asam glutamat, homosistein dgn metionin (memerlukan vit.B12).

Kebutuhan Folat• Rata-rata 50 µg sehari, dalam bentuk PmGA.• Jumlah di atas dipengaruhi oleh kecepatan metabolisme

dan laju malih sel (cell turn-over) setiap harinya.• Peningkatan metabolisme akibat penyakit infeksi,

anemia hemolitik dan adanya tumor ganas akan meningkatkan kebutuhan folat.

Defisiensi Folat• Defisiensi folat merupakan komplikasi dari : (1)

gangguan di usus kecil, (2) alkoholisme yang menyebabkan asupan makanan buruk, (3) efek toksik alkohol pada sel hepar, (4) anemia hemolitik yang menyebabkan laju malih eritrosit tinggi.

• Obat-obat yang menghambat enzim dihidrofolat reduktase (misalnya metotreksat, trimetoprim) dan yang mengadakan interaksi pada absorpsi dan penyimpanan folat (misalnya fenitoin, bbrp antikonvulsan lain, kontrasepsi oral) dapat menurunkan kadar folat dalam plasma dan menimbulkan anemia megaloblastik.

Defisiensi Folat• Defisiensi folat terutama akan memperlihatkan

gangguan pertumbuhan akibat gangguan pembentukan nukleotida purin dan pirimidin.

• Gangguan ini menyebabkan kegagalan sintesis DNA dan hambatan mitosis sel. Semua jaringan yang cepat berpoliferasi akan dipengaruhi, seperti pada darah, eritropoesis normoblastik akan menjadi megaloblastik.

• Perubahan megaloblastik ini diperbaiki dengan pemberian timin sehingga timbul dugaan bahwa terjadi kegagalan fungsi timidilat sintetase.

Gejala Klinik• Gejala Klinik defisiensi folat yang paling menonjol adalah

hematopoesis megaloblastik (menyerupai anemia defisiensi vit.B12).

• Terjadi juga glositis, diare dan penurunan berat badan.• Perbedaan klinik nyata antara defisiensi folat dan defisiensi

vit.B12 adalah pada defisiensi folat tidak terdapat kerusakan sarung mielin sehingga tidak ada kerusakan neurologik. Karena sifat folat yang secara selektif dapat menumpuk dalam cairan serebrospinal, tetapi akibat gangguan metabolisme otak pasien dapat menunjukkan gejala insomnia, pelupa dan iritabilitas.

• Sel epitel usus, beregenerasi tinggi, tidak dirusak secara fungsional maupun morfologik. Sebaliknya, antagonis folat yang juga menybabkan defisiensi folat akan menimbulkan kelainan fungsional dan morfologik pada epitel usus.

Farmakokinetik• Absorpsi folat baik sekali pada pemberian oral, terutama

di 1/3 bagian poksimal usus halus. Pada kadar tinggi, absorpsi dapat terjadi secara difusi.

• 2/3 dari asam folat dalam plasma darah terikat pada protein yang tidak difiltrasi ginjal. Distribusinya merata ke semua sel jaringan dan terjadi penumpukan dalam cairan serebrospinal.

• Ekskresi berlangsung melalui ginjal, sebagian besar dalam bentuk metabolit. Belum diketahui pasti apakah degradasi berlangsung di ginjal atau di tempat lain.

• Pada orang dengan diet normal, jumlah yang diekskresi sedikit sekali dan akan menigkat bila diberikan folat dalam jumlah besar.

Indikasi• Penggunaan folat yang rasional adalah pada pencegahan

dan pengobatan defisiensi folat. Penggunaan berlebihan pada pasien anemia pernisiosa dapat merugikan pasien, karena folat dapat memperbaiki kelainan darah tanpa memperbaiki kelainan neurologik yang dapat mengakibatkan pasien cacat seumur hidup.

• Kebutuhan asam folat meningkat pada wanita hamil, yaitu sekitar 500 µg asam folat per hari. Suplementasi asam folat dibutuhkan untuk mengurangi insidens defek neural tube.

• Dosis asam folat yang digunakan tergantung dari beratnya anemia dan komplikasi yang ada. Umumnya diberikan per oral, jika tidak mungkin, maka diberikan secara IM atau SK.

Indikasi• Untuk tujuan diagnostik, dosis 0,1 mg per oral selama 10

hari yang hanya menimbulkan respons hematologik pada pasien defisiensi folat.

• Defisiensi vit.B12 baru memberikan respon hematologik dengan dosis 0,2 mg per hari atau lebih.

• Terapi awal pada defisiensi folat tanpa komplikasi : dosis 0,5-1 mg/hari secara oral selama 10 hari.Dengan komplikasi : disertai dengan supresi hematopoesis, dosis perlu lebih besar.Setelah perbaikan memuaskan, berikan dosis pemeliharaan 0,1-0,5 mg/hari.

• Untuk pasien anemia hemolitik, kebutuhan asam folat meningkat. Dosis 2x1 mg/hari.

Sediaan dan Posologi• Asam folat tersedia dalam bentuk tablet yang

mengandung 0,4 ; 0,8 dan 1 mg asam pteroilglutamat dan dalam larutan injeksi asam folat 5 mg/mL.

• Asam folat terdapat dalam berbagai sediaan multivitamin atau digabung dengan antianemia lainnya.

• Asam folat injeksi biasanya hanya digunakan sebagai antidotum pada intoksikasi antifolat (antikanker).

1.4 OBAT LAINRiboflavin

• Riboflavin (vit.B12) dalam bentuk flavin mononukleotida (FMN) dan flavin-adenin dinukleotida (FAD) berfungsi sebagai koenzim dalam metabolisme flavo-protein dalam pernapasan sel.

• Dapat memperbaiki anemia normokromik-normositik (pure red-cell aplasia).

• Anemia defisiensi riboflavin banyak terdapat pada malnutrisi protein-kalori.

• Dosis : 10 mg/hari secara oral atau IM

Piridoksin• Vitamin B6 yang mungkin berfungsi sebagai koenzim

yang merangsang pertumbuhan heme.• Defisiensi piridoksin menimbulkan anemia

hipokromik.• Pada sebagian besar pasien akan terjadi anemia

normoblastik sideroakrestik dgn jumlah Fe non hemoglobin yang banyak dalam prekursor eritrosit.

• Pada beberapa pasien terdapat anemia megaloblastik. Pada keadaan ini absorpsi Fe meningkat, Fe-binding protein menjadi jenuh dan terjadi hiperferemia, sedangkan daya regenerasi darah menurun. Akhirnya didapat gejala hemosiderosis.

Kobal• Dapat meningkatkan jumlah hematokrit, hemoglobin

dan eritrosit pada beberapa pasien dengan anemia refrakter, seperti pada pasien talasemia, infeksi kronik atau penyakit ginjal, tetapi mekanisme yang pasti tidak diketahui.

• Kobal merangsang pembentuka eritroprotein yang berguna untuk ambilan Fe dalam sumsum tulang. Tapi pada pasien anemia frakter biasanya kadar eritropoietin sudah tinggi.

• Kobal menyebabkan hipoksia intrasel sehingga merangsang pembentukan eritrosit. Kobal dosis besar justru menekan pembentukan eritrosit.

Kobal• Sering terdapat dalam campuran sedian Fe, karena

kobal dapat meningkatkan absorpsi Fe melalui usus.• Kobal dapat menimbulkan efek toksik berupa erupsi

kulit, struma, angina, tinitus, tuli, payah jantung, sianosis, koma, malaise, anoreksia, mual dan muntah.

Tembaga• Defisiensi Cu pada manusia sangat jarang terjadi• Sampai saat ini belum ada kenyataan yang

menunjukkan pentingnya penambahan Cu baik dalam makanan maupun sebagai obat.

2. ERITROPOIETIN• Suatu glikoprotein dengan berat molekul 34-39

DA, merupakan faktor pertumbuhan hematopoietik yang pertama kali diisolasi.

• Merupakan faktor pertumbuhan sel darah merah yang diproduksi terutama oleh ginjal dalam sel peritubuler dan tubuli proksimalis.

• Dalam jumlah kecil juga diproduksi oleh hati.• Untuk kepentingan pengobatan eritropoietin

diproduksi sebagai rekombinan eritropoietin manusia yang disebut epoetin alfa.

Farmakodinamik• Eritropoietin berinteraksi dengan reseptor

eritropoietin pada permukaan sel induk sel darah merah, menstimulasi proliferasi dan diferensiasi eritroid.

• Eritropoietin juga menginduksi pelepasan retikulosit dari sumsum tulang.

• Eritropoietin endogen diproduksi oleh ginjal sebagai respons terhadap hipoksia jaringan. Bila anemia maka eritropoietin diproduksi lebih banyak oleh ginjal, merupakan tanda bagi sumsum tulang untuk memproduksi sel darah merah lebih banyak.

Farmakodinamik• Keadaan anemia bisa diperbaiki bila respons sumsum

tulang tidak terganggu adanya defisiensi zat gizi (terutama defisiensi besi), atau adanya gangguan atau penekanan sumsum tulang (misal anemia aplastik, leukemia, mieloma multipel).

• Kadar eritropoietin berbanding terbalik dengan kadar hematokrit atau hemoglobin.

• Pada pasien tidak anemis kadar eritropoietin serum <20 IU/L, tetapi pada keadaan anemia berat dapat mencapai 100-500 IU/L atau lebih.

• Pada anemia akibat penyakit ginjal seperti gagal ginjal kronik, kadar eritropoietin umumnya lebih rendah karena ginjal tidak dapat memproduksi eritropoietin.

Farmakokinetik• Setelah pemberian intravena masa paruh

eritropoietin pada pasien gagal ginjal kronik sekitar 4-13 jam.

• Eritropoietin tidak dikeluarkan melalui dialisis.• Darbopoietin alfa merupakan eritropoietin

bentuk glikosilasi memiliki masa paruh2-3 kali eritropoietin.

Indikasi• Eritropoietin terutama diindikasikan untuk anemia pada

pasien gagal ginjal kronik dengan tujuan meningkatkan kadar hematokrit dan hemoglobin serta mengurangi/menghindari kebutuhan transfusi.

• Peningkatan jumlah retikulosit terlihat dalam 10 hari, sedangkan untuk hematokrit dan hemoglobin terlihat dalam 2-6 minggu.

• Kadar hematokrit sekitar 35% dapat dipertahankan dengan pemberian eritropoietin 50-150 IU/kg secara intravena atau subkutan 3x seminggu.

• Respons pasien dialisis terhadap pemberian eritropoietin tergantung pada beratnya kegagalan ginjal, dosis eritropoietin, cara pemberian dan keberadaan besi

Indikasi• Kegagalan respons paling sering disebabkan adanya

defisiensi besi yang dapat diatasi dengan pemberian preparat besi secara oral.

• Pasien yang mendapat eritropoietin harus dimonitor ketat dan dosis harus disesuaikan agar peningkatan hematokrit terjadi bertahap. Untuk mencapai 33-36% dalam waktu 2-4 bulan. Kadar hematokrit dianjurkan tidak melebihi 36%.

• Pasien anemia akibat gangguan primer atau sekunder pada sumsum tulang kurang memberikan respons terhadap eritropoietin. Respons paling baik bila kadar eritropoietin <10 IU/L. Pada pasien ini dibutuhkan dosis lebih tinggi – 150-300 IU/L 3x seminggu, namun respon tidak terlalu baik.

Efek Samping• Bertambah beratnya hipertensi pada sekitar 20-30%

pasien.• Paling sering akibat peningkatan hematokrit yang

terlalu cepat.• Walaupun masih kontroversial dilaporkan

peningkatan tendensi trombosis pada pasien dialisis.

ANTIKOAGULAN, ANTITROMBOTIK, TROMBOLITIK

DAN HEMOSTATIKDR H ARIF FADILLAH SpPD

Hemostasis.

• Merupakan proses penghentian perdarahan.• PROSES PEMBEKUAN DARAH.

Darah membeku karena fibrinogen yg larut berubah menjadi fibrin yg tidak larut.

Faktor2 utk pembekuan darah :

Antikoagulan.

• Digunakan untuk mencegah pembekuan darah.

• Dibagi menjadi 3 kelompok :1. heparin2. antikoagulan oral derifat 4- hidroksikumarin3. antikoagulan yg bekerja dgn mengikat ion kalsium.

• Heparin : merupakan suatu mukopolisakrida yg mengandung sulfat.

FARMAKODINAMIK :Mekanisme kerja :

Pengaruh heparin terhadap hasil pemeriksaan darah.

• Efek lain : menekan sekresi aldosteron.

Monitoring terapi : agar obat efektif mencegah pembekuan darah dan tidak terjadi perdarahan.

FARMAKOKINETIK.Heparin tidak diabsorpsi secara oral.

EFEK SAMPING DAN INTOKSIKASI.Bahaya utama adalah perdarahan.

• INDIKASI :diindikasikan utk pencegahan dan pengobatan trombosis vena dan emboli paru karena kerjanya cepat.

• KONTRA INDIKASI :pada pasien yg mengamai perdarahan atau cenderung mengalami perdarahan.

• POSOLOGI :untuk pengobatan tromboemboli vena dimulai dgn satu suntikan bolus 5000 U.

Antikoagulan oral.

• MEKANISME KERJA :merupakan antagonis vitamin K.

Faktor yg dapat mempengaruhi aktifitas.Dapat dipengaruhi oleh banyak faktor, misalnya asupan vitamin K, banyaknya lemak yg terdapat dalam makanan, atau interaksi dgn obat lain.

Monitoring terapi : tergantung besarnya dosis yg diberikan sesuai kebutuhan pasien periksa masa protrombin.

• INTERAKSI OBAT : Kalau pada hewan banyak obat yg mempengaruhi, tapi pada manusia hanya sedikit, Lihat tabel 51-2.

Obat yg mengurangi respons terhadap antikoagulan oral :barbiturat, glutimid dan rifampisin.

•Obat yg meningkatkan respons terhadap antitrombotik oral :salisilat dalam dosis besar bisa menimbulkan perdarahan.

• FARMAKOKINETIK :Semua derivat 4-hidroksikumarin dan derivat 1.3-dion dapat diberikan per oral.

EFEK SAMPING.Paling sering adalah perdarahan, dgn frekuensi kejadian adalah 2 – 4 %.

• INDIKASI :utk pencegahan dan pengobatan tromboemboli.

KONTRA INDIKASI :Pada penyakit2 dgn kecenderungan perdarahan.

• FOSOLOGI :Natrium warfarin, bisa diberikan oral, IV. Tentukan masa protrombin sebelum pemberian.Dikumarol, hanya pemberian oral. Dosis dewasa 200 – 300 mg pada hari pertama selanjutnya 25 – 100 mg/hari.Anisindion, secara oral, 300 mg hari pertama, 200 mg hari kedua, selanjutnya 100 mg hari ketiga dan .

ANTIKOAGULAN PENGIKAT ION KALSIUM.

• Natrium sitratAsam oksalat dan senyawa oksalat lainnyaNatrium edetat.

ANTITROMBOTIK.• Adalah obat yg dapat menghambat agregasi trombosit sehingga menyebabkan

terhambatnya pembentukan trombus yg terutama sering ditemukan pada sistem arteri.ASPIRIN :

DIPIRIDAMOL:

TIKLOPIDIN :

KLOPIDOGREL :

β-BLOKER :

PENGHAMBAT GLIKOPROTEIN Iib/IIIa :Aksiksimab :Integrillin :

TROMBOLITIK.

• Kerjanya melarutkan trombus yg sudah terentuk.

STREPTOKINASE

• UROKINASE

asam aminokaproat merupaka penawar spesifik utk keracunan urokinase.

TISSUE PLASMINOGEN ACTIVATOR (t-PA) :

HEMOSTATIK.

• HEMOSTATIK LOKAL :hemostatik serap :

astringen :

koagulan :

vasokonstriktor :

• HEMOSTATIK SISTEMIK :faktor antihemofilik (faktor VIII) dan cryoprecipitated antihaemophlic factor.

KOMPLEKS FAKTOR IX

DESMOPRESIN

FIBRINOGEN

• VITAMIN K :

ASAM AMINOKAPROAT :

• ASAM TRANEKSAMAT :merupakan analog asam aminokaproat, tapi 10 kali lebih poten